KR100666016B1 - 테스토스테론 운데카노에이트 및 피마자유를 포함하는 제제 - Google Patents
테스토스테론 운데카노에이트 및 피마자유를 포함하는 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 액체 담체에 용해된 활성 성분인 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 경구 투여용 캡슐 형태의 약학 제제에 있어서, 상기 액체 담체가 50 중량% 이상의 피마자유를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제에 관한 것이다. 액체 담체로서 피마자유를 선택하고, 동시에 안드로겐으로서 테스토스테론 운데카노에이트를 선택하면, 용액은 1 ㎖당 TU 200∼250 ㎎을 포함할 수 있게 된다. 이것은 어떤 형태의 어떤 경구 투여용 테스토스레론 용액에 대해서도 새로운 업적이다. 상기 용액은 또한 라우로글리콜과 같은 친유성 계면 활성제를 함유한다.
Description
본 발명은 경구 투여용 안드로겐 제제 분야에 관한 것이다.
그러한 제제는 남성 피임 및 남성 HRT(호르몬 대체 요법)용 제제 개발 측면에서 새로운 주목을 끌고 있다. 두 경우 모두, 안드로겐을 특히 내생성 테스토스테론의 대체물로서 사용할 수 있다. 즉, 예를 들면 남성 HRT의 경우, 안드로겐은 나이를 먹음에 따라 나타날 수 있는 (부분적) 안드로겐 결핍증의 바람직하지 않은 효과를 경감시키기 위해서 안드로겐을 투여한다. 안드로겐은 또한 여성에게도, 예를 들면 폐경후 여성의 안드로겐 대체 요법제로서 사용할 수 있다.
안드로겐 경구 제제는 드문데, 시판되고 있는 유일한 경구용 천연 테스토스테론 제품은 올레산 중의 테스토스테론 운데카노에이트(TU) 액제이다. 이 제품은 다양한 상표명, 예를 들면 안드리올(등록 상표) 또는 레스탄돌(등록 상표)로 여러 나라에 알려져 있는데, 올레산 중에 용해된 TU 40 mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐 제제이다. 허용 가능한 테스토스테론 혈중 농도에 도달하여 그것을 유지하기 위해서는, 그 캡슐을 매일 3∼4개 투여하여야 한다. 이와 같은 다수회의 개별 투여를 포함한 섭생은 피임에서는 그러한 방법이 허용된다는 것은 제쳐 두고라도, 허용 가능한 HRT 제품으로서 TU를 실제 사용하는 데는 아주 적절치 못하다.
본 발명은 인체 내에서 흡수가 잘 되는 경구 활성 안드로겐 제제를 제공하는 문제를 해결하고자 하는 것이다. 구체적으로, 본 발명은 전술한 공지의 TU 제제보다 강도가 높은 TU 제제를 제공하기 위한 것이다.
상기 목적 및 기타의 목적들과 부합하도록, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 액체 담체에 용해된 활성 성분인 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하고, 상기 액체 담체가 피마자유인 경구 투여용 캡슐 형태의 약학 제제를 제공한다. 한 실시 형태에서, 액체 담체로서 피마자유만을 사용할 수도 있지만, 피마자유와 다른 액체 담체를 조합할 수도 있다. 그러나, 피마자유가 액체 담체의 주성분인 것, 즉 상기 담체의 50 중량% 이상을 구성하는 것이 바람직하다.
액체 담체로서 피마자유를 선택하고, 동시에 안드로겐으로서 테스토스테론 운데카노에이트를 선택하면, 액제는 1 ㎖당 TU 약 200∼250 ㎎을 포함할 수 있게 된다. 이것은 1 ㎖당 테스토스테론 약 127∼137 ㎎에 해당하는 분량이다. 이것은 임의의 형태의 임의의 경구 투여용 테스토스레론 액제에 대해서도 새로운 업적이 된다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 약학적으로 허용 가능한 액체 담체에 200∼250 ㎎/㎖의 농도로 용해된 활성 성분인 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 경구 투여용 캡슐 형태의 약학 제제를 포함한다.
문헌[Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 105 Suppl. 1, 21, 1997 및 Eur. J. Endocrinol. 123:514-9 (1995)]에는 피마자유 중에 250 ㎎/㎖의 TU를 함유하는 주사 용제가 기술되어 있다. 그러나, 그것은 유사한 농도의 TU를 경구 투여할 수 있는 방법을 제시하는 것은 결코 아니다. 그것은 별개의 약학 제제 분야로서, 더욱이 근육에 직접 주사하는 것을 경구 경로를 통한 투여 방식으로 사용할 수는 없는 것이다. 또한, 특히 피마자유가 완하제(緩下劑)라는 그것의 정상 성능 때문에, 그러한 유형의 투여용 담체로서 적합하다는 사실은 더욱 놀라운 것이다. 물론, 그것은 본 발명의 것과는 완전히 반대의 용도이며, 배출을 유도하여 체외로 배출되게 하기보다는 대상물(이 경우에는 TU)을 체내로 유입 및 흡수시키는 것이 목적이다. 즉, 피마자유가 흡수가 잘 되는 아주 적합한 TU의 경구 투여용 담체라는 것은 전혀 예상하지 못한 일이다.
본 발명은 또한 테스토스테론 운데카노에이트가 약학적으로 허용 가능한 액체 담체에 용해되어 있는 경구용 액제 형태의 약물을 제조하기 위한 테스토스테론 운데카노에이트의 용도에 관한 것이며, 상기 액체 담체가 50 중량% 이상의 피마자유를 포함하는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 안드로겐 보충을 요하는 남성 또는 여성에게 테스토스테론 운데카노에이트를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이며, 상기 테스토스테론 운데카노에이트는 담체 중의 액제 형태로 경구 투여되고, 상기 담체는 50 중량% 이상의 피마자유를 포함하는 것을 특징으로 한다. 최적의 TU 투여를 실현하기 위해서, 캡슐은 식사 중 또는 식사 직후에 복용하는 것이 바람직하다.
상기한 바와 같은 본 발명의 측면들에서, TU 및 피마자유와 더불어, 상기 캡슐은 WO 97/40823호 및 WO 95/24893호에 개시되어 있는 바와 같은 첨가제들을 포함하는 것이 바람직하다. 제제가 피마자유와 친유성 계면 활성제와의 특정 배합물을 기초로 하는 것이 바람직한데, 그러한 배합물이 TU를 용해하는 액체 부형제를 제공하여 림프관 흡수를 가장 촉진하는 가장 안정한 제제를 형성하기 때문이다. 즉, 바람직한 제제는 50∼70 중량%의 피마자유와, 30∼50 중량%의 친유성 계면 활성제(HLB＜10)와, 임의로 0∼20 중량%의 친수성 계면 활성제를 포함하는 액체 부형제에 TU가 용해되어 있고, 상기 액체 부형제가 유리 지방산을 실질적으로 함유하지 않으며 10 중량% 미만의 에탄올을 함유하는 것이다. HLB＜10인 친유성 계면 활성제로서 적합한 것은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 그러한 계면 활성제에는 지방산의 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드는 물론, 글리세롤의 나머지 유리 OH기가 에스테르화될 수 있는 지방산, 예를 들면 그들의 아세트산 에스테르, 숙신산 에스테르, 락트산 에스테르, 시트르산 에스테르 및/또는 타르타르산 에스테르의 모노글리세라이드 및/또는 디글리세라이드; 지방산의 프로필렌 글리콜 모노에스테르 및/또는 디에스테르; 피마자유 또는 수소화된 피마자유의 에톡실레이트(에톡실레이트 함량이 낮은 것, HLB＜10); 에틸렌옥사이드와 지방산 또는 지방산의 글리세롤 에스테르를 반응시켜서 형성시킨 산 및 에스테르 에톡실레이트; 지방산의 소르비탄 에스테르; 불포화된 폴리글리콜화 글리세라이드(HLB＜10인 경우); 알콜 에톡실레이트(HLB＜10인 경우); 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체(HLB＜10인 경우)가 포함된다. 친유성 계면 활성제는 액체 부형제의 35∼45 중량% 범위의 분량으로 사용되는 것이 바람직하다. 바람직한 친유성 계면 활성제는 라우로글리콜(프로필렌 글리콜 모노라우레이트)이다. 임의의 친수성 계면 활성제도 당업자들에게 잘 알려져 있다. 약학적으로 허용 가능한 친수성 계면 활성제(즉, HLB 값이 10 이상인 것)라면 어느 것이든 본 발명에 사용될 수 있다. 본 발명의 제제는 미량의 다른 첨가제들, 예를 들면 d-α-토코페롤, BHA, BHT와 같은 항산화제; 에탄올 및 트랜스커톨(디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르)와 같은 공용매; 프로필렌 글리콜과 같은 가소제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 제제는 공지의 방법, 예를 들면 WO 95/24893호에 개시되어 있는 바와 같이 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명의 제제를 봉입하는 캡슐은 공지의 기술로 제조될 수 있다. 안드리올(등록 상표)과 같은 젤라틴 연질 젤이 바람직하지만, 캡슐의 벽은 약학적으로 허용 가능한 것이라면 어떤 연질 쉘 또는 경질 쉘 물질을 사용해도 좋다. 연질 겔 봉입 방법은 문헌[Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman & Liebermann, 2nd Edition, published by Henry Kimpton Publishers, London]에 개시되어 있다. 액체 충전 경질 쉘 봉입 방법은 문헌[Hardcapsules-Development and Technology, Edited by K. Ridgeway, published by Pharmaceutical Press 1987]에 개시되어 있다.
다음은 실시예를 참조하여 본 발명을 일층 상세히 설명하고자 한다.
실시예
하기 성분들을 적당한 혼합기(Unimix)에 첨가하고 40℃로 가열하였다.
피마자유 BP 53 중량부
라우로글리콜 FCC 35 중량부
테스토스테론 운데카노에이트 12 중량부
완전히 용해시킨 후, 얻은 용액을 표준 장치를 이용하여 330 ㎕의 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 그렇게 하여 TU가 경구적으로 잘 흡수되는 안정한 제제를 얻었다.
Claims (8)
- 약학적으로 허용 가능한 액체 담체에 용해된 활성 성분인 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 경구 투여용 캡슐 형태의 약학 제제에 있어서, 상기 액체 담체가 50 중량% 이상의 피마자유를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 제1항에 있어서, 단일의 액체 담체가 피마자유인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 제1항에 있어서, 액체 담체가 HLB 값이 10 이하인 친유성 계면 활성제 30∼50 중량%를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 제3항에 있어서, 친유성 계면 활성제가 라우로글리콜인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 테스토스테론 운데카노에이트가 200∼250 ㎎/㎖의 농도로 용해되어 있는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
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