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KR102227486B1 - 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법 - Google Patents

프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법 Download PDF

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KR102227486B1
KR102227486B1 KR1020180006687A KR20180006687A KR102227486B1 KR 102227486 B1 KR102227486 B1 KR 102227486B1 KR 1020180006687 A KR1020180006687 A KR 1020180006687A KR 20180006687 A KR20180006687 A KR 20180006687A KR 102227486 B1 KR102227486 B1 KR 102227486B1
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Abstract

본 발명은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 염기성 첨가제를 포함하는 결합액;을 포함하되, 상기 염기성 첨가제의 함량은 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물 및 이를 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 유연물질 생성이 현저히 감소되면서 수분 및 낮은 pH에 대한 안정성이 우수한 경구용 고형제제를 제공할 수 있다.

Description

프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법{Oral solid formulation composition comprising proton pump inhibitor, oral solid formulation comprising the same and manufacturing method thereof}
본 발명은 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 적정량의 염기성 첨가제를 포함함으로써 유연물질 생성이 현저히 감소되면서 안정성이 우수한 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
프로톤 펌프 저해제(Proton Pump Inhibitor; PPI)는, 벽세포 (parietal cell)에서의 수소 이온 생성 최종 단계에 관여하는 효소인, H+, K+-ATPase의 억제에 의한 위산 분비의 유효한 저해제이고, 인간의 위산 관련 질환, 예컨대 위궤양, 출혈성 궤양, 십이지장궤양, 비스테로이드성 항염증 약물(Non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)-유발 궤양, 소화성 궤양, 미란성 식도염, 위식도 역류 질환, 헬리코박터 필로리 감염, 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군, 소화불량 및 위염의 치료에 매우 효과적이다.
그러나, 일부의 프로톤 펌프 저해제는 수분이 닿으면 색깔이 변화하거나 빠르게 분해되는 성질을 가지고 있고, 산성 내지 중성 조건하에서 매우 불안정하여 제제화에는 상당한 제약이 있다.
이러한 문제를 해결하기 위하여, 특허문헌 1(대한민국 공개특허공보 제10-2013-0115593호)에서는 NSAID와 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 이층정제에 있어서, 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 층에 염기성 첨가제가 첨가하여 프로톤 펌프 저해제의 안정성을 향상시킴으로써 유연물질의 생성을 최소화 할 수 있도록 염기성 조건의 환경을 조성하는 제제를 개시한다.
선행문헌에 따르면, 위장에서 방출 시 낮은 pH 환경에 대한 약물의 안정성이 향상되고, 유연물질의 생성이 억제될 수 있다. 그러나, 특허문헌 1에서는 프로톤 펌프 저해제의 안정성 확보를 위하여 상기 프로톤 펌프 저해제 1 중량부를 기준으로 2 내지 10 중량부의 염기성 첨가제를 포함하는데, 이와 같이 다량의 염기성 첨가물을 사용하기 때문에 정제의 크기가 커지는 단점이 있다. 또한, 여전히 수분에 닿으면 색이 변화하거나 빠르게 분해되는 성질은 개선되지 않아 보관 안정성의 문제가 남아 있다.
이에, 경구용 정제의 크기를 줄여 복용 편의성 확보할 수 있도록 염기성 첨가제의 함량을 낮추면서도 프로톤 펌프 저해제의 수분 및 낮은 pH에 대한 안정성을 향상시키고, 유연물질도 최소화할 수 있는 방안에 대한 연구가 필요한 실정이다.
KR 1020130115593 A
본 발명은 염기성 첨가제를 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부 범위로 포함함으로써 유연물질 생성이 현저히 감소되면서 안정성이 우수한 경구용 고형제제 조성물 및 이를 포함하는 경구용 고형제제를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 습식과립법을 이용함으로써 생산효율이 우수한 경구용 고형제제의 제조방법을 제공하고자 한다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 염기성 첨가제를 포함하는 결합액;을 포함하되, 상기 염기성 첨가제의 함량은 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물을 제공한다.
상기 프로톤 펌프 저해제는 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole), 에소메프라졸(Esomeprazole), 란소프라졸(Lansoprazole), 오메프라졸(Omeprazole), 판토프라졸(Pantoprazole), 라베프라졸(Rabeprazole), 테나토프라졸(Tenatoprazole), 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 전구체로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole)을 포함할 수 있다.
상기 염기성 첨가제는 NaOH, NaHCO3, CaCO3, MgCO3, KH2PO4, K2HPO3, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Na2HPO4, MgCO3, NaH2PO4, Na3PO4, 삼염화인산칼슘, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 메글루민, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 메타실리케이트 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 희석제, 수용성 고분자 및 장용성 기재로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 희석제는 만니톨, 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 자일리톨 및 글루코오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 상기 수용성 고분자는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 셀룰로오스, 히드록시펜틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 부틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있으며, 상기 장용성 기재는 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 경구용 고형제제 조성물을 포함하는 경구용 고형제제를 제공한다.
상기 고형제제는 만니톨, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함할 수 있다.
상기 경구용 고형제제 조성물을 포함하는 코어, 상기 코어의 표면을 피복하는 수용성 피막층 및 상기 수용성 피막층의 표면을 피복하는 장용성 피막층을 더 포함할 수 있다.
이때, 상기 수용성 피막층은 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 이때 상기 셀룰로오스 에테르는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 셀룰로오스, 히드록시펜틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 부틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
그리고, 상기 장용성 피막층은 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 경구용 고형제제의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은 (1) 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합분말을 제조하는 단계; (2) 염기성 첨가제를 포함하는 결합액을 제조하는 단계; (3) 상기 혼합분말과 상기 결합액을 연합한 후 건조시키는 단계; 및 (4) 상기 (3)단계에서 얻은 건조물을 제립하여 과립물을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 염기성 첨가제의 함량은 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부일 수 있다.
상기 혼합분말은 희석제 및 수용성 고분자 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함할 수 있다.
상기 결합액의 용매는 물; 및 물과 혼화성인 일종 이상의 유기 용매;를 포함하고, 상기 유기용매는 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로부터 선택될 수 있다. 이러한 결합액의 제조단계는 (a) 물에 상기 염기성 첨가제를 녹이는 단계, 및 (b) 상기 (a) 단계에서 얻어지는 용액에 상기 유기용매를 투입하고 혼화시키는 단계를 포함할 수 있다. 그리고, 상기 결합액의 제조단계는 상기 (b) 단계에 따라 얻어진 혼화액에 장용성 기재를 투입하여 분산시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 (3)단계에서 건조는 20 ~ 60℃의 온도범위에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법은 상기 (4)단계에 따라 얻어진 과립물에 만니톨, 붕해제, 희석제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 혼합하고 타정하여 정제를 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 그리고, 이렇게 제조된 상기 정제를 수용성 피막층으로 코팅하는 단계; 및 상기 수용성 피막층의 표면을 장용성 피막층으로 코팅하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 고형제제 조성물은, 염기성 첨가제를 적정함량으로 포함함으로써 프로톤 펌프 저해제의 안정성을 향상시킬 수 있다. 이에 따라, 유연물질 생성이 최소화되고, 위장에서 방출시 낮은 pH 환경에 대한 약물 안정성이 향상되며, 수분 또는 습도 조건 하에서도 변색되지 않는 안정성이 우수한 경구용 과립제제가 제공될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법은 습식과립법을 이용하므로 생산효율성이 향상될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 경구용 고형제제의 제조과정을 나타내는 개략도이다.
도 2는 실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 3에 따라 제조된 과립물의 색상을 비교하여 나타낸 사진이다.
도 3은 실시예 1에 따라 제조된 과립물의 용출시험결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 프로톤 펌프 저해제(Proton Pump Inhibitor; PPI)를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
먼저, 경구용 고형제제 조성물에 대해 살펴보면, 상기 조성물은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 염기성 첨가제를 포함하는 결합액;을 포함하고, 상기 염기성 첨가제의 함량은 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부인 것을 특징으로 한다.
상기 프로톤 펌프 저해제는 위벽세포(parietal cell)의 프로톤 펌프(H+/K+ -ATPase)를 억제하여 염산의 생성을 억제하고 소화기관 내의 산성의 강도를 약화시킴으로써 약효를 나타낸다. 본 발명에서 상기 프로톤 펌프 저해제는 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole), 에소메프라졸(Esomeprazole), 란소프라졸(Lansoprazole), 오메프라졸(Omeprazole), 판토프라졸(Pantoprazole), 라베프라졸(Rabeprazole), 테나토프라졸(Tenatoprazole), 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 전구체로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게는 덱스란소프라졸을 사용할 수 있다.
상기 덱스란소프라졸은 소화성 궤양 치료제 등으로 널리 사용되고 있는 약물로서, 란소프라졸의 광학이성질체이며, 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
화학식 1
Figure 112018006285239-pat00001
상기 덱스란소프라졸은 수분이 닿으면 색깔이 변화하거나 빠르게 분해되는 성질을 가지고 있고, 이러한 성질은 산성 또는 중성 수용액 조건에서도 동일하게 발생된다. 이는 경구용 고형제제의 제조과정이나 보관과정에서 수분이나 습기에 의한 변색 문제를 야기할 수 있고, 또한 위장에서 방출시 낮은 pH에 의한 약물의 안정성 저하 문제를 야기할 수 있다.
상기와 같은 문제는 덱스란소프라졸 이외에 에소메프라졸 등과 같은 프로톤 펌프 저해제에서도 나타나는 공통으로 나타나는바, 이에 본 발명에서는 프로톤 펌프 저해제와 함께 적정량의 염기성 첨가제를 포함시켜 프로톤 펌프 저해제의 안정성을 향상시킴으로써 수분이나 낮은 pH 환경하에서의 영향을 최소화하였고, 아울러 유연물질의 생성량도 현저히 감소시켰다.
이러한 염기성 첨가제의 함량은 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부인 것을 특징으로 한다. 상기 염기성 첨가제의 함량이 2중량부 미만일 경우에는 낮은 pH 환경하에서의 약물 안정성이 떨어지고 유연물질 생성량이 많아지는 문제가 발생하였고, 반면 13중량부를 초과할 경우에는 수분이나 습도 조건 하에서 변색되는 문제가 발생하였다.
상기 염기성 첨가제는 NaOH, NaHCO3, CaCO3, MgCO3, KH2PO4, K2HPO3, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Na2HPO4, MgCO3, NaH2PO4, Na3PO4, 삼염화인산칼슘, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 메글루민, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 메타실리케이트 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게 NaOH를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 경구용 고형제제 조성물은 희석제, 수용성 고분자 및 장용성 기재로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함할 수 있다.
상기 희석제는 과립의 일정한 부피를 유지시켜줄 수 있는 물질을 나타낸다. 상기 희석제로서는 프로톤 펌프 저해제의 작용에 영향을 미치지 않는 임의의 희석제가 사용될 수 있으며, 예컨대 만니톨, 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 자일리톨 및 글루코오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상이 사용될 수 있고, 바람직하게 락토오스가 사용될 수 있다.
상기 수용성 고분자는 약물의 방출 지연 효과를 위해 첨가된다. 상기 수용성 고분자로서는 프로톤 펌프 저해제의 작용에 영향을 미치지 않는 임의의 수용성 고분자가 사용될 수 있으며, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 셀룰로오스, 히드록시펜틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 부틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 사용될 수 있다.
상기 장용성 기재는 위에서 약물이 방출되는 것을 억제하는 역할을 한다. 본 명세서에서, 「장용성」이란 위액 조건(pH 1.2 부근)에서는 2시간 동안 붕해 및 용출(dissolution)이 되지 않으며, 소장액 조건(pH 7.2 부근)에서는 1시간 이내의 빠른 시간 내에 붕해 및 용출이 되는 성질을 의미한다. 상기 장용성 기재로서는 활성성분의 작용에 영향을 미치지 않는 임의의 장용성 기재가 사용될 수 있으며, 예컨대 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 L, 유드라짓 S, 에보닉사 제조, 독일), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상이 사용될 수 있고, 바람직하게 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체가 사용될 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 경구용 고형제제 조성물을 포함하는 경구용 고형제제를 제공한다. 상기 고형제제는 과립(granule), 펠렛(pallet), 정제(tablet) 및 캡슐(capsule)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형일 수 있다.
상기 고형제제는 만니톨, 붕해제, 희석제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명에 따른 고형제제의 제형이 정제일 경우, 상기 경구용 고형제제 조성물로부터 제조된 과립에 만니톨, 붕해제, 희석제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상이 더 포함되어 제조될 수 있다.
상기 만니톨(mannitol)은 경구용 고형제제 조성물의 흐름성을 높여주는 역할을 하는 것으로, 만니톨을 포함할 경우 혼합 균일성, 유동성이 우수한 경구용 고형제제 조성물을 제공할 수 있다.
상기 붕해제(disintegant)는 경구 투여 후 고체 제형의 붕괴 또는 붕해를 용이하게 하는 역할을 한다. 상기 붕해제는 미세결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콘산 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
상기 희석제는 상기 경구용 고형제제 조성물을 이용하여 제조한 고형제제에 추가로 포함되는 것으로, 그 종류는 전술한 바와 같다.
상기 활택제는 무정형 덱스란소프라졸 입자의 유동성을 향상시키고 입자 간의 마찰을 방지하며, 무정형 덱스란소프라졸 입자가 타정기에 부착되는 것을 방지하는 역할을 수행한다. 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 스테아르산 아연, 스테아르산 칼슘, 활석, 스테아릴푸마르산 나트륨, 탈크, 실리콘디옥사이드 및 콜로이달 실리콘디옥사이드로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 제공되는 상기 경구용 고형제제는 상기 경구용 고형제제 조성물을 포함하는 코어, 상기 코어의 표면을 피복하는 수용성 피막층 및 상기 수용성 피막층의 표면을 피복하는 장용성 피막층을 더 포함할 수 있다. 이와 같이 경구용 고형제제를 2중코팅 제제로 설계할 경우, 내산성이 확보되어 위에서의 약물방출이 억제되고 장에서의 약물방출이 촉진될 수 있으며, 이에 따라 환자의 복용 순응성이 향상될 수 있다.
상기 장용성 피막층은 본 발명에 따른 경구용 고형제제의 최외곽에 위치하는 피막층으로서, 위에서 약물이 방출되는 것을 억제하는 역할을 한다. 이러한 장용성 피막층은 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
상기 수용성 피막층은 상기 경구용 고형제제 조성물을 포함하는 코어와 상기 장용성 피막층 사이에 존재하는 코팅층으로, 상기 장용성 피막층이 효과적이고 안정적으로 피막될 수 있도록 해주며, 장용성 피막층 코팅 시 프로톤 펌프 저해제의 pH에 대한 영향을 최소화 시켜주는 역할을 한다. 이러한 수용성 피막층은 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다. 이때, 상기 셀룰로오스 에테르는 히드록시알킬 셀룰로오스, 히드록시알킬 알킬 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 셀룰로오스, 히드록시펜틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 부틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
*또한, 본 발명은 상기 경구용 고형제제의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은 (1) 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합분말을 제조하는 단계; (2) 염기성 첨가제를 포함하는 결합액을 제조하는 단계; (3) 상기 혼합분말과 상기 결합액을 연합한 후 건조시키는 단계; 및 (4) 상기 (3)단계에서 얻은 건조물을 제립하여 과립물을 제조하는 단계를 포함한다.
이하, 도 1을 참조하여 본 발명의 일 실시예에 따른 경구용 고형제제의 제조방법에 대해 살펴보면 하기와 같다.
(1) 혼합분말 제조단계
이 단계는 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합분말을 제조하는 단계이다. 이때, 상기 혼합분말은 희석제 및 수용성 고분자 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함할 수 있다. 그리고, 본 발명에서 사용되는 프로톤 펌프 저해제, 희석제 및 수용성 고분자의 종류는 전술한 바와 같다.
이 단계는 상기 혼합분말 제조과정 중에 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 추가적인 첨가제(예컨대, 희석제 및/또는 수용성 고분자)를 체질하는 과정이 포함될 수 있다. 상기 체질과정을 통해 균일한 혼합상태 및 원하는 입자크기를 갖는 혼합분말을 제공할 수 있어 바람직하다.
(2) 결합액 제조단계
이 단계는 염기성 첨가제를 포함하는 결합액을 제조하는 단계이다. 상기 염기성 첨가제의 함량은 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부이며, 상기 염기성 첨가제의 종류는 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 경구용 고형제제는 습식과립법에 의해 제조되는 것으로, 통상의 습식과립법에 따르면 프로톤 펌프 저해제와 같은 활성성분과 첨가제의 혼합물을 결합액을 연합한 후, 건조하는 등의 과정을 거치게 된다. 이러한 종래의 습식과립법에서는 염기성 첨가제가 상기 혼합물에 포함된 상태로 결합액과 연합되는 과정을 거쳤는데, 이 경우 프로톤 펌프 저해제보다 많은 양의 염기성 첨가제가 첨가되어야 원하는 안정성을 갖는 고형제제가 수득될 수 있었다. 그러나, 상기와 같이 과량의 염기성 첨가제가 포함될 경우 최종적으로 복용되는 정제의 크기가 커지게 되어 복용 편의성이 떨어진다는 문제가 있었다. 이러한 문제를 해결하고자 예의 연구를 거듭한 결과, 본 발명자들은 염기성 첨가제를 포함하는 결합액을 제조한 후에 상기 (1) 단계에 따라 제조된 혼합분말과 상기 결합액을 연합하고 건조하는 과정을 통해 과립물을 제조할 경우, 소량의 염기성 첨가제 만으로도 습식과립법에 적용할 수 있는 결합액을 제조할 수 있으며, 이를 통하여 안정성이 우수한 경구용 고형제제를 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
상기 결합액을 제조하기 위한 용매는 물; 및 물과 혼화성인 일종 이상의 유기 용매;를 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 유기용매는 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게 60℃ 이하의 끓는점을 갖는 아세톤이 사용될 수 있다. 이는 덱스란소프라졸과 같은 프로톤 펌프 저해제가 온도에 민감한 반응을 보이기 때문으로, 예컨대 덱스란소프라졸을 포함하는 과립물을 고온에서 건조시 변색의 우려가 있는바, 끓는점이 낮으면서 의약품 제조에 사용될 수 있는 유기용매가 바람직하게 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명에서 사용되는 염기성 첨가제는 상기 유기용매에 녹지 않으므로 하기와 같은 단계를 통해 결합액이 제조될 수 있다.
구체적으로, 상기 결합액의 제조단계는 (a) 물에 상기 염기성 첨가제를 녹이는 단계, 및 (b) 상기 (a) 단계에서 얻어지는 용액에 상기 유기용매를 투입하고 혼화시키는 단계를 포함할 수 있다. 그리고, 상기 (b) 단계에 따라 얻어진 혼화액에 장용성 기재를 투입하여 분산시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 이때, 사용되는 장용성 기재의 종류는 전술한 바와 같다.
(3) 연합 및 건조 단계
이 단계는 상기 (1)단계에서 얻은 혼합분말과 상기 (2)단계에서 얻은 결합액을 연합한 후 건조시키는 단계이다. 여기서, 연합이란 상기 결합액과 혼합분말을 혼합하여 습식과립을 만드는 과정을 이른다.
상기 혼합분말과 결합액의 연합에 의해 형성된 습식과립은 사과단계를 거쳐 건조될 수 있다. 여기서, 사과단계란 상기 습식과립을 체(Sieve)로 걸러 일정 크기 이하의 입자로 선별하는 과정을 나타낸다.
상기 건조하는 과정은 프론트 펌프 저해제의 안정성을 고려해 20 ~ 60℃의 온도범위에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 약 50℃를 초과하지 않는 온도, 더욱 바람직하게는 약 40℃를 초과하지 않는 온도, 가장 바람직하게는 20℃ 내지 40℃의 온도에서 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조 또는 마이크로웨이브 건조를 통해 수행될 수 있다.
(4) 과립물 제조단계
이 단계는 상기 (3)단계에서 얻은 건조물을 제립하여 과립물을 제조하는 단계이다. 상기 제립은 과립물의 크기를 일정하게 하기 위한 과정으로, 통상적으로 사용되는 제립기가 제한없이 사용될 수 있다. 바람직하게, 제립된 과립물의 입자 크기는 30메쉬(mesh) 이하일 경우, 추후 타정 과정을 거쳐 마손도가 낮은 경구용 정제를 제공할 수 있어 바람직하다.
본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법은 상기 (4) 단계에 따라 얻어진 과립물에 만니톨, 붕해제, 희석제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 혼합하고 타정하여 정제를 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 타정 과정을 거친 정제의 경도는 10 ~ 25kp 일 수 있으며, 이렇게 타정된 경구용 정제는 0.5% 이하의 마손도를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법은 상기와 같이 타정된 정제를 수용성 피막층으로 코팅하는 단계; 및 상기 수용성 피막층의 표면을 장용성 피막층으로 코팅하는 단계;를 더 포함할 수 있다. 이에 따라 2중 코팅된 경구용 정제가 제조되므로, 정제의 내산성이 확보되고, 환자의 복용 순응성이 높아질 수 있다.
이하, 실시예들을 들어 본 발명에 관하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이러한 실시예들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
덱스란소프라졸 100중량부, 희석제 108.3중량부 및 수용성 고분자 166.7중량부를 혼합하여 혼합분말을 제조하였다.
이어서, 염기성 첨가제인 수산화나트륨(NaOH) 5.8중량부를 정제수 58.3중량부에 녹이고, 여기에 아세톤 50중량부를 투입하여 혼화시킨 용액에 장용성 기재 25중량부를 분산시켜 결합액을 제조하였다.
이어서, 상기 혼합분말에 상기 결합액을 투입하여 연합시킨 후, 사과 과정을 거쳐 55℃에서 2 시간동안 건조하였다. 이때, 상기 사과 과정에서 14메쉬의 체를 이용하여 습식분말을 선별하였다.
이어서, 상기 건조과정을 통해 얻어진 건조물을 제립하여 과립물을 제조하였다. 이때, 상기 제립 과정을 통해 입자크기가 30메쉬 이하인 과립물을 선별하였다.
실시예 2 내지 3 및 비교예 1 내지 3
상기 덱스란소프라졸, 희석제, 수용성 고분자, 염기성 첨가제, 장용성 기재, 정제수 및 아세톤의 함량을 하기의 표 1에 기재된 바에 따라 조절한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 과립물을 제조하였다. 단, 하기의 표 1에 기재된 각 성분들의 함량 단위는 중량부이다.
　 실시예1　 실시예2　 실시예3　 비교예1　 비교예2　 비교예3
덱스란소프라졸 100.0 100.0 100.0 100.0 100 100
희석제 108.3 108.3 108.3 140.0 140 140
수용성고분자 166.7 166.7 166.7 170.0 170 170
염기성 첨가제 5.8 8.3 12.5 1.0 15.0 -
장용성기제 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0
정제수 58.3 58.3 58.3 58.0 58.0 58.0
아세톤 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0
* PPI: 덱스란소프라졸 (Dexlansoprazole Amorphous, Amino chemicals)
* 희석제: 락토오스(Cellactose 80, MEGGLE Co., Ltd.)
* 수용성 고분자: 히드록시프로필메틸셀룰로오스(AnyCoat CN101T, 롯데정밀화학 ㈜)
* 염기성 첨가제: 수산화나트륨 (NaOH, 머크)
* 장용성 기재: 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체(유드라짓 S100, 에보닉사)
* 유기용매: 아세톤(Aceton, 대정화금)
< 평가방법 >
1. 유연물질(%)
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3에 따라 제조된 과립물을 대상으로 제제의 안정성 시험을 수행하였다. 구체적으로, 덱스란소프라졸의 대표적인 분해산물인 유연물질 B(Imp.B), 유연물질 C(Imp.C) 및 Dex N-OX sulphoxide의 함량, 그리고 총 유연물질의 함량을 액체크로마토그램(UPLC)을 이용하여 측정하였고, 그 결과를 하기의 표 2에 나타내었다. 여기서, 상기 Dex N-OX sulphoxide은 덱스란소프라졸의 유연물질인 2-[3-methyl-1-oxy-4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-pyridin-2-ylmethanesulfinyl]-1H-benzoimidazole 이다.
상기 유연물질에 대한 HPLC 분석 조건은 하기와 같았다.
- 컬럼: X-Bridge Shield RP18 250 mm x 4.6 mm, 5㎛
- 주입량: 20 ㎕
- 검출기: 자외부 흡광광도계 (파장 285 nm)
- 컬럼온도: 35 ℃
- 이동상 A: Ammonium Acetate 0.02M, 이동상 B: 100 % Acetonitrile
시작: 이동상A : 이동상B = 80 : 20
25분: 이동상A : 이동상B = 25 : 75
35분: 이동상A : 이동상B = 25 : 75
- Diluent: Methanol/ Sodium hydroxide 0.01M(25:75)
2. 용출시험
실시예 1에 따라 제조된 과립물의 용출율을 하기와 같은 조건으로 평가하여, 그 결과를 도 3에 도시하였다.
- 용출 방법: 대한약전의 용출 제2법(패들법)
- 용출기의 종류: 제조사 - ERWEKA GmbH, 기종 - DT 1420
- 용출액의 종류: pH1.2(acid stage), pH7.2(buffer stage)
- 용출액의 양: 900 mL
- 용출액의 온도: 37℃
- 패들 속도: 100 rpm
이때, 상기 용출시험은 pH1.2의 산용액에서 시작한 후, 120분 뒤에 5mM 로릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)이 함유된 pH7.2 용액으로 변경하여 총 210분동안 테스트를 진행하였다.
　 실시예1　 실시예2　 실시예3　 비교예1　 비교예2　 비교예3
Imp.B (%) 0.001 0.001 0.0007 0.012 0.0004 0.01
Imp.C (%) 0.0008 0.001 0.0006 0.007 0.001 0.15
Dex N-OX sulphoxide (%) 0.0002 0.0001 0.0001 0.15 0.0001 0.35
Total Imp. (%) 0.035 0.03 0.028 0.35 0.031 0.54
상기 표 1을 살펴보면, 염기성 첨가제(NaOH)의 함량이 덱스란소프라졸 100중량부를 기준으로 15중량부인 비교예 2에 따라 제조된 과립물의 경우, 염기성 첨가제(NaOH)의 함량이 2 ~ 13 범위에 포함되는 실시예 1 내재 3에 따라 제조된 과립물과 유사 수준의 유연물질 생성률을 나타내었다. 그러나, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3에 따라 제조된 과립물의 사진을 도시하고 있는 도 2를 살펴보면, 비교예 2에 따라 제조된 과립물의 경우, 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 과립물에 비하여 노란색으로 변색된 것을 알 수 있다. 이는, 결합액에 포함된 수분의 영향으로 덱스란소프라졸이 노란색으로 변색된 것인바, 비교예 2에 따라 제조된 과립물의 경우 수분 안정성이 떨어진다는 확인할 수 있다.
또한, 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 과립물의 경우, 염기성 첨가제를 상기 범위 하한값 미만으로 포함하는 비교예 1 및 3에 따라 제조된 과립물에 비하여 유연물질 생성율이 현저히 감소된 것을 확인할 수 있다. 한편, 도 2에 도시된 비교예 3의 과립물은 붉은 계통의 색을 나타내는데, 이는 유연물질이 과량 포함될 경우 나타나는 색으로, 염기성 첨가제를 포함하지 않는 결합액을 이용하여 제조된 과립물의 경우 유연물질 생성률이 매우 높아진다는 것을 외관 관찰만으로도 확인할 수 있다.
또한, 도 3에는 실시예 1에 따라 제조된 과립물의 용출시험결과를 나타내는 그래프가 도시되어 있다. 상기 도 3을 살펴보면, 실시예 1에 따라 제조된 과립물의 경우, 산 상태(Acid Stage, pH 1.2)에서는 용출이 억제되며, 완충상태(pH 7.2)상태에서 용출율이 급격히 올라가는 것을 확인할 수 있다. 이로부터, 본 발명에 따라 제조된 경구용 고형제제의 경우, 덱스란소프라졸의 용출이 위에서는 억제되고 장에서는 촉진되어 체내 전달이 효과적으로 이루어질 수 있음을 알 수 있다.
이상, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 권리범위는 아래의 특허청구범위에 의하여 해석되어야 하며 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (16)

  1. 염기성 첨가제가 용해된 수용액과, 물과 혼화성인 유기용매가 혼합된 결합액; 및
    프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;을 포함하고,
    상기 염기성 첨가제의 함량은 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부이며,
    상기 프로톤 펌프 저해제는 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole)이고, 상기 염기성 첨가제는 NaOH인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 유기용매는 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 희석제, 수용성 고분자 및 장용성 기재로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 희석제는 만니톨, 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 자일리톨 및 글루코오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 경구용 고형제제 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 셀룰로오스, 히드록시펜틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 부틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 장용성 기재는 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 경구용 고형제제 조성물.
  11. 제1항, 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 경구용 고형제제 조성물을 포함하는 경구용 고형제제.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 고형제제는 만니톨, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 경구용 고형제제 조성물을 포함하는 코어, 상기 코어의 표면을 피복하는 수용성 피막층 및 상기 수용성 피막층의 표면을 피복하는 장용성 피막층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 수용성 피막층은 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 셀룰로오스 에테르는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 셀룰로오스, 히드록시펜틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 부틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 장용성 피막층은 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제.
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