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JP2740993B2 - 内服用新規医薬製剤 - Google Patents

内服用新規医薬製剤

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JP2740993B2
JP2740993B2 JP3355985A JP35598591A JP2740993B2 JP 2740993 B2 JP2740993 B2 JP 2740993B2 JP 3355985 A JP3355985 A JP 3355985A JP 35598591 A JP35598591 A JP 35598591A JP 2740993 B2 JP2740993 B2 JP 2740993B2
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JP3355985A
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グンナル ピールブラント オーケ
満 安村
聰 森垣
稔 小田
直寛 大石
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AstraZeneca AB
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Mitsubishi Pharma Corp
AstraZeneca AB
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Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は経口投与用のオメプラゾ
ールを含有する新規安定な医薬製剤に関する。 【０００２】 【従来技術】たとえばＥＰＡ１ ０ ００５ １２９か
らは、オメプラゾール、すなわち５−メトキシ−２−
（（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニ
ル）メチル）スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ルは胃酸分泌の強力な抑制剤であることが知られてい
る。オメプラゾールは胃液の分泌に対して強力な抑制作
用を示し（Ｌａｎｃｅｔ，Ｎｏｖ．２７，１９８２，
ｐ．１２２３〜１２２４）、胃、十二指腸潰瘍の治療に
使用することができる。しかしながら、オメプラゾール
は酸反応媒体や中性媒体で分解／変換を受ける。４より
小さいｐＨ値の水溶液でのオメプラゾールの半減期は１
０分より短い。また中性のｐＨ値では分解は急速に進
み、例えばｐＨ＝７ではオメプラゾールの半減期は約１
４時間であるのに対し、高ｐＨ値では溶液中での安定度
はずっと良い（Ｐｉｌｂｒａｎｔ，Ｃｅｄｅｒｂｅｒ
ｇ：Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇ
ｙ，１９８５；２０（ｓｕｐｐｌ．１０８）ｐ．１１３
−１２０）。安定度の側面は固相でも同様である。オメ
プラゾールの分解は酸性化合物によって接触され、アル
カリ性化合物との混合物で安定化される。オメプラゾー
ルの安定度は湿気や有機溶媒によっても影響される。 【０００３】オメプラゾールの安定性についていわれて
いることからは、小腸に分解せずに到達するためにはオ
メプラゾールの経口投薬形は酸性、反応性の胃液との接
触から保護しなければならないことは明らかである。 【０００４】ヒトの薬学研究において、オメプラゾール
の製剤投薬形からの解離速度はオメプラゾールの一般循
環系への総吸収度に影響しうることが分かった（Pilbra
nt,Cederberg: Scand. J. Gastroenterology, 1985; 20
(suppl. 108) p.113-120)。充分生体で有効なオメプラ
ゾールの投薬形は胃腸管の中央に近い部分で急速に活性
薬品を解離しなければならない。 【０００５】オメプラゾールを酸性の胃液との接触から
防ぐようなオメプラゾールの製剤投薬形を得るために
は、核部分は腸溶皮膜で被覆されなければならない。従
来の腸溶皮膜は、しかしながら、酸性化合物で作られて
いる。もしそのような従来の腸溶皮膜で被われるなら
ば、オメプラゾールはそれとの直接、間接の接触によっ
て急速に分解し、その結果その製剤はひどく変色し、時
間の経過とともにオメプラゾール含量を失う。 【０００６】 貯蔵安定性を向上させるためには、オメ
プラゾールを含む核部分はアルカリ成分をも含まなけれ
ばならない。そのようなアルカリ性核部分が或る量の従
来の腸溶皮膜用ポリマー、たとえばセルロースアセテー
トフタレート―それはその皮膜と核に含まれる活性医薬
品との小腸の中央部での溶解を可能にするが―で腸溶皮
膜を施されるとき、それは胃液、水を腸溶皮膜を通って
核部分内にある程度拡散させることもでき、その間、そ
の投薬形は小腸に注がれる迄は胃の中に存在する。胃液
の拡散水は腸溶皮膜層の極めて近くで核部分を溶解し、
そこで被覆投薬形の内部でアルカリ溶液を形成する。こ
のアルカリ溶液は腸溶皮膜と干渉し、最終的にはそれを
溶解する。 【０００７】オメプラゾールの腸溶皮膜を施した投薬形
は上に引用したScand. J. Gastroenterology, 1985; 20
(suppl.) 113-120頁にPilbrantとCederberg によって報
告された。この文献は従来の腸溶皮膜を施した投薬形を
述べており、それが臨床研究には受容できる貯蔵安定性
を持つと述べている。この投薬形の安定性は市販される
製剤の投薬形に要求される長期貯蔵の間には不充分であ
ることが後になって分かった。 【０００８】もしオメプラゾールを従来通りに調製する
ならば、特に耐湿性の点で、安定性は満足できないもの
であるので、その不都合をできるだけ少なくするために
特殊な防湿包装が採用された。しかしながらこれは今日
の医薬品流通システムではその問題点に対する満足すべ
き解決を何らもたらさないのみならず、コストの増大に
導く。この様な事情から、安定性の良いオメプラゾール
の新規な腸溶製剤の開発が要請されていた。 【０００９】DE-A1 3 046 559 には投薬形に被覆する方
法が記載されている。最初、投薬形は微結晶性セルロー
スを含む水不溶性層で、次いで結腸で活性医薬を解離す
る投薬形を達成するために第２腸溶皮膜で、被覆され
る。この製剤方法では、オメプラゾールが小腸で所望の
解離を行わないであろう。 【００１０】US-A 2 540 979は腸溶皮膜を施した経口投
薬形を記載しているが、それによれば、腸溶皮膜は水不
溶性“ワックス”層の第２および／または第１コーティ
ングと組み合わせられている。この調製方法はオメプラ
ゾールを含む核部分には適用できない、というのはセル
ロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）のような物質と
オメプラゾールとの直接接触がオメプラゾールの分解と
変色を惹き起こすからである。 【００１１】DE-B2 23 36 218 は１種以上の従来の腸溶
皮膜ポリマーと１種以上の不溶性セルロース誘導体との
混合物からなる透析膜を製造する方法を記載する。この
様な膜は胃液中でオメプラゾールを適切に保護しない。 【００１２】DE-A1 1 204 363 は３層被覆方法を説明す
る。第１層は胃液で溶解するが、腸液では不溶性であ
る。第２層はｐＨに係わりなく水溶性であり、第３層は
腸溶皮膜である。DE-A1 1 617 615 に記載された製剤法
のみならず、この製剤法もまた胃液中では溶けないが腸
液中ではゆっくり溶ける投薬形をもたらす。このような
製剤法はオメプラゾールには用いることができず、この
場合、小腸での医薬品の急速な解離が必要とされる。 【００１３】DE-A1 12 04 363 は回腸での医薬品の解離
を達成するために３層を被覆することを述べているが、
このような目的は本発明の範囲外である。GB-A1 485 67
6 は活性医薬および泡起系、たとえば炭酸塩および／ま
たは重炭酸塩と製薬上受容される酸との組み合わせ、を
含む核に腸溶皮膜を施すことにより小腸内で泡立つよう
な製剤を得る方法を述べている。この製剤はオメプラゾ
ールを含む医薬品投薬形には採用することができない。
というのは核の中のオメプラゾールと接する酸の存在が
オメプラゾールの分解をもたらすことになるからであ
る。 【００１４】 ＷＯ／８５／０３４３６は一定のｐＨと
一定の拡散速度を保持するために、たとえば燐酸二水素
ナトリウムのような緩衝剤成分を混合した活性医薬を含
む核部分が拡散を制御する第１コーティングで被覆され
た医薬製剤を記載する。この製剤は小腸での迅速な解離
が望ましい場合、オメプラゾールに採用できない。腸溶
皮膜を核部分に直接適用することはまた、オメプラゾー
ルを含むそのような投薬形の貯蔵安定性に悪影響を与え
る。 【００１５】 【発明が解決しようとする課題】このようにオメプラゾ
ール製剤の安定性は充分なものではなく、また耐湿性に
乏しいため、従来は特殊な防湿包装が施されていたが、
この様な方法は現実の医薬の流通状態を考えると必ずし
も万全なものとは言いがたく、かつ特殊な防湿包装の使
用は経済上不利である。従って、安定性のよいオメプラ
ゾール腸溶性製剤の開発が必要であった。 【００１６】本発明の目的は酸媒体中で耐溶解性であ
り、中性からアルカリ性媒体中で迅速に溶解し、長期貯
蔵中安定性の良い、腸溶皮膜を施したオメプラゾールの
投薬形を提供することである。 【００１７】 【課題を解決するための手段】本発明の新規投薬形は次
のような特徴を有する。即ちオメプラゾールをアルカリ
化合物と混合し、またはオメプラゾールのアルカリ塩を
任意にアルカリ化合物と混合したものからなる核部分を
２以上の層（特に、２または３層）で被覆し、その場合
第１層／複数の第１層は水溶性であるか、水で急速に分
解し、非酸性かまたは不活性の製薬上受容できる物質か
ら成っている。この第１層はアルカリ性核部分を腸溶皮
膜である外層から分離する。最後の腸溶皮膜を施された
投薬形は、長期貯蔵中その投薬形の良好な安定性を得る
ために適当な方法で処理されて、水分を極く低レベルに
減らしている。 【００１８】核部分 最終混合物における好ましい濃度のオメプラゾールを得
るために、オメプラゾールは不活性の、好ましくは水溶
性の、慣用の医薬成分と、そしてアルカリ性または不活
性の、製薬上受容される物質（それは水が混合物の粒子
に吸着されるかまたは少量の水が混合物に添加されると
き、各オメプラゾール粒子の回りにｐＨ＝７以上、好ま
しくはｐＨ＝８以上の“局所的ｐＨ（ｍｉｃｒｏ−ｐ
Ｈ）”を作りだす）と混合される。このような物質は燐
酸、炭酸、クエン酸または弱い無機酸または有機酸のナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、アルミニウム塩；制酸製剤に普通使用される物質、
たとえば水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウム等：酸化マグネシウムまたは複合物質、
たとえばＡｌ２Ｏ３・６ＭｇＯ・ＣＯ２・１２Ｈ２Ｏ
（Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６・ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ）、Ｍ
ｇＯ−Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ）（但し、ｎ
は２未満の非整数）または類似化合物；有機ｐＨ緩衝
剤、たとえばトリヒドロキシメチルアミノメタンまたは
他の類似の製薬上受容されるｐＨ緩衝剤の中から選ぶこ
とができるが、これらに限定されるものではない。粉末
混合物の安定な高ｐＨ値はオメプラゾールのアルカリ性
塩、たとえばオメプラゾールのナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等を用いることによ
り達成することができるが、これら物質はたとえばＥＰ
−Ａ２−１２４ ４９５、単独または既述のように慣用
の緩衝剤との組み合わせの形で記載されている。 【００１９】粉末混合物は次いで慣用の製薬工程で小
球、たとえばペレット、錠剤、軟または硬ゼラチンカプ
セルに調製される。ペレット、錠剤、ゼラチンカプセル
は次の加工のための核部分として使用される。 【００２０】分離層 オメプラゾールを含有するアルカリ性核部分は遊離のカ
ルボキシル基を含む腸溶皮膜ポリマーから分離しなけれ
ばならない、そのポリマーはさもないと被覆工程中また
は貯蔵中にオメプラゾールの分解／変色を引き起こすか
らである。次に分離層と称する中間被覆層はまたｐＨ緩
衝帯の作用をするが、その中で、外側からアルカリ核部
分内に拡散する水素イオンは、そのアルカリ核部分から
被覆された物質の表面へ拡散する水酸イオンと反応する
ことができる。分離層のｐＨ緩衝性はさらにその層に、
通常の制酸製剤の調製に使用される化合物群、たとえば
酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシ
ウム、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、炭酸ア
ルミニウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケ
イ酸カルシウム；アルミニウム／マグネシウム複合物
質、たとえばＡｌ２Ｏ３・６ＭｇＯ・ＣＯ２・１２Ｈ２
Ｏ（Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ）、Ｍ
ｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ（ｎは前記と
同意義）または類似化合物；あるいは他の製薬上受容さ
れるｐＨ緩衝剤、たとえば燐酸、クエン酸または他の適
当な弱無機または有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩から選
ばれた物質を導入することにより強化することができ
る。分離層は１以上の水溶性不活性層からなり、任意に
ｐＨ緩衝性化合物を含んでいる。 【００２１】分離層は核部分─ペレットまたは錠剤─に
対し、慣用のコーティング方法により、適当なコーティ
ング用パンかまたはコーティング溶液として水および／
または慣用の有機溶媒を使用した流動床装置において適
用することができる。分離層用物質は製薬上受容される
水溶性の不活性化合物またはフィルムコーティングの適
用に使用されるポリマー、たとえば糖、ポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミ
ノアセテート等の中から選ばれる。分離層の厚さは２μ
ｍ以上であり、小球ペレットの場合、好ましくは４μｍ
以上、錠剤の場合、好ましくは１０μｍ以上である。 【００２２】錠剤の場合、コーティングを適用するため
の他の方法は乾燥コーティング技術によって行うことが
できる。最初、オメプラゾールを含む錠剤は前記したよ
うに、圧縮される。この錠剤の周囲に適当な錠剤成形機
を用いて１層が圧縮される。外側の分離層は製薬上受容
される水溶性か水で急速に分解する錠剤の賦形剤から成
っている。分離層は１mm以上の厚さを有する。通常の可
塑剤、着色剤、色素、二酸化チタン、タルクおよび他の
添加剤もまた分離層に含有させることができる。ゼラチ
ンカプセルの場合、ゼラチンカプセルは自身分離層とし
ての作用をする。 【００２３】腸溶皮膜層 腸溶皮膜層は慣用のコーティング技術、たとえばパンコ
ーティングまたはポリマーの水および／または適当な有
機溶媒の溶液を用いるか、前記ポリマーのラテックスサ
スペンジョンを用いた流動床コーティングによって、前
記中間被覆を施された核部分に適用される。腸溶皮膜ポ
リマーとしては、たとえば、セルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチ
ルエチルセルロース、メタクリル酸／メタクリル酸メチ
ルエステル共重合体、たとえば商品名 Eudragit(商標)
L12.5または Eudragit(商標) L 100(レーム ファル
マ）として知られる化合物、または腸溶皮膜として使用
される類似化合物が使用される。腸溶皮膜はまた水をベ
ースにしたポリマー分散液、たとえば商品名 Aquateric
（商標）(FMC Corporation), Eudragit(商標) L 100-55
(レーム ファルマ), Coating CE 5142 (BASF) を使用
して適用することができる。腸溶皮膜層は任意に、製薬
上受容される可塑剤、たとえばセタノール、トリアセチ
ン、クエン酸エステル、たとえば商品名Citroflex (商
標) (Pfizer)として知られるもの、フタール酸エステ
ル、コハク酸ジブチル、または類似の可塑剤を含むこと
ができる。可塑剤の量は通常各腸溶皮膜ポリマーに応じ
て最適な量にすることができ、通常は腸溶皮膜ポリマー
の１〜２０％の範囲である。タルク、着色剤、色素など
の分散剤もまた腸溶皮膜層に含ませることができる。 【００２４】 かくして、本発明による特別な製剤はオ
メプラゾールとアルカリ化合物を含む核部分あるいはオ
メプラゾールのアルカリ塩と任意にアルカリ化合物を含
む核部分からなる。アルカリ核部分および／または活性
成分（オメプラゾール）のアルカリ塩はオメプラゾール
の安定性を高める。水に懸濁された核部分は腸溶皮膜に
使用されるポリマーが丁度溶解する溶液のｐＨより高い
ｐＨを持つ溶液または懸濁液を形成する。核部分は、任
意に腸溶皮膜からアルカリ核部分を分離するｐＨ緩衝物
質を含む、不活性水溶性のまたは水で急速に分解するコ
ーティングで被覆される。この分離層がないと、胃液に
対する抵抗性があまりにも短くなりそして／または投薬
形の貯蔵安定性が極端に短くなる。中間被覆された投薬
形は最終的にその投薬形を酸媒体に不溶性にするが、中
性からアルカリ性の媒体、たとえば小腸の中心部分（溶
解が求められる場所）に存在する液体では急速に分解／
溶解する、腸溶皮膜で被覆される。 【００２５】最終投薬形 最終投薬形は腸溶皮膜を施された錠剤またはカプセルの
いずれでもよく、あるいは腸溶皮膜ペレットの場合、硬
ゼラチンカプセルまたはサッシュ（Sachets)に分散され
たペレット、または錠剤に調製されたペレットでもよ
い。オメプラゾールを含む最終投薬形（腸溶皮膜錠剤、
カプセルまたはペレット）中の水分量は低く、好ましく
は１．５重量％以下に保つことが、貯蔵中長期安定性に
とって不可欠である。従って、腸溶皮膜ペレットで充填
された硬ゼラチンカプセルを含む最終包装は乾燥剤も含
んでいるが、それはカプセル内に充填された腸溶皮膜ペ
レット中の水分量が１．５重量％を越えないレベルに、
ゼラチン殻の水分を減らす。 【００２６】方法 経口投薬形の製造方法は本発明の他の側面である。核部
分の形成後、核部分は初めに分離層で、次いで腸溶皮膜
層で被覆される。コーティングは上述のように行なわれ
る。本発明による製剤は、胃酸分泌を減少するおよび／
または胃腸細胞保護効果を与える点において特に有利で
ある。それは１日当たり１回から数回投与される。活性
物質の代表的な１日当たり投与量は色々であり、種々の
要因たとえば患者の個別の要求、投与方法、疾病などに
よる。一般に、１日当たり投与量はオメプラゾール１〜
４００mgの範囲である。新規経口投薬形を用いたこの様
な条件の治療方法は本発明の更に他の側面をなすもので
ある。 【００２７】 【実施例】本発明は以下の実施例で詳細に説明する。 実施例１ 色々なマグネシウム化合物の効果を腸溶皮膜錠剤の形で
評価した。錠剤核部分は最初表１に掲げた配合処方に従
って公知の技術により作り、続いて表２に示す分離層と
腸溶皮膜層を適用した。 【００２８】 【表１】 表１ 錠剤核部分用配合処方（mg） ────────────────────────────────── 処方No. １ ２ ３ ４ ５ ────────────────────────────────── オメプラゾール 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 ラクトース 134.0 119.0 119.0 118.8 118.5 ヒドロキシプロピルセルロース 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 (低置換度) ヒドロキシプロピルセルロース 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 タルク 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 燐酸水素二ナトリウム - - - 0.2 - ラウリル硫酸ナトリウム - - - - 0.5 酸化マグネシウム - 15.0 - - - 水酸化マグネシウム - - 15.0 15.0 15.0 合成ヒドロタルサイト - - - - - (Al2O3.6MgO.CO2.12H2O) ────────────────────────────────── 計 160.0 160.0 160.0 160.0 160.0 ────────────────────────────────── 【００２９】 【表２】 表２ 皮膜用配合処方（mg） ──────────────────────────────── 処方 No. Ｉ II ──────────────────────────────── 分離層（内側）： ヒドロキシプロピルセルロース - 2.0 水酸化マグネシウム - - 合成ヒドロタルサイト - - ──────────────────────────────── 分離層（外側）： ヒドロキシプロピルセルロース - 2.0 ──────────────────────────────── 腸溶皮膜層： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 7.0 7.0 セチルアルコール 0.5 0.5 ──────────────────────────────── 【００３０】かくして得られた錠剤をそのままオープン
で所謂促進条件、即ち４０℃、７５％相対湿度で貯蔵し
て、外観の経時変化を観察した。このような条件下での
６ヶ月の貯蔵は常温での３年間の貯蔵に相当する。この
事はもし医薬品が上記条件で約１週間元のままであるな
らば、実地の使用にとって充分な高安定性が確保されう
ることを意味する。その結果は表３にまとめて示す。こ
こで、核部分が２〜５で、皮膜層がIIである製剤が本発
明例であり、それ以外は比較例である。 【００３１】 【表３】 安定化効果（製剤の外観） ──────────────────────────────────── 皮膜層／核部分 １ ２ ３ ４ ５ ──────────────────────────────────── Ｉ 開始時 Ｃ Ａ Ａ Ａ Ａ 60℃；７日後 Ｅ Ｃ Ｃ Ｃ Ｃ 40℃ 75%相対湿度；７日後 Ｆ Ｂ Ｂ Ｂ Ｂ II 開始時 Ａ Ａ Ａ Ａ Ａ 60℃；７日後 Ｅ Ａ Ａ Ａ Ａ 40℃ 75%相対湿度；７日後 Ｅ Ａ Ａ Ａ Ａ ──────────────────────────────────── 表中：Ａ：白色，Ｂ：褐色がかった白色，Ｃ：薄褐色，
Ｄ：明るい褐色，Ｅ：褐色，Ｆ：濃褐色 【００３２】上の表でＡ（白色）と評価された試料はす
べて、割れた表面でも変色を示さなかった。Ｂ（褐色が
かった白色）と評価された試料は外観の変化を殆ど示さ
なかったが、割れた表面では変色が少し見られた。 【００３３】実施例２ 【００３４】乾燥成分（Ｉ）をミキサーで予備混合し
た。懸濁したオメプラゾールを含む顆粒化液体（II）を
添加し、得られた塊を適当な粘度に湿潤混合した。湿っ
た塊を押出機でプレスし、ペレットに球状化した。ペレ
ットを乾燥し、適当な粒径範囲に分粒した。 【００３５】 ポリマー溶液（III)を中間被覆層なしのペレット上に流
動床装置でスプレーした。スプレーガンは流動床の上に
置かれた。 【００３６】 【００３７】ポリマー溶液（IV) を流動床装置内で床の
上に置いたスプレーガンで中間被覆ペレットの上にスプ
レーした。水分含有量０．５％に乾燥後、腸溶皮膜ペレ
ットを分粒し、硬ゼラチンカプセルに２２５mgの量を充
填したが、この量はオメプラゾール２０mgに相当した。
３０個のカプセルを乾燥剤と共に密閉容器に詰めた。 【００３８】実施例３ 本実施例では、中間被覆層として種々のポリマー、たと
えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチ
レングリコール、ポリビニルアルコールを使用すること
ができることを示す。 【００３９】 中間被覆層のないペレットは実施例２に記載の通り調製
された。 【００４０】 中間被覆ペレットは実施例２に記載した通りに調製され
た。 【００４１】 腸溶皮膜を施したペレットは実施例２に記載したように
調製した。 【００４２】実施例４ 中間被覆層のないペレットは実施例２に記載した通りに
調製された。 【００４３】 中間被覆ペレットは実施例２に記載した通りに調製され
た。 【００４４】 腸溶皮膜ペレットは実施例２に記載の通りに調製され
た。 【００４５】実施例５ 本実施例は腸溶皮膜材料として種々のポリマーたとえ
ば、セルロースアセテートフタレート、ポリ（ビニルア
セテート／ビニルアルコールフタレート）、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ポリ（メタクリ
ル酸／メタクリル酸メチルエステル）、ポリ（アクリル
酸／メタクリル酸メチルエステル）を使用することがで
きることを示す。そのポリマーは可塑剤、たとえばポリ
エチレングリコール、トリアセチン、ジメチルポリシロ
キサン、Citroflex （商品名、商標）、セチルアルコー
ル、ステアリルアルコール、ジエチルフタレートと共に
／なしで適用することができる。腸溶皮膜ペレットもま
た水をベースにしたポリマー分散液、たとえばAquateri
c （商品名：FMC Corporation), Eudragit L 100-55
（商品名、商標）, Coating CE 5142 (BASF)から製造で
きる。 【００４６】 中間被覆なしのペレットは前記と同様にして調製した。 【００４７】中間被覆ペレット 中間被覆層なしのペレットは実施例２に記載した通りに
中間被覆層を施した。 【００４８】 腸溶皮膜ペレットは上記と同様に調製した。 【００４９】実施例６ オメプラゾールのナトリウム塩の場合の配合処方 製剤はオメプラゾールナトリウム塩を混合物Ｉの他の成
分と共に添加する以外は実施例２に記載した通りに調製
された。 【００５０】 ２つの中間被覆層、III とIVは前述したように流動床装
置で連続的に中間被覆なしのペレットに適用された。 【００５１】 腸溶皮膜を被覆したペレットの製造は実施例２に記載し
た通りに行われた。 【００５２】実施例７、８ オメプラゾールのマグネシウム塩の場合の配合処方 製剤はオメプラゾールマグネシウム塩を混合物Ｉの他の
成分と共に添加する以外は実施例２に記載の通りに作ら
れた。 【００５３】 ペレットは実施例２に記載した通りに調製された。 【００５４】腸溶皮膜ペレットは実施例２に記載した通りに調製され
た。 【００５５】実施例９、１０ 錠剤の製造 粉末混合物Ｉは溶液IIにより注意深く均質化し、粒状化
された。湿ったその塊を流動層乾燥機で５０℃の導入空
気を用いて３０分間乾燥した。乾燥混合物は次いで０．
５mmの孔を有する篩を通過させた。ステアリン酸マグネ
シウムと混合後、顆粒を錠剤成形機で６mmパンチを用い
て錠剤にした。錠剤の重量は１００mgであった。 【００５６】中間被覆コーティング オメプラゾールを含む錠剤に、穿孔コーティングパン装
置を用いて水溶液から約１０重量％のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースで中間被覆コーティングをした。オ
メプラゾールナトリウム塩を含む錠剤に乾燥コーティン
グ技術を用いて中間被覆層をコーティングした。次の成
分を含む錠剤顆粒： 無水ラクトース ４０００ｇ ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） １８０ｇ エタノール ９５％ ４２０ｇ ステアリン酸マグネシウム ４２ｇ を次のようにして製剤した。ラクトースをＰＶＰのエタ
ノール溶液で粒状化し、乾燥した。乾燥後、ステアリン
酸マグネシウムを混合した。粒状塊を実施例９を錠剤核
部分の周囲にマネスティドライコタ（Manesty DryCota:
商品名、商標）錠剤成形機を用いて乾燥被覆した。乾
燥被覆された錠剤の錠剤重量は、４７５ｍｇであった。
各錠剤はオメプラゾール２０ｍｇを含んでいた。 【００５７】腸溶皮膜コーティング かくして得られた中間被覆された錠剤に同じコーティン
グ溶液を用いて腸溶皮膜を被覆した： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １５００ｇ セチルアルコール １０５ｇ メチレンクロライド １５０００ｇ イソプロパノール １５０００ｇ 蒸留水 ３１５０ｇ この皮膜は穿孔コーティングパン装置で適用された。錠
剤１ｋｇにつきほぼ１ｋｇの量のコーティング溶液を適
用した。 【００５８】 【比較例】 比較例Ｉ、II、III これらの比較例は中間被覆層が存在しない場合には、使
用した緩衝塩が腸溶皮膜を施したオメプラゾールペレッ
トの性質に影響を与えることを示す。製品に長期貯蔵期
間を得るためには、大量の緩衝剤塩が必要である。同時
にこのタイプのペレットは耐酸性が劣っている（上記実
施例４を参照）。 中間被覆層なしのペレットは前記実施例２に記載の通り
に調製された。 【００５９】 腸溶皮膜を施したペレットは前記実施例２に記載の通り
調製した。 【００６０】比較例IV この配合処方は前記実施例６と同じであるが、中間被覆
層は使用しなかった。 製剤は実施例６に記載した通りに調製された。 【００６１】腸溶皮膜被覆ペレット 腸溶皮膜を施したペレットは実施例２に記載したように
製剤した。 【００６２】比較例Ｖこの配合処方は前記実施例８と同
じであるが、中間被覆層は使用しなかった。製剤は実施例８に記載した通りに調製された。 【００６３】 ペレットは実施例２に記載した通りに調製した。 【００６４】腸溶皮膜被覆ペレットの性質 前記実施例２〜８と比較例Ｉ〜Ｖとによる製剤について
次の研究を行なった。耐酸性 配合組成物の耐性を次のようにして調べた。配合組成物
を胃液ＵＳＰ（酵素なし）に３７℃で（櫂状攪拌棒）１
００ｒ／ｍｉｎで添加した。２時間後、組成物中の元の
ままで残っているオメプラゾールの量を測定した。緩衝溶液での溶解速度 小腸での溶解速度を確かめるために、配合組成物を緩衝
溶液に添加した。緩衝溶液３７℃、ＵＳＰ溶解装置 No.
２（櫂状攪拌棒）１００ｒ／ｍｉｎ。１０分または３０
分後、溶解したオメプラゾールの量を測定した。結果は
次の表４に示す。 【００６５】 【表４】 【００６６】＊）配合組成物の安定性は乾燥具をも含む
ガラス瓶内での貯蔵中に調べた。５０℃で１ヶ月貯蔵
後、実施例４による組成物は外観または物理化学的特性
の変化なく、実質的に元のままであった。比較例ＩとII
によるペレットは分解のために褐色になるが、比較例II
I によるペレットは元の白色のままであった。**）実施
例７、８による組成物は白色でコーティング工程によっ
て影響を受けなかった。比較例Ｖによる腸溶皮膜被覆ペ
レットは、腸溶皮膜コーティングが実施例８による核部
分に直接適用された場合、腸溶皮膜コーティング工程中
にすでに変色した。 【００６７】その他の比較テスト この例は本発明による製剤の湿分が貯蔵安定性に及ぼす
効果を証明する。本発明によるオメプラゾールペレット
の安定性が高水分含有量を有するオメプラゾールのそれ
と比較された。オメプラゾールペレットは本発明により
１％の水分量で調製された。同じ組成物の他の２つの部
分をそれぞれ２％と５％の水分量に調整した。乾燥剤を
含まない密閉容器に詰めた３つの組成物を５０℃で１ヶ
月間貯蔵した。この後、その包装を開けて、ペレットを
オメプラゾールの量についてＨＰＬＣによって分析し
た。本発明による組成物は当初の値の９８．５％のオメ
プラゾール含有を有していた。水分２％、５％をそれぞ
れ有する他の２つの組成物は実質上完全に分解され、元
のままのオメプラゾールはほんの痕跡量を有するにすぎ
なかった。 【００６８】考察 表４に示した結果から、受容できる耐酸性を有するオメ
プラゾール含有配合組成物は慣用の腸溶皮膜コーティン
グ技術を用いることによって調製することができる（例
えば比較例Ｉ、II、Ｖ参照）ことが分かる。しかし、比
較例Ｉ、II、Ｖによる組成物の貯蔵安定性は、昇温貯蔵
温度で短時間貯蔵中（比較例Ｉ、II）または腸溶皮膜コ
ーティング工程中（比較例Ｖ）に既にオメプラゾールの
分解を示す変色が起こっているので、許容できないこと
も明らかである。 【００６９】核部分におけるアルカリ物質の量がオメプ
ラゾールが受容できる貯蔵安定性を有する（比較例III
）レベルまで増加させられるか、またはオメプラゾー
ルのアルカリ反応塩が核部分の調整に使用（比較例IV）
されるならば、その場合、本発明の分離層がないと、酸
媒体中での耐溶解性は受け入れ難いほど低くなり、活性
物質の大部分またはすべてが胃の中で既に分解して、従
ってそれは胃酸分泌に何の効果も持たない。 【００７０】調製が本発明によってたとえば実施例４の
ように行われるとき、長期貯蔵中良好な安定性のみなら
ず胃液に対する良好な耐性が得られる。これは許容でき
る耐酸性と許容できる貯蔵安定性のどちらかが達成でき
るが、両方ともはそうでない比較例Ｉ、II、III の配合
組成物と対照的である。同じ比較は本発明の実施例７と
８による配合組成物と、分離層がない比較例Ｖによる配
合組成物との間ですることができる。実施例７と８は緩
衝剤、水酸化マグネシウムが実施例８の核部分に含まれ
ていた点で異なる。これは実施例７と比較して、実施例
８の貯蔵安定性のみならず耐酸性をさらに改善する。さ
らに他の比較テストは製剤中における低水分の重要性が
大きいことを示す。 【００７１】かくして、長期貯蔵中良好な安定性と投与
後胃に滞留中良好な安定性を与えるオメプラゾールの経
口投与用医薬製剤を調製するためには、その製剤は次の
ようにして作られる： （ａ） オメプラゾールをアルカリ化合物と共にまたは
オメプラゾールのアルカリ塩を所望によりアルカリ化合
物と共に混合したものを核部分中に入れる。 （ｂ） 核部分を１層以上の不活性、水溶性が水で急速
に分解する層で中間被覆するが、この層はアルカリ核を
腸溶皮膜と分け隔てる。中間被覆層は、任意にｐＨ緩衝
剤化合物を含んでいてもよい。 （ｃ） 中間被覆された核部分は、任意に可塑剤を含む
酸不溶性腸溶皮膜で被覆される。 【００７２】生物薬剤学的研究 実施例２による硬ゼラチンカプセルが１２人の健康な若
い男性ボランティアに次の様に投与された：実験日の前
夜午後１０時以降断食した後の朝にボランティアが実験
室にやって来た。０時間の血液試料が取られた。実施例
２によるオメプラゾールカプセル１個が１５０ｍｌの水
道水と共に投与された。その日のうちにさらに血液試料
が取られた。別の実験において、同じボランティアは、
重炭酸ナトリウム水溶液に微粉砕オメプラゾールを懸濁
した液の形で２０ｍｇのオメプラゾールを投与された。
オメプラゾールの胃の中での分解を最小に減らすため
に、重炭酸ナトリウム溶液がオメプラゾール懸濁液の投
与直前と、さらに薬品服用後１０分間隔で４回、与えら
れた。オメプラゾールの血漿中の濃度は高圧液体クロマ
トグラフィーによって分析された（Persson ら：Scand.
J. Gastroenterol. 1985, 20 (Suppl. 108), 71-77)。
平均血漿濃度を表５に示す。 【００７３】 【表５】【００７４】血漿濃度は異なる時間でピークに達する
が、２つの組成物は生物的に等価である。懸濁液と比較
したカプセルの平均相対バイオアベイラビリティは８５
±２３％（Ｓ．Ｄ．）であった。この比較は個々の血漿
濃度対時間カーブでの総面積に基づいていた。従って、
本発明によるカプセルを調製することによって、同量の
超微粉砕活性化合物を含む懸濁液と同じバイオアベイラ
ビリティを持った製剤を得ることができる。しかしなが
ら、懸濁液を投与するときは、患者にはオメプラゾール
の胃内での予備吸収・分解を最小にするために、屡々重
炭酸ナトリウムも与えなければならないことに注意すべ
きである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｄ (72)発明者 オーケ グンナル ピールブラント スウェーデン国、エス−434 00 クン グスバッカ、スネードロッペベーゲン ６ (72)発明者 安村 満 兵庫県西宮市松園町５丁目37 (72)発明者 森垣 聰 兵庫県多可郡八千代町中野間275−84 (72)発明者 小田 稔 大分県中津市大字湯屋304−24 (72)発明者 大石 直寛 福岡県築上郡新吉富村大字垂水1342−１ (56)参考文献 特開 昭59−167587（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−20219（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−19715（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−135806（ＪＰ，Ａ) 欧州特許64283（ＥＰ，Ｂ)

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．活性成分としてオメプラゾールを含有する経口医薬
    製剤において、オメプラゾールとアルカリ化合物、オメ
    プラゾールのアルカリ塩またはオメプラゾールのアルカ
    リ塩とアルカリ化合物を含む核部分、および該核部分の
    上に１層以上の不活性中間被覆層とから構成されてお
    り、前記中間被覆層は水溶性ないし水で急速に分解する
    錠剤の賦形剤または重合体で水溶性のフィルム形成化合
    物からなるか、あるいは水溶性ないし水で急速に分解す
    る錠剤の賦形剤または重合体で水溶性のフィルム形成化
    合物とｐＨ緩衝性アルカリ化合物とからなり、かつアル
    カリ核部分と腸溶皮膜である外層との間にあることを特
    徴とする、経口医薬製剤（但し、核部分がオメプラゾー
    ルとアルカリ化合物からなり、不活性中間被覆層が２層
    以上から構成されていて、核部分側が水溶性ないし水で
    急速に分解する錠剤の賦形剤または重合体で水溶性のフ
    ィルム形成化合物とｐＨ緩衝性アルカリ化合物とからな
    り、腸溶皮膜側が水溶性ないし水で急速に分解する錠剤
    の賦形剤または重合体で水溶性のフィルム形成化合物か
    らなり、かつ不活性中間被覆層が核部分と腸溶皮膜であ
    る外層との間にある経口医薬製剤を除く）。 ２．前記中間被覆層が１種以上の酸化マグネシウム、水
    酸化マグネシウムまたは複合物質（Ａｌ２Ｏ３・６Ｍｇ
    Ｏ・ＣＯ２・１２Ｈ２ＯまたはＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・２
    ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ）（但し、式中ｎは２未満の非整数
    である）からなることを特徴とする請求項１記載の製
    剤。 ３．前記中間被覆層が２層以上からなることを特徴とす
    る請求項１記載の製剤。 ４．前記中間被覆層がヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニル
    ピロリドンからなることを特徴とする請求項１記載の製
    剤。 ５．前記アルカリ化合物が１種以上の、酸化マグネシウ
    ム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化ア
    ルミニウム、炭酸、燐酸またはクエン酸の各アルミニウ
    ム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩、
    複合アルミニウム／マグネシウム化合物：Ａｌ２Ｏ３・
    ６ＭｇＯ・ＣＯ２・１２Ｈ２ＯまたはＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ
    ３・２ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ（但し、ｎは２未満の非整
    数）からなることを特徴とする請求項１記載の製剤。 ６．前記アルカリ核部分がオメプラゾールのナトリウム
    塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩または
    アンモニウム塩のようなアルカリ塩からなることを特徴
    とする請求項１記載の製剤。 ７．前記アルカリ核部分が不活性アルカリ化合物と混合
    されたオメプラゾールのアルカリ塩からなることを特徴
    とする請求項１記載の製剤。 ８．前記腸溶皮膜がヒドロキシプロピルメチルセルロー
    スフタレート、セルロースアセテートフタレート、メタ
    クリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体または
    ポリビニルアセテートフタレートからなることを特徴と
    する請求項１記載の製剤。
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