DE60011771T2

DE60011771T2 - Formulierung enthaltend testosteonundecanoat und rizinusöl

Info

Publication number: DE60011771T2
Application number: DE60011771T
Authority: DE
Inventors: Henrik Nijs De; Susan Marlsborough CHANDLER; Anne Elizabeth Swindon PERRY; Josephine Joan Christine Monkton Park FERDINANDO
Original assignee: Akzo Nobel NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1999-04-01
Filing date: 2000-03-27
Publication date: 2004-11-04
Anticipated expiration: 2020-03-28
Also published as: WO2000059512A1; CA2366856C; EP1189620B1; NZ514290A; ES2222199T3; PL351259A1; KR100666016B1; PT1189620E; CZ20013507A3; HU229455B1; NO329420B1; MXPA01009919A; IL145524A0; CA2366856A1; SK286071B6; NO20014718D0; CZ298573B6; CN1346274A; TWI280124B; BR0009465A

Description

Die Erfindung betrifft das Gebiet der androgenen Formulierungen für die orale Verabreichung. Solche Formulierungen haben für die Entwicklung von Präparaten für die männliche Verhütung und die männliche Hormonersatztherapie (HRT für hormone replacement therapy) neue Interessen geweckt. In beiden Fällen kann das Androgen insbesondere als ein Ersatz für endogenes Testosteron eingesetzt werden. So wird beispielsweise in der männlichen HRT Androgen verabreicht, um die unerwünschten Wirkungen der (teilweisen) Androgen-Defizienz zu beheben, die mit dem Alter auftreten können. Androgene können auch bei weiblichen Patienten eingesetzt werden, beispielsweise als Androgen-Ersatztherapie bei postmenopausalen Frauen.
Orale Präparate von einem Androgen ist selten, das einzige orale natürliche Testosteron-Produkt, welches auf dem Markt verfügbar ist, ist eine Lösung von Testosteronundecanoat (TU) in Ölsäure. Dieses Produkt, welches in verschiedenen Ländern unter verschiedenen Handelsnamen bekannt ist, beispielsweise Andriol^® oder Restandol^®, ist eine Formulierung in Gestalt einer weichen Gelatinekapsel mit 40 mg des TU, welches in der Ölsäure aufgelöst ist. Um akzeptable Testosteron-Niveaus im Blut zu erreichen und zu halten, müssen 3–4 solcher Kapseln täglich eingenommen werden. Eine Behandlung, die eine solch grosse Anzahl von getrennten Verabreichungen erfordert, ist für den praktischen Einsatz des TU als ein akzeptables HRT-Produkt nicht sehr geeignet, alleine schon wenn man daran denkt, dass es auf diesem Wege als Verhütungsmittel akzeptiert werden sollte.
Die Erfindung sucht dieses Problem des Verabreichens einer oral aktiven androgenen Formulierung zu lösen, die im menschlichen Körper gut absorbiert wird. Insbesondere sucht die Erfindung eine Formulierung des TU zu liefern, welche eine höhere Stärke als die bis jetzt bekannte TU-Formulierung, wie oben erwähnt, aufweist.
Um diese und andere Ziele zu erreichen, schafft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung in der Gestalt einer Kapsel zur oralen Verabreichung mit Testosteronundecanoat als Wirkstoff, der in einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger aufgelöst ist, wobei der flüssige Träger Rizinusöl ist. Obwohl in einem Ausführungsbeispiel das Rizinusöl der einzige flüssige Träger sein kann, ist es auch möglich, das Rizinusöl mit anderen flüssigen Trägern zu verbinden. Es ist jedoch wünschenswert, dass das Rizinusöl die Hauptkomponente des flüssigen Trägers bildet, d. h. dass es mehr als 50 Gewichtsprozent des besagten Trägers ausmacht.
Die Wahl von Rizinusöl als flüssiger Träger, im Zusammenhang mit der Wahl von Testosteronundecanoat als Androgen, schafft eine Lösung, die 200–250 mg TU je ml umfasst. Dies führt zu 127–137 mg Testosteron pro ml. Dies ist ein neues Ergebnis für jegliche oral verabreichte Lösung von Testosteron in jedweder Form. Die Erfindung umfasst daher, gemäss einem Aspekt, eine pharmazeutische Formulierung in der Gestalt einer Kapsel für die orale Verabreichung mit Testosteronundecanoat als Wirkstoff, der in einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger in einer Konzentration zwischen 200–250 mg/ml aufgelöst ist.
Es wird festgestellt, dass in Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 105 Suppl. 1,21,1997 und in der Eur. J. Endocrinol. 123: 514–9 (1995) eine injektierbare Lösung von 250 mg/ml von TU im Rizinusöl erwähnt wird. Dies führt jedoch überhaupt nicht zu der Möglichkeit, eine orale Verabreichung in einem ungefähr gleichen Niveau von TU zu erhalten. Dies sind verschiedene Gebiete pharmazeutischer Formulierungen und darüber hinaus kann eine direkte Injektion in den Muskel nicht als Modell für die Verabreichung über den oralen Weg genommen werden. Zusätzlich ist es nochmals sehr überraschend, dass insbesondere Rizinusöl ein geeigneter Träger für diese Art der Verabreichung ist, da seine übliche Wirkung die eines Abführmittels ist. Dies ist natürlich vollständig entgegensetzt zum Grundgedanken der vorliegenden Erfindung, in der das Ziel ist, irgendetwas (in diesem Fall TU) vom menschlichen Körper aufnehmen und absorbieren zu lassen, als dass es den Körper durch induzierte Ausscheidungen verlassen soll. Es ist daher vollständig unerwartet, dass Rizinusöl ein hoch geeigneter Träger für die orale Verabreichung von TU ist, welches gut absorbiert wird.
Die Erfindung betrifft auch den Einsatz von Testosteronundecanoat für die Herstellung einer Medizin in der Form einer oralen Lösung, wobei Testosteronundecanoat in einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger aufgelöst ist, dadurch gekennzeichnet, dass der flüssige Träger mindestens 50 Gewichtsprozent Rizinusöl aufweist. Um die optimale Verabreichung von TU zu erreichen, sollten die Kapseln vorzugsweise während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
Gemäss allen oben genannten Aspekten ist es bevorzugt, dass zusätzlich zu TU und dem Rizinusöl die Kapseln Additive umfassen, wie sie in der WO 97/40823 und der WO 95/24893 beschrieben sind. Es ist insbesondere bevorzugt, die Formulierung auf einer bestimmten Kombination von Rizinusöl und einem lipophilen grenzflächenaktiven Stoff anzugeben, da solch eine Kombination ein flüssiges Vehikel für die Auflösung des TU liefert, was in der stabilsten Formulierung resultiert, welche die lymphatische Absorption am besten fördert. Daher ist die bevorzugte Formulierung diejenige, in der TU in einem flüssigen Vehikel aufgelöst wird, welche zwischen 50 und 70 Gewichtsprozent Rizinusöl umfasst und zwischen 30 und 50 Gewichtsprozent eines lipophilen grenzflächenaktiven Stoffs mit einem Wert HLB < 10 und optional zwischen 0 und 20 Gewichtsprozent eines hydrophilen grenzflächenaktiven Stoffs, bei dem das flüssige Vehikel im wesentlichen frei von freien Fettsäuren ist und weniger als 10 Gewichtsprozent Äthanol enthält. Geeignete lipophile grenzflächenaktive Stoffe haben einen HLB-Wert < 10 und sind dem Fachmann wohlbekannt. Diese umfassen sowohl Mono- und/oder Diglyzeride von Fettsäuren als auch Mono- und/oder Diglyzeride von Fettsäuren, bei denen die verbleibenden freien OH-Gruppen von Glyzerin verestert sein können, wie als Essigsäure-, Bernsteinsäure-, Milchsäure-, Zitronensäure- oder Weinsäure-Eester davon; Propylenglykolmono- und/oder -diester von Fettsäuren, Äthoxylate von Rizinusöl oder von hydriertem Rizinusöl (geringer Äthoxylat-Gehalt, HLB < 10); Säure- und Ester-Äthoxylate, die durch die Reaktion von Äthylen-Oxid mit Fettsäuren oder Glyzerinestern von Fettsäuren gebildet worden sind; Sorbitan-Ester von Fettsäuren; ungesättigte polyglykolisierte Glyzeride (falls HLB < 10); Alkohol-Äthoxylate (falls HLB < 10); Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen Co-Polymere und Block-Copolymere (falls HLB < 10). Der lipophile grenzflächenaktive Stoff wird vorzugsweise in einer Menge eingesetzt, die zwischen 35 und 45 Gewichtsprozent des flüssigen Vehikels liegt. Ein bevorzugter lipophiler grenzflächenaktiver Stoff ist Lauroglykol (Propylen-Glykol-Monolaurat). Die optionalen hydrophilen grenzflächenaktiven Stoffe sind dem Fachmann auch wohl bekannt. Jeglicher pharmazeutisch verträgliche hydrophile grenzflächenaktive Stoff (d. h. mit einem HLB-Wert, der grösser als 10 ist) kann in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Die Formulierungen können geringe Mengen von anderen Zusatzstoffen aufweisen, beispielsweise Antioxidationsmittel, wie d-α-Tocopherol, BHA, BHT; Zusatz-Lösungsmittel wie Äthanol und Transcutol (Diäthylen-Glykol-Monoäthyläther), Weichmacher, wie Propylen-Glykol, und so weiter.
Die Formulierungen gemäss der Erfindung können einfach durch bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise, wie sie in der WO 95/24893 beschrieben worden sind. Die Kapseln, die die Formulierungen einschliessen, können durch die bekannten Techniken hergestellt werden. Gelatine auf Softgelbasis wie mit Andriol^® sind bevorzugt aber die Wand der Kapsel kann aus jedem pharmazeutisch verträglichen Weichschalen- oder Hartschalenmaterial gewählt sein. Verfahren zur Softgel-Verkapselung sind in dem Werk „Theory and Practice of Industrial Pharmacy" von Lachmann & Leibermann, 2nd Edition, veröffentlicht von Henry Kimpton Publishers in London, beschrieben. Verfahren zur Flüssigkeitsfüllung von Hartschalenverkapselungen sind in dem Werk „Hardcapsules – Development and Technology", herausgegeben von K. Ridgeway und veröffentlicht in der Pharmaceutical Press, 1987 beschrieben.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf ein Beispiel näher beschrieben.
BEISPIEL
Die folgenden Inhaltsstoffe sind mit einem geeigneten Mischer (Unimix) hinzugefügt und auf 40°C aufgeheizt worden:

Rizinusöl BP 53 Gewichtsprozent

Lauroglykol FCC 35 Gewichtsprozent

Testosteronundecanoat 12 Gewichtsprozent
Nach der vollständigen Auflösung ist die sich ergebende Lösung in Softgel-Kapseln von 330 μl unter Einsatz von Standard-Ausrüstung eingefüllt worden. Damit ist eine stabile Formulierung erhalten worden, von der TU gut oral absorbiert wird.

Claims

Pharmazeutische Formulierung in Form einer Kapsel zur oralen Verabreichung umfassend Testosteronundecanoat als ein Wirkstoff, gelöst in einem pharmazeutisch verträglichen, flüssigen Träger, dadurch gekennzeichnet, dass der flüssige Träger mindestens 50 Gew.-% an Rizinusöl umfasst.
Pharmazeutische Formulierung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rizinusöl der einzige flüssige Träger ist.
Pharmazeutische Formulierung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der flüssige Träger ferner von 30 bis 50 Gew.-% eines lipophilen Tensides mit einem HLB-Wert von unter 10 umfasst.
Pharmazeutische Formulierung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das lipophile Tensid Lauroglycol ist.
Pharmazeutische Formulierung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Testosteronundecanoat in einer Konzentration von 200–250 mg/ml gelöst ist.
Verwendung von Testosteronundecanoat zur Herstellung eines Arzneimittels in Form einer oralen Lösung, worin das Testosteronundecanoat in einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger gelöst ist, dadurch gekennzeichnet, dass der flüssige Träger mindestens 50 Gew.-% an Rizinusöl umfasst.
Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung gemäss Anspruch 1 in der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines einer Androgen-Supplementierung bedürftigen, männlichen oder weiblichen Menschen.