JP2524709B2

JP2524709B2 - 鎮痛消炎作用増強剤

Info

Publication number: JP2524709B2
Application number: JP61202270A
Authority: JP
Inventors: 泉斉藤; 博邦城山; 富士夫浅沼; 勝己廣瀬; 昌平江川
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1985-09-26
Filing date: 1986-08-27
Publication date: 1996-08-14
Anticipated expiration: 2011-08-14
Also published as: DE3632510C2; DE3632510A1; US4775667A; CA1267846A; GB2180750A; GB8623249D0; GB2180750B; JPS62149620A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明はコルチコステロイドを含む鎮痛消炎作用の増
強剤に関する。更に詳しくは、サリチル酸エチレングリ
コールおよびＬ−メントールを有効成分とする外用鎮痛
消炎剤に、少量のコルチコステロイドを添加して、有効
成分の持つ鎮痛消炎作用を増強することにより、優れた
外用鎮痛消炎剤を提供するのが本発明の好ましい実施態
様である。この様にして作用の増強された外用鎮痛消炎
剤は、エアゾール剤、液剤その他の形態であってもよ
く、比較的長時間適用した皮膚下の部位に対して鎮痛消
炎効果を持続的に発揮する。

［従来技術］従来、コルチコステロイドを含有する外用剤は、もつ
ぱら皮膚表層の炎症、たとえば湿疹・じんま疹などに限
り有効であるとされ、打ち身や筋肉痛に対しては、有効
に作用しないものとされていた。

［発明が解決しようとしている問題点］これまで打ち身や筋肉痛に対する外用鎮痛消炎剤とし
ては、軟膏またはプラスターの形態のものがあり主とし
てサリチル酸エステルおよびメントールなどを有効成分
とするものであつた。またエアゾールの形態のもので同
様な有効成分を含むものもあつたが消炎・鎮痛効果を持
続的に発揮するものではなかつた。

［問題点を解決するための手段］本発明者らは、従来のサリチル酸エステルおよびメン
トールなどを有効成分とするものに対し、少量のコルチ
コステロイドを含有させた場合、消炎・鎮痛効果が相乗
的に増強され、しかもその効果が長時間持続することを
見出し本発明を完成した。

すなわち本発明によれば、サリチル酸エチレングリコ
ールおよびＬ−メントールを有効成分とする外用鎮痛消
炎剤の鎮痛消炎作用を増強することを特徴とするコルチ
コステロイドを含有する鎮痛消炎作用増強剤が提供され
る。該コルチコステロイドとしては、デキサメタゾン、
プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチ
ゾン、ベタメタゾンおよびトリアムシノロンもしくはそ
れらのエステルが通常使用されるが、好ましくは酢酸デ
キサメタゾンである。この外用鎮痛消炎剤中には、末梢
毛細血管の拡張作用により抗炎症効果を増強する酢酸ト
コフェロールを含有させてもよい。

上記の有効成分は好ましくは、サリチル酸エチレング
リコール２〜100、Ｌ−メントール 10〜100および酢
酸トロフェロール１〜20重量部より成る在来型組成物
に0.02〜５重量部のコルチコステロイドを添加して構成
される。この濃厚液剤はそのままで充分局所適用が可能
な組成物であり、所望通りの効果を有する。

溶解助剤は必ずしも混入する必要はないが、組成物の
粘度を低下させ噴射あるいは展着を容易にするため、ま
た濃厚液剤の低温保存中の成分の晶析を防止するのに役
立つ場合がある。

溶解助剤としては、たとえばエタノール、イソプロパ
ノール、フロンガスR113、グリセリン、プロピレングリ
コールおよびポリエチレングリコール（200〜600位）が
挙げられる。

この溶解助剤は一般に少量でよく、濃厚液剤組成物１
重量部あたり0.1〜0.5の添加で充分効果がある。使用に
あたつては低級アルコールのヒドロキシ基が必須成分の
安定性を損なう場合があることに注意しなければならな
い。

本発明を貼付剤の形態で実施する場合、上記濃厚液剤
を膏体を構成する少なくとも一つの層に含ませる。一般
に粘着剤層に分散あるいは溶解させることが普通であ
り、粘着剤としては在来のガム・ベース、ポリイソブチ
レンあるいはシリコーン系の各種レジンが挙げられる。
このようにして得たペーストを布あるいは重合体フイル
ムの基材に塗布して貼付剤とする。

本発明をエアゾール剤の形態で実施する場合は、さら
に無毒性のプロペラントとともに噴射容器内に封入す
る。プロペラントとしては、たとえばフロンガスR11、R
12、液化石油ガス（LPG）、塩化メチレンおよびこれら
の混合物が挙げられる。

エアゾール剤としての好適な組成範囲は、重量比で、
サリチル酸エチレングリコール0.1〜5.0％、酢酸デキサ
メタゾン0.001〜0.25％、Ｌ−メントール0.5〜5.0％、
酢酸トコフェロール0.05〜1.0％、その他の薬学的に許
容される微量の補助剤、および無毒性のプロペラント残
部、である。

とくに苛酷な条件におかれるエアゾール剤でなけれ
ば、この組成にさらに５〜20％のエタノールを含有させ
てもよい。

一方、本発明を液剤の形態で実施する場合は、C₁₀〜C
₁₆モノ−またはジ−カルボン酸のアルキルエステルをさ
らに添加する。好適なカルボン酸アルキルエステルは、
ミリスチン酸イソプロピルであり、これによつて所期の
効果がさらに増強される。

液剤としての好適な組成範囲は、重量比で、サリチル
酸エチレングリコール0.1〜5.0％、酢酸デキサメタゾン
0.001〜0.25％、Ｌ−メントール0.5〜5.0％、酢酸トコ
フェロール0.05〜1.0％、ミリスチン酸イソプロピル10
〜30％、その他の薬学的に許容される微量の補助剤、お
よびエタノール残部、である。

これらの組成範囲は、例示の便宜上のものであるが、
下限より少なければ有効性が保証されず、また上限より
多過ぎても有効性が劣り、実質上製剤として成り立たな
くなる。

その他の薬学的に許容される補助剤には、香料、着色
料、溶解助剤あるいは増粘剤、展着剤たとえばタルク、
塩化アルミニウム、二酸化チタンなどの固体粒子が含ま
れ、いずれも薬効を奏しない程度の微量に限り使用され
る。

［作用および実施例］以下，本発明の基礎実験、実施例および対照例によつ
てより詳細に説明する。

（１）必須有効成分の探索：既に、鎮痛・消炎効果が認められているサリチル酸エ
ステル（エチレングリコールエステル，以下、ESと略
す、メチルエステル、MS）Ｌ−メントール（LM）および
D,L−カンフル（Ｃ）を単独あるいは組合わせて含む下
記（第１表）処方（100ml中の配合量（ｇ）で表わす、
また共通してエタノール10mlを含有し、容器の残部をフ
レオン11/12 50:50で充填する。この最後の点は以後に
記載のエアゾール剤処方についても同様）のエアゾール
剤を調製した。

次いでそのラツトにおける、カラゲニン誘起浮腫に対
する抑制効果（効果Ａ）および打撲誘起浮腫に対する抑
制効果（効果Ｂ）を測定し、第２表（供試ラツト数８の
平均値）に示す結果を得た。

ただし、エアゾール剤の投与は、固定台に並べた浮腫
保有ラツト４匹に対し、600mg/秒の噴射ノズルを使用し
５秒間噴射して行なつた。

ここで、抑制効果（効果Ａ、Ｂ共、％で表わす）の算
出は：（CV−SV）/CV×100 の式によつた。ただしCVはコントロールラツトの浮腫体
積を、SVは薬物投与または被打撲ラツトの浮腫体積を表
わす。（以後の結果についても同様）上記の様に、これらの成分単独あるいは既知の組合わ
せでは、No.5をのぞき効果が不充分であることがわかつ
た。そこで、No.5の処方に加えて酢酸デキサメタゾン
（DA）を0.01g含有させた製剤（No.7）およびDA0.01g単
味の製剤（No.8）を調製し、同様の実験を行ない、それ
らによつて得られた効果を上表から摘出したNo.5の効果
と対比させて次の第３表に示す結果を得た。

上記結果により、No.5の製剤は、初期効果が高く、N
o.8の製剤は、初期効果は低くとも徐々に効果を発揮す
るものであることが判つた。これに対しNo.7の製剤は、
No.5および８の製剤の両者の効果を併せて有し、また各
評価法で得た効果に大きな差がない特徴を有している。
このことからNo.7の製剤の効果は、No.5および８に対
し、少なくとも相加的ないし相補的であることが示され
る。

次にNo.7の製剤のNo.5および８の製剤の両者に対する
相乗的効果を立証するため打撲誘起浮腫体積（SVおよび
CV）を観測し，これを６時間までの１時間毎にプロツト
して添付図面に示す結果を得た。

各投与群の対照群平均に対する期待減少比を、それぞ
れμ₅,μ_８およびμ_７（添字は製剤番号）とすると、仮
説:logμ_７＝logμ_５＋logμ_８は相加性を表わしている
と考えられる。

このため、上記仮説を統計的に検定（ｔ検定）し、こ
の仮説が棄却され logμ_７＞logμ_５＋logμ_８となつたとき相乗性が認められると考た。試みに上記浮
腫体積の減少観測値を統計的に検定して第４表に示す結
果を得た。

第４表で判るように、１時間値を除く全時点値および
曲線下面積値について有意水準0.05以上で相乗性が認め
られる。このうち，とくに２、４、５、６時間の各時点
値および曲線下面積値については有意水準0.01で相乗性
が認められた。

（２）実施例および対照例（エアゾール剤）下記第５表に示す処方（特記しない限り100ml中の配
合量（ｇ）で表わす）のエアゾール剤を作成した。

ここで既述の略号に加え次の略号を使用した： VE:酢酸トコフェロール IP:イソプロパノール IM:ミリスチン酸イソプロピル ET:エタノール。

次いで、これらの製剤によつて得られた上記効果Ａお
よび効果Ｂを測定し、さらにラツトにおけるアジュバン
ト関節炎による疼痛閾値比：Ｃ＝SL/CL （ここで、SLは薬物投与ラツトの疼痛閾値を、またCLは
コントロールラツトの疼痛閾値を表わす、以下これを効
果Ｃとする）を測定し、これらを併せて第６表（供試ラ
ツト数８の平均値）に示す結果を得た。

本発明を実施した製剤は、市販対照品（No.10）に比
べて全体に高い効果が得られ、とくに効果ＢおよびＣに
ついて効果が著しかつた。またNo.13をNo.14と比較する
ことにより、効果の持続性がDAの濃度に依存することが
認められた。

（３）参考例（エアゾール剤）なお上記（２）の実験中,DAおよびESを主剤として使
用する場合に限り、初期の効果については差が認められ
ないものの、長期保存中の含量維持と言つた安定性が、
エタノールの存在によつて損なわれることが見出され
た。この事実は第５表中の処方13よりエタノールのみを
除いた処方131を調製し、これを処方13と比較して得ら
れた次の試験結果によつて確認された。

ただし、初期の効果については次表に示すようにＡ、
ＢおよびＣとも有意差がなかつた。またエタノールの除
去について問題が無いことが認められた。

また処方131のプロペラント充填前の組成物の粘度を
調整するために、それぞれフロンガスR113、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール400およびグリセ
リンを35重量パーセントまで添加したものを調製し、そ
の実用性を検討した。その結果、フロンガスR113は35％
以上の配合で圧力低下のため噴射不能となること、およ
びプロピレングリコール、ポリエチレングリコール400
およびグリセリンはそれぞれ15％を越えて配合するとノ
ズルが詰まり易くなり、実質的に噴射不能となることが
見出された。

（４）実施例および対照例（液剤）下記第９表に示す処方（前記と同様の記載方法によ
る。なお共通して残部相当量のエタノールを含むものと
する）の液剤を作成した。

新たに使用した略号は次のとおり： TY:チモール CM:マレイン酸クロルフエナラミン VN:ノニル酸バニルアミド GL:グリセリン PG:プロピレングリコール HL:ラウリン酸ヘキシル OM:ミリスチン酸オクチルドデシル IA:アジピン酸ジイソプロピル。

次いで、これらの製剤によつて得られた上記効果
（Ａ、ＢおよびＣ）を測定し、第10表（供試ラツト数８
の平均値）に示す結果を得た。投与は、液剤で浮腫部分
を約２秒間浸漬し、過剰の薬液を拭い取る方法を採用し
た。

本発明を実施した製剤は、市販対照品（No.19）に比
べ、すべて著しい効果を示すことが認められた。また、
エステル類のうち、IMは、添加によつて得られる効果の
増大が最大である点で好ましいことが判明した。

（５）実施例（濃厚液剤） ES200g、LM385g、DA1gおよびVE10gを充分に混合して
濃厚液剤596gを得た（No.24）。これを10g容のポリエチ
レン点滴瓶に分注して局所適用に便利な形態のものとし
た。

この濃厚液剤についての前記効果（ＢおよびＣ）を前
記普通液剤（No.20）と比較した結果を次の第11表に示
す。なお、この濃厚液剤の投与は、患部中心に濃厚液剤
を点滴し、ガーゼで展延したうえ、約１秒後に余分の液
を拭いとつて行なつた。

上表からNo.24は初期効果でNo.20とほぼ同等であり、
持続性においてやや優れていると判断された。

（６）実施例（貼付剤）上記濃厚液剤10gを樹脂成分として67.1gのポリイソブ
チレン樹脂もしくはシリコーン系樹脂（ダウ・コーニン
グ社より市販されている“No.355 MEDICAL ADHESIVE"＜
商品名＞）より成る膏体中に分散・溶解させペースト状
物を得た。

これを約2.0m²の塩化ビニル／酢酸ビニル共重合体フ
イルムの一面に約0.05mm厚に塗布し、10mm×10mmの小片
に裁断し貼布剤（No.25（ポリイソブチレン）およびNo.
26（シリコーン）を得た。

この貼布剤の効果（ＢおよびＣ）を処方No.13のエア
ゾール剤の効果と比較して得た結果を次の第12表に示
す。

両貼布剤はともに初期効果はエアゾール剤と変わら
ず、効果の持続性は更に優れていた。

［発明の効果］上記したように、本発明によれば、コルチコステロイ
ドの添加により従来のサリチル酸エステルおよびメント
ール、カンフルなどを有効成分として含有する鎮痛消炎
剤の鎮痛消炎作用を増強させ、しかもその作用効果を長
時間持続させることが出来、その工業的効果は多大であ
る。

【図面の簡単な説明】

図面は、本発明の基本処方の対照処方に対比しての効果
を示すための線図で、横軸は時間、縦軸は浮腫体積（相
対値）をあらわす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭54−46818（ＪＰ，Ａ) 特開昭54−46819（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−43913（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】サリチル酸エチレングリコールおよびＬ−
メントールを有効成分とする外用鎮痛消炎剤の鎮痛消炎
作用を増強することを特徴とするコルチコステロイドを
含有する鎮痛消炎作用増強剤。
【請求項２】該コルチコステロイドがデキサメタゾン、
プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチ
ゾン、ベタメタゾンもしくはトリアムシノロンまたはそ
れらのエステルである特許請求の範囲（１）記載の鎮痛
消炎効果増強剤。
【請求項３】該コルチコステロイドが酢酸デキサメタゾ
ンである特許請求の範囲（１）記載の鎮痛消炎効果増強
剤。
【請求項４】該外用鎮痛消炎剤が濃厚液剤の形態である
特許請求の範囲（１）記載の鎮痛消炎効果増強剤。