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DE69707669T2 - Orale pharmazeutische zusammensetzungen mit sexualhormonen - Google Patents

Orale pharmazeutische zusammensetzungen mit sexualhormonen

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DE69707669T2
DE69707669T2 DE69707669T DE69707669T DE69707669T2 DE 69707669 T2 DE69707669 T2 DE 69707669T2 DE 69707669 T DE69707669 T DE 69707669T DE 69707669 T DE69707669 T DE 69707669T DE 69707669 T2 DE69707669 T2 DE 69707669T2
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percent
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surfactants
parts
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DE69707669T
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Joan Ferdinando
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RP Scherer Technologies LLC
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung und speziell Sexualhormone aufweisende pharmazeutische Zusammensetzungen, wie beispielsweise Progesteron, Östradiol und Testosteron.
  • Die Nachfrage nach Hormonpräparaten zur Behandlung von Symptomen der Menopause ist rasch gewachsen, wie die Bestätigung der Vorteile der Hormonsubstitutionstherapie angewachsen ist, und zwar sowohl für die symptomatische Erleichterung von den Menopausesymptomen als auch der Verhütung von Osteoporose. Nach Schätzungen leiden im Vereinigten Königreich 25% der Frauen an Osteoporose. Eine bevorzugten Behandlung der Symptome und Komplikationen der Menopause ist ein zyklisches Therapieregime mit einem Östrogen allein oder mit einer Kombination von Östrogen und Progesteron. Die meisten verfügbaren Produkte enthalten jedoch Östrogene und Progesterone entweder nicht-humaner, tierischer Herkunft oder solche, die synthetische Analogstoffe menschlicher Honnone sind.
  • Progesteron ist ein natürlich vorkommendes weibliches Progestogen. Synthetische Progestogene sind seit vielen Jahren als Kontrazeptiva verwendet worden sowie für die Verhütung endometrialer Hyperplasie bei Frauen, die Östrogene als Hormonsubstitutionstherapie erhalten. Natürliches Progesteron hat wegen seiner geringen oralen Bioverfügbarkeit keine breite Anwendung gefunden.
  • Progesteron ist traditionell intramuskulär oder über den vaginalen oder den rektalen Weg verabreicht worden, um die hohe Rate des hepatischen Metabolismus der "ersten Passage" zu vermeiden. Allerdings sind derartige Verabreichungsmethoden nicht allgemein populär, so dass eine wirksame orale Darreichungsform benötigt wird. Seit kurzem ist eine Suspension von feinstzerkleinertem. Progesteron in Öl verfügbar, das in einem Weich-Gel gekapselt ist, jedoch ist noch immer die Auflösung, was die festen Darreichungsformen betrifft, in vivo erforderlich und die Absorption begrenzt, speziell ist die Löslichkeit von Progesteron in Wasser sehr gering. Die allmähliche Auflösung und Absorption von Progesteron aus einer Suspension gewährt einen stationären Fluss des Arzneimittels zur Leber, wo es umfangreich verstoffwechselt wird, wodurch die Menge der Dosis begrenzt wird, die den Körperkreislauf erreicht. Das Erhöhen der Geschwindigkeit der Arzneimittelabsorption in der Leber würde erwartungsgemäß zu einer erhöhten oralen Bioverfügbarkeit führen.
  • Testosteron, allgemein in Form eines Testosteron-Esters, ist ebenfalls therapeutisch verabreicht worden, z. B. in Hormonsubstitutionsbehandlungen. Testosteron ist durch intramuskuläre Injektion, durch Implantate und oral z. B. in Form von Kapseln eingesetzt worden.
  • Die PCT/LJS90/00721 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen für die orale Verabreichung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer pharmazeutischen Verbindung, ein organisches Lösemittel und ein Öl. Es wird eine Zubereitung als Lösung offenbart, die aufweist: Ethanol, Palmöl, Polyethylenglykolfettsäureester, Progesteron und N-Methyl-2-pyrrolidon (organisches Lösemittel). Die Zubereitung zeigt im Vergleich zu einer Zubereitung von feinstzerkleinertem Progesteron in Erdnussöl eine verbesserte Bioverfügbarkeit. Allerdings ist die große Menge an organischem Lösemittel, die in der Zubereitung vorliegt, bei Verwendung in Weichkapseln unerwünscht, das möglicherweise Stabilitätsprobleme hervorgerufen werden.
  • Die US-A-4963540 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die sich in Kapseln abfüllen lassen und feinstzerkleinertes Progesteron in einem Ölträger aufweisen, der reich an Glyceriden aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren ist. Es wird angeführt, dass feinstzerkleinerte Progesteronpartikel, die in einem solchen Träger suspendiert sind, leichter im Blutkreislauf absorbiert werden als andere Arten von oralen Progesteron-Zubereitungen.
  • Die WO95/24893 offenbart ein Trägersystem für ein hydrophobes Arzneimittel, das ein verdauliches Öl und ein pharmazeutisch zulässiges Tensid. zum Dispergieren des Öls in vivo bei Verabreichung des Trägersystems aufweist, wobei das Tensid eine hydrophile Tensidkomponente aufweist und so beschaffen ist, dass es die Lipolyse des verdaulichen Öls nicht wesentlich hemmt. Das Tensid umfasst im allgemeinen:
  • (a) eine hydrophile Tensidkomponente, die die in vivo-Lipolyse des verdaulichen Öls wesentlich hemmt; und
  • (b) eine lipophile Tensidkomponente, die in der Lage ist, die hemmende Wirkung der hydrophile Tensidkomponente mindestens wesentlich zu verringern.
  • Der allgemein bevorzugte Bereich von verdaulichem Öl in dem Trägersystem beträgt 10 bis 90%, wobei der mehr bevorzugte Bereich 20 bis 60% und der am meisten bevorzugte Bereich 25 bis 45% beträgt. Es sind mehrere Zubereitungen offenbart, die aufgelöstes Progesteron aufweisen, in denen Ethanol vorliegt, wobei jedoch die erzielte Höchstkonzentration an Progesteron 4 Gewichtsprozent beträgt. Um eine Dosierung von 50 mg Progesteron zu erzielen, die vollständig aufgelöst sind in der Zubereitung einer Weichgelkapsel, ist es notwendig, eine große Kapselgröße (20 Oblong) einzusetzen oder die Dosierung in zwei kleinere Kapseln zu unterteilen. Keine von diesen beiden Möglichkeiten ist der Patientencompliance dienlich.
  • Es ist jetzt festgestellt worden, dass spezielle Kombinationen von verdaulichem Öl und Mischungen von lipophilen und hydrophilen Tensiden ein Trägersystem gewähren, das in der Lage ist, signifikante Mengen von hydrophoben Arzneimitteln zu solubilisieren, wie beispielsweise Progesteron. Nach einem der Aspekte der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung gewährt, welche aufweist:
  • ein hydrophobes Arzneimittel
  • ein verdauliches Öl, ausgewählt aus Triglyceriden oder Propylenglykolestern von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge (C&sub8;-C&sub1;&sub2;) und/oder langer Kettenlänge (C&sub1;&sub3;-C&sub2;&sub2;), sowie Propylenglykolmonolaurat;
  • ein lipophiles Tensid, das ein Glycerid einer C&sub5;- bis C&sub1;&sub0;-Fettsäure aufweist, sowie ein hydrophiles Tensid, das ein Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl ist;
  • wobei das verdauliche Öl in einer Menge im Bereich von 3,0 bis 12,0 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorliegt und das Gewichtsverhältnis von hydrophilem Tensid zu lipophilem Tensid im Bereich von 1 : 1,5 bis 1 : 2,5 liegt.
  • Durch die erfindungsgemäßen Zubereitungen ist es möglich, dass das Arzneimittel in der flüssigen Zubereitung vollständig solubilisiert ist. Als eine Lösung wird das Arzneimittel dem Körper in der am besten verfügbaren Form präsentiert, indem Probleme des langsamen Zerfalls und Auflösung vermieden werden, wie sie im Zusammenhang mit anderen festen oralen Dosierungszubereitungen auftreten. Dadurch werden auch die notwendige Feinstzerkleinerung von Progesteron und die nachfolgende Kontrolle der Partikelgröße des Arzneimittels vermieden. Die Zubereitungen lassen sich mühelos in Hartkapseln oder Weichkapseln einfüllen.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Gemisch von verdaulichem Öl und Tensiden gewährt eine gute Solubilisierung des hydrophoben Arzneimittels. Das verbesserte Lösungsvermögen kann von den Rezeptherstellern auf mannigfache unterschiedliche Weise genutzt werden. So ist es möglich, eine kleinere Kapselgröße einzusetzen, um im Vergleich zu ähnlichen Zubereitungen bekannter Ausführung die gleiche Arzneimitteldosierung zuzuführen. Alternativ oder zusätzlich ist es möglich, Ethanol und/oder ungesättigte Verbindungen, wie beispielsweise Maisin, herabzusetzen oder zu eliminieren, die in den Zubereitungen bekannter Ausführungen eingesetzt worden sind, um die Solubilisierung des Arzneimittels zu verbessern.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind so ausgelegt worden, dass sie in wässrigen Umgebungen, wie beispielsweise dem gastrointestinalen Trakt, unter Bildung feiner Emulsionen oder Mikroemulsionen sofort dispergiert werden. Darüber hinaus werden die flüssigen Arzneimittelträger derart ausgewählt, dass die emulgierte Zubereitung dem natürlichen raschen Prozess des Fettabbaus (Lipolyse) unterliegt. Die in diesem Verfahren gebildeten submikroskopischen, gemischten Mizellen inkorporieren die Produkte der Träger-Lipolyse und des solubilisierten Arzneimittels. Solubilisiertes Arzneimittel verläßt die Mikroemulsionströpfchen, die Vesikel und die Mizellen durch Diffusion. Die Oberfläche ist äußerst groß, so dass der Diffusionsprozess sehr schnell ist. Etwaiges, in den Mizellen zurückbleibendes solubilisiertes Arzneimittel wird freigesetzt, wenn die Mizellen an der Darmwand zerfallen. Es wird angenommen, dass Absorption von Progesteron über die Darmwand zusammen mit diesen gemischten Mizellen zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Arzneimittels beitragen.
  • Hydrophobe Arzneimittel, die in der vorliegenden Erfindung von Interesse sind, sind Sexualhormone, speziell Progesteron, Östradiol und Testosteron. Die Erfindung ermöglicht den Ansatz von Zubereitungen, die mehr als 5 Gewichtsprozent und bevorzugt 6 Gewichtsprozent Progesteron in Lösung enthalten, womit es möglich wird, 50 mg-Dosierungen von Progesteron in Weichgelkapseln in Größe 12 Oblong zu verkapseln, die wesentlich kleiner sind als die Größe 20 Oblong, die benötigt wird, um 50 mg Progesteron in den Zubereitungen zuzuführen, die in der WO95/24893 offenbart wurden.
  • Ferner ermöglicht die Erfindung, das Ethanol vollständig aus den Zubereitungen, die hydrophobe Arzneimittel enthalten, zu eliminieren. Beispielsweise kann eine ethanolfreie Zubereitung, die Progesteron in Lösung enthält und eine Dosierung von 25 mg in einer Weichgelkapsel bereitstellt, formuliert und in eine Größe von 9,5 Oblong gefüllt werden.
  • Der Angaben der Kapselgrößen und -formen beziehen sich hierin auf Weichgelkapseln. Die Kapselgröße liefert einen Hinweis auf das nominelle Füllvolumen (NFV). Beispiele für Kapselgrößen sind:
  • In den Zusammensetzungen der Erfindung werden kleinere Mengen verdauliches Öl eingesetzt, als sie in der WO92/24893 verwendet werden. Allgemein sind dies 3 bis 12% und bevorzugt 4 bis 7%. Das bevorzugte verdauliche Öl ist fraktioniertes Kokosnussöl, obgleich andere verdauliche Öle, wie beispielsweise Erdnussöl, Sojabohnenöl, Propylenglykolmonolaurat und Propylenglykolester von fraktioniertem Kokosnussöl verwendet werden können, die kommerziell unter der Handelsbezeichnung Miglyol 840 verfügbar sind.
  • In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt ein Gemisch von hydrophilen und lipophilen Tensiden vor. Das hydrophile Tensid weist ein Polyoxyethylen(40)-hydriertes Rizinusöl auf, wie beispielsweise das Erzeugnis, das unter der Handelsbezeichnung Crernophor RH40 kommerziell verfügbar ist. Das lipophile Tensid ist vorzugsweise eine Mischung von Glycerylmonocaprylat und -dicaprylat, wie beispielsweise das Erzeugnis, das unter der Handelsbezeichnung Imwitor 988 kommerziell verfügbar ist. Andere geeignete lipophile Tenside schließen eine Mischung von Glycerylmono- und dicapraten in Kombination mit Glycerylmonocaprylaten und -dicaprylaten ein. Derartige Erzeugnisse sind kommerziell unter den Handelsbezeichnungen Imwitor 742 und Capmul MCM verfügbar.
  • Das Gewichtsverhältnis von hydrophilem zu lipophilem Tensid ist entscheidend, um optimale Solubilisierung der Arzneimittel. zu erreichen. Das Gewichtsverhältnis von hydrophilem zu lipophilem Tensid liegt im allgemeinen im Bereich von 1 : 1,5 bis 1 : 2,5, gewöhnlich 1 : 1,7 bis 1 : 2,1. Bei Progesteron- und Östradiol-Zubereitungen beträgt das Verhältnis vorzugsweise 1 : 1,80 bis 1 : 1,90 und am meisten bevorzugt etwa 1,85. Testosteron kann in größeren Konzentrationen verwendet werden, z. B. 8 bis 16 Gewichtsprozent, wobei das bevorzugte Gewichtsverhältnis von hydrophilem zu lipophilem Tensid im Bereich von 1 : 1,7 to 1 : 2,1 liegt.
  • Die Zusammensetzungen können zusätzlich ein Co-Lösemittel aufweisen, wie beispielsweise Ethanol. Die Gegenwart von Ethanol trägt zur Erhöhung der Konzentration des Arzneimittels bei, das aufgelöst werden kann und dadurch ermöglicht, eine angestrebte Einheitsdosierung mit kleineren Volumina der Zubereitung zu erreichen. Allerdings kann die Gegenwart von Ethanol zu einem erhöhten Umfang der Wechselwirkungen Wandung/Füllung in den Kapseln im Vergleich zu Zubereitungen führen, bei denen Ethanol fehlt. Darüber hinaus kann Ethanol den Fertigungsprozess komplizierter machen, und die Verpakkungskosten können steigen, wo die fertige Verpackung gegenüber Ethanol undurchlässig sein muss. Die Zubereitungen der Erfindung können ethanolfrei sein und dennoch akzeptable Dosismengen des Arzneimittels bereitstellen. Das wirksame Verhältnis von hydrophilem zu lipophilem Tensid wird durch die Gegenwart von Ethanol nicht beeinflusst.
  • Die Zubereitungen der Erfindung machen die Gegenwart von ungesättigten Komponenten zum Solubilisieren des Arzneimittels nicht erforderlich. Damit können Verbindungen, wie beispielsweise Maisine 35-1, das möglicherweise mit anderen Trägerstoffen oder mit dem Arzneimittel selbst reagiert, vermieden werden. Zusätzlich könnten ungesättigte Verbindungen zum Vernetzen der Gelatine der Kapseln und schließlich zu einer erheblich erhöhten Auflösungsdauer führen, was möglicherweise zu einer schwachen Adsorption führt. Vorzugsweise sind die Zubereitungen frei von Additiven, bei denen es sich um ungesättigte Verbindungen handelt.
  • Geeignete Progesteron-Zubereitungen, die Ethanol enthalten, weisen erfindungsgemäß auf:
  • mindestens 5 Gewichtsprozent Progesteron,
  • 40 bis 50 Gewichtsprozent lipophile Tenside
  • 20 bis 30 Gewichtsprozent hydrophile Tenside
  • 3 bis 10 Gewichtsprozent verdauliches Öl,
  • 15 bis 25 Gewichtsprozent Ethanol.
  • Bevorzugte Zubereitungen weisen auf:
  • 5,5 bis 6,5 Gewichtsprozent Progesteron,
  • 43 bis 45 Gewichtsprozent lipophile Tenside,
  • 23 bis 25 Gewichtsprozent hydrophile Tenside,
  • 4 bis 9 Gewichtsprozent verdauliches Öl,
  • 18 bis 20 Gewichtsprozent Ethanol,
  • Eine besonders bevorzugte Zubereitung weist etwa auf:
  • 6 Gewichtsteile Progesteron,
  • 45 Gewichtsteile lipophile Tenside,
  • 24 Gewichtsteile hydrophile Tenside,
  • 4,5 Gewichtsteile verdauliches Öl,
  • 20 Gewichtsteile Ethanol.
  • Geeignete ethanolfreie Zubereitungen gemäß der Erfindung umfassen eine pharmazeutische Zusammensetzung, die aufweist:
  • von 4 bis 5 Gewichtsprozent Progesteron,
  • 55 bis 60 Gewichtsprozent lipophile Tenside,
  • 30 bis 35 Gewichtsprozent hydrophile Tenside,
  • 3 bis 10 Gewichtsprozent verdauliches Öl.
  • Eine bevorzugte Zubereitung weist etwa auf:
  • 4,5 Gewichtsteile Progesteron,
  • 58 Gewichtsteile lipophile Tenside,
  • 31,5 Gewichtsteile hydrophile Tenside,
  • 6 Gewichtsteile verdauliches Öl.
  • Die Ethanol enthaltenden und die ethanolfreien Zubereitungen können zusätzlich 0,02 bis 0,4% Östradiol aufweisen, ohne das Verhältnis der übrigen Komponenten wesentlich zu verändern. Die Erfindung gewährt ebenfalls Ethanol enthaltende Östradiol-Zubereitungen, welche aufweisen: 0,05 bis 2 Gewichtsprozent Östradiol
  • 45 bis 50 Gewichtsprozent lipophile Tenside,
  • 22 bis 27 Gewichtsprozent hydrophile Tenside,
  • 3 bis 10 Gewichtsprozent verdauliches Öl,
  • 15 bis 25 Gewichtsprozent Ethanol.
  • Eine bevorzugte Ethanol enthaltende Östradiol-Zubereitung weist etwa auf:
  • 1 Gewichtsteil Östradiol;
  • 48 Gewichtsteile lipophile Tenside,
  • 26 Gewichtsteile hydrophile Tenside,
  • 5 Gewichtsteile verdauliches Öl,
  • 21 Gewichtsteile Ethanol.
  • Ethanolfreie Östradiol-Zubereitungen gemäß der Erfindung weisen auf:
  • 0,05 bis 2 Gewichtsprozent Östradiol,
  • 58 bis 62 Gewichtsprozent lipophile Tenside,
  • 30 bis 35 Gewichtsprozent hydrophile Tenside,
  • 5 bis 7 Gewichtsprozent verdauliches Öl.
  • Eine bevorzugte Östradiol-Zubereitung weist etwa auf:
  • 1 Gewichtsteil Östradiol,
  • 60 Gewichtsteile lipophile Tenside,
  • 33 Gewichtsteile hydrophile Tenside,
  • 6 Gewichtsteile verdauliches Öl.
  • Geeignete Testosteron-Zubereitungen gemäß der Erfindung weisen auf:
  • 4 bis 18 Gewichtsprozent Testosteron,
  • 40 bis 48 Gewichtsprozent lipophile Tenside,
  • 20 bis 25 Gewichtsprozent hydrophile Tenside,
  • 7 bis 10 Gewichtsprozent verdauliches Öl,
  • etwa 15 Gewichtsprozent Ethanol.
  • Die Zubereitungen der Erfindung können kleinere Mengen anderer Komponenten aufweisen, wie beispielsweise Antioxidantien.
  • In allen vorgenannten Zubereitungen sind die bevorzugten Komponenten fraktioniertes Kokosnussöl, Imwitor 988 und Cremophor RH40.
  • Die Zubereitung der Erfindung bildet bei Kontakt mit einem wässrigen Medium spontan Mikroemulsionen und bewahren die Vorteile der in der WO95/24893 offenbarten Zusammensetzung, indem sie Lipolyse und Bioverfügbarkeit des Arzneimittels aufrecht erhalten.
  • Die Zusammensetzung der Erfindung kann mühelos nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie in der WO95/24893 beschrieben wurden. Die Zusammensetzungen können in Weichgelkapseln oder Hartwandkapseln gekapselt werden. Verfahren für die Weichgelverkapselung wurden offenbart in "Theory and Practice of Industrial Pharmacy" - Lachinan & Leibermann, 2. Ausg., herausgeg. v. Henry Kimpton Publishers, London. Verfahren zur Flüssigflillung von Hartwandkapseln wurden offenbart in "Hardcapsules - Development and Technology" - herausgeg. v. K. Ridgeway; veröffentlicht bei Pharmaceutical Press 1987.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht.
  • Es wurden die in den folgenden Tabellen angegebenen Zubereitungen hergestellt, worin alle Angaben in Gewichtsteilen angegeben sind
  • Die Zubereitung jedes Beispiels wies stabile Lösungen des Arzneimittels auf.
  • Die Zubereitungen können in Weichgelkapseln gefüllt werden, um eine Dosierungsfom zu gewähren wie folgt:
    • RELATIVE GESCHWINDIGKEIT DER LIPOLYSE
  • Die relativen Geschwindigkeiten der Lipolyse von Zubereitungen des Vergleichsbeispiels und der Beispiele 3 und 4 wurden nach dem in der WO95/24893 beschriebenen in vitro-Prüfverfahren gemessen. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 der beigefügten Zeichnungen zusammengestellt, die eine graphische Darstellung von NaOH dispensiert über die Zeit für die Zubereitungen zeigt. Die Zusammensetzung der Erfindung zeigt, dass sowohl mit als auch ohne Ethanol eine wirksame Lipolyse aufrecht erhalten wird.
    • BIOVERFÜGBARKEITSSTUDIE
  • Es wurde die Bioverfügbarkeit von Progesteron aus den Zubereitungen des Vergleichsbeispiels, zugeführt in einer 20 Oblong Weichgelkapsel, und Beispiel 3, zugeführt in einer 12 Oblong Weichgelkapsel, gemessen. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in Fig. 2 der beigefügten Zeichnungen zusammengestellt, die eine graphische Darstellung der mittleren Serumkonzentration von Progesteron über die Zeit im Verlaufe der Verabreichung einer einzigen oralen Dosis jeder Weichgelkapsel, die Progesteron enthält, zeigt. Wie zu erkennen ist, ist die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Zubereitung weitgehend identisch mit der des Vergleichsbeispiels.
    • BEISPIELE 15 BIS 20
  • Es wurden die Östradiol-Zubereitungen hergestellt, die in der folgenden Tabelle aufgezeigt ist, worin alle Angaben in Gewichtsteilen angegeben sind. Alle Zubereitungen lagen in Form von Östradiol- Lösungen vor.
  • Die Zubereitungen wurden in Weichgelkapseln wie folgt gefüllt:
  • Beispiel 15: 0,25 mg Östradiol (Füllgewicht 531 mg) in einer Kapsel 9,5 Oblong oder 10 Oval;
  • Beispiel 16: 0,5 mg Östradiol (Füllgewicht 531 mg) in einer Kapsel 9,5 Oblong oder 10 Oval;
  • Beispiel 17: 1,0 mg Östradiol (Füllgewicht 531 mg) in einer Kapsel 9,5 Oblong oder 10 Oval;
  • Beispiel 18: 0,25 mg Östradiol (Füllgewicht 763 mg) in einer Kapsel 12 Oblong;
  • Beispiel 19: 0,5 mg Östradiol (Füllgewicht 763 mg) in einer Kapsel 12 Oblong;
  • Beispiel 20: 1,0 mg Östradiol (Füllgewicht 763 mg) in einer Kapsel 12 Oblong.
    • BEISPIELE 21 BIS 38
  • Die folgende Tabelle, in der alle Werte in Gewichtsteilen angegeben sind, veranschaulicht Testosteron-Zubereitungen gemäß der Erfindung. Beispiele 21 bis 26 können gekapselt sein, um eine Dosierung von 20 mg zu gewähren. Beispiele 27 bis 32 können gekapselt sein, um eine Dosierung von 40 mg zu gewähren, und Beispiele 33 bis 38 können gekapselt sein, um eine Dosierung von 80 mg zu gewähren.

Claims (28)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend:
ein hydrophobes Arzneimittel,
ein verdauliches Öl, ausgewählt aus Triglyceriden oder Propylenglykolestern von Fettsäuren mittlerer Kettenlänge (C&sub8;-C&sub1;&sub2;) und/oder langer Kettenlänge (C&sub1;&sub3;-C&sub2;&sub2;), sowie Propylenglykolmonolaurat;
ein lipophiles Tensid, das ein Glycerid einer C~ bis C&sub1;&sub0;-Fettsäure aufweist, sowie ein hydrophiles Tensid, das ein Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl ist;
wobei das verdauliche Öl in einer Menge im Bereich von 3,0 bis 12,0 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorliegt und das Gewichtsverhältnis von hydrophilem Tensid zu lipophilem Tensid im Bereich von 1 : 1,5 bis 1 : 2, 5 liegt.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei welcher das hydrophobe Arzneimittel gelöst ist und ausgewählt ist aus Progesteron, Östradiol, Testosteron und Mischung von Progesteron und Östradiol.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend:
mindestens 5 Gewichtsprozent Progesteron,
40 bis 50 Gewichtsprozent lipophile Tenside,
20 bis 30 Gewichtsprozent hydrophile Tenside,
3 bis 10 Gewichtsprozent verdauliches Öl,
15 bis 25 Gewichtsprozent Ethanol,
wobei das Gewichtsverhältnis von hydrophilem Tensid zu lipophilem Tensid im Bereich von 1 : 1,5 bis 1 : 2,5 liegt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, aufweisend:
5,5 bis 6,5 Gewichtsprozent Progesteron,
43 bis 45 Gewichtsprozent lipophile Tenside,
23 bis 25 Gewichtsprozent hydrophile Tenside,
4 bis 9 Gewichtsprozent verdauliches Öl,
18 bis 20 Gewichtsprozent Ethanol.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, aufweisend:
6 Gewichtsteile Progesteron,
45 Gewichtsteile lipophile Tenside,
24 Gewichtsteile hydrophile Tenside,
4,5 Gewichtsteile verdauliches Öl,
20 Gewichtsteile Ethanol.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend:
4 bis 5 Gewichtsprozent Progesteron,
55 bis 60 Gewichtsprozent lipophile Tenside,
30 bis 35 Gewichtsprozent hydrophile Tenside,
3 bis 19 Gewichtsprozent verdauliches Öl.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, aufweisend:
4,5 Gewichtsteile Progesteron,
58 Gewichtsteile lipophile Tenside,
31,5 Gewichtsteile hydrophile Tenside,
6 Gewichtsteile verdauliches Öl.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorgenannten Ansprüche 3 bis 7, welche zusätzlich 0,02 bis 2,0% Östradiol aufweist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend:
0,05 bis 2 Gewichtsprozent Östradiol,
45 bis 50 Gewichtsprozent lipophile Tenside,
22 bis 27 Gewichtsprozent hydrophile Tenside,
3 bis 10 Gewichtsprozent verdauliches Öl,
15 bis 25 Gewichtsprozent Ethanol.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, aufweisend:
1 Gewichtsteil Östradiol,
48 Gewichtsteile lipophile Tenside,
26 Gewichtsteile hydrophile Tenside,
5 Gewichtsteile verdauliches Öl,
21 Gewichtsteile Ethanol.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend:
0,05 bis 2 Gewichtsprozent Östradiol,
58 bis 62 Gewichtsprozent lipophile Tenside,
30 bis 35 Gewichtsprozent hydrophile Tenside,
5 bis 7 Gewichtsprozent verdauliches Öl.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, aufweisend:
1 Gewichtsteil Östradiol,
60 Gewichtsteile lipophile Tenside,
33 Gewichtsteile hydrophile Tenside,
6 Gewichtsteile verdauliches Öl.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend:
4 bis 18 Gewichtsprozent Testosteron,
40 bis 48 Gewichtsprozent lipophile Tenside,
20 bis 25 Gewichtsprozent hydrophile Tenside,
7 bis 10 Gewichtsprozent verdauliches Öl,
etwa 15 Gewichtsprozent Ethanol.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorgenannten Ansprüche, bei welcher das verdauliche Öl fraktioniertes Kokosnussöl ist.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorgenannten Ansprüche, bei welcher das lipophile Tensid eine Mischung von Glycerylmono- und Glyceryldicaprylat aufweist.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, bei welcher das lipophile Tensid zusätzlich Mischung von Glycerylmono- und Glyceryldicaprylat aufweist.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorgenannten Ansprüche, bei welcher das hydrophile Tensid Polyoxyethylen(40)-hydriertes Rizinusöl aufweist.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die zusätzlich bis zu 25 Gewichtsprozent der Zusammensetzung Ethanol aufweist.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorgenannten Ansprüche, bei welcher das Gewichtsverhältnis von hydrophilen Tensiden zu lipophilen Tensiden im Bereich von 1 : 1,5 bis 1 : 2,5 liegt.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, bei welcher das Gewichtsverhältnis von hydrophilen Tensiden zu lipophilen Tensiden im Bereich von 1 : 1,80 bis 1 : 1,90 liegt.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, bei welcher das Gewichtsverhältnis von hydrophilen Tensiden zu lipophilen Tensiden im Bereich von 1 : 1,85 liegt.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die frei ist von Ethanol.
23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die frei ist von Additiven, die ungesättigte Verbindungen sind.
24. Hartkapsel oder Weichkapsel, die geteilt ist mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorgenannten Ansprüche.
25. Weichgelkapsel nach Anspruch 24, aufweisend eine Kapsel der Größe 12 Oblong, die 50 mg Progesteron enthält.
26. Weichgelkapsel nach Anspruch 24, aufweisend eine Kapsel der Größe 9,5 Oblong oder 10 Oval, die 25 mg Progesteron in einer ethanolfreien Zubereitung enthält.
27. Weichgelkapsel nach Anspruch 25 oder 26, bei welcher die Kapsel zusätzlich 0,25 bis 2 mg Östradiol enthält.
28. Weichgelkapsel nach Anspruch 24, enthaltend 20 bis 80 mg Testosteron.
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