KR0179344B1

KR0179344B1 - 5-아미노살리실산을 함유한 직장투여용 기포제 형태의 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR0179344B1
Application number: KR1019900005452A
Authority: KR
Inventors: 노르만 찰스 힐레이 존; 화이트만 마샬
Original assignee: 피터 죤 기딩즈; 스미스클라인 앤드 프렌취 레보라토리스 리미티드
Priority date: 1989-04-26
Filing date: 1990-04-19
Publication date: 1999-03-20
Also published as: NZ233415A; GR3032575T3; HK1004521A1; JP2566662B2; DE69020422D1; PT93884A; CA2014889A1; CA2014889C; AU5367290A; IE67621B1; DE69020422T2; ATE124261T1; ES2074124T5; DK0395329T3; ES2074124T3; EP0395329B2; KR900015741A; JPH02295928A; ZA903127B; IE901469L

Abstract

내용 없음.

Description

5-아미노살리실산을 함유한 직장투여용 기포제 형태의 약제학적 조성물

본 발명의 5-아미노살리실산을 함유한 직장투여용 약제학적 조성물, 그의 제조방법 및 궤양성대장염의 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.

궤양성대장염은 결장 및 직장점막의 심한 염증 및 다량의 설사 및 출혈을 특징으로 하는 결장의 염증성 질병이다. 이 질병은 어느 연령층에서든지 발생할 수 있고 남녀 모두에게 동등하게 영향을 미친다. 이 질병은 서양사회에서 크게 만연되어 있으며, 인구 100,000명당 50 내지 70명 범위의 환자가 존재하는 것으로 추산된다(참조 : P. Baker의 The Pharmaceutical Journal, 1988년 8월 6일, 180페이지).

설파살라진(Sulphasalazine) 및 이의 대사산물인 5-아미노살리실산(5-ASA)은 궤양성대장염의 치료에 유용하며 이들 활성성분을 함유하는 많은 제품이 이러한 목적으로 현재 판매된다는 것은 공지되어 있다.

5-ASA에 의한 문제점은 5-ASA가 소장내에 흡수되므로 경구투여 할 때 질병발생 위치에서 국한된 국부적 효과를 발휘할 필요가 있는 결장에 도달하지 못한다는 것이다.

이러한 문제에 대하여 여러 가지 해결책이 제안되어왔다. 공지된 하나의 해결책은 5-ASA를 중합체 피복물로 경구 투여하는 방법이며, 이 중합체 피복물은 하부의 회장/결장에 도달될 때까지 5-ASA를 방출하도록 붕괴되지 않는다. 이러한 접근방법은 예를 들면 미합중국 특허 제4,496,553호에 기재되어 있다. 이 접근방법의 단점은 일반적으로 5-ASA가 기부 결장에 도달되지만 말단 결장에는 치료적 농도로 도달되지 않는다는 점이다.

또 다른 해결책은 직장 투여법에 의하여 5-ASA를 결장에 직접 투여하는 방법이며, 5-ASA를 이러한 방법으로 좌제 및 주액제(enemas)에 의해 투여하는 방법이 공지되어 있다.

좌제는 직장/결장 내에서 비교적 거의 퍼지지 않으므로 5-ASA가 질병 부위 전체에 광범위하게 분포되지 않는다는 단점이 있다. 주액제는 여러 가지의 단점이 있다. 첫째, 5-ASA의 액체제형은 비교적 불안정하며, 산화적 분해를 피하기 위하여 특별한 예방책을 취할 필요가 있다(참조: 미합중국 특허 제4,657,900호). 둘째, 직장으로부터 주액제가 누출된다는 문제가 있다. 누출이 발생하면 질병부위와 5-ASA와의 접촉시간이 감소되므로 치료의 효력이 감소될 뿐 아니라, 의복이 오염되는 불쾌한 문제가 발생될 수도 있다. 5-ASA가 산화될 때 갈색이 되는 경향이 있는 것은 특이한 문제가 될 수 있다는 것을 의미한다.

현존하는 5-ASA의 직장용 조성물에서 나타나는 전술한 문제점들은 5-ASA를 수성 기포제(foam)의 형태로 투여함으로서 해결할 수 있다는 것이 발견되었다. 기포제를 사용하면 5-ASA가 결장의 병변에 효율적으로 퍼지면서 누출되지 않는다.

그러므로, 본 발명의 첫째의 관점에서 5-아미노살리실산(5-ASA), 그에 대한 약제학적으로 허용되는 수성담체 및 기포를 생성시키는 수단을 함유하는, 기포형태의 직장내 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.

조성물은 통상적으로 조성물의 중량을 기준으로 하여 15% 내지 35% 양의 5-ASA를 함유할 수 있으며, 더욱 특히 18중량% 내지 30중량%의 5-ASA를 함유할 수 있다.

일반적으로, 5-ASA의 입자크기는 95% 이상의 입자가 60μ 미만의 동등한 구직경을 갖는 것이다. 동등한 구직경은 입자와 같은 용적을 갖는 구의 직경이다(참조 : Particle Size Measurement, Chapter 4, T. Allen, 2nd Edn., Chapman Hall, London, 1975).

기포를 생성시키는 수단은 전형적으로 액체 또는 액화기체 추진제를 함유한다. 이들 추진제는 본 분야에 잘 알려져 있다. 5-ASA의 산화반응에 대한 감수성에 비추어 압축공기 추진제를 사용하지 않는다. 적절한 추진제는 프로판 또는 부탄과 같은 탄화수소 또는 클로로플루오로 탄화수소 또는 플루오로 탄화수소와 같은 할로겐화 탄화수소이다.

이들 추진제의 예로는 Arcton™ 추진제(Imperial Chemical Industries Limited, Runcorn, Cheshire, U.K.), Freon™ 추진제[Du Pont(U.K.), Stevenage, Hertfordshire, U.K.] 및 Forane 추진제(Atochem, Paris, France)가 있다.

추진제는 증기압이 약 200 내지 350KNM^-2의 범위가 되도록 선택하는 것이 바람직하다.

특별한 추진제는 디클로로 디플루오로메탄(예 : Arcton 12)와 1,2-디클로로 테트라플루오로에탄(예 : Arcton 114)의 중량비 4:6 배합물이다.

추진제는 전형적으로 조성물 중에 5% 내지 15%(W/W), 예를 들면 약 8 내지 10%(W/W)에 상응하는 양으로 존재한다.

담체는 전형적으로 조성물 중량을 기준으로 50% 내지 90%, 예를 들면 55% 내지 65%를 차지한다.

담체는 수성담체이며, 물 외에 약제학적으로 허용되는 수용성 유기담체, 예를 들면 프로필렌글리콜, 글리세롤 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 다가알코올 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 담체는 직장 및 결장점막에 적합한 담체일 수 있다.

일반적인 구체예에 있어서, 담체는 물을 약 20중량% 내지 약 100중량%의 양으로, 상기 정의한 바와 같은 수용성 유기 다가알코올을 약 0중량% 내지 약 80중량%의 양으로 함유한다. 특이한 구체예에 있어서, 담체는 50 내지 60중량%의 물 및 40 내지 50 중량%의 다가알코올을 함유한다.

기포의 생성을 돕고, 조성물의 경도 및 구조를 개선시키기 위해 계면활성제를 사용하는 것이 통상적이다. 선택된 계면활성제는 직장 및 결장의 점막에 적합한 계면활성제일 수 있으며, 목적하는 약제학적 효과를 달성하면서도 과민증의 문제가 일어나지 않는 양으로 존재할 수 있다.

특히 적절한 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다.

본 발명 조성물에 사용하기 위한 특이한 계면활성제는 소르비탄 및 소르비톨의 부분에스테르 및 이들의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예를 들면 폴리소르베이트(Polysorbate) 20 또는 80 및 Span™형 계면활성제, 특히 소르비탄 모노올리에이트 및 폴리소르베이트(Polysorbate) 20의 혼합물이다.

계면활성제는 적절하게는 조성물의 중량을 기준으로 0 내지 15%, 바람직하게는 0 내지 12중량%양으로 존재한다.

기포제를 보강하기 위하여 유화용 왁스가 일반적으로 조성물 중에 함유될 수 있다. 본 발명 조성물에 사용하기 위한 대표적인 유화용 왁스는 문헌[U.S. National Formulary(USNF) 및 Martindale]에 기재된 것과 같은 비이온성 유화용 왁스이다. USNF에 기재된 유화용 왁스는 소르비탄의 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌유도체를 함유하는 세토스테아릴 알코올로부터 제조된 왁스상 고체이다. 시중 구입 가능한 유화용 왁스는 크로다케미칼스 리미티드(Goole, U.K.)로부터 구입할 수 있는 폴라왁스(Polawax)이다.

유화용 왁스는 통상적으로 조성물 중량을 기준으로 하여, 0 내지 2%, 바람직하게는 0 내지 1중량%, 예를 들면 0.3 내지 0.7중량%의 양으로 존재할 수 있다.

기포제 조성물은 일반적으로 pH가 약 4 내지 7의 범위일 수 있으며 완충화되거나 완충화되지 않을 수 있다. 조성물은 바람직하게는 완충화되며, 특이한 완충제는 오르토인산 1수소 이나트륨 및 오르토인산 2수소나트륨의 혼합물이다.

이 조성물은 또한 보존제, 킬레이트화제 및 산화방지제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다. 대표적인 보존제는 벤조산나트륨, 소르브산 및 파라 하이드록시 벤조에이트, 예를 들면 메틸파라하이드록시 벤조에이트(메틸파라벤) 및 프로필파라하이드록시 벤조에이트(프로필파라벤)과 같은 것이다. 바람직한 산화방지제는 나트륨 메타비설파이트이며, 이것은 EDTA의 염과 같은 킬레이트화제(예 : 디나트륨 에데테이트)와 함께 사용하는 것이 유리할 수 있다.

이 조성물은 유리하게는 콜로이드성 실리카, 예를 들면 영국 런던의 데구사 리미티드(Degussa Ltd.)로부터 구입할 수 있는 Aerosil™제품을 함유한다. 콜로이드성 실리카는 조성물의 중량을 기준으로 0 내지 1% 양으로 존재하는 것이 적절하며, 예를 들면 조성물의 약 0.4중량%에 상응하는 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 조성물은 통상적으로 적절한 개량용 밸브가 장치된 적절한 투약용 용기, 예를 들면 알루미늄 에어로졸 용기 중에 제공될 수 있다. 이들 용기는 본 분야에 잘 알려져 있다. 이 용기는 필요한 경우 기포제를 보다 능률적으로 투여하기 위하여 직장내 삽입용의 작은 주걱 장치와 함께 설비되거나 공급될 수 있다.

본 발명의 조성물은 약 2㎤ 내지 약 5㎤의 용량을 투약하는데 적합한 밸브가 장치된 용기 중에 제공되는 것이 적절할 수 있다. 이들 밸브는 예를 들면 프랑스 92120 몬트로우지 루로저 살렌그로 5의 라블라보(Lablabo)로부터 수득할 수 있다.

본 발명 조성물은 성분들을 적절한 방법으로 혼합시킨 후 예를 들면 실시예들에 기술된 바와 같이 적절한 투약용 용기 중에 충전시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명 조성물은 전형적으로 1일 약 1 내지 4g의 5-ASA를 투여하는데 사용될 수 있으며, 예를 들면 1일 1회 또는 2회 1g의 5-ASA를 1회 또는 2회 용량으로 투여하는데 사용할 수 있다. 그러나, 투여량은 증상의 경중에 따라 달라질 수 있으며, 결국 투약의사의 판단에 따른 것이다. 직장용 기포제는 필요한 경우 Asacol™제품, 즉 유럽 특허 제97651호에 기재된 제품과 같은 5-ASA의 서방성 경구용 제제와 함께 사용될 수 있다.

기타의 치료학적으로 유용한 성분, 예를 들면 하이드로코티손(hydrocortisone) 및 프레드니솔론(prednisolone)과 같은 스테로이드를 필요한 경우 가할 수 있다.

본 발명은 실시예에 의하여 설명된다.

[실시예 1]

[실시예 2]

[실시예 3]

[실시예 4]

[실시예 5]

[실시예 6]

[실시예 7]

Claims

치료학적으로 유효한 양의 5-아미노살리실산, 약제학적으로 허용되는 수성 담체 및 액체 또는 액화 기체 추진제를 함유함을 특징으로 하는, 직장내 투여용으로 적절한 기포제 형태의 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 5-아미노살리실산이 조성물의 중량을 기준으로 15% 내지 30%의 양으로 존재하는 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 5-아미노살리실산의 입자중 95% 이상이 60μ 미만의 동등한 구직경 크기를 갖는 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 담체가 물과 수용성 다가알코올의 혼합물인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물의 중량을 기준으로 0 내지 2% 양의 비이온성 유화용 왁스를 함유하는 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물 중량을 기준으로 0 내지 1%양의 콜로이드성 실리카를 함유하는 조성물.