DE69716261T2

DE69716261T2 - Arzneizubereitung bestehend aus rhein oder diacerhein mit verbesserter bioverfügbarkeit

Info

Publication number: DE69716261T2
Application number: DE69716261T
Authority: DE
Inventors: Cyril Estanove; Alain Prudhomme
Original assignee: Mazal Pharmaceutique SARL
Current assignee: Mazal Pharmaceutique SARL
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1997-12-23
Publication date: 2003-09-18
Anticipated expiration: 2017-12-24
Also published as: JP2000505817A; PT904061E; CN1128612C; WO1998027965A1; FR2757397B1; US6124358A; EP0904061A1; JP4166834B2; IL125794A; ATE225649T1; CA2247520A1; CN1211917A; DE69716261D1; DK0904061T3; FR2757397A1; IL125794A0; EP0904061B1; ES2184148T3; BR9707581A; CA2247520C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue stabile pharmazeutische Zusammensetzung, die als Therapeutikum für Mensch und Tier eingesetzt werden kann, und im Speziellen eine neue galenische Form, die an Rhein und Diacetylrhein (Diacerhein) angepasst ist und die biologische Verfügbarkeit des Wirkbestandteils empfindlich verbessert.
Rhein oder 9,10-Dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-2-antracencarbonsäure und Diacerhein, dessen Diacetylderivate, d. h. 4,5-Bis(acetyloxy)-9,10-dihydro-4,5-dihydroxy-9,10- dioxo-2-anthracencarbonsäure, werden in zahlreichen wissenschaftlichen Veröffentlichungen sowie in der FR-A-2.508.798 beschrieben. Diacerhein ist als Medikament bekannt, das arthrosehemmende Wirkung aufweist, und wird insbesondere bei der Behandlung von Arthrose eingesetzt. Rhein und Diacerhein weisen jedoch den Nachteil auf, dass sie in Wasser und in Alkoholen praktisch unlöslich sind. Außerdem kann Diacerhein auf oralem Weg verabreicht werden, aber es wird vom Verdauungstrakt nicht vollständig absorbiert, und diese unvollständige Absorption könnte unerwünschte Nebenwirkungen haben, beispielsweise abführende Wirkung. Andererseits entstünden durch die Verabreichung von Rhein noch mehr Probleme als bei Diacerhein.
Um diese Schwierigkeiten zu überwinden, werden in der Literatur verschiedene Derivate sowie spezielle pharmazeutische Zusammensetzungen und galenische Formen vorgeschlagen. Beispielsweise beschreibt die EP-A-243.968 ein in Wasser lösliches Diacerheinkaliumsalz, das bei der Herstellung von Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung eingesetzt werden kann.
Andererseits ist bekannt, dass die Solubilisierung und/oder die Benetzbarkeit einer Substanz durch Behandlung mit einem Tensid verbessert werden kann, was allgemein die Wirkung hat, die biologische Verfügbarkeit des Wirkbestandteils zu begünstigen. Außerdem ist bekannt, dass das Zerreiben unlöslicher Wirkbestandteile in Gegenwart bestimmter wasserlöslicher Polymere die Löslichkeit und die biologische Verfügbarkeit des Produkts verbessert (Yamamoto et al., J. Pharm. Sci. 65, 1484-88 (1976)).
Das Zerkleinern von Substanzen, die für therapeutische Zwecke eingesetzt werden, kann in herkömmlichen Kugel- oder Hammermühlen erfolgen. Ebenso kann Mikrozerkleinerung in Gasstrahl-Mikrozerkleinerern durchgeführt werden, die den Vorteil haben, dass sie die Mikrozerkleinerung zu unterziehenden Substanzen nicht erhitzen. Die Technik der Mikrozerkleinerung ist eingesetzt worden, um eine pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von biologisch verfügbarem Progesteron herzustellen, die auf oralem Weg verabreichbar ist und deren biologische Verfügbarkeit doppelt so hoch wie jene der zuvor bekannten kristallisierten Form ist.
Die EP-A-330.532 beschreibt die gleichzeitige Mikrozerkleinerung von Fenofibrat in Gegenwart von Natriumlaurylsulfat. Im Gegensatz dazu haben M. Otsuda et al. (J. P. S. 84, 1434-37 (1995)) die Mikrozerkleinerung von Phenitoin in Gegenwart eines Tensids untersucht, und sie haben gezeigt, dass die Löslichkeit von Phenitoin im Fall der gemeinsamen Mikrozerkleinerung mit einem Tensid wie Natriumlaurylsulfat oder Stearinsäuresaccharoseester nicht verbessert wird, während sie im Fall des gemeinsamen Zerreibens mit Natriumdesoxycholat, bezogen auf das Pulvergemisch, um das Dreißigfache erhöht wird.
Andererseits sind, auch wenn die Mikrozerkleinerung oder das Zerreiben einer Substanz in Gegenwart eines Tensids oder eines Zuckers ihre Löslichkeit erhöhen kann, diese Parameter nicht immer ausreichend. Beispielsweise ist die biologische Verfügbarkeit des mikrozerkleinerten Progesterons nicht zufriedenstellend und muss verbessert werden, beispielsweise durch Dispergieren in Carnaubawachs. Eine derartige Technik wird in der Anmeldung WO 89/02742 beschrieben.
Somit scheint es, dass die Eigenschaften einer durch Mikrozerkleinerung oder Zerreiben behandelten Substanz, insbesondere ihre Löslichkeit und ihre biologische Verfügbarkeit, nicht vorhersehbar sind, sondern widersprüchliche Ergebnisse erzielt werden können. Außerdem kann die gleiche galenische Formulierung mit einer Substanzgute Ergebnisse haben, während sie mit einer anderen Substanz zum entgegengesetzten Ergebnis führt.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist eine neue stabile pharmazeutische Zusammensetzung auf Diacerheinbasis zur Verabreichung auf oralem, rektalem oder kutanem (perkutanem oder transdermalem) Weg, die verbesserte biologische Verfügbarkeit aufweist und die im Speziellen zur Behandlung von Enzündungskrankheiten bestimmt ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass sie gleichzeitig mikrozerkleinertes Rhein oder Diacerhein oder eines/- einen ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester und Natriumlaurylsulfat in einem Gewichtsverhältnis zwischen 3 : 1 und 30 : 1 umfasst.
Die gemäß vorliegender Erfindung einsetzbare pharmazeutische Form ist für jeden Verabreichungsweg angepasst, der mit dem Hindurchgehen durch ein Epithel verbünden ist, das heißt im Speziellen die orale, rektale oder kutane (perkutane oder transdermale) Form.
Das/der pharmazeutisch annehmbare Rheinsalz oder -ester kann aus den Natrium = oder Kaliumrheinatestern ausgewählt werden. Diacerhein selbst ist als Spezialfall anzusehen, nämlich als Rheinsalz (Diacetat) und Säure. Im Folgenden bezieht sich die Bezeichnung "Rhein" sowohl auf die Säuren selbst, d. h. Rhein und Dacerhein, als auch die Salze oder Ester.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt das Gewichtsverhältnis zwischen Rhein und Natriumlaurylsulfat zwischen 6 : 1 und 15 : 1.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung auf Rheinbasis, die auf oralem, rektalem oder kutanem (perkutanem oder transdermalem) Weg verabreichbar ist und verbesserte biologische Verfügbarkeit aufweist, wobei das Verfahren in der gemeinsamen Mikrozerkleinerung von Rhein und Natriumlaurylsulfat in einem Gewichtsverhältnis zwischen 3 : 1 und 30 : 1; vorzugsweise zwischen 6 : 1 und 15 : 1, besteht.
Die Mikrozerkleinerung wird vorzugsweise in einem Gasstrahl-Mikrozerkleinerer durchgeführt, und mehr bevorzugt einem Luftstrahl- oder Stickstoffstrahl-Mikrozerkleinerer, um ein Pulver mit homogener Korngrößenverteilung zu erhalten, dessen mittlerer Teilchendurchmesser unter 50 um, vorzugsweise unter 20 um, liegt.
Das wie oben angeführt gleichzeitiger Mikrozerkleinerung unterzogene Pulvergemisch kann in die pharmazeutische Form einer Kapsel, einer Gelkapsel, einer Creme, einer Salbe, eines Zäpfchens oder einer Tablette gebracht werden, das bzw. die außerdem die üblichen Exzipienten enthält. Im Fall von Formen, die auf oralem Weg zu verabreichen sind, können beispielsweise Verdünner, wie z. B. Lactose, Cellulose und Zucker, Schmiermittel, wie z. B. Magnesiumstearat und Stearinsäure, Abbaumittel, wie z. B. Amidonglykolat und Carboxymethylcellulose, Antihaftmittel, wie z. B. Silicamaterial, Bindemittel, wie z. B. Polyvidon, Filmbildner, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose und Acryllacke, Weichmacher, wie z. B. Dibutylsebacat und Polyethylenglykol, Süßstoffe, wie z. B. Aspartam uhd Natriumsaccharinat, Trübungsmittel, wie z. B. Talk und Titandioxid, Färbemittel, wie z. B. Eisenoxide, Aromastoffe, Konservierungsmittel, wie z. B. Methyl-p-hydroxybenzoat. Im Fall kutaner oder perkutaner Formen können Exzipienten mit öl- oder wässriger Phase (Vaseline und Wasser), Tenside und Emulgatoren, wie z. B. Sorbitester und Glycerinmonostearat, Verdickungsmittel, wie z. B. Cetostearylalkohol, Geliermittel, wie z. B. Carbomere und Natriumcarboxymethylcellulose, sowie Konservierungsmittel, wie z. B. p-Hydroxybenzoate, eingesetzt werden. Im speziellen Fall der transdermalen Form können Weichmacher, wie z. B. Triacetin, und Polymere, wie z. B. Methacrylate eingesetzt werden. Die auf rektalem Weg verabreichbare Form kann lipophile und hydrophile Exzipienten, wie z. B. Glyceride, Polyoxyethylenglykole und Suppocire®, umfassen. Die Gesamtmenge der Exzipienten in der Zusammensetzung variiert im Allgemeinen je nach der eingesetzten pharmazeutischen Form und kann zwischen etwa 50 und 99% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmachen.
Die Verbesserungen in Hinblick auf die biologische Verfügbarkeit des Rheins durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung im Vergleich zu herkömmlichen pharmazeutischen Formen ermöglichen es, den Gehalt an Wirkbestandteil im Medikament zu verringern. Somit enthält die Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung im Fall einer Formulierung als Gelatinekapsel zur oralen Verabreichung oder einer Formulierung zur rektalen Verabreichung im Allgemeinen zwischen 20 mg und 50 mg des Wirkbestandteils pro Dosiseinheit.
Schließlich ist das Ziel der Erfindung die gleichzeitig Verwendung von mikrozerkleinertem Rhein und Natriumlaurylsulfat zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungserkrankungen und im Speziellen von Arthrose:
Im Verlauf von Versuchen, die mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung durchgeführt wurde, ist beobachtet worden, dass die gemeinsame Mikrozerkleinerung von Natriumlaurylsulfat und Rhein zu keinerlei Abbau des Letzteren führt, nicht einmal im Fall von Diacerhein, das heißt in Form eines Esters, der ein basenempfindliches Produkt ist, während die Mikrozerkleinerungsversuche mit einem anderen Tensid, wie z. B. Natriumdesoxycholat, einen Äbbau des Wirkbestandteils zeigen, der um so stärker ist, je höher die Konzentration des Tensids ist.
Andererseits haben Messungen der Auflösungsgeschwindigkeit mit mehreren Tensiden (Gewichtsverhältnis zwischen Tensid und Wirkbestandteil = 1 : 4, Zermahlen mit einem Mörser, Mahlsauer: 4 min) Ergebnisse gebracht, die in der nachstehenden Tabelle angegeben sind (wobei T die Zeit, ausgedrückt in Minuten, ist, die notwendig ist; um 100 0/0 des Wirkbestandteils aufzulösen):
Tensid T
Natriumlaurylsulfat 2
Saccharoseester H LB 15* 12
Natriumdesoxycholat 20
*HLB = Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht, von Griffin entwickeltes Klassifizierungssystem der Tenside. Der HLB-Wert schwankt zwischen 0,5 und 20, was lipophilem bzw. hydrophilem Charakter entspricht.
Diese Ergebnisse, insbesondere die Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit bei Natriumlaurylsulfat, sind in Hinblick auf jene, die von Otsuda et al. (s.o.) für die gleichen Tenside bei gleichzeitiger Mikrozerkleinerung mit Phenitoin beschrieben wurden, unerwartet.
Die Vergleichstests der Auflösungsgeschwindigkeit in vitro, die einerseits mit den Zusammensetzungen gemäß vorliegender Erfindung und andererseits mit Zusammensetzungen, die den nicht mikrozerkleinerten Wirkbestandteil in Verbindung mit einem mikrozerkleinerten oder nicht mikrozerkleinerten Tensid enthalten, durchgeführt wurden, haben die folgenden Ergebnisse gebracht:
Es ist festzustellen, dass die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkbestandteils in der Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung deutlich verbessert ist.
Bioäquivalenzstudien an 10 gesunden Freiwilligen wurden als Doppel-Blind-Versuche mit einem Randomisierungsschema zwischen Gelatinekapseln mit einer Dosis von 50 mg Diacerhein in handelsüblicher Form und Gelatinekapseln mit einer Dosis von 50 mg Diacerhein und 5,6 mg Natriumlaucylsulfat, die gemeinsam mikrozerkleinert wurden; gemäß vorliegender Erfindung durchgeführt.
Anhand der erzielten Ergebnisse konnte gezeigt werden, dass die Verbesserung der Absorption, die mit der gleichzeitigen Mikrozerkleinerung von Diacerhein und des Tensids verbunden ist, bezogen auf das Wirkstoffprodukt, in der Größenordnung von 30% liegt.
Diese Ergebnisse wurden durch eine zweite Bioäquivalenzstudie im Doppel-Blind-Versuch an 22 gesunden Freiwilligen bestätigt, bei denen sich eine Wirkstoffformulierung aus 50 mg Diacerhein mit einer Formulierung gemäß vorliegender Erfindung, die 35 mg Diacerhein und 3,9 mg Natriumlaurylsulfat, die gleichzeitig mikrozerkleinert wurden, enthielt, als bezüglich der pharmakokinetischen Eigenschaften, die durch die Werte Cmax (Plasma-Konzentration), Tmax (zur Erreichung von Cmax erforderliche Zeit) und SSC (Fläche unter der Kurve) dargestellt werden, vergleichbar erwiesen hat.
Außerdem haben die durchgeführten Test gezeigt, dass die Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung hervorragende Stabilität im Zeitverlauf aufweist.
Die nachfolgenden Formulierungsbeispiele sind nicht einschränkend und dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.

Beispiel 1

In einen Würfelmischer werden nacheinander 10 kg Diacerhein und 1 kg festes Natriumlaurylaulfat eingefüllt und vermischt, bis ein homogenes Pulver erhalten wird. Das so erhaltene Pulvergemisch wird in einer Gasstrahl-Mühle gemeinsam mikrozerkleinert. So wird ein Pulver erhalten, dessen durch Lasergranulometrie ermitteltes Korngrößenprofil unimodale Gaussche Form hat und das Teilchen mit einer mittleren Größe von unter 10 um aufweist:
Diesem Gemisch werden die nachstehend angegebenen Exzipienten zugefügt, um die Zusammensetzung der nachfolgenden Gelkapsel Nr. 1 zu erhalten:
Diacerhein 17,5 mg
Natriumlaurylsulfat 1,75 mg
Cellulose 267,5 mg
Magnesiumstearat 4, 5 mg

Beispiel 2

Die Vorgangsweise ist die gleiche wie in Beispiel 1, und 10 kg Diacerhein und 0,75 kg Natriumlaurylsulfat werden nacheinander in einen geeigneten Würfelmischer gefüllt.
Das Gemisch wird in einer Gasstrahl-Mühle gemeinsam wie in Beispiel 1 mikrozerkleinert, und so wird ein Pulver erhalten, dessen durch Lasergranulometrie bestimmtes Korngrößenprofil unimodale Gaussche form hat und das Teilchen mit einer mittleren Größe von unter 10um enthält.
Diesem Gemisch werden die nachstehend angegebenen Exzipienten hinzufügt, so dass die Zusammensetzung der nachfolgenden Gelkapsel Nr. 1 erhalten wird:
Diacerhein 40 mg
Natriumlaurylsulfat 3 mg
Lactose 230 mg
Amidon 20 mg
Talk 2 mg
Magnesiumstearat 10 mg

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Rhein oder Diacerhein zur Verabreichung auf oralem, rektalem oder kutanem (perkutanem oder transdermalem) Weg, die einer verbesserte biologische Verfügbarkeit aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass sie Rhein oder Diacerhein oder eines/einen ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester sowie Natriumlaurylsulfat, die gemeinsam mikrozerkleinert wurden, in einem Gewichtsverhältnis zwischen 3 : 1 und 30 : 1 enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen Rhein oder Diacerhein und Natriumlaurylsulfat zwischen 6 : 1 und 15 : 1 liegt.

3. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Teilchengröße von Rhein oder Diacerhein und Natriumlaurylsulfat unter 20 um liegt.

4. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die auf oralem oder rektalem Weg verabreichbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie 20 mg bis 50 mg Rhein oder Diacerhein pro Dosiseinheit enthält.

5. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung auf Basis von Rhein oder Diacerhein mit verbesserter biologischer Verfügbarkeit durch Mikrozerkleinerung des Wirkbestandteils, dadurch gekennzeichnet, dass eine gleichzeitige Mikrozerkleinerung des Rheins oder des Diacerheins oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester und von Natriumlaurylsulfat in einem Gewichtsverhältnis zwischen 3 : 1 und 30 : 1 durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrozerkleinerung in einem Gasstrahl-Mikrozerkleinerer durchgeführt wird.

7. Verwendung von Rhein oder Diacerhein und Natriumlaurylsulfat in gleichzeitig mikrozerkleinertem Zustand zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungskrankheiten, insbesondere Arthrose.