CN103006610B - 一种埃索美拉唑钠肠溶片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种埃索美拉唑钠肠溶片剂，将片芯先后包隔离衣、肠溶衣后制备而得，所述的片芯由埃索美拉唑钠、氢氧化钠、填充剂、崩解剂和润滑剂组成，埃索美拉唑钠与氢氧化钠的重量比为1∶0.05-0.45。本发明通过将碱性材料溶解在溶剂中，对埃索美拉唑钠和药用辅料混合物进行制粒，不但大大减少了碱性材料的加入量，而且保证了片芯中碱性环境的一致性，提高了药物的稳定性。
Description
背景技术
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，具有代谢优势，较奥美拉唑有更高的生物利用度和更为一致的药代动力学，已上市埃索美拉唑镁口服制剂，其活性成分化学名为S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑镁，结构式如下所示：
埃索美拉唑镁原料稳定性差，水溶性差，在胃酸中易被破坏，见光易降解。埃索美拉唑钠原料较埃索美拉唑镁稳定性更差，这也是目前为止未见有埃索美拉唑钠口服制剂在全球任何一个国家上市的主要原因。现有技术也仅仅公开了埃索美拉唑镁的肠溶制剂，如：
CN102100671A公开了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括埃索美拉唑镁活性丸芯的制备、隔离层包衣和肠溶层包衣，采用硬脂酰富马酸钠做强力亲水性润滑剂。丸芯中加入碳酸钠作为稳定剂，粘合剂采用40％糖浆。加入交联聚维酮为崩解剂，药物粒度控制在20μm以下，加入吐温80作为助溶剂，以提高释放度，同时为保证药物稳定性，埃索美拉唑镁与碳酸钠的比例为1∶0.5-1。该专利需要控制药物粒度，采用小丸制备技术，工艺复杂，同时需加入增溶剂，增加了用药的安全隐患。
CN102406628A提供一种埃索美拉唑镁肠溶小丸的制备方法，控制丸芯的游离水份在2.5wt％以下。将埃索美拉唑镁与粘合剂、抗酸剂和滑石粉混合形成均匀分散液，将此分散液包被到糖芯表面制含药丸芯，将肠溶包衣液直接包在含药丸芯表面。该专利需要将分散液包到糖芯表面，药物分散在分散液中，包衣过程中均匀性难以保证，同时需严格控制水分，实施例中，碱性材料与药物的重量比基本不低于1∶1，用量较大，同时调节包衣液的pH至碱性环境。本领域技术人员公知，肠溶包衣材料为酸性，若调至碱性，不可避免的造成了肠溶包衣材料的降解。
CN102327219A提供了一种埃索美拉唑镁脂质体固体制剂及其制备方法。克服了主药稳定性差的问题，同时提高了溶出度。但脂质体制备工艺复杂，产业化较难实现。
CN102670521A提供一种埃索美拉唑镁肠溶微丸及其制备方法，含药含药层、隔离层和肠溶层。含药层中加入增溶剂：十二万基硫酸钠、聚山梨酯80、波洛沙姆和葡甲胺的一种。尽管碱性调节剂用量较少，但也加入了表面活性剂，增加了对肠胃的刺激性。另外原料也需要微粉化，进行小丸包衣，增加了操作的复杂性。
发明内容
鉴于现有技术的不足，发明人通过大量试验研究发现，当片芯的碱度控制在9.0以上时，埃索美拉唑钠片剂稳定性较好。进一步的，发明人在控制片芯碱度的试验中，将碱性材料溶解在溶剂中，对埃索美拉唑钠和药用辅料混合物进行制粒，不但大大减少了碱性材料的加入量，而且保证了片芯中碱性环境的一致性，提高了药物的稳定性。
因此，本发明的目的在于提供一种稳定性高、释放迅速的埃索美拉唑钠肠溶片剂及其制备方法。本发明的目的是这样实现的：
一种埃索美拉唑钠肠溶片剂，将片芯先后包隔离衣、肠溶衣后制备而得，所述的片芯由埃索美拉唑钠、氢氧化钠、填充剂、崩解剂和润滑剂组成，埃索美拉唑钠与氢氧化钠的重量比为1∶0.05-0.45。
上述的埃索美拉唑钠肠溶片剂，其中埃索美拉唑钠与氢氧化钠的重量比优选为1∶0.1-0.3。
上述的埃索美拉唑钠肠溶片剂，其中埃索美拉唑钠与氢氧化钠的重量比进一步优选为1∶0.2。
上述的埃索美拉唑钠肠溶片剂，其中所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种。
上述的埃索美拉唑钠肠溶片剂，其中所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种。
上述的埃索美拉唑钠肠溶片剂，其中所述的润滑剂剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种。
上述埃索美拉唑钠肠溶片剂的制备方法，包含如下步骤：
(1)将埃索美拉唑钠与药填充剂、崩解剂混合均匀，以氢氧化钠水溶液为粘合剂，制粒，干燥，加入润滑剂，混合后压片，得片芯
(2)在所得片芯外先包隔离衣，再包肠溶衣。
与现有技术相比，本发明涉及的埃索美拉唑钠肠溶片剂及其制备方法具有如下优点和显著的进步：
(1)本发明的埃索美拉唑钠肠溶片剂，显著提高了埃索美拉唑钠的释放度。
(2)本发明的埃索美拉唑钠肠溶片剂，未加入任何表面活性剂，增加了安全性。
(3)本发明的埃索美拉唑钠肠溶片剂，大大减少了碱性材料的用量，且保证了碱性环境的一致性，增加了用药安全，提高了药物稳定性。
(4)本发明的埃索美拉唑钠肠溶片剂，其制备过程比较简单，不需要采用微粉化技术和小丸制备技术，操作方便，适合工业化大生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
片芯处方
隔离层配方
肠溶层配方
制备工艺
埃索美拉唑钠与乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入氢氧化钠水溶液，制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。
将所压片剂，包隔离衣，增重5％，然后包肠溶衣，增重15％。
实施例2
片芯处方
隔离层配方
肠溶层配方
制备工艺
埃索美拉唑钠与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入碳酸钠水溶液，制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。
将所压片剂，包隔离衣，增重6％，然后包肠溶衣，增重18％。
实施例3
片芯处方
隔离层配方
肠溶层配方
制备工艺
埃索美拉唑钠与乳糖、交联聚维酮混合均匀，加入氢氧化钠水溶液，制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。
将所压片剂，包隔离衣，增重5％，然后包肠溶衣，增重15％。
实施例4
处方
隔离层配方
肠溶层配方
制备工艺
埃索美拉唑钠与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入氢氧化钠水溶液，制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。
将所压片剂，包隔离衣，增重5％，然后包肠溶衣，增重20％。
对比实施例1
片芯处方
隔离层配方
肠溶层配方
制备工艺
埃索美拉唑钠与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、氢氧化钠混合均匀，加入水溶液，制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。
将所压片剂，包隔离衣，增重5％，然后包肠溶衣，增重15％。
对比实施例2
片芯处方
隔离层配方
肠溶层配方
制备工艺
埃索美拉唑钠与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入水溶液，制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。
将所压片剂，包隔离衣，增重5％，然后包肠溶衣，增重15％。
验证实施例
1.片芯pH
取1片芯置于10ml水中，充分搅拌，其pH＞9.0
2.有关物质
精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，注入色谱仪，照含量测定项下进行测定，单一杂质不得过0.2％，总杂不得过1.0％。
3.释放度
取本品，照释放度测定法，以氯化钠的盐酸溶液500ml为释放介质，转速100转，经120分钟时，将转蓝升出液面，在溶出杯中加入预热至37℃的0.235mol/L磷酸氢二钠溶液400ml，依法操作，45分钟，限度为标示量的75％。
表1片芯pH值
| 实施例 | pH |
| 实施例1 | 9.2 |
| 实施例2 | 11.2 |
| 实施例3 | 9.8 |
| 实施例4 | 10.1 |
| 对比实施例1 | 10.2 |
| 对比实施例2 | 6.7 |
表2实施例有关物质数据
| 实施例 | 0天有关物质 | 40℃，75％RH加速6个月 |
| 实施例1 | 单杂0.12％，总杂0.27％ | 单杂0.16％，总杂0.38％ |
| 实施例2 | 单杂0.11％，总杂0.23％ | 单杂0.17％，总杂0.31％ |
| 实施例3 | 单杂0.12％，总杂0.25％ | 单杂0.16％，总杂0.37％ |
| 实施例4 | 单杂0.11％，总杂0.26％ | 单杂0.18％，总杂0.36％ |
| 对比实施例1 | 单杂0.17％，总杂0.39％ | 单杂0.52％，总杂1.45％ |
| 对比实施例2 | 单杂0.22％，总杂0.55％ | 单杂1.16％，总杂2.45％ |
从表2中看出，实施例1-4均采用碱性溶液制粒的方式加入碱性材料，在最终片芯中分布均匀，故有关物质增加不明显；对比实施例1由于氢氧化钠内加，未采用溶液方式加入，导致不均匀，有关物质增加明显；对比实施例2未加碱性调节剂，有关物质增加明显。
表3实施例释放度数据
| 实施例 | 15分钟(％) | 45分钟(％) |
| 实施例1 | 95.2％ | 99.8 |
| 实施例2 | 98.3％ | 100.1 |
| 实施例3 | 97.6％ | 99.6 |
| 实施例4 | 99.1％ | 99.7 |
| 对比实施例1 | 98.6％ | 101.3 |
| 对比实施例2 | 97.8％ | 99.6％ |
从表3中看出，实施例1-4、对比实施例1、对比实施例2均采用埃索美拉唑钠原料作为活性成分，15分钟完全释放。
总之，采用埃索美拉唑钠作为活性成分制备的肠溶片剂，释放度明显快于埃索美拉唑镁；碱性材料通过溶液形式加入，可以保证片芯碱性环境的一致性，更有利于有关物质的控制。
Claims (7)
1.一种埃索美拉唑钠肠溶片剂，其特征在于：将片芯依次包隔离衣、肠溶衣后制备而得，所述的片芯由埃索美拉唑钠、氢氧化钠、填充剂、崩解剂和润滑剂组成，埃索美拉唑钠与氢氧化钠的重量比为1∶0.05-0.45；片芯的pH控制在9.0以上，所述pH其测定方法为取1片芯置于10ml水中，充分搅拌后进行测定；以氢氧化钠水溶液为粘合剂。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠肠溶片剂，其特征在于：埃索美拉唑钠与氢氧化钠的重量比为1∶0.1-0.3。
3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠肠溶片剂，其特征在于：埃索美拉唑钠与氢氧化钠的重量比为1∶0.2。
4.根据权利要求1-3任一项所述的埃索美拉唑钠肠溶片剂，其特征在于：所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种。
5.根据权利要求1-3任一项所述的埃索美拉唑钠肠溶片剂，其特征在于：所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种。
6.根据权利要求1-3任一项所述的埃索美拉唑钠肠溶片剂，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种。
7.一种根据权利要求1-3任一项所述埃索美拉唑钠肠溶片剂的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)将埃索美拉唑钠与填充剂、崩解剂混合均匀，以氢氧化钠水溶液为粘合剂，制粒，干燥，加入润滑剂，混合后压片，得片芯；
(2)在所得片芯外先包隔离衣，再包肠溶衣。
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