JP4652049B2 - 自動解析装置用レベル制御ピペット - Google Patents

Description

本出願は、２００２年５月２８日に出願された米国特許仮出願第６０／３８３，８９６号、および２００２年５月２９日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０２／１７００６号の恩恵を請求し、これらの両方を参照により本明細書に組み込む。

本発明の分野は、ピペット、特に自動解析装置内のピペットである。

多数の自動ピペットが、当技術分野で知られており、様々なカテゴリに分類されることができる。たとえば、いくつかの自動ピペットは、所望の容積を吸引するために、前もって形成された先端内を移動する容積式プランジャを採用しているが、一方、他のピペットは、所望の容積の吸引のために十分な低い圧力を供給するポンプ（エアインタフェースピペット）を採用している。

容積式ピペットは、一般に多くの利点を提供する。たとえば、同一のピペットによって（たとえばエアゾールを介して）吸引される、異なる試料間の相互汚染が、事実上除去される。さらに、容積式ピペットは、特に、高い蒸気圧の液体、流体を含有する洗浄剤、および／または揮発性溶剤が吸引される場合には、エアインタフェースピペットで通常達成されない、しばしば高い確度および精度を提供する。しかし、このようなピペットは、比較的高価である、厳密な公差で製造されたピペット先端を一般に必要とする。さらに、容積式ピペット用の使い捨て式の厳しい公差で製造されたピペット先端は、ロボットピペッタでは通常使用可能ではない。別法として、容積式ピペット用の非使い捨て式ピペット先端（たとえばテフロン（登録商標）被膜された先端）が、ロボットピペッタで使用されてもよい。しかし、特定の追加の清浄ステップがロボットピペット操作に実装されていない場合、相互汚染がしばしば生じる。 エアインタフェースピペットは、有利には、比較的安価な操作を、多くの用途のために十分な確度および精度と組み合わせる。たとえば、ロボットエアインタフェースピペッタにおいて、非使い捨て式のピペット先端が採用されている場合、単一の真空ポンプが、複数のピペットチャネルを制御することができ、このことは、可動部品のメンテナンスを減少させるため、動作コストを減少させる。しかし、特に追加の清浄ステップが実装されていない場合、相互汚染が生じることがある。相互汚染での問題点のいくつかを回避するために、使い捨て式のピペット先端を採用してもよい。しかし、特に多チャネル操作を有するロボットピペッタでは、ピペッタが解析装置に封入されている場合、使用済ピペット先端の廃棄が問題となる場合がある。

ピペットのタイプ（すなわち、エアインタフェース式か容積式か）にかかわらず、使い捨て式のピペット先端の使用にさらなる困難が生じる。最も注目すべきなことは、使い捨て式のピペット先端が、ロボット機構体を介してピペッタと係合されている（すなわちピペッタによって取り上げられる）場合、ピペット先端とピペッタとの間の比較的わずかな位置ずれでさえも、ピペット操作中にそれを通って空気が吸引される隙間をしばしば生じさせることである。その結果、ピペット先端内の流体の容積は、吸引しようと意図された容積よりも小さくなる。さらに、使い捨て式のピペット先端は、しばしば比較的大きな製造公差を有するため、ピペット先端の先端部の正確な位置は、予想することが難しい。このことは、マイクロリットルおよびサブマイクロリットルの容積の表面張力によって、その容積が付着される表面に対して先端の厳密な近似を要求する場合、特に問題となる。

このように、ピペット用の様々なシステムが当技術分野で知られているが、多数の問題点がまだ残っている。このため、自動ピペット、特に使い捨て式ピペットを採用するピペット用の改良型の方法およびシステムに対する必要性がまだある。

本発明は、１つまたは複数のセンサが、ピペット先端の存在および充填レベル、ならびに流体が付着される表面に対するピペット先端の位置を検知する、自動レベル制御ピペットを目的とする。特に想定される自動レベル制御ピペットは、解析装置の一部である。

本発明の主題の一態様では、自動ピペットを有する解析装置は、ピペット先端受け要素を備え、該ピペット先端受け要素は、ピペット先端受け要素を、ｘ座標、ｙ座標、およびｚ座標のうちの少なくとも２つに沿って並進させる機構体と結合され、かつピペット先端受け要素と取外し可能に結合された使い捨て式ピペット先端の存在を検知するセンサとさらに動作可能に結合される。第１のエネルギー源および第１のエネルギー検知器が、ピペット先端受け要素に結合され、第１のエネルギー源が、ピペット先端によって囲まれた容積に第１のエネルギーを供給し、第１のエネルギー検知器が、容積から第１のエネルギーの少なくとも一部を受ける。第２のエネルギー源および第２のエネルギー検知器が、ピペット先端受け要素に結合され、ピペット先端がバイオチップの表面に接近したとき、第２のエネルギー源が、バイオチップの表面に第２のエネルギーを供給し、プロセッサが、第１および第２のエネルギー検知器と電子的に結合され、プロセッサが、第１の検知器からの信号を使用して所定の容積の正確な吸引を制御し、かつ第２の検知器からの信号を使用してｚ座標に沿ったピペット先端の移動を制御する。

特に好ましい解析装置の第１のエネルギー源が、レーザを備え、第１のエネルギーが、光ガイドを介して容積に供給される。このような装置では、正確な吸引が、次に、第１のエネルギー検知器によって検知された反射されたレーザ光から計算されることができる。第２のエネルギー源は、有利には音波変換器（例えば、超音波変換器）を備え、一方センサは、好ましくは光電子センサを備える。使い捨て式のピペット先端は、一般に様々な容積を有するが、２００マイクロリットル以下の容積が特に好ましい。機構体に関しては、機構体が、ピペット先端受け要素を、ｘ座標、ｙ座標、およびｚ座標に沿って並進させるロボットアームを備えることが一般に好ましい。

想定される解析装置は、操作者または操作者以外の人（例えば、解析装置に対して離れた位置にいる）にデータを供給する、データ伝送インタフェースをさらに備えることができる。別法として、またはそれに加えて、想定される解析装置はまた、マルチウェルプレートおよびマルチ試薬パックを備える試料ステーションをさらに含むことができ、ピペット先端が、マルチウェルプレートおよび／またはマルチ試薬パックから流体を除去し、バイオチップの表面に流体を分与する。

したがって、別の観点から見ると、解析装置における自動ピペットが、使い捨て式のピペット先端と、第１および第２のセンサとを備え、第１のセンサが、ピペット先端内の液体の容積を検知し、第２のセンサが、ピペット先端と、解析装置に配置されたバイオチップとの間の鉛直方向距離を検知することが想定される。

特に好ましい自動ピペット内の第１のセンサは、レーザビームをピペット先端内に送達するレーザを備え、減少させる干渉（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）、増大させる干渉（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）、位相変調、および／または三角測量によって、液体の容積が決定される。好ましい第２のセンサは、バイオチップの表面に音響ビームを送達する超音波変換器を備え、鉛直方向距離が、タイムオブフライトアルゴリズムを使用して決定される。それに加えて、想定される自動ピペットは、使い捨て式のピペット先端と自動ピペットとの結合を検知する第３のセンサをさらに備えてもよい。

本発明の様々な目的、特徴、態様、および利点が、添付の図面とともに、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な記載からより明らかになるであろう。

本明細書で使用するように、「解析装置」という用語は、１つまたは複数の特定の分析物の存在および／または量を検知するために、試料が１つまたは複数のステップで処理される装置、または分析物の物理的および／または化学的特性を決定するために、分析物が１つまたは複数のステップで処理される装置を称する。特に好ましい解析装置が、我々の共有の同時係属の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／１７００６に記載されている（上記）。したがって、特に好ましい解析装置は、光検知器と、１つまたは複数の試薬リザーバおよび／または試料リザーバと、自動ピペットとを備える。

また本明細書で使用するように、「自動ピペット」という用語は、その中で流体の吸引および分与が、電子的に操作される装置（例えば、ステッパモータまたは直動式モータによって駆動される、真空ポンプまたはプランジャタイプのポンプ）を使用して行われ、ピペットが、手動の使用者介入なしで少なくとも１つの座標に沿って移動されるピペットを一般に称する。本明細書で使用するような「手動の使用者介入なしで移動される」という用語は、ピペットが、使用者がピペットに物理的に触れる（例えば、手によって把持するまたは持ち上げる）ことなく移動されるということを意味している。しかし、ピペットの自動的な移動を行うための手動プログラミング（例えば、キーボードまたはタッチスクリーン上でのタイピング）は排除されない。特に適した自動ピペットは、単一チャネルピペットを備えるが、多チャネルピペット（好ましいわけではないが）も特に排除されない。

本明細書でさらに使用するように、「使い捨て式ピペット先端」という用語は、通常の使用条件下で、単一の使用（すなわち、先端内へ所望の容積を吸引し、それに続いて吸引した容積の少なくとも一部を分与し、それに続いて先端を廃棄すること）のために採用される先端を称する。使い捨て式ピペット先端は、ポリマー（例えば、ポリエチレン）から通常製造され、様々な供給元から市販されている。

本明細書でさらに使用するように、「プロセッサが所定の容積の正確な吸引を制御する」という用語は、プロセッサ（例えば、自動ピペットに電子的に結合されたコンピュータのマイクロプロセッサ、または専用のマイクロプロセッサ）が、検知器によって供給される信号を使用して、ピペット先端に吸引される流体の実際の容積を決定し、一旦決定された容積が、所定の容積と実質上同一になると（すなわち、５％、より典型的には２．５％、最も典型的には１．５％未満の変動係数）、吸引が終了する。

また本明細書で使用するように、「バイオチップ」という用語は、複数の事前決定された位置の基板に結合されたプローブのアレイを称する。適切なバイオチップは、ハウジング内に少なくとも部分的に配置されてもよい。特に好ましいバイオチップは、２００３年１月１７日に出願された我々の共有の同時係属の米国特許出願第１０／３４６，８７９号、および２００２年１月２４日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／０３９１７、および２００１年１２月１１日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０１／４７９９１に記載されており、これらのすべてを参照により本明細書に組み込む。

発明者らは、使い捨て式ピペット先端を使用する自動ピペットが、複数のセンサが自動ピペットの様々な機能を制御するとき、比較的高い確度／精度で、手動の使用者介入なしに操作されることができることを見出した。ある好ましい例では、図１に示すように、解析装置の例示的なピペッタ１００は、ピペット先端受け要素１１０が結合されるロボットアーム１０２を備える。ポンプ１２０が、ピペット先端受け要素１１０に流体圧式に結合され、レーザ／検知器要素１３０が、ピペット受け要素１１０に光学的に結合されている。超音波変換器／検知器要素１４０および光電子検知器１５０が、ピペット受け要素１１０にさらに結合されている。吸引される流体１４２を備える使い捨て式ピペット先端１６０が、取り付け部１１２と取外し可能に結合され、一方、ピペット先端１６０の先端部が、流体１４０内に浸漬され、容器１７０によって保持されている。

流体を吸引するために、コントローラ回路が、ロボットアーム１０２を流体で満たされた容器に配置され、使い捨て式ピペット先端１６０の先端部を流体の表面下に移動させる。一旦使い捨て式ピペット先端の先端部が、適切な位置（例えば、事前に決定された位置であることができる）に配置されると、ポンプ１２０は、ピペット受け要素１１０から空気を除去し始め、それによって低圧力を生じさせ、流体１４０を先端内へ押しやる。ポンプが動作している間、レーザ／検知器要素１３０からのレーザが、鏡１３２を介してピペット先端内へ光ビーム（細い矢印）を供給し、流体がピペット先端１６０内に吸引されると、レーザ光が流体によって反射される。このように反射された光が、鏡１６２を介してレーザ／検知器要素１３０の検知器へ進み、第１の反射位置（すなわち、先端内への流体の入口）と次の反射位置との間の距離が、増大するおよび／または減少する干渉を使用して連続的に測定される。第１の位置と次の位置との間の高さの差を基にして、吸引された液体の容積が、プロセッサによって計算され、測定された容積が、事前に決定された容積と実質上同一（すなわち、５％、より典型的には２．５％、最も典型的には１．５％未満の変動係数）になったとき、ポンプ１２０を停止させる。

図２は、ここでハウジング２７０と結合されたバイオチップ２７２上に配置されている、例示的なピペッタ２００（類似の符号が、類似の構成要素を示す図１のピペッタである）を概略的に示している。ピペット先端２６０は、取り付け部２１２と係合したままでありながら、吸引された流体２４２を保持している。図１のように、ピペッタ２００は、光電子検知器２５０、ポンプ２２０、レーザ／検知器要素２３０、および超音波変換器２４０／検知器２４０が結合されている、ピペット先端受け要素２１０を備える。ピペット先端受け要素２１０を備えるロボットアーム２０２が、ｚ座標に沿って（すなわち、鉛直方向の移動で）バイオ先端２７２へ接近すると、超音波変換器が、バイオチップ（および／またはハウジング）２７２のほうへ方向付けられた超音波エネルギー２４０Ａを放出する。反射された超音波エネルギー２４０Ｂから、バイオチップとピペット先端受け要素２１０（および／またはピペット先端の先端部）との間の鉛直方向距離が、タイムオブフライトアルゴリズムを使用してプロセッサによって計算される。一旦ピペット先端の先端部が所望の位置になると、流体２４２が、バイオチップ２７２の表面に分与される。

図３は、ピペッタ３１０が組み込まれた例示的な解析装置３００を示している。ここで、検知器３２０が、マルチバイオチップマガジン３４０から試料処理プラットホーム３３０を介して検知器３２０へ移動するバイオチップから、分析物信号を検知する。流体試料が、ピペッタ３１０によって試料ステーション３５０のマルチウェルプレートから移動させられる。一方、試薬が、ピペッタ３１０を使用して、マルチ試薬パック３６０から試料処理プラットホーム３３０上のバイオチップへ移動させられる。このような例示的な装置では、ピペッタのロボットアームは、解析装置内のある位置から次の位置へバイオチップを押しやるために、（たとえば線形方向にまたは回転方向に別個に移動可能である）マニピュレータをさらに備える。ピペッタおよび任意の他の構成要素の動作は、プロセッサ３８０によって制御される。データ伝送インタフェース３７０が、解析装置の外部のコンピュータ（図示せず）との接続性を提供する。特に適した解析装置が、２００２年５月２９日に出願された、同時係属の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０２／１７００６号（上記）に記載されている。

ピペット先端受け要素に関しては、ピペット先端受け要素が、ポンプと流体圧式に結合され、使い捨て式のピペット先端と解放可能に係合する取り付け部（下記）を備えることが一般に好ましい。したがって、適切なピペット先端受け要素の形状およびサイズは、実質上様々であってよい。たとえば、ポンプが細長い部分を有する場合には、ピペット先端受け要素がポンプと一体化され、ポンプによって形成されてもよい。他方、特に、レーザビームが先端内へガイドされる少なくとも１つの方向の変化を必要とするように、レーザ／検知器要素が、ピペット先端受け要素と結合されている場合には、適切なピペット先端受け要素は、箱型、円筒形、または不規則な形状である。したがって、別の観点から見ると、想定されるピペット先端受け要素は、ポンプをピペット先端と流体圧式に結合する中空の部分を一般に備え、レーザビームが、中空の部分の少なくとも一部を通過することが好ましく、レーザビームは、中空の部分を通って方向付けられ、または中空の部分を通って（たとえば光ファイバーケーブルを介して）ガイドされることができる。別の想定される態様では、ピペット先端受け要素は、完全に省略されてもよい、またはポンプに組み込まれてもよい。

本明細書に示した教示とともに使用するように想定される多数の適切な取り付け部がある。すべての知られているピペット先端取り付け部は、このような取り付け部が、使い捨て式のピペット先端を受け、かつ少なくとも一時的に保持するように構成されている限り、適していると考えられていることを理解されたい。たとえば、取り付け部は、ピペット先端が円錐台構造体と係合している、ピペット先端受け要素またはポンプの一体構造体（例えば、使い捨て式ピペット先端を使用する手動ピペットの先端部と同様）であってもよい。別の例では、取り付け部は、ピペット先端受け要素と流体圧式に結合された別個の円錐台状のパイプであってもよい。取り付け部（ならびに、ピペット先端受け要素）の材料に関しては、様々な材料が適していると考えられていることを理解されたい。例えば、好ましい材料には、金属、金属合金、合成ポリマー、およびそれらのすべての妥当な組合せが含まれる。

すべての市販されている使い捨て式ピペット先端が、本明細書に示された教示とともに使用するのに適していることをさらに理解されたい。しかし、特に好ましいピペット先端は、１０００マイクロリットル以下、より典型的には２００マイクロリットルの容積を有するものを含む（「〜マイクロリットル以下の容積」という用語は、このような先端が通常設計される流体容積を称する。したがって、先端が、２００マイクロリットル以下に対して設計される一方、先端の壁面によって画定される実際の内部容積は、３５０マイクロリットルまたはそれ以上であってもよい）。さらに、適切な場合、特注のピペット先端もまた、（例えば、特定の容積を備えるため、または特定の光学的またはその他の物理的特性を達成するために）適切であると考えられる。

このように、ピペット先端受け要素でピペット先端の存在を検知するセンサの特定の性質は、かなり様々であってもよい、また、光電子センサ以外の多くのセンサ（すなわち、先端部から反射された光を検知する光ダイオード、ここで、光はＬＥＤによって供給される）も適していることを理解されたい。たとえば、照射があまり好ましくないとき、適切なセンサは、機械センサ（例えば、ピペット先端がある、またはない状況下で、電子回路を開放または閉鎖する可動要素を備える）と、電子センサ（例えば、ピペット先端が電子回路を絶縁遮断する場合）、および／または磁気センサ（例えば、ピペット先端の少なくとも一部が磁気部分を備える）を含むことができる。

同様に、想定されるピペッタは、ピペット先端受け要素を、少なくとも１つ、より好ましくは少なくとも２つの座標に沿って並進させる様々な機構体と結合されてもよい。しかし、ピペット先端受け要素が、ｘ座標に沿った移動を提供するレールまたはその他のガイド構造体と可動に結合されたロボットアームと結合されることが一般に好ましいが、他方、ピペット先端受け要素は、ｙおよびｚ座標に沿ったロボットアームと可動に結合される。別法として、特にｘ座標に沿ったロボットアームの移動が好ましくない場合には、回転する基部を備えるロボットアームが採用されてもよい。さらに別の想定される態様では、ロボットアームは、２つのみの座標に沿ったピペット先端受け要素の移動を提供してもよい。バイオチップ、試料処理プラットホーム、またはその他の構造体に対する第３の座標に沿った受け要素の移動は、バイオチップ、試料処理プラットホーム、またはその他の構造体を、第３の座標に沿って移動させることによって提供されてもよい。さらに別の想定されるロボットアームは、使い捨て式のピペット先端を取り外す機構体を任意にさらに備える。

想定されるピペッタ用の適切なポンプは、かなり様々であってよいが、ポンプが、使い捨て式ピペット先端内への流体の吸引または先端からの流体の分与を提供する限り、自動ピペット用のすべての知られているポンプを使用することが一般に想定されている。したがって、想定されるポンプは、メンブレン真空ポンプまたはプランジャタイプ真空ポンプを駆動する、ステッパモータ、リニアモータ、直動式モータ、圧電モータなどを含んでもよい。このようにして、ポンプは、ピペット先端受け要素と直接に、または流体圧導管を介して間接的に結合されることができる。さらに別の想定される態様では、ポンプはまた、ピペット先端受け要素および／または取り付け部の少なくとも一部を形成してもよい。適切なポンプ（例えば、プランジャタイプのポンプ）による一回の吸引で吸引されることができる流体の容積に関しては、好ましい容積は、一般に１０ｍｌ未満、より典型的には５ｍｌ未満、最も典型的には２ｍｌ未満であることを理解されたい。他方、メンブレンまたはその他のポンプが採用される場合には、量の制限には、通常遭遇しない。特に好ましいわけではないが、ポンプは、真空ラインおよび／または加圧ラインと交換されることができることを理解されたい。このような構成では、吸引および／または分与に対する制御が、真空および／または加圧ラインを開放／閉鎖するソレノイドを使用して好ましくは行われる。

別の特に好ましい態様では、ポンプが、プロセッサによって電子的に制御され、固有の制御モードは、特定の用途により様々である。しかし、制御モードが、オペレータ指向制御（例えば、オペレータが、指定の容積を吸引または分与するようにプロセッサに指令する）、およびソフトウェア指向制御（例えば、ピペット先端内の流体が所定の容積と同一になるまで、ソフトウェアが吸引を維持する）を一般に備えることが好ましい。

レーザ／検知器要素に関しては、このような要素が、検知器と、ピペット先端内に吸引される流体の表面との間の距離を決定するために使用することができる限り、レーザ／検知器要素が適していることが一般に想定されている。このようにして、様々な構成およびアルゴリズムを使用して、適切な要素が動作してもよい。特に好ましい要素は、タイムオブフライト検知、干渉および／または位相検知、反射の強度、および／または三角測量検知を使用して動作するように構成されている。このように、適切なレーザ／検知器要素が、追加の構成要素を備えてもよい。たとえば、光位相および減少する／増大する干渉アルゴリズムを使用して、距離が計算される場合には、変調器が備えられてもよい。他方、タイムオブフライトを介して距離が計算される場合には、タイマが備えられてもよい。さらに別の例では、三角測量を介して距離が計算される場合には、補足の光学部品（例えば、鏡、プリズムなど）が備えられてもよい。多数のレーザ距離測定器が、市販され、当技術分野で知られており、このような測定器のすべてが、本明細書での使用に適しているとみなされる。

ピペット先端に対するレーザ／検知器要素の特定の位置に応じて、距離の決定のために必要とされる光を方向付けるおよび／または収集するために、光ガイドが追加されてもよいことを理解されたい。適切な光ガイドは、光ファイバ、鏡、および／または放出および／または反射された光の少なくとも一部がそれを通過するチャネルを備える。したがって、想定される装置の少なくともいくつかでは、レーザ／検知器要素が、光ガイドを介してピペット先端受け要素と光学的に結合されてもよい。別法として、特に、レーザ／検知器要素からのレーザビームがピペット先端の中心軸と同軸である場合には、光ガイドが完全に省略されてもよく、またはレーザ／検知器要素とピペット先端との間の通路によって形成されてもよい。

本発明の主題のさらに代替となる態様では、距離が、また、レーザ以外のエネルギー源および光ダイオード以外のエネルギー検知器を使用して計算されてもよい。例えば、代替となる光検知は、偏光を利用した距離の決定を含んでも良い。したがって、適切な第１の光源は、多色光源（たとえば白熱灯、蛍光灯）を含んでもよい。さらに、代替となる第１のエネルギー源は、非光学的エネルギー源であってもよく、特に好ましい代替となる源は、超音波変換器を備えることを理解されたい。当技術分野で知られている（上記）距離測定用の多数の超音波変換器があり、このような変換器のすべてが、超音波エネルギーがピペット先端内へ方向付けられ、かつピペット先端から受けられる限り、本明細書での使用に適しているとみなされる。同様にして、非超音波音響変換器（または別個の送信機および受信機）もまた、本明細書での使用に適しているとされている。超音波変換器は、パルスエコーモードで動作することが一般に想定されるが、（特に別個の送信機および受信機が使用されている場合には）ピッチキャッチ構成が、採用されてもよいことが想定される。

さらに、第１のエネルギーが、使い捨て式ピペット先端内の吸引された流体の容積の検知のために採用されることが好ましいが、所定の容積の吸引が、第１のエネルギー源および検知器なしで達成されることもできることを認識されたい。たとえば、ポンプ時間および／またはポンプ速度の電子制御によって、適切な容積が吸引されてもよい。別法として、吸引される流体の容積が、流体がそこから吸引される容器の容積制御によって間接的に決定されてもよい。さらに別の好ましい態様では、第１の検知器が、吸引される流体の蛍光性の量を測定するために採用されてもよい。そのように測定された蛍光が、次に先端内の容積を決定するために使用されることができる。

バイオチップと、ピペット先端および／またはピペット先端受け要素との間の距離を決定するための第２のエネルギー源は、音響エネルギー源を備えることが一般に好ましく、すべての適切な音響エネルギー源が、本明細書での使用に適しているとみなされている。たとえば、適切な音響エネルギー源は、超音波変換器／受信機、および非超音波音響変換器／受信機を備える。本明細書で使用されるような「変換器」という用語は、電気エネルギーを音響エネルギーに変換する装置を称する。また、音響エネルギーを電気エネルギーにさらに変換してもよい。したがって、変換器は、送信機のみとして採用されてもよく、また送信機および受信機として操作されてもよい。このような構成は、バイオチップが、複数のプローブと結合された複数の分析物を備える場合には特に好ましく、分析物の少なくともいくつかは、感光性の化合物をさらに備える。

当技術分野で知られている多数の音響式距離測定装置があり、このような装置のすべてが、本明細書での使用に適するように想定される。しかし、５ｍｍ未満、より好ましくは２ｍｍ未満、および最も好ましくは１ｍｍ未満の信号解像度を提供する条件下で、音響変換器／検知器が動作することが特に好ましい。したがって、変換器が、約７〜１５ｋＨｚの間の周波数で動作する超音波変換器または音波変換器であることが一般に好ましい。変換器が、送信機および受信機として動作する場合には、タイムオブフライトが、変換器とバイオチップ（または、試薬容器内の試薬の流体表面またはマルチウェルプレート内の試料流体表面を含むその他の表面）との間の距離を決定するために採用される場合には、パルスエコーモードが一般に好ましい。他方、送信機および検知器を空間的に分離することも想定される。したがって、音響距離測定装置は、ピッチキャッチ構成で動作してもよく、送信機とバイオチップまたはその他の表面との間の距離は、タイムオブフライトまたは三角測量を使用して決定されてもよい。

もちろん、使い捨て式ピペット先端の長さ、および／または変換器とピペット先端の先端部との間の空間的関係が知られている場合、送信機とバイオチップまたはその他の表面との間の距離が、次にピペット先端の先端部とバイオチップまたはその他の表面との間の距離を計算するために、使用されることができることを認識されたい。このような距離の決定は、ピペッタがこのような表面に接近する自動システム内で、流体表面または固体表面に対するピペット先端部の正確な位置調整が望まれる場合には、特に好ましい。ピペット先端が（ｚ座標に沿って）表面に接近すると、正確な位置調整のためのフィードバックが、音響検知器によって次に提供される。このようにして、使い捨て式のピペット先端の先端部が、表面と接触する、または吸引される流体内に浸漬することを確実にするために、第２のエネルギーが有利には採用されることができる。また、このように想定される構成は、使い捨て式のピペット先端の先端部が、バイオチップの表面と接触しないように、バイオチップの表面への流体の付着を可能にする。これは、バイオチップが、自動解析装置内のアクチュエータによって移動させられる場合には、特に重要である。さらに、音響エネルギーの使用は、そうでなければ、バイオチップの照射を必要とする光学系で、距離の決定が行われる場合には生じやすい、偶発的な光の悪影響（たとえば蛍光ラベルの光退色）をさらに防止する。しかし、第１のエネルギー源に対する上記に記載したような光源および検知器を使用する光検知は、第２のエネルギー源とともに使用することを排除しないことを認識されたい。

プロセッサに関しては、プロセッサが、解析装置内に組み込まれることができ、解析装置のさらなる機能（例えば、検知器、ロボットアームの移動、試料処理プラットホームの温度制御、ピペットモータなど）を制御することが一般に想定される。別法として、プロセッサはまた、第１または第２のエネルギー源および解析装置の少なくとも１つの他の構成要素と電子的に通信する、専用プロセッサであってもよい。しかし、プロセッサが、ピペットモータ、ロボットアーム、および第１および第２のエネルギー検知器と電子的に結合されることが好ましく、プロセッサが、第１の検知器からの信号を使用して所定の容積の正確な吸引を制御し、プロセッサが、第２の検知器からの信号を使用してｚ座標に沿ったピペット先端の移動を制御する。

想定される解析装置は、有利には、自動ピペッタと電子的に結合されたデータ伝送インタフェース、または解析装置／ピペッタの動作を制御するコンピュータを備えることができる。このようなデータ伝送インタフェース（例えば、電話、ＤＳＬ、またはケーブルモデム）は、解析装置のためのステイタス情報またはトラブルシューティングガイダンスを提供するために、または遠隔操作へのアクセスを提供するために、ピペッタから別のコンピュータへの動作パラメータを伝送してもよい。たとえば、ピペッタは、様々なセンサを備えることができ、センサは、解析装置に対して離れた位置（例えば、異なるＺＩＰ番号、異なる市、州、または国家でさえも）にいることがある、解析装置の操作者、ならびに操作者以外の人に次に伝送されることができる、ステイタスコード（例えば、吸引進行中、「ピペット先端なし」警報など）を発生させるために、動作条件、使い捨て式の先端の存在、環境パラメータなどに関するフィードバックを提供する。

したがって、ある特に好ましい態様では、発明者らは、自動ピペットを有する解析装置を想定し、ピペット先端受け要素が、ピペット先端受け要素を、ｘ座標、ｙ座標、およびｚ座標のうちの少なくとも２つに沿って並進させる機構体と結合される。ピペット先端受け要素は、ピペット先端受け要素と取外し可能に結合された、使い捨て式のピペット先端の存在を検知するセンサとさらに動作可能に結合される。第１のエネルギー源および第１のエネルギー検知器は、ピペット先端受け要素と結合され、第１のエネルギー源が、第１のエネルギーをピペット先端に囲まれた容積に供給し、第１のエネルギー検知器が、容積から第１のエネルギーの少なくとも一部を受信する。第２のエネルギー源および第２のエネルギー検知器は、ピペット先端受け要素と結合され、第２のエネルギー源が、ピペット先端がバイオチップの表面に接近したとき、第２のエネルギーをバイオチップの表面に供給し、プロセッサが、第１および第２のエネルギー検知器と電子的に結合され、プロセッサが、第１の検知器からの信号を使用して所定の容積の正確な吸引を制御し、プロセッサが、第２の検知器からの信号を使用してｚ座標に沿ったピペット先端の移動を制御する。このような装置は、マルチウェルプレートおよびマルチ試薬パックを備える試料ステーションをさらに備えてもよく、ピペット先端が、マルチウェルプレートおよびマルチ試薬パックの少なくとも１つから流体を除去し、バイオチップの表面上に流体を分与する。別の観点からみると、発明者らは、解析装置の自動ピペットを想定し、解析装置は、使い捨て式のピペット先端と、第１および第２のセンサとを備え、第１のセンサが、ピペット先端内の液体の容積を検知し、第２のセンサが、ピペット先端と解析装置に配置されたバイオチップとの間の鉛直方向距離を検知する。

別の特に想定された解析装置もまた、一体型の解析装置を形成するために、マルチ試薬パック、光検知器、および一体型試料処理プラットホームを備えることができる。本明細書に示した教示とともに想定される特に好ましいマルチ試薬パックは、２００３年５月２８日に出願された「Multi-Reagent Pack」という名称の我々の同時係属の国際特許出願に記載されており、参照により本明細書に組み込む。本明細書に示した教示とともに想定される特に好ましい試料処理プラットホームは、２００３年５月２８日に出願された「Integrated Sample processing Platform」という名称の同時係属の国際特許出願に記載されており、参照により本明細書に組み込む。本明細書に示した教示とともに想定される特に好ましい光検知器は、２００３年５月２８日に出願された「Microarray Detector and Methods」という名称の同時係属の国際特許出願に記載されており、参照により本明細書に組み込む。

このようにして、自動レベル制御ピペットの特定の実施形態および適用が、開示されてきた。しかし、すでに開示されたもの以外のより多くの修正が、本明細書の本発明の概念から逸脱することなく可能であることは、当業者なら明らかであろう。したがって、本発明の主題は、特許請求の範囲の精神以外に限定されない。さらに、本明細書および特許請求の範囲の両方を解釈する際に、すべての用語は、文脈で矛盾なく最も広く考えられる方法で解釈されるべきである。特に、「備える」「備えている」という用語は、要素、構成要素、またはステップを排他的でない方法で参照し、参照された要素、構成要素、またはステップが、存在する、または使用される、または特別に参照されていない他の要素、構成要素、またはステップと結合されることができることを示している。

流体源から流体を吸引する、例示的な自動レベル制御ピペットの概略図である。 バイオチップの表面に接近する、例示的な自動レベル制御ピペットの概略図である。 自動レベル制御ピペットを備える例示的な解析装置の概略図である。

Claims (18)

1. 自動ピペットを有する解析装置であって、
   （１）ピペット先端受け要素および（２）マニピュレータを結合させたロボットアームを備え、該ロボットアームが、ピペット先端受け要素を、ｘ座標、ｙ座標およびｚ座標のうちの少なくとも２つに沿って並進させ、マニピュレータは、直線および回転運動で独立して移動可能な動作部分を有していてバイオチップを解析装置の一つの位置から他の位置に押しやることができ、前記解析装置がさらに、
   ピペット先端受け要素と結合された第１の光エネルギー源および第１の光エネルギー検知器を備え、第１の光エネルギー源が、ピペット先端によって囲まれた容積に第１の光エネルギーを供給し、第１の光エネルギー検知器が、容積から第１の光エネルギーの少なくとも一部を受け、前記解析装置がさらに、
   ピペット先端受け要素と結合された第２のエネルギー源および第２のエネルギー検知器を備え、ピペット先端がバイオチップの表面に接近したとき、第２のエネルギー源が、バイオチップの表面に第２のエネルギーを供給し、前記解析装置がさらに、
   第１および第２のエネルギー検知器と電子的に結合されたプロセッサを備え、プロセッサが、第１の検知器からの信号を使用して所定の容積の正確な吸引を制御し、かつ第２の検知器からの信号を使用してｚ座標に沿ったピペット先端の移動を制御する、解析装置。
2. 第１のエネルギー源が、レーザを備え、第１のエネルギーが、光ガイドを介して容積に供給される、請求項１に記載の解析装置。
3. 正確な吸引が、第１のエネルギー検知器によって検知される反射された光信号から計算される、請求項２に記載の解析装置。
4. 第２のエネルギー源が、超音波変換器を備える、請求項２に記載の解析装置。
5. ピペット先端受け要素がさらに、ピペット先端受け要素と取外し可能に結合された使い捨て式ポリマーピペット先端の存在を検知するセンサと動作可能に結合されている、請求項１に記載の解析装置。
6. センサが光電子センサである、請求項５に記載の解析装置。
7. データ伝送インタフェースをさらに備える、請求項１に記載の解析装置。
8. データ伝送インタフェースが、遠隔操作のために、任意に解析装置に対して離れた位置にいる、操作者以外の人にデータを供給する、請求項１に記載の解析装置。
9. マルチウェルプレートおよびマルチ試薬パックを備える試料ステーションをさらに備え、ピペット先端が、少なくとも１つのマルチウェルプレートおよびマルチ試薬パックから流体を除去し、かつバイオチップの表面に流体を分与する、請求項１に記載の解析装置。
10. （１）直線および回転運動で独立して移動可能な動作部分を有していてバイオチップを解析装置の一つの位置から他の位置に押しやることができるマニピュレータと（２）自動ピペットとを結合させ、解析装置においてｘ座標、ｙ座標およびｚ座標に沿って移動するロボットアームであって、前記自動ピペットは、使い捨て式のピペット先端、ならびに第１の光センサおよび第２のセンサを備え、第１の光センサが、ピペット先端内の液体の容積を検知し、第２のセンサが、ピペット先端と解析装置に配置されたバイオチップとの間の鉛直方向距離を検知するものである、前記ロボットアーム。
11. 第１のセンサが、レーザビームをピペット先端内に送達するレーザを備える、請求項１０に記載のロボットアーム。
12. 減少させる干渉、増大させる干渉、位相変調および三角測量の少なくとも１つを使用して、液体の容積が決定される、請求項１１に記載のロボットアーム。
13. 第２のセンサが、バイオチップの表面に音響ビームを送達する音響変換器を備える、請求項１０に記載のロボットアーム。
14. 鉛直方向距離が、タイムオブフライトアルゴリズムを使用して決定される、請求項１３に記載のロボットアーム。
15. 第１および第２のセンサが、ピペットを、ｘ座標、ｙ座標およびｚ座標のうちの少なくとも１つに沿って移動させるロボットアームと結合される、請求項１０に記載のロボットアーム。
16. 使い捨て式のピペット先端の自動ピペットとの結合を検知する第３のセンサをさらに備える、請求項１０に記載のロボットアーム。
17. 遠隔操作へのアクセスを提供するために、データ伝送インタフェースをさらに備える、請求項１０に記載のロボットアーム。
18. データ伝送インタフェースが、任意に解析装置に対して離れた位置にいる、操作者以外の人にデータを供給する、請求項１０に記載のロボットアーム。

Images