JP2797401B2

JP2797401B2 - 爪用抗真菌剤組成物

Info

Publication number: JP2797401B2
Application number: JP9915989A
Authority: JP
Inventors: 操宮本; 上営湯川; 智充川崎
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1989-04-19
Filing date: 1989-04-19
Publication date: 1998-09-17
Anticipated expiration: 2013-09-17
Also published as: JPH02279623A

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野本発明は真菌治療剤に関するものであり、詳細には、
爪とそと周辺皮膚の真菌感染の治療剤（以下、爪用抗真
菌剤組成物という）に関するものである。

（ロ）従来技術及び発明が解決しようとする問題点皮膚科領域における真菌症の治療は長期間根気よく行
う必要があり、中でも爪白癬は現在のところ治療が困難
とされている。

現在の爪白癬の治療法としては、抗真菌剤として液
剤、クリーム剤等を外用塗布する方法が行なわれている
が、長期間塗布しても殆ど効果が見られない。

又、抗生物質として内服薬のグリセオフルビン等が知
られているが、内服期間が長く過敏症状、腎臓障害、肝
臓障害等の副作用がみられたり、長期服用する割には効
果が小さいと言われている。

更に爪内部に存在する真菌を爪ごと除去する爪剥離手
術等が行なわれる場合もある。

しかし、爪白癬症の爪はもろく、患部爪の破片が残る
傾向があり、治癒が完全でない欠点がある。

以上の様に、爪白癬の治療は難しく、治療法自体が確
立されていないのが現状である。

又、特開昭58−32818号公報にはイミダゾール系抗真
菌剤と長鎖脂肪酸よりなる液剤の例がある。

しかし、この液剤は患部に施用後も塗布膜が液状乃至
油状であり接触により損失され易く、塗布部分から接触
物、例えば衣服に移行し、衣服を汚染し易い欠点がある
うえ、活性成分である薬剤を十分に持続的に爪内部の真
菌棲息部に浸透させことも容易でない。

又、特開昭48−33014号公報の「水むし、たむし薬」
には、皮膜形成剤の例が記載されている。

しかし、抗真菌活性成分の例としては有機水銀剤が挙
げられれているだけであり、他の抗真菌剤についても同
様に使用できるか明らかでない。

又、皮膜形成剤の例としてマニキュア剤、パック化粧
用液の例が記載されているが、これら薬液を使用した塗
布膜は治療に十分な量の薬剤を爪内の真菌の棲息部に持
続的に投与することができない。

又、従来の抗真菌剤組成物は、一般に抗真菌剤が溶媒
への溶解性が悪い為、従来の製剤化技術では薬剤の析出
現象が起こったり、更に従来の皮膜形成剤を使用すると
抗真菌剤組成物の固化、相分離等が惹起し、長期安定性
に劣る等の欠点を有している。

（ハ）問題点を解決するための手段本発明者らは爪白癬の効果的な治療剤について鋭意検
討した結果、抗真菌剤、ポリ酢酸ビニル、炭素数10〜41
の長鎖脂肪酸エステル及び／又は炭素数８〜20の高級ア
ルコールと溶媒、更に必要なら多価アルコールを配合し
た爪上に皮膜を形成される治療薬が、長期安定性に優
れ、且つ爪白癬治療に有効であることを見い出し本発明
を完成するに至った。

即ち、本発明は抗真菌剤、ポリ酢酸ビニル、炭素数10
〜41の長鎖脂肪酸エステル及び／又は炭素数８〜20の高
級アルコール、多価アルコールと溶媒よりなる爪用抗真
菌剤組成物（第１発明と略称する）に関し、更には抗真
菌剤、ポリ酢酸ビニル、炭素数10〜41の長鎖脂肪酸エス
テル及び／又は炭素数８〜20の高級アルコールと低級ア
ルコール類、ケトン類及び水からなる混合溶媒よりなる
爪用抗真菌剤組成物（第２発明と略称する）に関するも
のである。

本発明の爪用抗真菌剤組成物は、爪とその周辺皮膚に
塗布し溶媒が蒸発するにともない皮膜を形成させ、塗布
６〜８時間経過後、該皮膚を剥離て再度該組成物を塗布
し、治療を行うピールオフタイプの長期間安定な皮膜形
成型抗真菌剤組成物である。

先ず、第１発明と第２発明の共通配合物について述べ
る。

抗真菌剤には特に限定はないが、トルナフテート（To
lnaftate）、シクロピロクスオラミン（Ciclopirox ola
mine）、チアントール（Thianthol）、ピロールニトリ
ン（Pyrrolnitrine）、エキサラミド（Exalamide）、ク
ロトリマゾール（Clotrimazole）、硝酸ミコナゾール
（Miconazole nitrate）、硝酸エコナゾール（Econazol
e nitrate）、硝酸イソコナゾール（Isoconazole nitra
te）、硝酸スルコナゾール（Sulconazole nitrate）等
のイミダゾール系抗真菌剤が好ましい。

又、硝酸エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコ
ナゾール、酢酸スルコナゾールが更に好ましい。

抗真菌剤の配合量は抗真菌剤の抗菌力により異なる
が、組成物全量を100重量部として0.2〜５重量部が好ま
しい。

ポリ酢酸ビニルは、平均重合度が300〜8,000のものが
好ましい。

その配合量は、組成物全量を100重量部として、３〜3
5重量部好ましくは５〜30重量部が好ましい。

ポリ酢酸ビニルの平均重合度が300未満では形成され
た皮膜強度を弱く、8,000を越えると組成物溶液を患部
に塗布する際糸曳を生じる欠点がある。

ポリ酢酸ビニルの配合量が３重量部未満では形成皮膜
が薄く、皮膜を剥離することが困難となり、35重量部を
越えると組成物溶液粘度が高くなり患部に塗布し難く、
しかも糸曳き生ずる欠点がある。

又、平均重合度の異なる２種以上のポリ酢酸ビニルを
混合し、その平均重合度を300〜8,000に調製したポリ酢
酸ビニル混合物も同様に使用することができる。

その配合量は、組成物全量を100重量部として、３〜3
5重量部、好ましくは５〜30重量部が好ましい。

炭素数10〜41の長鎖脂肪酸エステルは、一般式R₁CO₂R
₂〔R₁は炭素数８〜20の飽和、又は二重結合をβ位以下
（カルボキシル基よりみてβ位炭素より以遠）の炭素に
１〜２ケ有する脂肪族基、R₂は炭素数１〜20の飽和、又
は二重結合をβ位以下（酸素原子よりみてβ位炭素より
以遠）の炭素に１〜２ケ有する脂肪族基〕で表される脂
肪酸エステルである。

好ましい長鎖脂肪酸エステルとしては、炭素数が10〜
30の脂肪酸エステルが挙げられる。

長鎖脂肪酸エステルの長鎖脂肪酸としては、飽和又は
β位以下（カルボキシル基よりみてβ位炭素より以遠）
の炭素に２重結合を１〜２個有する炭素数９〜21の脂肪
酸が好ましい。

炭素数10〜41の長鎖脂肪酸エステルの具体例として
は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、オレ
イン酸デシル等が挙げられる。

炭素数10〜41の長鎖脂肪酸エステルの配合量は、組成
物全量を100重量部として0.1〜４重量部が好ましく、更
に好ましくは0.5〜３重量部がよい。

配合量が0.1重量部未満では形成された皮膜が爪とそ
の周辺皮膚から剥離し難く、繰り返し塗布治療すること
ができない。

又、４重量部を越えると爪とその周辺皮膚への密着性
が低く、塗布後自然に剥離する欠点を有する。

炭素数８〜20の高級アルコールとしては、飽和又は２
重結合を１〜２個有する不飽和の高級アルコールが好ま
しい。

炭素数８〜20の高級アルコールの具体例としては、ラ
ウリルアルコール、オレイルアルコール、２−オクチル
ドデカノール等が挙げられる。

炭素数８〜20の高級アルコールの配合量は、組成物全
量を100重量部として0.1〜４重量部が好ましく、更に好
ましくは0.5〜３重量部がよい。

又、上記炭素数10〜41の長鎖脂肪酸エステルと炭素数
８〜20の高級アルコールは混合して使用することもで
き、その配合量は組成物全量を100重量部として0.1〜４
重量部が好ましく、更に好ましくは0.5〜３重量部がよ
い。

次に、第１発明の配合物について述べる。

溶媒としてはエタノール、イソプロピルアルコール等
の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、酢酸エチル、酢酸ブチル等の低級脂肪酸エ
ステル類、水等から選択された少なくとも１種類以上の
溶媒が好ましい。

好ましくは低級アルコール類と水の混合溶液、低級ア
ルコール類とケトン類の混合溶媒がよく、その具体例と
してはエタノールと水の混合溶媒、エタノールとアセト
ンの混合溶媒等が挙げられる。

更に好ましくは低級アルコール類、ケトン類及び水よ
りなる混合溶媒がよく、具体的にはエタノール、アセト
ン及び水の混合溶媒等が挙げられる。

溶媒の配合比は、組成物の粘度、配合物の溶解性、溶
液の保存安定性、乾燥性、溶媒の薬害等の面から決定さ
れる。

溶媒の配合量は組成物全量を100重量部として、46〜9
6.6重量部が好ましい。

低級アルコール類と水の混合溶媒において、その混合
割合は、低級アルコール類／水＝6/4〜95/5（重量／重
量）が好ましい。

例えば、エタノールと水では、エタノール／水＝7/3
〜9/1（重量／重量）が好ましい。

又、低級アルコール類とケトン類の混合溶媒におい
て、その混合割合は、低級アルコール類／ケトン類＝2/
8〜95/5（重量／重量）が好ましい。

例えば、エタノール／アセトンでは、エタノール／ア
セトン＝4/6〜9/1（重量／重量）が好ましい。

低級アルコール類、ケトン類及び水よりなる混合溶媒
において、その混合割合は、低級アルコール類：ケトン
類：水＝10〜95重量％:0.5〜80重量％:0.5〜50重量％が
好ましい。

例えば、エタノール／アセトン／水では、エタノー
ル：アセトン：水＝10〜95重量％:0.5〜22重量％:0.5〜
20重量％が好ましい。

多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール200、グリ
セリン、1,3−ブチレングリコール、グリセリンモノカ
プリレート等からから選択された少なくとも１種類以上
の多価アルコールが好ましい。

多価アルコールの配合量は、組成物全量を100重量部
として通常0.1〜10重量部が好ましく、更に好ましくは
0.2〜５重量部がよい。

多価アルコールの配合量が10重量部を越えると、高分
子皮膜が可塑化され形成皮膜が剥離し難く、更に組成物
の乾燥性が低下する。

多価アルコールの配合の効果は、低級アルコール類、
ケトン類及び水よりなる三成分系溶媒を除く溶媒で特に
著しい。

次に、第２発明の低級アルコール類、ケトン類及び水
よりなる混合溶液について述べる。

低級アルコール類としては、エタノール、イソプロピ
ルアルコール等が挙げられる。

ケトン類としては、アセトン、メチルエチルケトン等
が挙げられる。

混合溶媒の配合比は、組成物の粘度、配合物の溶解
性、溶液の保存安定性、乾燥性、溶媒の薬害等の面から
決定される。

混合溶媒の配合量は組成物全量を100重量部として、4
6〜96.6重量部が好ましい。

更に、必要に応じて上記低級アルコール類、ケトン類
及び水よりなる混合溶媒に酢酸エチル、酢酸ブチル等の
低級脂肪酸エステル類を添加することもできる。

又、第１発明及び第２発明を通じて、抗真菌剤組成物
の粘度は10〜10,000cpsが好ましく、更に好ましくは50
〜2,000cpsがよい。

粘度が10cps未満であると容器からのボタモレを起こ
し易く、10,000cpsを越えると塗布が困難となる。

更に、第１発明及び第２発明を通じて、爪の抗真菌剤
透過性を向上させる為に、皮膚軟化剤である尿素、サリ
チル酸等及びAzone等の吸収促進剤を必要に応じて添加
することもできる。

これら皮膚軟化剤及び吸収促進剤の配合量は、組成物
全量を100重量部として、０〜10重量部であり、好まし
くは、０〜５重量部である。

（ニ）効果本発明の抗真菌剤組成物は、−５℃における低温保存
安定性試験及び40℃における高温保存安定性試験におい
て、極めて安定で長期間均一状態を保っている。

又、ポリ酢酸ビニル皮膜により患部が覆われる為、閉
鎖密封療法（ODT療法）と同様に固い爪甲も保湿効果を
受けること等により膨潤し、抗真菌剤の透過が促進され
る。

更に、皮膜層が抗真菌剤の貯蔵庫になり、抗真菌剤が
持続的に放出される為、治療効果が高まるとともに薬物
投与回数の軽減につながる。

形成させる皮膜の厚みは、15〜50μｍの範囲が治療効
果発現のため好ましい。

形成皮膜が薄すぎると抗真菌剤の貯蔵効果が減少し皮
膜が剥離し難い為、十分な再塗布が困難となる。又、形
成皮膜が厚過ぎると乾燥性が悪く、長時間ベタつく傾向
を示す。

本発明の組成物を塗布する方法としてはハケ塗り、ロ
ールオンタイプでの塗布、容器からのじか塗り、スプレ
ー塗布等が可能である。

（ホ）実施例以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるもにではない。

実施例１平均重合度1,800のポリ酢酸ビニル22部、エタノール3
6部、アセトン36部を混合し、均一溶液とした。

次に、エチレングリコール２部、ミリスチン酸イソプ
ロピル２部、硝酸エコナゾール２部を配合し、均一、透
明な抗真菌剤組成物を作成した。

この組成物の粘度は88cpsであり、−５℃及び40℃で
の保存では90日以上安定であった。

この組成物を、手親指の爪甲に乾燥厚20μｍになる様
ハケ塗りし、ベタつかなくなるまでの時間（乾燥時間）
を調べたところ、２分30秒であった。

組成物を塗布する際はボタ落等がなく均一に塗布する
ことができ、６時間後でも爪甲に密着しており、更に一
枚の膜として剥離することができた。

実施例２平均重合度5,000のポリ酢酸ビニル10部、平均重合度5
00のポリ酢酸ビニル６部、エタノール38部、メチルエチ
ルケトン38部、水５部を混合し均一溶液とした。

次に、ラウリルアルコール１部、ポリエチレングリコ
ール200,1部、クロトリマゾール１部を配合し均一、透
明な抗真菌剤組成物を得た。

この組成物の粘度は550cpsであり、−５℃及び40℃で
の保存では90日以上安定であった。

又、この組成物の手親指爪甲でのベタつかなくなる迄
の乾燥時間は２分であった。

組成物を塗布する際はボタ落等がなく均一に塗布する
ことができ、６時間後も爪甲に密着しており、更に一枚
の膜として剥離することができた。

実施例３平均重合度1,800のポリ酢酸ビニル10部、エタノール5
4部、アセトン21部、水８部を混合し均一溶液とした。

次に、1.3−ブチレングリコール３部、パルミチン酸
イソプロピル２部、硝酸ミコナゾール２部を配合し均一
透明な抗真菌剤組成物を得た。

この組成物の粘度は70cpsであり、−５℃及び40℃で
の保存では90日以上安定であった。

又、この組成物の手親指爪甲でのベタつかなくなる迄
の乾燥時間は４分であった。

実施例４平均重合度1,800のポリ酢酸ビニル20部、エタノール5
0部、アセトン20部、水６部を混合し均一溶液とした。

次に、ミリスチン酸イソプロピル２部、硝酸エコナゾ
ール２部を配合し均一透明な抗真菌剤組成物を得た。

この組成物の粘度は150cpsであり、−５℃及び40℃で
の保存では90日以上安定であった。

又、この組成物の手親指爪甲でのベタつかなくなる迄
の乾燥時間は２分30秒であった。

比較例１エチレングリコールを配合しない他は、実施例１と同
様にして抗真菌剤組成物を得た。

この組成物の塗布性及び形成膜の剥離性は実施例１と
ほぼ同等であったが、−５℃での保存では10日で抗真菌
剤の析出がみられ、安定性が悪かった。

フロントページの続き (56)参考文献特開平１−16720（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−228412（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−122016（ＪＰ，Ａ) 国際公開87／2580（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/70 A61K 47/00 A61K 31/415

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】抗真菌剤、ポリ酢酸ビニル、炭素数10〜41
の長鎖脂肪酸エステル及び／又は炭素数８〜20の高級ア
ルコール、多価アルコールと溶媒よりなる爪用抗真菌剤
組成物。
【請求項２】溶媒が低級アルコール類、ケトン類及び水
からなる混合溶媒である請求項１記載の爪用抗真菌剤組
成物。
【請求項３】抗真菌剤、ポリ酢酸ビニル、炭素数10〜41
の長鎖脂肪酸エステル及び／又は炭素数８〜20の高級ア
ルコールと低級アルコール類、ケトン類及び水からなる
混合溶媒よりなる爪用抗真菌剤組成物。
【請求項４】抗真菌剤がイミダゾール系抗真菌剤である
請求項１乃至請求項３記載の爪用抗真菌剤組成物。