DE69020422T3 - Zusammensetzung in Form eines Schaumes enthaltend 5-Aminosalicylic Säure zur intra-rektal Verabreichung. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel für rektale Verabreichung und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
• Ulzerative Colitis ist eine entzündliche Erkrankung des Colons, die durch schwere Entzündung der Colon- und Rektalschleimhaut und starker Diarrhoe und Blutung gekennzeichnet ist. Die Erkrankung kann in jedem Alter auftreten und betrifft beide Geschlechter gleich. Die Verbreitung dieser Erkrankung ist am größten in der westlichen Gesellschaft, und sie wird im Bereich von 50 bis 70 Betroffenen pro 100000 Bevölkerungsmitgliedern geschätzt - siehe zum Beispiel den Aufsatz von P. Baker, The Pharmaceutical Journal, 6. August 1988, Seite 180.
• Es ist bekannt, daß Sulphasalazin und sein Metabolit, 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) zur Behandlung von ulzerativer Colitis geeignet sind, und eine Reihe von Produkten, die diese Wirkstoffe enthalten, werden gegenwärtig für diesen Zweck verkauft.
• Ein Problem mit 5-ASA ist, daß sie im Dünndarm absorbiert wird, und daher, wenn sie oral verabreicht wird, nicht den Colon erreicht, wo die Ausübung einer lokalisierten topischen Wirkung an der Stelle der Erkrankung erforderlich ist.
• Mehrere Lösungen für dieses Problem wurden vorgeschlagen. Eine bekannte Lösung ist, 5-ASA oral in einer polymeren Beschichtung zu verabreichen, die nicht zur Freisetzung von 5-ASA aufgebrochen wird, bis der untere Ileum/Colon erreicht ist. Dieser Versuch wurde zum Beispiel im U.S.-Patent 4,496,553 beschrieben. Ein Nachteil dieses Versuchs ist, daß im allgemeinen 5-ASA zum proximalen Colon befördert wird, aber den distalen Colon nicht in therapeutischen Konzentrationen erreichen kann.
• Eine andere Lösung ist, 5-ASA direkt an den Colon durch rektale Verabreichung zu verabreichen, und die Verabreichung von 5-ASA auf diesem Weg durch Suppositorien und Klistiere ist bekannt.
• Suppositorien leiden unter dem Nachteil, daß sie eine relativ geringe Ausbreitung im Rektum/Colon zeigen, und so wird 5-ASA nicht weit durch den erkrankten Bereich verteilt. Klistiere leiden unter mehreren Nachteilen. Als erstes sind flüssige Formulierungen von 5- ASA relativ instabil und erfordern, daß spezielle Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, damit eine oxidative Zersetzung vermieden wird - siehe U.S.-Patent 4,657,900. Das U.S.- Patent 4,664,256 beschreibt eine verbesserte Klistier-Zusammensetzung, die 5-ASA umfaßt. Zweitens besteht das Problem des Auslaufens der Klistierflüssigkeit aus dem Rektum. Das Auslaufen führt nicht nur zu einer Verminderung der Wirksamkeit der Behandlung, da die Kontaktzeit der 5-ASA mit dem erkrankten Bereich vermindert wird, sondern kann auch zum unangenehmen Problem verschmutzter Kleidung führen. Die Neigung von 5-ASA, eine bräunliche Farbe anzunehmen, wenn sie oxidiert wird, bedeutet, daß das ein besonderes Problem sein kann.
• Rektale Schaumprodukte, die Hydrocortison-Acetat umfassen, sind erhältlich, zum Beispiel die Produkte Colo (i) foam®, vertrieben von Stafford-Miller, und Predcort®, vertrieben von Boehringer-Ingelheim Frankreich. Ein weiterer rektaler Schaum, der Prednisolon umfaßt, ist als Predfoam® von Phamax Ltd. erhältlich. Der Colo (i) foam wird weiter von zum Beispiel Ruddell et al. (Gut, 1980, 21, 885-889); Farthing et al. (British Medical Journal, 1979, 2, 822-824) und Hay et al. (British Medical Journal, 1979, 1, 1791 -1793) beschrieben.
• Es wurde jetzt festgestellt, daß die vorstehend erwähnten Probleme mit bestehenden rektalen Mitteln von 5-ASA durch Verabreichung der 5-ASA in Form eines wäßrigen Schaums überwunden werden können. Die Verwendung eines Schaums überwindet das Problem des Auslaufens während sie ermöglicht, daß die 5-ASA wirksam über den erkrankten Bereich des Colons verteilt wird.
• In einem ersten Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung daher ein Arzneimittel für intrarektale Verabreichung in Form eines Schaums bereit, umfassend (a) eine therapeutisch wirksame Menge von 5-Aminosalicylsäure, die in einer Menge von 18 bis 30 % (G/G) der Zusammensetzung vorhanden ist, wobei die Teilchengröße von 5-Aminosalicylsäure so ist, daß mindestens 95% der Teilchen einen Äquivalentkugeldurchmesser von weniger als 60 um aufweisen,
• (b) einen pharmazeutisch verträglichen wäßrigen Träger dafür, der in einer Menge von 55 % (G/G) bis 65% (G/G) der Zusammensetzung vorhanden ist und Wasser in einer Menge von 50% (G/G) bis 60% (G/G) des Trägers und einen wasserlöslichen organischen Polyalkohol, bestehend aus einem Gemisch von Glycerin und einem Polyethylenglycol, in einer Menge von 40% (G/G) bis 50% (G/G) des Trägers enthält,
• (c) ein grenzflächenaktives Mittel, das ein Gemisch von Sorbitanmonooleat und Polysorbat 20 ist, in einer Menge von weniger als 12% (G/G) der Zusammensetzung,
• (d) ein emulgierendes Wachs, das Cetostearylalkohol und ein Polyoxyethylenderivat eines Fettsäureesters von Sorbitan in einer Menge zwischen 0.3 und 0.7% (G/G) der Zusammensetzung umfaßt,
• (e) kolloidales Siliciumdioxid in einer bis zu 1% (G/G) der Zusammensetzung entsprechenden Menge und
• (f) ein flüssiges oder verflüssigtes Gas-Treibmittel zum Erzeugen eines Schaums.
• Der Äquivalentkugeldurchmesser ist der Durchmesser einer Kugel mit dem gleichen Volumen wie das Teilchen, siehe "Particle Size Measurement", Kapitel 4, T. Allen, 2. Ausg., Chapman & Hall, London, 1975.
• Flüssige oder verflüssigte Gas-Treibmittel sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt. Angesichts der Empfindlichkeit von 5-ASA gegenüber Oxidation wird komprimierte Luft nicht als Treibmittel verwendet. Geeignete Treibmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Propan oder Butan, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorkohlenwasserstoffe oder Fluorkohlenwasserstoffe.
• Beispiele solcher Treibmittel schließen ArctonTM-Treibmittel, erhältlich von Imperial Chemical Industries Limited, Runcorn, Cheshire, U.K., die FreonTM-Treibmittel, erhältlich von Du Pont (U.K.), Stevenage, Hertfordshire, U.K. und die Forane-Treibmittel, erhältlich von Atochem, Paris, Frankreich, ein.
• Vorzugsweise wird das Treibmittel so gewählt, daß sein Dampfdruck im Bereich von etwa 200 bis 350 kNm&supmin;² liegt.
• Ein besonderes Treibmittel ist ein Gemisch aus Dichlordifluormethan (z. B. Arcton 12) und 1,2-Dichlortetrafluorethan (z. B. Arcton 114) im Gewichtsverhältnis 4 : 6.
• Das Treibmittel ist typischerweise in der Zusammensetzung in einer Menge vorhanden, die zwischen 5% und 15% (G/G), zum Beispiel etwa 8-10% (G/G), entspricht.
• Der Träger ist ein Träger, der mit der Rektal- und Colonschleimhaut verträglich ist.
• Die Schaumzusammensetzungen weisen im allgemeinen einen pH-Wert im Bereich von etwa 4 bis 7 auf und können gepuffert oder ungepuffert sein. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen gepuffert, und ein besonderes Puffermittel ist ein Gemisch aus Dinatriumhydrogenorthophosphat und Natriumdihydrogenorthophosphat.
• Die Zusammensetzungen können auch andere Bestandteile, wie Konservierungsmittel, Chelatbildner und Antioxidationsmittel enthalten. Typische Konservierungsmittel sind solche wie Natriumbenzoat, Sorbinsäure und die Parahydroxybenzoate, z. B. Methylparahydroxybenzoat (Methylparaben) und Propylparahydroxybenzoat (Propylparaben). Ein bevorzugtes Antioxidationsmittel ist Natriummetabisulfit und vorteilhafterweise kann das in Verbindung mit einem Chelatbildner, wie einem Salz von EDTA, z. B. Dinatriumedetat, verwendet werden.
• Die Zusammensetzung enthält kolloidales Siliciumdioxid, zum Beispiel das AerosilTM-Produkt, erhältlich von Degussa Ltd. von London, U.K. Geeigneterweise ist das kolloidale Siliciumdioxid in einer Menge vorhanden, die etwa 0,4% (G/G) der Zusammensetzung entspricht.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden üblicherweise in einem geeigneten Spenderbehälter präsentiert, zum Beispiel einem Aluminiumaerosolbehälter, der mit einem geeigneten Meßventilteil versehen ist. Solche Behälter sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt. Falls gewünscht, kann der Behälter mit einer Applikatoreinrichtung zum Einführen in das Rektum versehen oder zusammen damit geliefert werden, um eine wirksamere Verabreichung des Schaums sicherzustellen.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden geeigneterweise in einem Behälter präsentiert, der mit einem zur Abgabe von Volumina von etwa 2 cm³ bis etwa 5 cm³ geeigneten Ventilteil versehen ist. Solche Ventilteile können zum Beispiel von Lablabo 5, Rue Roger Salengro, 92120 Montrouge, Frankreich, erhalten werden.
• Die vorliegenden Zusammensetzungen können durch Mischen der Bestandteile in geeigneter Weise und dann Füllen in geeignete Spenderbehälter, zum Beispiel wie in den Beispielen beschrieben, hergestellt werden.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden typischerweise zur Verabreichung von etwa 1-4 g 5-ASA pro Tag, zum Beispiel durch Verabreichung von einer oder zwei Dosen mit 1 g 5-ASA ein- oder zweimal täglich, verwendet. Jedoch hängt die verabreichte Menge von der Schwere des Leidens ab und liegt letztendlich im Ermessen des verordnenden Arztes. Falls gewünscht können die rektalen Schäume zusammen mit oralen Präparaten von 5-ASA mit verzögerter Freisetzung, wie dem "Asacol"TM-Produkt, d. h. dem im europäischen Patent Nr. 97651 beschriebenen Produkt, verwendet werden.
• Falls gewünscht, können andere therapeutisch geeignete Bestandteile zugegeben werden, zum Beispiel Stereoide, wie Hydrocortison oder Prednisolon.
• Die Erfindung wird jetzt durch die Beispiele veranschaulicht. Bezugsbeispiel 1 Schaumkonzentrat (ohne Zugabe eines Treibmittels) Bezugsbeispiel 2 25%iger 5-ASA-Schaum Bezugsbeispiel 3 25%iges 5-ASA-Schaumkonzentrat (ohne Zugabe eines Treibmittels) Bezugsbeispiel 4 25%iges 5-ASA-Schaumkonzentrat (ohne Zugabe eines Treibmittels) Bezugsbeispiel 5 25%iger 5-ASA-Schaum Bezugsbeispiel 6 22,5%iger 5-ASA-Schaum Beispiel 1 20%iger 5-ASA-Schaum

Claims (2)

1. Für intrarektale Verabreichung geeignetes Arzneimittel in Form eines Schaums, umfassend:

(a) eine therapeutisch wirksame Menge von 5-Aminosalicylsäure, die in einer Menge von 18 bis 30% (G/G) der Zusammensetzung vorhanden ist, wobei die Teilchengröße von 5-Aminosalicylsäure so ist, daß mindestens 95% der Teilchen einen Äquivalentkugeldurchmesser von weniger als 60 um aufweisen,

(b) einen pharmazeutisch verträglichen wäßrigen Träger dafür, der in einer Menge von 55% (G/G) bis 65% (G/G) der Zusammensetzung vorhanden ist und Wasser in einer Menge von 50% (G/G) bis 60% (G/G) des Trägers und einen wasserlöslichen organischen Polyalkohol, bestehend aus einem Gemisch von Glycerin und einem Polyethylenglycol, in einer Menge von 40 % (G/G) bis 50% (G/G) des Trägers enthält,

(c) ein grenzflächenaktives Mittel, das ein Gemisch von Sorbitanmonooleat und Polysorbat 20 ist, in einer Menge von weniger als 12% (G/G) der Zusammensetzung,

(d) ein emulgierendes Wachs, das Cetostearylalkohol und ein Polyoxyethylenderivat eines Fettsäureesters von Sorbitan in einer Menge zwischen 0.3 und 0.7% (G/G) der Zusammensetzung umfaßt,

(e) kolloidales Siliciumdioxid in einer bis zu 1% (G/G) der Zusammensetzung entsprechenden Menge und

(f) ein flüssiges oder verflüssigtes Gas-Treibmittel zum Erzeugen eines Schaums.

2. Spenderbehälter, der zur intrarektalen Abgabe eines Schaums geeignet ist, umfassend einen Aerosolbehälter, der mit einem Ventilteil versehen ist, das zur Abgabe von Volumina von etwa 2 ml bis etwa 5 ml geeignet ist und eine Zusammensetzung wie in Anspruch 1 definiert enthält.