JP2566662B2 - 直腸投与用の医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は直腸投与性医薬組成物、その製造方法および
潰瘍性結腸炎の治療におけるその使用に関する。

（従来の技術および課題） 潰瘍性結腸炎は、結腸および直腸粘膜の重度の炎症お
よび頻繁な下痢および出血によって特徴付けられる結腸
の炎症疾患である。該疾患は何歳であっても発生し、男
女共均等に影響しうる。該疾患の有病率は西欧社会にお
いて最も高く、人工100000人当たり50〜70人の範囲の患
者が存すると推定されている。例えば、ピー・ベーカー
（P.Baker）による論文、ザ・ファーマシューティカル
・ジャーナル（The Pharmaceutical Journal）、1988年
８月６日、180頁参照。

スルファサラジンおよびその代謝産物である５−アミ
ノサリチル酸（５−ASA）が潰瘍性結腸炎の治療におい
て有用であることが知られており、この目的のためにこ
れらの活性成分を含有する多くの製品が市販されてい
る。

５−ASAの問題は、それが小腸において吸収され、そ
のため、経口投与した場合に、それが疾患部位において
集中局所的効果を発揮することが要求されている結腸に
到達しないことである。

この問題に対するいくつかの解決法が提案されてい
る。１つの公知方法は、低部回腸／結腸に到達するまで
崩壊して、５−ASAを放出しないポリマーコーティング
の５−ASAの経口投与することである。例えば、米国特
許第4496553号においてこの研究方法が記載されてい
る。この方法の欠点は、一般に、５−ASAは、近位結腸
までは発達されるが、治療濃度にて遠位結腸まで到達し
ないかもしれないことにある。

もう一つの解決法は、５−ASAは直腸投与によって結
腸に直接投与することであり、坐剤および注腸によりこ
の方法にて５−ASAを投与することが知られている。

坐剤は、直腸／結腸において、比較的ほとんど広がり
を示さず、したがって５−ASAが疾患部位の隅から広範
に分配されないという欠点を有する。注腸はいくつかの
欠点を有する。第１に、５−ASAの液体処方は比較的不
安定であり、酸化分解を回避するために特別の予防措置
を講じることを必要とする。米国特許第4657900号参
照。第２に、注腸液体が直腸から漏出する問題がある。
漏出は、５−ASAの疾患部との接触時間を減少させるた
め、治療効率を減少させるだけでなく、衣類を汚すとい
う不快な問題の原因ともなる。酸化された場合に暗褐色
となる５−ASAの傾向は、これが特に問題となりうるこ
とを意味している。

（課題を解決するための手段） 今回、５−ASAの直腸組成物に存する前記問題が、水
性フォーム状の５−ASAを投与することにより解消しう
ることが見出された。フォームの使用は、５−ASAを結
腸の障害部位を介して能率的に広げると同時に漏出の問
題をも解消する。

したがって、第１の態様において、本発明は、５−ア
ミノサリチル酸（５−ASA）と、その医薬上許容される
水性担体と、フォームを生成する手段とからなるフォー
ム状の直腸内投与用医薬組成物を提供する。

組成物は、通常、該組成物の全重量に基づいて、少な
くとも15％（w/w）、例えば、15％（w/w）〜35％（w/
w）の５−ASAを含有し、さらに詳しくは18％（w/w）と3
0％（w/w）の間の５−ASAを含有する。

一般に、５−ASAの粒径は、少なくとも95％の粒子が6
0μ以下の相当球直径を有する程度である。相当球直径
とは、粒子として同一体積を有する球の直径である。
「粒径測定」、第４章、ティー・アレン（T.Allen）、
第２版、チャップマン＆ホール（Chapman＆Hall）、ロ
ンドン、1975参照。

フォームを生成する手段は、典型的には、液体または
液化ガス噴射剤からなる。かかる噴射剤は当該分野にお
いてよく知られている。５−ASAが酸化に対して敏感で
あるため、圧縮空気噴射剤は用いられない。好適な噴射
剤はプロパンもしくはブタンのような炭化水素またはク
ロロフルオロ炭化水素もしくはフルオロ炭化水素のよう
なハロゲン化炭化水素である。

かかる噴射剤の例は、英国，チェシア，ランコール，
インペリアル・ケミカル・インダストリーズ・リミティ
ッド（I mperial Chemical Industries Limited）から
入手しうるアルクトン（Arcton）噴射剤、英国，ハート
フォードシャー，スティーブンエイジ，デュポン（Du P
ont）（U.K.）から入手しうるフレオン（Freon）噴射剤
およびフランス国，パリ，アトチェム（Atocehn）から
入手しうるホラン（Forane）噴射剤を包含する。

好ましくは、該噴射剤は、その蒸気圧が約200〜350kN
M^-2の範囲にあるように選択される。

代表的な噴射剤は、重量比が4:6のジクロロジフルオ
ロメタン（例えば、アルクトン12）と1,2−ジクロロテ
トラフルオロエタン（例えば、アルクトン114）の組み
合わせである。

噴射剤は、典型的には、５％と15％（w/w）の間、例
えば、約８〜10％（w/w）に相当する量にて組成物中に
存在する。

担体は、典型的には、50％（w/w）〜90％（w/w）、例
えば、55％と65％（w/w）の間にて組成物を構成する。

担体は水性担体であり、水に加えて、医薬上許容され
る水溶性有機担体、例えば、プロピレングリコール、グ
リセロールまたはポリエチレングリコールのようなポリ
アルコールおよびその混合物を包含しうる。該担体は、
直腸および結腸粘膜と適合しうる担体である。

一般的具体例において、該担体は、約20％（w/w）〜
約100％（w/w）の量の水および約０％（w/w）〜約80％
（w/w）の量の前記水溶性有機ポリアルコールを含有す
る。代表的具体例において、該担体は、50〜60％（w/
w）の水および40〜50％（w/w）のポリアルコールを含有
する。

フォームの生成を補助し、組成物のコンシステンシー
および構成を改善するため、界面活性剤が、通常用いら
れる。選択される界面活性剤は、直腸および結腸粘膜と
適合するものであり、所望の薬剤効果は得られるが、刺
激性の問題を引き起こさない量にて存する。

特に好適な界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であ
る。

本発明の組成物において用いる代表的な界面活性剤は
ソルビタンおよびソルビトールの部分的エステルおよび
そのポリオキシエチレン誘導体、例えば、ポリソルベー
ト20または80およびスパン^TM（Span^TM）型界面活性剤、
特に、ソルビタンモノオレイン酸エステルとポリソルベ
ート20の混合物である。

好適には、該界面活性剤は、組成物の15％（w/w）ま
で、好ましくは、12％（w/w）以下の量にて存する。

一般に、フォームを固めるため、乳化ワックスを組成
物中に含める。本発明の組成物において用いる典型的な
乳化ワックスは、米国国民医薬品集（USNF）に記載され
ているものおよび「マーチンデール」（Martindale）の
ような非イオン性乳化ワックスである。ASNFに記載され
ている乳化ワックスは、ソルビタン−脂肪酸エステルの
ポリオキシエチレン誘導体を含有するセトステアリルア
ルコールから製造されたワックス固体である。商業上入
手可能な乳化ワックスは、英国，ゴール，クロダ・ケミ
カルズ・リミティッド（Croda Chemical Ltd.）から入
手しうる「ポラワックス」（Polawax）である。

該乳化ワックスは、通常、組成物の全重量の２％（w/
w）まで、好ましくは、１％（w/w）以下の量、例えば、
0.3〜0.7％（w/w）の範囲量にて存在する。

フォーム状組成物は、一般に、約４〜７の範囲のpHを
有し、緩衝または非緩衝とすることができる。好ましく
は、該組成物は緩衝されており、代表的な緩衝剤はオル
トリン酸水素ジナトリウムとオルトリン酸ジ水素ナトリ
ウムの混合物である。

該組成物または、防腐剤、キレート化剤および酸化防
止剤のような他の成分を含有することもできる。典型的
な防腐剤は安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびパラ
ヒドロキシ安息香酸エステル、例えば、パラヒドロキシ
安息香酸メチル（メチルパラベン）およびパラヒドロキ
シ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）のような防腐
剤である。好ましい酸化防止剤はメタ亜硫酸水素ナトリ
ウムであり、有利には、この化合物は、EDTA塩、例え
ば、ジナトリウム・エデテート（disodium edetate）の
ようなキレート化剤と組み合わせて用いることができ
る。

有利には、該組成物は、コロイドシリカ、例えば、英
国，ロンドン，デグサ・リミティッド（Degussa Ltd.）
から入手しうるアエロジル^TM（Aerosil^TM）製品を含有
する。好適には、該コロイドシリカは、１％（w/w）以
下に相当する量にて存在し、例えば、組成物の約0.4％
（w/w）に相当する量にて存在しうる。

本発明の組成物は、通常、好適なディスペンサー容
器、例えば、好適なメーターリングバルブを備えたアル
ミニウムエアロゾル容器にて与えられる。かかる容器は
当該分野においてよく知られている。所望により、該容
器には、フォームをより効果的に直腸内に投与するため
の挿入用アプリケーターが取り付けられ、または備えら
れていてもよい。

本発明の組成物は、好適には、約2cm³〜約5cm³の容量
を投薬するに適したバルブを備えた容器にて与えられ
る。かかるバルブは、例えば、フランス国，モントロー
ジ92120,,リュー・ロガー・サレングロ，ラブラボ５番
（Lablabo of 5,Rue Roger Salengro,92120 Motrouge,F
rance）から入手することができる。

本発明の組成物は、例えば、実施例において記載され
ているように、適当な方法にて成分を混合し、ついで好
適なディスペンサー容器に充填することによって製造す
ることができる。

本発明の組成物は、典型的には、１または２個の５−
ASA用量1gを１日に１回または２回することにより、１
日当たり、約１〜4gの５−ASAを投与するように用いら
れる。しかしながら、投与量は、その症状の重度に依存
し、結局は調剤医の裁量である。所望により、直腸フォ
ームは、「アサコール^TM」（Asacol^TM）製品、すなわ
ち、欧州特許第97651号に記載されている製品のような
５−ASAの遅放出経口調製物と組み合わせて用いること
ができる。

所望により、他の治療上有用な成分、例えば、ヒドロ
コルチゾンおよびプレゾニゾロンのようなステロイドを
加えてもよい。

（実施例） つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明す
る。

実施例１ 実施例２ 実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６ 実施例７ （発明の効果） 本発明のフォーム組成物は、結腸の障害部において５
−ASA薬剤を効率よく分散させると同時に５−ASA漏出を
防止することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーシャル・ホワイトマン イギリス国イングランド、ハートフォー ドシャー、ウエリン・ガーデン・シテ イ、マンデルス（番地の表示なし）スミ ス・クライン・アンド・フレンチ・ラボ ラトリース・リミテッド内

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】治療用有効量の５−アミノサリチル酸と、
   その医薬上許容される水性担体と、フォームを生成する
   手段とからなるフォーム状の直腸内投与用医薬組成物。
2. 【請求項２】５−アミノサリチル酸が、組成物の少なく
   とも15％（w/w）、好ましくは18％と30％（w/w）の間に
   相当する量にて存在する請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】５−アミノサリチル酸の粒径が、少なくと
   も95％の粒子が60μ以下の相当球直径を有する程度の請
   求項１または請求項２記載の組成物。
4. 【請求項４】担体が水およびプロピレングリコール、グ
   リセロールまたはポリエチレングリコールのような水溶
   性ポリアルコールの混合物である請求項１〜請求項３記
   載のいずれか１つの組成物。
5. 【請求項５】組成物の２％（w/w）までに相当する量の
   非イオン性乳化ワックスを含有する請求項１〜請求項４
   記載のいずれか１つの組成物。
6. 【請求項６】組成物の１％（w/w）までに相当する量の
   コロイドシリカを含有する請求項１〜請求項５記載のい
   ずれか１つの組成物。
7. 【請求項７】請求項１〜請求項６記載のいずれか１つの
   組成物を含有するフォームを直腸内に投薬するに適する
   ディスペンサー容器。