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CN112839635A - 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的具有优秀的释放特性的药剂学制剂 - Google Patents

包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的具有优秀的释放特性的药剂学制剂 Download PDF

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CN112839635A
CN112839635A CN201980053786.4A CN201980053786A CN112839635A CN 112839635 A CN112839635 A CN 112839635A CN 201980053786 A CN201980053786 A CN 201980053786A CN 112839635 A CN112839635 A CN 112839635A
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CN
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sodium bicarbonate
omeprazole
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
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崔钟瑞
金暋洙
朴信政
林宗来
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Chong Kun Dang Corp
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Chong Kun Dang Corp
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Abstract

本发明涉及包含奥美拉唑、其对映体或药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠的药剂学制剂及其制备方法。具体地，本发明涉及如下的药剂学制剂，即，在通过使碳酸氢钠先崩解来使得pH上升后，使得奥美拉唑溶出，由此通过改善有效成分的释放特性来提高药物的溶出模式及生物可利用率。

Description

包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的具有优秀的释放特性的药剂学 制剂
技术领域
本发明涉及包含奥美拉唑、其对映体或药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠的药剂学制剂及其制备方法。具体地，本发明涉及如下的药剂学制剂，即，在通过使碳酸氢钠先溶解来使得pH上升后，使得埃索美拉唑溶出，由此通过改善有效成分的释放特性来提高药物的溶出模式及生物可利用率。
背景技术
奥美拉唑(Omeprazole)的化学名称为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑。奥美拉唑存在两个同分异构体，即，存在R-同分异构体及S-同分异构体，与R-同分异构体相比，S-同分异构体在治疗效果及降低副作用方面明显更优秀。上述S-同分异构体为(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑，通常被称作埃索美拉唑(esomeprazole)。
埃索美拉唑为用于治疗消化不良、消化性溃疡疾病(peptic ulcer disease)、胃食管反流疾病(gastroesophageal reflux disease)以及佐林格一埃利森综合征(Zollinger-Ellison syndrome)等的代表性的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor；PPI)。
在本领域中众所周知，奥美拉唑，尤其，埃索美拉唑在酸性介质中易于分解或变形，更具体地，在pH值为3以下的水溶液中，已知埃索美拉唑的分解半衰期小于10分钟。因此，酸性化合物将促进埃索美拉唑的分解，还将受到水分、热量、有机溶剂以及光线的影响。因此，对于稳定的埃索美拉唑制剂有很多要求，为了解决稳定性问题，在韩国专利第10-0384960号中公开了如下的方法，即，在制备包含埃索美拉唑镁盐的丸之后，对其进行肠溶包衣，之后通过添加赋形剂来以片剂形式实现制剂化。通过上述方法制备的制剂当前以商品名“耐信(Nexium)”在售。
但是，对于耐信等的肠溶包衣片而言，由于被设计成并不在胃中立即被吸收，而是在肠道中溶解及被吸收，这并不适合治疗需在给药后立即产生治疗效果的疾病，例如与胃酸相关的疾病。
在韩国专利第10-1104349号中公开了如下的肠溶包衣片及胶囊，即，通过利用氧化镁和聚维酮来制备固体分散体剂型，由此改善了奥美拉唑的稳定性及物性方面的问题。
在韩国专利公告第10-1996-0003605号中公开了将奥美拉唑作为有效成分以及将β-环糊精及氢氧化钠添加成稳定化成分并由此制备固体分散体剂型的方法。但是，在上述专利中所记载的发明存在使用对人体有害的氢氧化钠的问题。制备固体分散体的步骤包括使得作为有效成分的奥美拉唑在溶剂中得到溶解的步骤，在这过程中，为了稳定奥美拉唑而需要氢氧化钠等的特殊的稳定剂。
为了解决这种问题，韩国专利第10-0679767号公开了对奥美拉唑使用碳酸氢钠(sodium bicarbonate)等的缓冲剂的方法。但是，在上述专利中所记载的发明仅公开了同时包含奥美拉唑和作为缓冲剂的碳酸氢钠的复合制剂，未能解决在这种复合制剂中的奥美拉唑在胃液中崩解及溶出时奥美拉唑被分解的问题。
发明内容
技术问题
本发明者希望能够提供在解决奥美拉唑在低pH环境下不稳定的问题的同时在胃液中立即溶出并迅速起效的药剂学制剂。
因此，本发明者在对包含奥美拉唑和碳酸氢钠的复合制剂进行研究的过程中，在通过调节这些有效成分的溶出模式来开发在中和酸性胃液的pH后立即溶出奥美拉唑的制剂，从而完成了本发明。
技术方案
本发明提供一种药剂学制剂，包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠，上述药剂学制剂的特征在于，上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐形成丸或颗粒的形态，当在溶液中溶解上述制剂时，相对于奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐，使得碳酸氢钠先溶解。
在本发明中，“丸”可通过向球形白糖喷射包含活性成分或赋形剂的包衣液来制备。
在本发明中，“颗粒”可通过使用将结合液用到其中的湿式颗粒法或未使用结合液的干式颗粒法来制备。
在一实施方式中，对于上述丸或颗粒而言，相对于制剂中所包含的碳酸氢钠的总重量，包含30％以下的碳酸氢钠。优选地，奥美拉唑以颗粒形态存在，在以湿式颗粒法制备的情况下，相对于制剂中所包含的碳酸氢钠的总重量，上述奥美拉唑颗粒可包含30％以下的碳酸氢钠。
在一实施方式中，上述丸或颗粒由包衣剂包衣，可不包含碳酸氢钠。
根据再一实施方式，上述包衣剂可以是选自由聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯酯、乙基纤维素以及甲基丙烯酸二甲氨基乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物组成的组中的一种以上。
并且，本发明提供如下的药剂学制剂，即，当通过流通池(flow through cell，FTC)溶出试验法在pH为1.2的溶液中溶解上述制剂时，上述溶液的pH达到6.5的时间与奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐的达到最高浓度的时间之间的比小于1。
具体地，由于奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐在pH达到5.0的环境下实现稳定，优选地在pH达到6.0的环境下实现稳定，更优选地在pH达到6.5以上的环境下实现稳定，因而优选地，在使得溶液的pH达到6.5之后，使得奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐的浓度达到最高值。
本发明的流通池溶出试验法定义为USP apparatus 4固体制剂的溶出试验法，药物固定在流通池(cell)内并使得试液经过流通池的溶出试验法，由于可立即改变试液的pH，因而可在与生物体内(in-vivo)条件相似的漏槽条件(sink condition)并确认药物的释放速度，正是意味着这种溶出试验法。
并且，本发明提供如下的药剂学制剂，即，当通过流通池溶出试验法在pH为1.2的溶液中溶解上述制剂时，上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐的达到最高浓度的时间为20分钟以内。优选地，上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐的达到最高浓度的时间可在5分钟至15分钟之间。
并且，本发明提供如下的药剂学制剂，即，在用上述制剂单次给药后，胃中的pH在50分钟以内增加。优选地，在用上述制剂单次给药后，胃中的pH可在45分钟以内增加。
在本发明中，上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐可以是埃索美拉唑。
并且，在本发明中，上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐可以是埃索美拉唑镁盐。
并且，在本发明中，上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐可以是埃索美拉唑镁三水合物。
本发明提供一种药剂学制剂的制备方法，上述药剂学制剂包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠，上述药剂学制剂的制备方法包括：步骤(a)，通过包含奥美拉唑、其对映体或药剂学上可接受的盐的第一包衣液对片芯进行包衣来制备第一包衣物；步骤(b)，通过包含包衣剂的第二包衣液对上述第一包衣物进行包衣来制备第二包衣物；步骤(c)，通过混合上述第二包衣物和碳酸氢钠来获取混合物；步骤(d)，通过对上述混合物进行压制来获取压制片；以及步骤(e)，在通过第三包衣液对上述压制片进行包衣后进行干燥来获取包衣片。根据一实施方式，在上述步骤(c)中，在对碳酸氢钠进行湿式颗粒化后与包衣物进行混合。根据另一实施方式，上述片芯可以是球形白糖。
本发明的包衣剂可以是选自由聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯酯、乙基纤维素以及甲基丙烯酸二甲氨基乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物组成的组中的一种以上，但并不限定于此。
并且，本发明提供如下的药剂学制剂的制备方法，上述药剂学制剂包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠，上述药剂学制剂的制备方法包括：步骤(a)，通过混合奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐、碳酸氢钠来获取混合物；步骤(b)，通过使上述混合物和结合液联合来获取联合物；步骤(c)，通过混合上述联合物和碳酸氢钠来获取最终混合物；步骤(d)，通过对上述最终混合物进行压制来获取压制片；以及步骤(e)，在通过包衣液对上述压制片进行包衣后进行干燥来获取包衣片，相对于制剂中所包含的碳酸氢钠的总重量，在上述步骤(a)中混合的碳酸氢钠的含量达到0重量百分比至75重量百分比。优选地，相对于制剂中所包含的碳酸氢钠的总重量，在上述步骤(a)中混合的碳酸氢钠的含量达到30重量百分比以下。
并且，本发明提供如下的药剂学制剂的制备方法，上述药剂学制剂包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠，上述药剂学制剂的制备方法包括：步骤(a)，通过混合奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐和碳酸氢钠来获取混合物；步骤(b)，通过对上述混合物进行猛击来获取猛击物；步骤(c)，通过混合上述猛击物和碳酸氢钠来获取最终混合物；步骤(d)，通过对上述最终混合物进行压制来获取压制片；以及步骤(e)，在通过包衣液对上述压制片进行包衣后进行干燥来获取包衣片。
本发明涉及如下的药剂学制剂的制备方法，即，当通过流通池溶出试验法来在pH为1.2的溶液中溶解上述制剂时，上述溶液的pH达到6.5的时间与奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐的达到最高浓度的时间之间的比小于1。
并且，本发明涉及如下的药剂学制剂的制备方法，即，当通过流通池溶出试验法来在pH为1.2的溶液中溶解上述制剂时，奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐的达到最高浓度的时间为20分钟以内。优选地，上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐的达到最高浓度的时间可在5分钟至15分钟之间。
并且，本发明提供如下的药剂学制剂的制备方法，即，在用上述制剂单次给药后，胃中的pH在50分钟以内增加。优选地，在用上述制剂单次给药后，胃中的pH可在45分钟以内增加。
发明的效果
本发明涉及包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠并以碳酸氢钠先被溶解而防止奥美拉唑被分解的方式调节释放模式的药剂学制剂。
本发明提供如下的药剂学制剂，即，在奥美拉唑和碳酸氢钠的复合制剂中，在通过使碳酸氢钠在溶液中先被溶解来使得溶液的pH上升后，使得奥美拉唑溶出，由此通过防止奥美拉唑被分解来提高药物的生物可利用率，通过在给药后20分钟内使得奥美拉唑达到最大溶出率，来立即起效。
附图说明
图1为示出基于时间变化的实施例1中的溶出率及pH变化的图表。
图2为示出基于时间变化的实施例3中的溶出率及pH变化的图表。
图3为示出基于时间变化的实施例4中的溶出率及pH变化的图表。
图4为示出试验药及对照药的单次给药后的pH平均值的图表。
图5为示出试验药及对照药的反复给药后的pH平均值的图表。
图6为示出基于埃索美拉唑颗粒内的碳酸氢钠含量的溶出率比率的图表。
图7为示出基于埃索美拉唑颗粒内的碳酸氢钠含量的溶出率曲线下面积(AUC)比率的图表。
具体实施方式
以下，通过实施例更详细说明本发明。但是，这些实施例仅用于帮助理解本发明，本发明的范围并不限定于下述实施例。
实施例1
埃索美拉唑和碳酸氢钠的复合片剂的制备(丸)
根据以下制备方法制备了实施例1中的片剂。
1.第一次丸包衣
在放入纯净水和羟丙基纤维素来进行溶解后，放入精氨酸、西甲硅油、埃索美拉唑镁三水合物(包含20mg至40mg的埃索美拉唑)、氧化镁以及滑石进行分散，由此制备了第一包衣液。通过向流化床包衣机放入球形白糖并喷射第一包衣液来进行了第一次丸包衣工序(第一包衣物)。
2.第二次丸包衣
向调配罐放入纯净水、聚乙烯醇、滑石、氧化钛、甘油单辛癸酸酯、十二烷基硫酸钠并进行分散，从而制备了第二包衣液。通过向流化床包衣机放入上述第一包衣物并喷射第二包衣液来进行了第二次丸包衣工序(第二包衣物)。
3.后混合(单纯混合法)
向混合器放入上述第二包衣物并放入碳酸氢钠(800mg)。在此情况下，可根据水分含量来添加纯净水。之后，追加放入共聚维酮、交联聚维酮以及硬脂富马酸钠来进行了混合(最终混合物)。
4.压制
通过压制机对最终混合物进行压制(压制片)。
5.第三次包衣
向调配罐放入聚乙烯醇、滑石、氧化钛、甘油单辛癸酸酯、十二烷基硫酸钠、红氧化铁、黑氧化铁、黄氧化铁以及纯净水并进行溶解，从而制备了第三包衣液。向包衣机放入上述压制片并通过第三包衣液进行包衣，之后通过干燥来获取包衣片。
实施例2
埃索美拉唑和碳酸氢钠的复合片剂的制备(丸)
在上述制备方法中的第三步骤，以湿式颗粒工序来代替后混合工序中的单纯混合，除此之外，根据上述实施例1中的制备方法来制备了实施例2中片剂。
3.后混合(湿式颗粒法)
在用共聚维酮和水来在单独的容器制备结合液之后，与碳酸氢钠(800mg)联合，并通过干燥来制备联合物。之后，向混合器放入上述联合物和第二包衣物，并放入共聚维酮、交联聚维酮、硬脂富马酸钠来进行了混合(最终混合物)。
实施例3
埃索美拉唑和碳酸氢钠的复合片剂的制备(湿式颗粒)
根据以下制备方法来制备了实施例3中的片剂(20mg至40mg的埃索美拉唑、800mg的碳酸氢钠)。
1.混合
放入埃索美拉唑镁三水合物、非晶纤维素以及碳酸氢钠并通过高速混合机(HighSpeed Mixer)进行了混合。
2.联合
通过向纯净水放入羟丙基纤维素并进行溶解来制备了结合液。通过向上述混合物放入结合液来进行了联合。
3.最终混合及润滑
在向混合器放入上述联合物、碳酸氢钠、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠来进行混合之后，通过放入硬脂富马酸钠来进行润滑，从而制备了最终混合物。
4.压制及包衣
通过压制机对最终混合物进行压制(压制片)。向调配罐放入聚乙烯醇、氧化钛、聚乙二醇、滑石以及纯净水并进行溶解。向包衣机放入上述压制片来进行包衣，之后通过干燥来获取包衣片。
实施例4
埃索美拉唑和碳酸氢钠的复合片剂的制备(干式颗粒)
根据以下制备方法来制备了实施例4中的片剂(20mg至40mg的埃索美拉唑、800mg的碳酸氢钠)。
1.混合及润滑
在放入埃索美拉唑镁三水合物、碳酸氢钠、氧化镁以及交联聚维酮进行混合之后放入硬脂富马酸钠来获取润滑后的混合物。
2.猛击
通过猛击器对上述混合物进行猛击。
3.最终混合及润滑
在放入上述猛击物、碳酸氢钠、共聚维酮以及交联聚维酮进行混合之后，通过放入硬脂富马酸钠来进行润滑，从而制备了最终混合物。
4.压制及包衣
通过压制机对最终混合物进行压制(压制片)。向调配罐放入羟丙基甲基纤维素、氧化钛、聚乙二醇以及纯净水并进行溶解。向包衣机放入上述压制片来进行包衣，之后通过干燥来获取包衣片。
试验例1
片剂的溶出比较试验
对于在上述实施例1、实施例3及实施例4中制备的片剂(埃索美拉唑20mg/碳酸氢钠800mg)进行了溶出试验，溶出试验条件及分析条件如下。
溶出试验条件
1)溶出法：韩国药典第三法(流通池法)
2)溶出液：pH1.2→pH4.0→pH6.8
3)溶出温度：37±0.5℃
4)流速：2mL/min
5)试验时间：pH 1.2(15分钟)→pH 4.0(15分钟)→pH 6.8(30分钟)
6)流通池大小：22.4mm
HPLC分析条件
1)检测器：紫外部吸光光度计(测定波长：302mm)
2)小柱：Capcell Pak C18(4.6×150mm、5μm)或与此相同的小柱
3)注入量：20μL
4)流量：1.0mL/分钟
5)小柱温度：30℃左右的恒定温度
6)样本温度：10℃左右的恒定温度
7)流动相：乙腈、pH 7.3缓冲液*以及水的混合液(350：500：150)
*pH 7.3缓冲液为向容量为1L的烧瓶分别放入10.5mL的1mol/L磷酸二氢钠溶液和60mL的0.5mol/L磷酸氢二钠溶液并用纯净水放入到标线处的液体。
表1及图1至图3示出了上述溶出试验的结果、埃索美拉唑浓度(ng/mL)以及溶液的pH变化结果。
表1
(浓度ng/mL)
Figure BDA0002942005050000121
如上述表1及图1至图3所示，在实施例1、实施例3以及实施例4中的片剂中，埃索美拉唑的达到最高浓度的时间分别为约10分钟(实施例1)、约5分钟(实施例3)、约5分钟(实施例4)，使得pH达到6.5的时间均不到5分钟。因此，在实施例1、实施例3以及实施例4中的片剂中，确认到上述溶液的pH达到6.5的时间与奥美拉唑达到最高浓度的时间之间的比均小于1。
只是，在埃索美拉唑的最高浓度方面，在实施例1中呈现出最高浓度，由此可知，因埃索美拉唑具有很容易在酸性条件下被分解的特性，因而在先释放碳酸氢钠来与胃酸中和后迅速释放埃索美拉唑的这种释放模式能够呈现出最优秀的药效。因此，在实施例1的片剂中，在给药后的2.5～5.0分钟之间最先使pH达到6.5，10分钟后达到埃索美拉唑的最高浓度，由此可知，这是最优秀的释放模式。
最终，碳酸氢钠需迅速崩解，即使在这种情况下，也使得埃索美拉唑在碳酸氢钠崩解后的规定时间之后释放并由此达到最大浓度，从而可呈现出优秀的效果。
试验例2
埃索美拉唑及碳酸氢钠的复合制剂的临床试验结果
在以健康的成人作为试验对象并将实施例1中的片剂(埃索美拉唑20mg/碳酸氢钠800mg)和耐信片(D027 20mg)单次给药及反复给药之后，为了比较平价药物代谢动力学及药效特性和安全性，以随机分配、公开、反复给药、2x2交叉设计的方式进行了表2所示的试验。
表2
组 对象数量 Period 1 Period 2 Washout
A 20 T R 最少7天以上
B 20 R T 最少7天以上
T：1片实施例1中的片剂，空腹口服给药、1日1次、7天反复给药
R：1片D027 20mg，空腹口服给药、1日1次、7天反复给药
所有试验对象在上午同一时间服用临床试验用药品(R或T)，约1小时后开始摄入已规定的标准饮食(700–800kcal，含有5～25％的脂肪)，并在20分钟内结束进食。
在第一期，对试验对象进行基础(baseline)24小时pH监视(monitoring)后，从第一期的第一天开始根据已各自分配的组来以1日1次的方式共7天用临床试验用药品给药。所有试验对象在用临床试验用药品给药1个小时后开始摄入已规定的标准饮食，并在20分钟内结束进食。
单次给药后的24小时pH监视及药物代谢动力学采血在第一期的第一天执行，反复给药后的24小时pH监视及药物代谢动力学采血在第一期的第7天执行，所有试验对象在第8天全部出院。之后，在第一期最后一次给药后经过7天以上的休息期后，重新入院并进行了第二期临床试验。
图4及图5示出了单次给药后及反复给药后的每分钟pH平均值。如图4所示，从单次给药实施例1中的片剂后经过约30分钟之后，pH开始增加，相反，从单次给药对照药后经过1个小时之后，pH开始增加。
并且，如图5所示，从反复给药实施例1中的片剂后经过约20分钟之后，pH开始增加，相反，从反复给药对照药后经过30分钟之后，pH逐渐增加。
最终，如同在试验例1中确认到的内容，可知实施例1中的片剂可在给药后使胃中的pH迅速上升。
试验例3
基于埃索美拉唑颗粒内的碳酸氢钠含量的溶出率比较试验
为了确认埃索美拉唑颗粒内所包含的碳酸氢钠的合适的重量百分比，进行了以下试验。
在根据上述实施例3中的制备方法制备实施例5至实施例10中的片剂的过程中，在实施例3中的<1.混合>步骤中，制备了碳酸氢钠的含量满足如下条件的片剂，即，相对于整个片剂的碳酸氢钠(800mg)的重量，制备埃索美拉唑颗粒时分别包含0重量百分比、10重量百分比、30重量百分比、40重量百分比、50重量百分比以及75重量百分比的碳酸氢钠。对于所制备的上述实施例5至实施例10中的片剂进行了溶出试验，溶出试验条件及分析条件如下。
溶出试验条件
1)溶出法：韩国药典第三法(流通池法)
2)溶出液：pH 1.2→pH 4.0
3)溶出温度：37±0.5℃
4)流速：2mL/min
5)试验时间：pH 1.2(15分钟)→pH 4.0(30分钟)
6)流通池大小：22.4mm
HPLC分析条件
1)检测器：紫外部吸光光度计(测定波长：302mm)
2)小柱：Capcell Pak C18(4.6×150mm、5μm)或与此相同的小柱
3)注入量：20μL
4)流量：1.0mL/分钟
5)小柱温度：30℃左右的恒定温度
6)样本温度：10℃左右的恒定温度
7)流动相：乙腈、pH 7.3缓冲液*以及水的混合液(350：500：150)
*pH 7.3缓冲液为向容量为1L的烧瓶分别放入10.5mL的1mol/L磷酸二氢钠溶液和60mL的0.5mol/L磷酸氢二钠溶液并用纯净水放入到标线处的液体。
表3、图6以及图7示出了上述溶出试验的结果。
表3
Figure BDA0002942005050000151
Figure BDA0002942005050000161
如上述表3所示，确认到如下内容，即，在颗粒内所包含的碳酸氢钠的含量相对于片剂的碳酸氢钠总重量(800mg)超过30重量百分比的实施例8至实施例10中，曲线下面积减少。由此可知，相对于片剂的碳酸氢钠总重量(800mg)，在颗粒内部使用30重量百分比以下的碳酸氢钠，这比较合适。

Claims (23)

1.一种药剂学制剂，包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠，其特征在于，
上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐形成丸或颗粒的形态，
当在溶液中溶解上述制剂时，相对于奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐，先溶出碳酸氢钠。
2.根据权利要求1所述的药剂学制剂，其特征在于，相对于制剂中所包含的碳酸氢钠的总重量，上述丸或颗粒包含30重量百分比以下的碳酸氢钠。
3.根据权利要求1所述的药剂学制剂，其特征在于，上述丸或颗粒由包衣剂包衣，并不包含碳酸氢钠。
4.根据权利要求3所述的药剂学制剂，其特征在于，上述包衣剂选自由聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯酯、乙基纤维素以及甲基丙烯酸二甲氨基乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物组成的组中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的药剂学制剂，其特征在于，当通过流通池溶出试验法来在pH为1.2的溶液中溶解上述制剂时，上述溶液的pH达到6.5的时间与奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐的达到最高浓度的时间之间的比小于1。
6.根据权利要求5所述的药剂学制剂，其特征在于，上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐的达到最高浓度的时间为20分钟以内。
7.根据权利要求6所述的药剂学制剂，其特征在于，上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐的达到最高浓度的时间为5分钟至15分钟之间。
8.根据权利要求1所述的药剂学制剂，其特征在于，在用上述制剂单次给药后，胃中的pH在50分钟以内增加。
9.根据权利要求8所述的药剂学制剂，其特征在于，在用上述制剂单次给药后，胃中的pH在45分钟以内增加。
10.根据权利要求1所述的药剂学制剂，其特征在于，上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐为埃索美拉唑。
11.根据权利要求1所述的药剂学制剂，其特征在于，上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐为埃索美拉唑镁盐。
12.根据权利要求1所述的药剂学制剂，其特征在于，上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐为埃索美拉唑镁三水合物。
13.一种药剂学制剂的制备方法，上述药剂学制剂包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠，上述药剂学制剂的制备方法的特征在于，包括：
步骤(a)，通过包含奥美拉唑、其对映体或药剂学上可接受的盐的第一包衣液对片芯进行包衣来制备第一包衣物；
步骤(b)，通过包含包衣剂的第二包衣液对上述第一包衣物进行包衣来制备第二包衣物；
步骤(c)，通过混合上述第二包衣物和碳酸氢钠来获取混合物；
步骤(d)，通过对上述混合物进行压制来获取压制片；以及
步骤(e)，在通过第三包衣液对上述压制片进行包衣后进行干燥来获取包衣片。
14.根据权利要求13所述的药剂学制剂的制备方法，其特征在于，上述包衣剂选自由聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯酯、乙基纤维素以及甲基丙烯酸二甲氨基乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物组成的组中的一种以上。
15.根据权利要求13所述的药剂学制剂的制备方法，其特征在于，在上述步骤(c)中，在对碳酸氢钠进行湿式颗粒化后与包衣物进行混合。
16.一种药剂学制剂的制备方法，上述药剂学制剂包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠，上述药剂学制剂的制备方法的特征在于，
包括：
步骤(a)，通过混合奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐、碳酸氢钠来获取混合物；
步骤(b)，通过使上述混合物和结合液联合来获取联合物；
步骤(c)，通过混合上述联合物和碳酸氢钠来获取最终混合物；
步骤(d)，通过对上述最终混合物进行压制来获取压制片；以及
步骤(e)，在通过包衣液对上述压制片进行包衣后进行干燥来获取包衣片，
相对于碳酸氢钠的总重量，在上述步骤(a)中混合的碳酸氢钠的含量达到0重量百分比至75重量百分比。
17.根据权利要求16所述的药剂学制剂的制备方法，其特征在于，相对于碳酸氢钠的总重量，在上述步骤(a)中混合的碳酸氢钠的含量达到30重量百分比以下。
18.一种药剂学制剂的制备方法，上述药剂学制剂包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐以及碳酸氢钠，上述药剂学制剂的制备方法的特征在于，包括：
步骤(a)，通过混合奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐和碳酸氢钠来获取混合物；
步骤(b)，通过对上述混合物进行猛击来获取猛击物；
步骤(c)，通过混合上述猛击物和碳酸氢钠来获取最终混合物；
步骤(d)，通过对上述混合物进行压制来获取压制片；以及
步骤(e)，在通过包衣液对上述压制片进行包衣后进行干燥来获取包衣片。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的药剂学制剂的制备方法，其特征在于，当通过流通池溶出试验法来在pH为1.2的溶液中溶解上述制剂时，上述溶液的pH达到6.5的时间与奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐的达到最高浓度的时间之间的比小于1。
20.根据权利要求19所述的药剂学制剂的制备方法，其特征在于，上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐的达到最高浓度的时间为20分钟以内。
21.根据权利要求20所述的药剂学制剂的制备方法，其特征在于，上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐的达到最高浓度的时间为5分钟至15分钟之间。
22.根据权利要求13至18中任一项所述的药剂学制剂的制备方法，其特征在于，在用上述制剂单次给药后，胃中的pH在50分钟以内增加。
23.根据权利要求22所述的药剂学制剂的制备方法，其特征在于，在用上述制剂单次给药后，胃中的pH在45分钟以内增加。
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