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JP2017505787A - 治療薬としてのヒトアンドロゲン受容体ｄｎａ結合ドメイン（ｄｂｄ）化合物およびそれらを使用する方法 - Google Patents

治療薬としてのヒトアンドロゲン受容体ｄｎａ結合ドメイン（ｄｂｄ）化合物およびそれらを使用する方法 Download PDF

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JP2017505787A
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トチェルカソフ、アルテム
レニー、ポール・エス．
バン、フチャン
リ、フイファン
ルブラン、エリック・ジョゼフ・ジャン
ダラル、クシュ
トベルドクーレボフ、アントン・ブイ．
バビー、セルジー
ボゴモル、エフゲニーア
ドゥナイェンコ、カテリーナ
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University of British Columbia
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Abstract

式Ｉの構造を有する化合物であって、Ａが、置換されたまたは無置換の、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｄが、置換されたまたは無置換の、５または６員環の、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であり、Ｅが、置換されたまたは無置換の、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基である、化合物。この化合物が、がん（前立腺、乳、卵巣、子宮内膜または膀胱がん）、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症および加齢黄斑変性を含む、アンドロゲンにより調節される兆候の治療に使用される。ＡＲ活性を調節する医薬を製造するための化合物の使用、このような化合物を使用する治療方法、ならびに前記化合物を含む医薬組成物および商用パッケージについても記載される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、ともに「ＨＵＭＡＮ ＡＮＤＲＯＧＥＮ ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＤＩＭＥＲ ＢＩＮＤＩＮＧ ＤＯＭＡＩＮ （ＤＢＤ） ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＳ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＴＨＥＩＲ ＵＳＥ」という表題である２つの米国仮特許出願、２０１４年２月１４日出願の第６１／９４０，２７５号および２０１４年７月１１日出願の第６２／０２３，７７３号の利益を主張するものである。
本発明は、治療用化合物および組成物、ならびに各種がんを含む各種兆候の治療においてそれらを使用する方法に関する。特に本発明は、がん、例えば前立腺がんなどの療法および治療方法に関する。
背景
アンドロゲンは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を介してその効果を伝えることが知られている。アンドロゲンは、広範な、発達におけるおよび生理的な反応、例えば、雄の性分化、精子形成の維持および雄のゴナドトロピン調節に関与する（Ｒ．Ｋ．Ｒｏｓｓ、Ｇ．Ａ．Ｃｏｅｔｚｅｅ、Ｃ．Ｌ．Ｐｅａｒｃｅ、Ｊ．Ｋ．Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ、Ｐ．Ｂｒｅｔｓｋｙ、Ｌ．Ｎ．Ｋｏｌｏｎｅｌ、Ｂ．Ｅ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、Ｅ．Ｌａｎｄｅｒ、Ｄ．ＡｌｔｓｈｕｌｅｒおよびＧ．Ｄａｌｅｙ、Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ ３５、３５５〜３６１（１９９９）；Ａ．Ａ．Ｔｈｏｍｓｏｎ、Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ １２１、１８７〜１９５（２００１）；Ｎ．Ｔａｎｊｉ、Ｋ．ＡｏｋｉおよびＭ．Ｙｏｋｏｙａｍａ、Ａｒｃｈ Ａｎｄｒｏｌ ４７、１〜７（２００１））。また、アンドロゲンは前立腺がん発生の進行にも関連する。げっ歯類モデルにおいて、前立腺がん発生の誘導がアンドロゲンと関連しており（Ｒ．Ｌ．Ｎｏｂｌｅ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ３７、１９２９〜１９３３（１９７７）；Ｒ．Ｌ．Ｎｏｂｌｅ、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３４、１３８〜１４１（１９７７））、アナボリックステロイドの形態でアンドロゲンを投与された男性が、前立腺がんをより高頻度に発症することが報告されている（Ｊ．Ｔ．ＲｏｂｅｒｔｓおよびＤ．Ｍ．Ｅｓｓｅｎｈｉｇｈ、Ｌａｎｃｅｔ ２、７４２（１９８６）；Ｊ．Ａ．Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｊ．ＷａｘｍａｎおよびＡ．Ｍ．Ｓｐｉｅｋｅｒｍａｎ、Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １４９、２３６５〜２３６６（１９８９）；Ｐ．Ｄ．Ｇｕｉｎａｎ、Ｗ．Ｓａｄｏｕｇｈｉ、Ｈ．Ａｌｓｈｅｉｋ、Ｒ．Ｊ．Ａｂｌｉｎ、Ｄ．ＡｌｒｅｎｇａおよびＩ．Ｍ．Ｂｕｓｈ、Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ １３１、５９９〜６００（１９７６））。さらに、ヒトまたはイヌが思春期前に去勢されていると前立腺がんが発症しない（Ｊ．Ｄ．ＷｉｌｓｏｎおよびＣ．Ｒｏｅｈｒｂｏｒｎ、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ８４、４３２４〜４３３１（１９９９）；Ｇ．Ｗｉｌｄｉｎｇ、Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｒｖ １４、１１３〜１３０（１９９２））。成人男性を去勢すると、前立腺の萎縮および前立腺上皮のアポトーシスが引き起こされる（Ｅ．Ｍ．ＢｒｕｃｋｈｅｉｍｅｒおよびＮ．Ｋｙｐｒｉａｎｏｕ、Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ ３０１、１５３〜１６２（２０００）；Ｊ．Ｔ．Ｉｓａａｃｓ、Ｐｒｏｓｔａｔｅ ５、５４５〜５５７（１９８４））。このアンドロゲンへの依存性は、化学的または外科的去勢（すなわちアンドロゲン除去）による前立腺がんの治療の基本をなす根拠となる。
前立腺がんは、欧米諸国における男性のがん関連死の原因第２位である（Ｄａｍｂｅｒ，Ｊ．Ｅ．およびＡｕｓ，Ｇ．Ｌａｎｃｅｔ（２００８）３７１：１７１０〜１７２１）。数多くの研究により、アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、前立腺がんの発症だけでなく、疾患の去勢耐性状態への進行の中心ともなることが示されている（Ｔａｐｌｉｎ，Ｍ．Ｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００３）２１：２６７３〜８；およびＴｉｌｌｅｙ，Ｗ．Ｄ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９９４）５４：４０９６〜４１０２）。したがって、ヒトＡＲを有効に阻害することは依然として、進行性の転移性前立腺がんの治療に対する最も有効な治療手法の１つとなっている。
ＡＲは、全ての核内受容体の特徴であるモジュラー構成を有する。これは、Ｎ末端ドメイン（ＮＴＤ）、中央のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、短いヒンジ領域、ならびに、ホルモンリガンド結合ポケット（ホルモン結合部位（ＨＢＳ）も含むリガンド結合ドメイン）および活性化機能−２（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ−２）（ＡＦ２）部位を含むＣ末端ドメインから構成される（Ｇａｏ，Ｗ．Ｑ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（２００５）１０５：３３５２〜３３７０）。後者は、ＡＲ活性化因子と結合するのに重要な正および負電荷領域、「電荷クランプ（charge clamp）」と隣接する、ＡＲ表面の疎水性の溝を表す（Ｚｈｏｕ，Ｘ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１０）２８５：９１６１〜９１７１）。最近の研究により、ＡＲ転写活性に関与する、結合機能３（Binding Function 3）（ＢＦ３）と呼ばれるＡＲ上の新規の部位が特定された。ＡＲが核内に移行すると、ＤＢＤが二量体化し、アンドロゲン応答配列（ＡＲＥｓ）に結合し、それにより転写を誘導する。これは、野生型ＡＲとＡＲスプライスバリアントの両方に不可欠なＡＲ転写のプロセスである。重要なことには、ＡＲＥに結合しているＡＲ ＤＢＤ二量体の結晶構造が得られ、このことが、合理的な、構造に基づく薬物設計を介してＡＲ ＤＢＤを標的とすることによる新規機構の低分子阻害剤の特定の可能性および容易性を示唆している。さらに、現在までに研究されてきた抵抗機構が今のところ全て、ＡＲのＤＮＡへの結合を伴い、ＤＢＤが野生型ＡＲとＡＲスプライスバリアントの両方に存在するため、ＤＢＤを標的とすることは、抵抗性を克服する新規の手法を意味する。
ＡＲの活性化は、十分特徴付けられている経路の結果として起こる：細胞質においてこの受容体は、ＡＲのアゴニスト結合コンフォメーションを維持するシャペロンタンパク質と会合している（Ｇｅｏｒｇｅｔ，Ｖ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）４１：１１８２４〜１１８３１）。アンドロゲンが結合すると、ＡＲは、一連のコンフォメーション変化、シャペロンからの分離、二量体化および核内への移行を行い（Ｆａｎｇ，Ｙ．Ｆ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）２７１：２８６９７〜２８７０２；およびＷｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）２６８：１９００４〜１９０１２）、そこでさらに、ＡＦ２部位でコアクチベータータンパク質と相互作用する（Ｚｈｏｕ，Ｘ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１０）２８５：９１６１〜９１７１）。この現象が、ＲＮＡポリメラーゼＩＩおよびその他の因子の動員を引き起こし、ＡＲとの機能的転写複合体を形成する。
特に、現行の抗アンドロゲン剤、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびＭＤＶ３１００などは全て、この特定のプロセスを標的としている。これらの抗アンドロゲン剤は、ＡＲのリガンド結合部位に結合することで作用する。したがって、アンドロゲンの結合を防止することにより、これらはコアクチベーターの相互作用に必要な、受容体のコンフォメーション変化も防止する。これらのＡＲ阻害剤による治療は、最初は前立腺がんの増殖を抑制することができるが、長期ホルモン療法は次第に有効でなくなる（Ｔａｐｌｉｎ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００３）２１：２６７３〜８；およびＴｉｌｌｅｙ，Ｗ．Ｄ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９９４）５４：４０９６〜４１０２）。したがって、がんの治療のため、ＡＲを標的とするさらなる化合物が大いに必要とされている。
アンドロゲンは女性のがんにも関与する。一例は卵巣がんであり、アンドロゲンレベルの上昇が、卵巣がんの発症リスクの増大に関連する（Ｋ．Ｊ．Ｈｅｌｚｌｓｏｕｅｒら、ＪＡＭＡ ２７４、１９２６〜１９３０（１９９５）；Ｒ．Ｊ．Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎら、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８６、８７９〜８８５（２００２））。大半の卵巣がんにおいてＡＲが検出されている（Ｈ．Ａ．Ｒｉｓｃｈ，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ９０、１７７４〜１７８６（１９９８）；Ｂ．Ｒ．ＲａｏおよびＢ．Ｊ．Ｓｌｏｔｍａｎ、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ １２、１４〜２６（１９９１）；Ｇ．Ｍ．ＣｌｉｎｔｏｎおよびＷ．Ｈｕａ、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ ２５、１〜９（１９９７））が、エストロゲン受容体−α（ＥＲａ）およびプロゲステロン受容体は、卵巣腫瘍の５０％未満でしか検出されない。
概要
本発明は、本明細書に記載される化合物がアンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するという思いがけない発見に一部基づいている。具体的に、ここで特定される化合物は、アンドロゲン受容体ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）の調節を示す。
一態様によれば、式Ｉの構造
を有する化合物であって、
Ａが、
であってよく；Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３であってよく；Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３であってよく；Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されてよく；Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよく；Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよく；Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよく；Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ４が、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であってよく；Ｇ５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ６が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ７が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ８が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ９が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ１０が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ１１〜Ｇ１７が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨから独立に選択され；Ｇ１８〜Ｇ２１が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨから独立に選択され；Ｇ２２〜Ｇ２５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨから独立に選択され；Ｇ２６が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ２７が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ２８が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ２９が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｄが、
であってよく；Ａが、
である場合、Ｄが任意に、
であってよく；Ｒ１〜Ｒ５が全てＨであるのではない場合、Ｄが任意に、
であってよく；Ｊ１が、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＯＯＨまたはＯＨであってよく；Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であってよく；Ｊ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ４が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ５が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ６が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ７が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ８が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ９が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ１０が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ１１が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ１２が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ１３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｅが、
であってよく；Ｌ１〜Ｌ８が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ９〜Ｌ１６が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ１７〜Ｌ２６が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ２７〜Ｌ３０が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ３１〜Ｌ３５が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ３６〜Ｌ３９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ４０〜Ｌ４４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ４５〜Ｌ４７が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ４８〜Ｌ５８が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ５９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ６０が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ６１が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ６２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ６３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ６４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ６５が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ６６が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；化合物が、
のうちの１つ以上でないことを条件とする、化合物が提供される。
さらなる態様によれば、ＡＲ活性を調節する方法であって、式Ｉの構造：
を有する化合物を、それを必要とする対象に投与することを含み、
Ａが、
であってよく；Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３であってよく；Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３であってよく；Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されてよく；Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよく；Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよく；Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよく；Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ４が、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であってよく；Ｇ５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ６が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ７が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ８が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ９が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ１０が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ１１〜Ｇ１７が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨから独立に選択され；Ｇ１８〜Ｇ２１が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨから独立に選択され；Ｇ２２〜Ｇ２５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨから独立に選択されてよく；Ｇ２６が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ２７が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ２８が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ２９が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｄが、
であってよく；Ａが、
である場合、Ｄが任意に、
であってよく；Ｒ１〜Ｒ５が全てＨであるのではない場合、Ｄが任意に、
であってよく；Ｊ１が、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＯＯＨまたはＯＨであってよく；Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であってよく；Ｊ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ４が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ５が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ６が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ７が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ８が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ９が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ１０が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ１１が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ１２が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ１３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｅが、
であってよく；Ｌ１〜Ｌ８が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ９〜Ｌ１６が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ１７〜Ｌ２６が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ２７〜Ｌ３０が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ３１〜Ｌ３５が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ３６〜Ｌ３９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ４０〜Ｌ４４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ４５〜Ｌ４７が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ４８〜Ｌ５８が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ５９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ６０が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ６１が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ６２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ６３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ６４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ６５が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ６６が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよい、方法が提供される。
さらなる態様によれば、ＡＲ活性を調節する医薬を製造するための、本明細書に記載される化合物の使用が提供される。
さらなる態様によれば、ＡＲ活性を調節するための、ここで請求項１１から２１に記載される化合物の使用が提供される。
さらなる態様によれば、ＡＲ活性を調節するための、本明細書に記載される化合物が提供される。
さらなる態様によれば、本明細書に記載される化合物、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
さらなる態様によれば、本明細書に記載される化合物、およびＡＲ活性を調節するのに使用するための説明書を含む商用パッケージが提供される。
さらなる態様によれば、式ＩＩの構造：
を有する化合物であって、Ｑが、
であってよく；Ｍ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であってよく；Ｍ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であってよく；Ｍ３が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であってよく；Ｍ４が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であってよく；
化合物が、化合物１４４０９を例外とし、表１の系列２セクションに見出される化合物のうちの１つ以上でないことを条件とする、化合物が提供される。化合物は、
であってもよい。
さらなる態様によれば、ＡＲ活性を調節する方法であって、式ＩＩの構造：
を有する化合物を、それを必要とする対象に投与することを含み、
Ｑが、
であってよく；Ｍ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であってよく；Ｍ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であってよく；Ｍ３が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であってよく；Ｍ４が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であってよい、方法が提供される。
さらなる態様によれば、ＡＲ活性を調節する方法であって、表１− 系列３〜６に提示される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
さらなる態様によれば、ＡＲ活性を調節する医薬を製造するための、本明細書に記載される化合物の使用が提供される。
さらなる態様によれば、ＡＲ活性を調節するための、本明細書に記載される化合物の使用が提供される。
さらなる態様によれば、本明細書に記載される化合物、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
さらなる態様によれば、本明細書に記載される化合物、およびＡＲ活性を調節するのに使用するための説明書を含む商用パッケージが提供される。
さらなる態様によれば、ＡＲ活性を調節する医薬を製造するための、表１− 系列３〜６に提示される化合物の使用が提供される。
さらなる態様によれば、ＡＲ活性を調節するための、表１− 系列３〜６に提示される化合物の使用が提供される。
さらなる態様によれば、表１− 系列３〜６に提示される化合物、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
さらなる態様によれば、表１− 系列３〜６に提示される化合物、およびＡＲ活性を調節するのに使用するための説明書を含む商用パッケージが提供される。
Ａは、
であってよい。Ｒ１は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３であってよく；Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３であってよく；Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２は任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されてよく；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよく；Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよく；Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよく；Ｇ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ３は、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ４は、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４は任意にＣＨ３であってよく；Ｇ５は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ６は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ７は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ８は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ９は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｇ１０は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｄは、
であってよく；Ａが、
である場合、Ｄは任意に、
であってよく；Ｒ１〜Ｒ５が全てＨであるのではない場合、Ｄは任意に、
であってよく；Ｊ１は、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＯＯＨまたはＯＨであってよく；Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１は任意にＣＨ３であってよく；Ｊ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ５は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ６は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ７は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ８は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ９は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ１０は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ１１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ１２は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｊ１３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｅは、
であってよく、Ｌ１は、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ２は、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ４は、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ５は、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ６は、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ７は、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよく；Ｌ８は、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であってよい。
Ａは、
であってよい。
Ｒ１は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３であってよい。Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３であってよい。Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２は任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されてよい。Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよい。Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよい。Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよい。Ｇ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ３は、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ４は、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４は任意にＣＨ３であってよい。Ｇ５は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｄは、
であってよい。Ａが、
である場合、Ｄは任意に、
であってよい。Ｒ１〜Ｒ５が全てＨであるのではない場合、Ｄは任意に、
であってよい。Ｊ１は、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１は任意にＣＨ３であってよい。Ｊ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｊ３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｊ４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｊ５は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｊ６は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｊ７は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｊ８は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｊ９は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｅは、
であってよい。Ａは、
であってよい。Ｒ１は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３であってよい。Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３であってよい。Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２は、任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されてよい。Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよい。Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよい。Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよい。Ｇ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ３は、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ４は、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４は任意にＣＨ３であってよい。Ｇ５は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｄは、
であってよい。Ｊ１は、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１は任意にＣＨ３であってよい。Ｊ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｊ３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｊ４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｅは、
であってよい。Ａは、
であってよい。Ｒ１は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよい。Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３またはＮＨ２であってよい。Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２は任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されてよい。Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよい。Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３であってよい。Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３であってよい。Ｇ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ３は、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ４は、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４は任意にＣＨ３であってよい。Ｇ５は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｄは、
であってよい。Ｊ１は、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１は任意にＣＨ３であってよい。Ｊ２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｊ３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｊ４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｅは、
であってよい。Ａは、
であってよい。Ｒ１は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であってよい。Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３またはＮＨ２であってよい。Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２は、任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されてよい。Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３であってよい。Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３であってよい。Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３であってよい。Ｇ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ３は、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ４は、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４は任意にＣＨ３であってよい。Ｇ５は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｄは、
であってよい。Ｊ１は、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１は任意にＣＨ３であってよい。Ｊ２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｊ３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｊ４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであってよい。Ｅは、
であってよい。Ａは、
であってよい。Ｒ１は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であってよい。Ｒ２は、ＨまたはＣＦ３であってよい。Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２は任意にＦおよびＣｌから選択されてよい。Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨまたはＳＣＨ３であってよい。Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＦであってよい。Ｒ５はＨであってよい。Ｇ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＣＨ３であってよい。Ｇ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、ＩまたはＣＨ３であってよい。Ｇ３は、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３またはＢｒであってよい。Ｇ４は、Ｃｌ、ＨまたはＢｒであってよい。Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４は任意にＣＨ３であってよい。Ｇ５は、ＨまたはＣＨ２ＯＨであってよい。Ｄは、
であってよい。Ｊ１は、ＨまたはＣＨ２ＣＨ３であってよい。Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１は任意にＣＨ３であってよい。Ｊ２はＨであってよい。Ｊ３は、ＨまたはＣＮであってよい。Ｊ４はＨであってよい。Ｅは、
であってよい。Ａは、
であってよい。Ｒ１は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨまたはＣＨ３であってよい。Ｒ２は、ＨまたはＣＦ３であってよい。Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２は任意にＦおよびＣｌから選択されてよい。Ｒ３は、ＨまたはＦであってよい。Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であってよい。Ｒ５はＨであってよい。Ｇ１は、ＢｒまたはＣｌであってよい。Ｇ２は、Ｂｒ、ＣｌまたはＨであってよい。Ｇ３は、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３またはＢｒであってよい。Ｇ４は、Ｃｌ、ＨまたはＢｒであってよい。Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４は任意にＣＨ３であってよい。Ｇ５は、ＨまたはＣＨ２ＯＨであってよい。Ｄは、
であってよい。Ｊ１はＨであってよい。Ｊ２はＨであってよい。Ｊ３はＨであってよい。Ｊ４はＨであってよい。Ｅは、
であってよい。
化合物は、
の化合物のうちの１つ以上から選択されてよい。
化合物は、
の化合物のうちの１つ以上から選択されてよい。
化合物は、
の化合物のうちの１つ以上から選択されてよい。
化合物は、
の化合物のうちの１つ以上から選択されてよい。
化合物は、
のうちの１つ以上から選択されてよい。
ＡＲ活性を調節することは、がん、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症および加齢黄斑変性からなる群から選択される少なくとも１つの兆候を治療するためであってよい。がんはＡＲ媒介性のがんであってよい。がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がんおよび膀胱がんを含む群から選択されてよい。がんはタキサン耐性のトリプルネガティブ乳がんであってよい。
一態様によれば、表１から選択されるまたは特許請求の範囲に記載される構造を有する、化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
別の態様によれば、表１から選択されるまたは特許請求の範囲に記載される構造を有する、化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
別の態様によれば、本明細書に提示される化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
別の態様によれば、ＡＲ活性を調節する方法であって、本明細書に提示される化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類細胞に投与することを含む方法が提供される。
別の態様によれば、本明細書に記載される化合物および医薬的に許容される担体を含む、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するための医薬組成物が提供される。
別の態様によれば、（ａ）本明細書に記載される化合物または本明細書に記載される医薬組成物、および（ｂ）アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するためにそれを使用するための説明書を含む商用パッケージが提供される。
ＡＲ活性を調節することは、がん、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症および加齢黄斑変性からなる群から選択される少なくとも１つの兆候を治療するためであってよい。がんはＡＲ媒介性のがんであってよい。がんは前立腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がんおよび膀胱がんからなる群から選択されてよい。がんはタキサン耐性のトリプルネガティブ乳がんであってよい。ＡＲ活性を調節することは、前立腺がんを治療するためであってよい。
哺乳類細胞はヒト細胞であってよい。細胞は前立腺細胞であってよい。細胞は前立腺がん細胞であってよい。
別の態様によれば、表１から選択されるまたは特許請求の範囲に記載される構造を有する化合物が提供される。
化合物は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するためのものであってよい。アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節することは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症および加齢黄斑変性からなる群から選択される少なくとも１つの兆候を治療するためであってよい。ＡＲ活性を調節することは、がん、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症および加齢黄斑変性からなる群から選択される少なくとも１つの兆候を治療するためであってよい。がんはＡＲ媒介性のがんであってよい。がんは前立腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がんおよび膀胱がんからなる群から選択されてよい。がんはタキサン耐性のトリプルネガティブ乳がんであってよい。ＡＲ活性を調節することは、前立腺がんを治療するためであってよい。
図１は、Ｒ１８８１存在下での、ｅＧＦＰ（Ａ）およびＰＳＡ（Ｂ）アッセイを使用した、１４３６８によるＬＮＣａＰ細胞におけるＡＲ転写活性の阻害を示す用量反応曲線（０〜１２．５μＭ）を示す。（Ｃ）Ｒ１８８１非存在下での、１４３６８によるＬＮＣａＰ細胞におけるＡＲ転写の活性化。値１は、０．１ｎＭ Ｒ１８８１で刺激されたＬＮＣＡＰ細胞からのｅＧＦＰシグナルに相当する。ＷＴ−ＡＲ（Ｄ）またはＴ８７７Ａ−ＡＲ突然変異体（Ｅ）のいずれかを一過性にトランスフェクトしたＰＣ３細胞における、ＡＲ転写活性を示すルシフェラーゼレポーターアッセイ。細胞を、Ｒ１８８１刺激存在下または非存在下で、１４３６８またはエンザルタミド（Ｅｎｚ）のいずれかで処理した。データポイントは、３つの独立した実験±ＳＥＭの平均を表す。１００％は０．１％ＤＭＳＯのみで記録された発光を指す。（Ｆ）０．１ｎＭ Ｒ１８８１存在下での、１４３６８およびビカルタミド（Ｂｉｃ）によるＲ１−ＡＤ１細胞における内因性野生型ＡＲの阻害。 図１−１の続き 図１−２の続き 図２は、左のパネル：０．１ｎＭ Ｒ１８８１存在下での、ｅＧＦＰ ＡＲ転写アッセイを使用した、１４３６８、１４４３５、１４４３６、１４４３９、１４４０４およびビカルタミド（Ｂｉｃ）によるＡＲ転写阻害の用量反応曲線。右のパネル：Ｐｏｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ Ｇｒｅｅｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔを使用した、１４３６８、１４４３５、１４４３６、１４４３９および１４４０４によるアンドロゲン置換の用量反応曲線。 図２−１の続き 図２−２の続き 図２−３の続き 図２−４の続き 図３は、ｅＧＦＰ転写活性、ＰＳＡ、細胞生存率、アンドロゲン置換およびＢＬＩを含む、１４２２８のインビトロでのプロファイルを示す。 図３Ａの続き 図３Ｂの続き 図３Ｃの続き 図３Ｄの続き 図４は、野生型ＡＲと比較した、ＡＲ突然変異体（Ｇｌｕ５９２、Ｔｙｒ５９４、Ｖａｌ５８２、Ａｒｇ５８６およびＰｈｅ５８３）における１４２２８の転写活性である。 図５は、ダミー原子により示されるヒトＡＲ ＤＢＤ相同モデル上の、予測される結合部位を図で表したものを示す。この部位は、ヒトＡＲ ＤＢＤにおいて、残基Ｓｅｒ５７９、Ｖａｌ５８２、Ｐｈｅ５８３、Ａｒｇ５８６、Ｇｌｎ５９２、Ｔｙｒ５９４、Ａｒｇ６０９、Ｌｙｓ６１０およびＰｒｏ６１３に囲まれており、Ｐｈｅ５８３、Ｔｙｒ５９４、Ｌｙｓ６１０およびＰｒｏ６１３の間、Ｖａｌ５８２の隣およびＬｙｓ６１０の右の影の部分は疎水性部分を表す。また、影の部分Ａｒｇ５８６、Ａｒｇ６０９、Ａｒｇ６１６およびＬｙｓ６１０は極性の領域を表す。 図６は、ＡＲに対して特異性を有するＤＢＤ相互作用化合物を選択する棒グラフを示し、エンザルタミド（ｅｎｚ）をグラフ（Ａ）、１４２２８を（Ｂ）および１４４４９を（Ｃ）に示す。これらを、ＭＣＦ−７細胞における、一過性に発現させたＡＲ、ＧＲおよびＰＲに対するまたは内因性ＥＲに対するルシフェラーゼアッセイにおいて、示した濃度で試験し、ＡＲ、ＧＲおよびＰＲ活性をＡＲＲ３ｔｋルシフェラーゼレポーターによって評価した。ＭＣＦ−７細胞は、安定にトランスフェクトされたエストロゲン応答配列−ルシフェラーゼ遺伝子を含む。１００％は０．１％ＤＭＳＯのみによる各受容体のルシフェラーゼ活性を指す（エラーバーは平均Ｓ．Ｄ．を表す、６回反復、ｅｎｚ、エンザルタミド）。 図７は、ＡＲ標的遺伝子の発現に対するＤＢＤ相互作用化合物の効果を示し、Ａは、示した濃度で２日間、１ｎＭ Ｒ１８８１および化合物（すなわちエンザルタミド、１４４４９および１４２２８）で処理したＬＮＣａＰ細胞から分泌されたＰＳＡを示す折れ線グラフであり、分泌されたＰＳＡは、２つの独立した実験の各ウェル由来の細胞培養培地１５０μｌを分析することにより定量した。Ｂは、Ｒ１８８１、化合物１４４４９およびエンザルタミド（Ｅｎｚ）存在下での、ＡＲ標的遺伝子および非アンドロゲン応答性遺伝子（α−アクチン、ＡＣＴＢ）の遺伝子発現の変化を示す棒グラフである。＊＝１４４４９＋Ｒ１８８１およびＤＭＳＯ＋Ｒ１８８１間、ならびにエンザルタミド＋Ｒ１８８１およびＤＭＳＯ＋Ｒ１８８１間の２標本ｔ検定に基づく、遺伝子発現の有意な減少（ｐ値０．０５未満）。 図８は、化合物１４４４９により、去勢したマウスのＬＮＣａＰ異種移植片モデルにおいて、腫瘍体積が減少し、ＰＳＡ産生が消失することを示し、マウスには１４４４９（１００ｍｇ／ｋｇ）またはエンザルタミド（Ｅｎｚ）（１０ｍｇ／ｋｇ）を４週間、１日２回投与し、ＬＮＣａＰ異種移植片腫瘍体積（Ａ）および血清ＰＳＡ（Ｂ）について評価した。データは平均±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝４として提示する。ｐ値０．０５未満は、媒体対照と比較して有意である（＊）と考えた；ｐ値０．００１未満は、媒体対照と比較して極めて有意である（＊＊）と考えた。 図９は一連のプロットを示し、（Ａ）化合物２５（すなわち１４４４９）のＡＲ阻害活性を、蛍光を測定することにより、０．１ｎＭ Ｒ１８８１存在下でＬＮＣａＰ ｅＧＦＰ細胞を使用してエンザルタミドと比較する；（Ｂ）これらの化合物によるＰＳＡ抑制を、同じＬＮＣａＰ ｅＧＦＰ細胞を使用して、培地中に分泌されたＰＳＡを測定することにより評価した；（Ｃ）ＭＴＳアッセイを使用した、ＬＮＣａＰ、ＭＲ４９Ｆ（エンザルタミド抵抗性）およびＰＣ３細胞に対する２５（すなわち１４４４９）の抗増殖効果であり、ＬＮＣａＰ、ＭＲ４９ＦおよびＰＣ３細胞を、０．１ｎＭ Ｒ１８８１存在下で３日間、各種濃度の阻害剤で処理した。 図９−１の続き
発明の詳細な説明
ＤＮＡ結合ドメインは、ＡＲの二量体化および／またはＤＮＡ結合の阻害のための興味深い標的である。有力なＤＢＤ結合物質を特定するため、インシリコでのコンピュータ創薬法を使用して、ＺＩＮＣデータベース（Ｉｒｗｉｎ，Ｊ．ら、論文のアブストラクト Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００５）２３０：Ｕ１００９）から、３００万超の購入可能なリード様化合物（lead-like compound）をバーチャルスクリーニングした。インシリコでの方法には、大規模ドッキング、インサイトでの再スコアリング（in-site rescoring）およびコンセンサス決定手順（consensus voting procedure）を含めた。
ＣＯＯＨおよびＮＲ２が、対応するイオン、例えばそれぞれカルボン酸イオンおよびアンモニウムイオンなどを含みうることを、当業者は理解するものである。あるいは、イオンが示される場合、対イオンが存在しうることも当業者は理解するものである。さらに、その他の部分が対応するイオンを含みうることを当業者は理解するものであり、イオンが示される場合、対イオンが存在しうることも当業者は理解するものである。
表１は構造（系列１〜６）ごとに試験された化合物、および関連付けられた識別子を示す。表１は本発明の範囲内の化合物を特定するさらなる包括的な構造も示す。黒く塗った化合物は新規の合成化合物であり、黒く塗っていない化合物は既知のＺＩＮＣ化合物であった。さらに、％阻害、ｅＧＦＰ ＩＣ５０またはＰＳＡ ＩＣ５０の値が与えられていない場合、これは測定が行われなかったか、％阻害の場合は値が算出されなかったためであることがある。したがって、表１で値が与えられていなくても、活性がなかったことを意味するものではない。さらに、ゼロの値は。それらの９つの新規の化合物（１４５０２〜１４５１０）については、その他の化合物では行った単一濃度でのスクリーニングを行わなかった。代わりに、複数の濃度を使用してＩＣ５０を直接測定し、これらの不活性な化合物については用量反応曲線が平坦であり、全ての濃度においてほぼ０％の阻害を示していた。
その他の化合物については、それらの大部分については単一用量でのスクリーニングを行ったが、比較的低い％阻害であった数種の興味深いものを除き、高いパーセンテージの阻害であったものについてのみＩＣ５０を測定した。％阻害を３μＭまたは１μＭの濃度で測定したため、活性および不活性についての％阻害による閾値は、あなた方が言ったように低かった。３μＭでの約３０％の阻害から、ＩＣ５０が５０μＭ前後で与えられうることが判明した。したがって、概して、３０％未満の阻害値を有する化合物は不活性であると考えることができる。それにも関わらず、化合物の活性は必ずしも％阻害から決定されるとは限らない。実際、不活性であると考えられた、試験した任意の化合物は、系の感度がある程度低下すると活性となると考えられた。化合物がより良くなるほど、感度レベルが増大した。したがって、アッセイ系において活性が低い化合物を測定することがより困難となった。しかし、より新規の化合物は、以前に成功をおさめた化合物をベースにしているため、ある程度のレベルである程度の活性を有する可能性がある。したがって、「不活性な」は適切でない語である可能性があり、「検出されない」がより適切である可能性がある。
表１：ＤＢＤ結合化合物
当業者は、本明細書に記載される化合物に部分が共有結合している点が、例えば、これに限定されないが、特定の条件下で切断されうることを理解するものである。特定の条件は、例えば、これに限定されないが、インビボでの酵素的または非酵素的手段を含んでいてよい。部分の切断は、例えば、これに限定されないが、自然に起こりうる、または別の薬剤または物理的パラメータもしくは環境的パラメータの変化、例えば、酵素、光、酸、温度またはｐＨにより誘導され、触媒されうる。部分は、例えば、これに限定されないが、官能基をマスクするように作用する保護基、１つ以上の能動もしくは受動輸送機構の基質として作用する基、または化合物の特性、例えば、溶解性、バイオアベイラビリティもしくは局在性を付与するもしくは増強するように作用する基であってよい。
一部の態様において、上記表１のおよび特許請求の範囲に記載される化合物は、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症および加齢黄斑変性からなる群から選択される少なくとも１つの兆候を全身治療するために使用されてよい。一部の態様において、表１のおよび特許請求の範囲に記載される化合物は、本明細書に記載される兆候を全身治療するための医薬または組成物の調製に使用されてよい。一部の態様において、本明細書に記載される兆候のいずれかを全身治療する方法も提供される。
本明細書に記載される化合物は、遊離形態であってもその塩の形態であってもよい。一部の態様において、本明細書に記載される化合物は、当技術分野で既知の医薬的に許容される塩の形態であってよい（Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１〜１９）。ここで使用される、医薬的に許容される塩は、ここでは、例えば親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩（親化合物の生物的有効性および／または特性を維持し、生物的におよび／またはそれ以外で望ましくないものではない塩）を含む。本明細書に記載される、塩を形成可能な１つ以上の官能基を有する化合物は、例えば医薬的に許容される塩として形成されてよい。１つ以上の塩基性官能基を含む化合物は、例えば、医薬的に許容される有機または無機酸とともに、医薬的に許容される塩を形成することができる。医薬的に許容される塩は、例えば、これに制限されないが、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、ケイ皮酸、クエン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジエチル酢酸、ジグルコン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプタン酸（glucoheptanoic acid）、グルコン酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヘミスルホン酸（hemisulfonic acid）、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イソニコチン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチニン酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピメリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、酒石酸、チオシアン酸またはウンデカン酸由来であってよい。１つ以上の酸性官能基を含む化合物は、医薬的に許容される塩基、例えば、これに限定されないが、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ベースの無機塩基、または有機塩基、例えば、一級アミン化合物、二級アミン化合物、三級アミン化合物、四級アミン化合物、置換アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミンもしくは塩基性イオン交換樹脂とともに、医薬的に許容される塩を形成することができる。医薬的に許容される塩は、例えば、これに制限されないが、医薬的に許容される金属カチオン、例えば、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンもしくはアルミニウムなどの、水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、アンモニア、ベンザチン、メグルミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、グルカミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、Ｎ−エチルピペリジン、テオブロミン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンまたはポリアミン樹脂由来であってよい。一部の態様において、本明細書に記載される化合物は、酸性と塩基性基の両方を含んでいてよく、分子内塩つまり双性イオンの形態、例えば、これに限定されないが、ベタインなどであってよい。本明細書に記載される塩は、当業者に既知の従来のプロセス、例えば、これに限定されないが、遊離形態を有機酸または無機酸もしくは塩基と反応させるか、その他の塩とアニオン交換またはカチオン交換させることで調製可能である。塩の調製が、化合物の単離および精製中にインサイチューで行われるか、塩の調製が、単離および精製された化合物を別々に反応させることで行われてよいことを、当業者は理解するものである。
一部の態様において、本明細書に記載される、化合物およびその全ての異なる形態（例えば、遊離形態、塩、多形、異性体）は、溶媒を添加した形態、例えば溶媒和物などであってよい。溶媒和物は、化合物またはその塩との物理的会合において、化学量論または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む。溶媒は、例えば、これに限定されないが、医薬的に許容される溶媒であってよい。例えば、溶媒が水であれば水和物が形成され、溶媒がアルコールであればアルコール和物が形成される。
一部の態様において、本明細書に記載される、化合物およびその全ての異なる形態（例えば、遊離形態、塩、溶媒和物、異性体）は、結晶およびアモルファス形態、例えば、多形、偽多形、コンフォメーション多形、アモルファス形態またはそれらの組み合わせを含んでいてよい。多形は、化合物の、同じ元素組成での異なる結晶充填配置を含む。多形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶の形状、光学および電気的特性、安定性ならびに／または溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度を含む各種因子により、単結晶形態が多くなりうることを、当業者は理解するものである。
一部の態様において、本明細書に記載される、化合物およびその全ての異なる形態（例えば、遊離形態、塩、溶媒和物、多形）は、異性体、例えば、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体、個々のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ラセミ体、ジアステレオマー混合物およびそれらの組み合わせを含み、便宜上例示する式の描写によって限定されない。
一部の態様において、化合物は、アナログ、異性体、立体異性体または関連誘導体を含んでいてよい。本発明の化合物は、特定の置換基を関連の深い置換基で置換もしくは置きかえること、例えば、ハロゲン置換基を関連ハロゲン（すなわち、塩素の代わりに臭素など）で置きかえること、またはアルキル鎖を、異なる鎖長の関連アルキル鎖で置きかえることなどによる、表１の化合物に関連する化合物を含んでいてよい。その他の態様において、化合物は、表１に示すデータから特定される構造活性相関より決定される、包括的またはマーカッシュ構造の範囲内の化合物を含んでいてよい。例として、環状構造Ａ、ＢおよびＣは、試験した化合物の種類によって異なる組成を有する。良好な有効性を有することが示された様々な環状構造を、表１に示すＡ−Ｂ−Ｃ構造が維持される範囲で、その他の有効な環状構造と組み合わせてよい。このように、環状構造の多くの異なる組み合わせも有効であることが予測されうる。包括的なマーカッシュ構造を作り上げるためにこのような構造活性相関を決定することは、当技術分野の技能の範囲内である。
一部の態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、このような化合物の塩、好ましくは医薬的にまたは生理的に許容される塩を含んでいてよい。医薬製剤は、典型的には、注射、吸入、局所投与、洗浄または選択された治療に適切なその他の様式などによる製剤の投与様式において許容される、１つ以上の担体、賦形剤または希釈剤を含む。適切な担体、賦形剤または希釈剤（ここでは区別なく使用される）は、このような投与様式で使用するための、当技術分野で既知のものである。
適切な医薬組成物は、当技術分野で既知の手段により製剤化されてよく、それらの投与様式および用量は、熟練した開業医により決定されてよい。非経口投与のため、化合物は滅菌水または生理食塩水、または非水溶性化合物の投与に使用される医薬的に許容される媒体、例えばビタミンＫに使用される媒体に溶解されてよい。腸内投与のため、化合物は、錠剤、カプセル剤として投与されるか、液体に溶解されてよい。錠剤またはカプセル剤は、腸溶性コーティングされているか、持続的放出のための製剤であってよい。化合物を投与するために局所的に（topically）または局所的に（locally）使用可能である、放出されるべき化合物を封入した高分子もしくはタンパク質微粒子、軟膏、ペースト、ゲル、ヒドロゲルまたは溶液を含む、多くの適切な製剤が知られている。持続的放出パッチまたは埋込剤は、長時間にわたる放出をもたらすために使用されてよい。当業者に既知の多くの技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｂｙ Ａｌｆｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ、第２０版、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ、（２０００）に記載されている。非経口投与用の製剤は、例えば賦形剤、すなわちポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコールなど、植物由来の油または水素化ナフタレンなどを含んでいてよい。生体適合性であり生分解性の、ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマーまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが、化合物の放出を制御するために使用されてよい。調節性化合物のための、その他の潜在的に有用な非経口送達系は、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋込型注入系（implantable infusion system）およびリポソームを含む。吸入用の製剤は賦形剤、例えばラクトースなどを含んでいてもよく、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレートなどを含む水溶液であってもよく、点鼻剤の形態でまたはゲルとして投与するための油性溶液であってもよい。
本明細書に記載される、または本明細書に記載されるように使用するための、化合物または医薬組成物は、医療機器または器具、例えば、埋込剤、グラフト、補綴具、ステントなどを用いて投与されてよい。さらに、このような化合物または組成物を含み放出することを意図した埋込剤が考案されてもよい。一例は、一定期間にわたり化合物を放出するように適応させた、高分子材料製の埋込剤である。
本明細書に記載される「有効量」の医薬組成物は、治療上有効な量または予防上有効な量を含む。「治療上有効な量」は、望ましい治療結果、例えば、腫瘍サイズの減少、寿命の増加または平均余命の増加などを実現するのに、必要な投与量および期間で有効な量を指す。化合物の治療上有効な量は、因子、例えば、病状、年齢、性別および対象の体重、ならびに化合物が対象において望ましい反応を引き出す能力に従って変化してよい。投与レジメンは、最適な治療反応をもたらすように調節されてよい。治療上有効な量は、治療上有益な効果が、化合物のあらゆる毒性または有害効果を上回る量でもある。「予防上有効な量」は、望ましい予防結果、例えば腫瘍の縮小、寿命の増加、平均余命の増加または前立腺がんのアンドロゲン非依存性形態への進行の防止などを実現するのに、必要な投与量および期間で有効な量を指す。典型的には、予防上有効な量は治療上有効な量よりも少ない可能性があるため、予防用量は疾患の初期段階前、または初期段階時に対象に対して使用される。
投与量の値が、緩和されるべき状態の重症度に従って変化してよいことに注目すべきである。任意の特定の対象について、特定の投与レジメンが、個人の必要性および組成物を投与する、またはその投与を管理する人の専門的な判断に従って、時間をかけて調節されてよい。ここで示す投与量の範囲は例示的なものに過ぎず、医師が選択しうる投与量の範囲を限定するものではない。組成物中の活性化合物量は、因子、例えば、病状、年齢、性別および対象の体重に従って変化してよい。投与レジメンは、最適な治療反応をもたらすように調節されてよい。例えば、単一のボーラス（bolus）を投与してもよく、数回に分割した用量を時間をかけて投与してもよく、治療状況の緊急性により示されるように、用量を比例的に減少または増加させてもよい。投与を容易にするためおよび投与量を均一にするため、非経口組成物を単位剤形に製剤化することが有利でありうる。
一部の態様において、本明細書に記載される化合物およびその全ての異なる形態は、例えば、これに限定されないが、その他の治療方法と組み合わせて、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症および加齢黄斑変性からなる群から選択される少なくとも１つの兆候に使用されてよい。例えば、本明細書に記載される化合物およびそれらの全ての異なる形態は、外科手術、放射線（小線源療法もしくは外照射）またはその他の療法（例えばＨＩＦＵ）とともに、ネオアジュバント（術前）、補助（adjunctive）（術中）および／またはアジュバント（術後）療法として使用されてよい。
概して、本明細書に記載される化合物は、実質的な毒性の原因となることなく使用されるべきである。本明細書に記載される化合物の毒性は、標準的な技術を使用して、例えば、細胞培養物または実験動物において試験を行い、治療指数、すなわちＬＤ５０（集団の５０％を死に至らしめる用量）とＬＤ１００（集団の１００％を死に至らしめる用量）との比を決定することで決定可能である。しかし、一部の状況において、例えば重度の疾患状態において、実質的に過剰な量の組成物を投与することが適切である可能性がある。本明細書に記載されるいくつかの化合物はある濃度では毒性である可能性がある。毒性および非毒性濃度を決定するため、用量設定（titration）研究を使用してよい。ＡＲを発現しない陰性対照としてＰＣ３細胞を使用し、細胞株における特定の化合物または組成物の特異性を試験することにより、毒性を評価してもよい。化合物がその他の組織に対して何らかの効果を有するかどうかの兆候を得るために、動物研究を使用してもよい。抗アンドロゲン剤およびアンドロゲン不応症は致命的でないため、ＡＲを標的とする全身療法が、その他の組織に対し重大な問題を引き起す可能性は低い。
本明細書に記載される化合物は対象に投与されてよい。ここで「対象」とは、ヒト、ヒト以外の霊長類、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどであってよい。対象は、がん、例えば前立腺がん、乳がん、卵巣がんもしくは子宮内膜がんを有する疑いがあるか有するリスクがある、または、にきび、多毛症、脱毛症、良性前立腺肥大症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症もしくは加齢黄斑変性を有する疑いがあるか有するリスクがあってよい。各種がん、例えば、前立腺がん、乳がん、卵巣がんまたは子宮内膜がんの診断方法、ならびににきび、多毛症、脱毛症、良性前立腺肥大症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症または加齢黄斑変性の診断方法、ならびにがん、例えば前立腺がん、乳がん、卵巣がんまたは子宮内膜がんの臨床描写（clinical delineation）、にきび、多毛症、脱毛症、良性前立腺肥大症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症または加齢黄斑変性の診断法および臨床描写が、当業者に既知である。
使用する定義は、アンドロゲン、例えば研究目的に使用されるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）または合成アンドロゲン（Ｒ１８８１）などによる、アンドロゲン受容体（ＡＲ）のリガンド依存性活性化を含む。ＡＲのリガンド非依存性活性化とは、例えばフォルスコリン（ＦＳＫ）によるｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＡ）経路の刺激などによる、アンドロゲン（リガンド）非存在下での、ＡＲのトランス活性化を指す。
本明細書に記載されるいくつかの化合物および組成物は、二量体化および／またはＤＮＡ結合依存性の活性化に固有の機構を妨げることができる（例えば、ＡＲ ＤＢＤに結合して、ＡＲ二量体化を撹乱しＤＢＤ−ＤＮＡ結合を防止することにより、ＡＲ転写を遮断する可能性がある）。
本発明の各種代替の態様および例が本明細書に記載される。これらの態様および例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
材料と方法
インシリコでのパイプライン
１．タンパク質およびリガンドの調製
ＡＲ ＤＢＤ二量体−ＤＮＡ（１Ｒ４Ｉ．ｐｄｂ）の結晶構造を、Ｍａｅｓｔｒｏ９．３（Ｓｃｈｒｏｅｄｉｎｇｅｒ、ＬＬＣ）内のＰｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｗｉｚａｒｄを使用して調製した。水素原子を加え、結合次数を割り当て、Ｐｒｉｍｅを使用していくつかの残基についての欠損している側鎖を加えた。ＯＰＬＳ−２００５力場を使用して側鎖を最小化した。
３００万個の低分子を有するリード様ＺＩＮＣデータベースを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ（ＭＯＥ）２０１０にインポートした。全ての分子を洗浄プロセスによりプロトン化／脱プロトン化し、部分的電荷を加え、ＭＭＦＦ９４ｘ力場により、０．０００１ｋｃａｌ／ｍｏｌÅのグラジエントに最小化した。最小化後、データベースをｓｄｆファイルとしてエクスポートした。
２．ＡＲ ＤＢＤにおけるドラッガブルな結合部位の検出
ＡＲ ＤＢＤ二量体−ＤＮＡ構造における有力なドラッガブルな結合部位を特定するため、ＡＲ ＤＢＤ二量体−ＤＮＡ複合体、ＤＢＤ二量体およびＤＢＤモノマーを、幾何学ベースとエネルギーベースの両方の方法、例えばＭＯＥ２０１０内のＳｉｔｅ Ｆｉｎｄｅｒ、Ｐｏｃｋｅｔ−ＦｉｎｄｅｒおよびＱ−ｓｉｔｅＦｉｎｄｅｒなどを使用して検出した。潜在的結合部位を試験し、パラメータ、例えば、サイズ、形状、アミノ酸組成およびポケットの体積に基づき比較した。
３．有力なＡＲ ＤＢＤ結合物質のバーチャルスクリーニング
Ｍａｅｓｔｒｏ９．３およびｅＨｉＴｓ２０１１の２つのドッキングプログラムＧｌｉｄｅをバーチャルスクリーニングに使用した。予測された結合部位における残基を使用して、バーチャルスクリーニングのための活性部位を決定した。Ｇｌｉｄｅドッキングのため、選択された残基を中心に配置された２０Åボックスを使用してグリッドを決定した。制約を適用せず、全ての設定をデフォルトとして保った。Ｇｌｉｄｅ ＳＰモードを使用して、ＺＩＮＣデータベースをドッキングし、カットオフ値を与えて、受容体との結合親和性が潜在的に低い化合物を破棄した。残った化合物に、デフォルト設定でｅＨｉＴｓドッキングを行った。ｅＨｉＴｓスコアのカットオフ値を使用して、両方のドッキングプログラムにより、化合物が常に良好に採点されるように保った。両プログラムからのドッキングポーズ（docked pose）について、ＲＭＳＤ（二乗平均平方根）値を算出し、２Åより高いＲＭＳＤ値を有する化合物を除外した。残りの化合物を、ＭＯＥ２０１０における構造類似性に基づきクラスタ化（cluster）し、受容体との好適な相互作用に関して、上位にランク付けされたクラスタリング（clustering）から化合物を選択した。
インビトロでの化合物の特定
１．細胞培養物：ＬＮＣａＰおよびＰＣ３ヒト前立腺がん細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手し、５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖させた。ＬＮＣａＰ ｅＧＦＰ細胞株に、レンチウイルス手法を使用して、ｅＧＦＰレポーターと融合させたアンドロゲン応答性プロバシン由来プロモーターを安定にトランスフェクトし（ＬＮ−ＡＲＲ２ＰＢ−ｅＧＦＰ）、５％ＣＳＳを添加したフェノールレッドフリーのＲＰＭＩ１６４０中で増殖させた。組織内で開発したＭＤＶ３１００抵抗性ＬＮＣａＰ細胞を、５％ＦＢＳおよび１０μＭ ＭＤＶ３１００を添加したＲＰＭＩ１６４０中で培養した。全ての細胞を５％ＣＯ２中で３７℃に維持した。
２．ｅＧＦＰ細胞ＡＲ転写アッセイ：ＡＲ転写活性を、以前に記載されたように（Ｔａｖａｓｓｏｌｉ、Ｓｎｏｅｋら、２００７）分析した。
３．前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）アッセイ：同じプレートを使用し、ｅＧＦＰアッセイと並行して、培地に分泌されたＰＳＡレベルの評価を行った。細胞を３日間インキュベートした後、培地１５０μｌを各ウェルから採取し、ＰＢＳ１５０μｌに添加した。次いで、製造業者の説明書に従って、Ｃｏｂａｓ ｅ ４１１分析装置（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用してＰＳＡレベルを評価した。
４．バイオレイヤー干渉（ＢＬＩ）アッセイ：低分子およびＡＲ間の直接的な可逆的相互作用を、以前に記載されたように（Ｌａｃｋ，Ａｘｅｒｉｏ−Ｃｉｌｉｅｓら、２０１１）測定した。
５．アンドロゲン置換アッセイ：製造業者の説明書の通り、Ｐｏｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ Ｇｒｅｅｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔによりアンドロゲン置換を評価した（Ｌａｃｋ， Ａｘｅｒｉｏ−Ｃｉｌｉｅｓら、２０１１）。
６．ＳＲＣ２−３ペプチド置換アッセイ：以前に記載されたように、ＡＲ ＡＦ２特異的ペプチド置換を分析した。
７．細胞生存率アッセイ：ＰＣ３、ＬＮＣａＰおよびＭＤＶ３１００抵抗性細胞を、９６ウェルプレートの、５％チャコール処理血清（charcoal stripped serum）（ＣＳＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０中に、１ウェルあたり細胞３，０００個でプレーティングし、０．１ｎＭ Ｒ１８８１および化合物（０〜２５μＭ）で９６時間処理した。処理４日後、製造業者のプロトコルに従って（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６１ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ、Ｐｒｏｍｅｇａ）、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウムアッセイを使用して細胞密度を測定した。
８．突然変異研究：説明書の通り、Ｑｕｉｃｋｃｈａｎｇｅ（商標）Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｋｉｔを使用して、予測された結合部位における残基を突然変異させた。
９．一過性トランスフェクション：ＰＣ３／ＭＣＦ７細胞を９６ウェルプレートに播種した（細胞２，０００個／ウェル）。２４時間後、トランスフェクション試薬ＴＴ２０を使用して、野生型ＡＲ（５０ｎｇ／ウェル）／ＡＲ突然変異体およびＡＲ３ＴＫ−ルシフェラーゼプラスミド（１：３）をＰＣ３細胞にコトランスフェクトするか、ＥＲＥ−ルシフェラーゼ（５０ｎｇ／ウェル）をＭＣＦ７細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション２４時間後、細胞を各種濃度の化合物で処理した。２４時間後、細胞を溶解させ、ルミノメーターを使用して測定を行った。
構築物
全長ヒトＡＲ（ｈＡＲＷＴ）またはスプライスバリアント（ＡＲ−Ｖ７）をｐｃＤＮＡ３．１発現プラスミドにコードさせた。
ｈＡＲＷＴまたはＡＲ−Ｖ７鋳型を使用して、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ（商標）ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｋｉｔ （Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（商標））により、ＤＢＤにおいて点突然変異を発生させた。プライマー設計ツール（Ａｇｉｌｅｎｔ（商標））を使用して変異原性プライマーを生成した。以前に記載されたように、ｐＧＲ哺乳類発現ベクターよりグルココルチコイド受容体（ＧＲ）を発現させた（Ｍｉｅｓｆｅｌｄ，Ｒ．ら（１９８６）Ｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｂｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｌｏｎｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃＤＮＡ．Ｃｅｌｌ ４６、３８９〜３９９）。プロゲステロン受容体（ＰＲ）はｐＳＧ５−ＰＲＢベクターから発現され、Ｄｒ．Ｘ．Ｄｏｎｇより入手された。ＡＲ−ＤＢＤ＿ヒンジドメイン（アミノ酸５５８〜６８９）をｈＡＲＷＴ構築物より増幅し、ポリメラーゼ不完全プライマー伸長法（polymerase incomplete primer extension method）（ＰＩＰＥ）を使用して、ｐＴｒｃ発現ベクター（Ｎ−末端Ｈｉｓ６タグ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））にクローニングした。要は、ＡＲ−ＤＢＤ＋ヒンジドメインを、以下の鋳型およびプライマーから生じるＰＣＲ産物を混合することによりクローニングした：ｈＡＲＷＴ鋳型由来のＡＲ（５５８〜６８９）インサート、５’−ＣＡＴ ＣＡＴ ＣＡＴ ＣＡＴ ＣＡＴ ＣＡＴ ＧＧＴ ＡＣＣ ＴＧＣ ＣＴＧ ＡＴＣ ＴＧＴ ＧＧおよび５’−ＣＡＧ ＧＣＴ ＧＡＡ ＡＡＴ ＣＴＴ ＣＴＣ ＴＣＡ ＧＴＧ ＴＣＣ ＡＧＣ ＡＣＡ ＣＡＣ ＴＡＣ ＡＣ；マルチクローニングサイトを欠くｐＴｒｃベクター、５’−ＡＴＣＴＣＣＡＣＡＧＡＴＣＡＧＧＣＡＧＧＴ ＡＣＣ ＡＴＧ ＡＴＧ ＡＴＧ ＡＴＧ ＡＴＧ ＡＴＧおよび５’−ＧＧＴ ＧＴＡ ＧＴＧ ＴＧＴ ＧＣＴ ＧＧＡ ＣＡＣ−ＴＧＡ ＧＡＧ ＡＡＧ ＡＴＴ ＴＴＣ ＡＧＣ ＣＴＧ；下線を引いたプライマー部分が特定の鋳型にアニールするが、それらの５’−伸長（イタリック体）はその他のＰＣＲの相当するプライマー配列に相補的である。プラスミド構築は、各反応由来のＰＣＲ産物を混合することにより実現され（Ｋｌｏｃｋ，Ｈ．Ｅ．ら（２００８）Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ｐｒｉｍｅｒ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｗｉｔｈ ｍｉｃｒｏｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｔｏ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｇｅｎｏｍｉｃｓ ｅｆｆｏｒｔｓ． Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ７１、９８２〜９９４）、続いて、化学的にコンピテントな細菌の形質転換が起こる。同様の手順を使用して、ＡＲ−ＤＢＤ＋ヒンジを、Ｎ末端ビオチン化配列（ＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥ）およびＣ末端Ｈｉｓタグを発現しているＰａｎ４ベクター（ａｖｉｄｉｔｙ）にクローニングした。ＹＦＰ−ＡＲプラスミドは、Ｄｒ．Ｊａｎ Ｔｒａｐｍａｎより贈呈されたものであり（ｖａｎ Ｒｏｙｅｎ，Ｍ．Ｅ．ら、（２０１２）Ｓｔｅｐｗｉｓｅ ａｎｄｏｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ． Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１２５，１９７０〜１９７９）、ｐＥＹＦＰ−Ｃ１（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（商標））をベースとしている。ＹＦＰ−Ｖ７を、以下のプライマーおよび鋳型を使用して、ポリメラーゼ不完全プライマー伸長法により構築した：ｐｃＤＮＡ３．１ＡＲ−Ｖ７鋳型由来のＡＲ−Ｖ７インサート、５’−ＧＧＴ ＧＣＴ ＧＧＡ ＧＣＡ ＧＧＴ ＧＣＴ ＧＧＡ ＡＴＧ ＧＡＡ ＧＴＧ ＣＡＧ ＴＴＡ ＧＧＧ ＣＴＧおよび５’−ＧＧＡ ＡＡＴ ＡＧＧ ＧＴＴ ＴＣＣ ＡＡＴ ＧＣＴ ＴＣＡ ＧＧＧ ＴＣＴ ＧＧＴ ＣＡＴ ＴＴＴ ＧＡＧ；全長ＡＲを欠くｐＥＹＦＰＣ１ベクター、５’−ＣＡＧ ＣＣＣ ＴＡＡ ＣＴＧ ＣＡＣ ＴＴＣ ＣＡＴ ＴＣＣ ＡＧＣ ＡＣＣ ＴＧＣ ＴＣＣ ＡＧおよび５’−ＣＴＣ ＡＡＡ ＡＴＧ ＡＣＣ ＡＧＡ ＣＣＣ ＴＧＡ ＡＧＣ ＡＴＴ ＧＧＡ ＡＡＣ ＣＣＴ ＡＴＴ ＴＣＣ。
細胞培養物、トランスフェクションおよびルシフェラーゼアッセイ
ＰＣ３ヒトＰＣａ細胞（ＡＡＴＣ）を、トランスフェクション前の５日間、５％チャコール処理血清（ＣＳＳ）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））（５％ＣＳＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地）中で血清飢餓状態にした。ルシフェラーゼアッセイのため、ＰＣ３細胞を９６ウェルプレート（細胞５０００個／ウェル）において５％ＣＳＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地に播種して２４時間置き、続いて、ｈＡＲまたはその他の核内受容体プラスミド５０ｎｇ、ＡＲＲ３ｔｋ−ルシフェラーゼ５０ｎｇおよびＴｒａｎｓＩＴ２０／２０トランスフェクション試薬（ＴＴ２０、Ｍｉｒｕｓ（商標））０．３μｌ／ウェルを４８時間トランスフェクトした。次いで細胞を各種濃度の化合物および０．１ｎＭ Ｒ１８８１（１００％エタノール中）で２４時間処理した。ＧＲまたはＰＲ活性化を、それぞれ１ｎＭデキサメタゾンまたはプロゲステロンにより刺激した。エストロゲン応答配列ルシフェラーゼレポーターの安定なトランスフェクションを有し、転写活性が１ｎＭエストラジオールにより刺激されるＭＣＦ−７細胞株を用いて、ＥＲ−α転写活性を測定した。１ｘ ｐａｓｓｉｖｅ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ６０μｌ／ウェル（Ｐｒｏｍｅｇａ（商標））を用いて細胞溶解を行った。
各ウェルの細胞ライセート２０μｌをルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ（商標））５０μｌと混合し、ＴＥＣＡＮ（商標）Ｍ２００ｐｒｏプレートリーダーで発光を記録した。スプライスバリアントＡＲを用いたルシフェラーゼアッセイを、同じ方法で、ただしｐｃＤＮＡ３．１ ＡＲ−Ｖ７ ５ｎｇのみを用い（高レベルのＡＲ−Ｖ７発現を制限するため）、Ｒ１８８１なしで行った。Ｒ１−ＡＤ１およびＴＡＬＥＮにより操作されたＲ１−Ｄ５６７細胞株が以前に記載されている（Ｎｙｑｕｉｓｔ，Ｍ．Ｄ．ら（２０１３）ＴＡＬＥＮ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ＡＲ ｇｅｎｅ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ ｒｅｖｅａｌ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．１１０，１７４９２〜１７４９７）。Ｒ１−ＡＤ１およびＲ１−Ｄ５６７細胞を用いたアッセイを上記の通り、ただし、ＡＲＲ３ｔｋ−ルシフェラーゼレポーターのみをトランスフェクトし、細胞１０，０００個／ウェルで行った。
ウェスタンブロット
ルシフェラーゼアッセイ（９６ウェルプレート）からの細胞ライセート（４０μｌ）を、１０％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドミニゲルで分離した。タンパク質をメタノール−荷電ＰＶＤＦ膜に転写し、抗ＡＲ４４１（マウス、Ｓｉｇｍａ（商標））モノクローナル一次抗体でプローブした。ブロットを、等しいローディングを示すためにポリクローナル抗アクチン（ウサギ、Ｓｉｇｍａ（商標））で、アポトーシスの誘導を試験するためにポリクローナル抗ＰＡＲＰ／抗切断型ＰＡＲＰ（ウサギ、Ｓｉｇｍａ（商標））でもプローブした。ＣＷＲ−Ｒ１細胞のライセートを、ポリクローナル抗ＦＫＢＰ５（ウサギ、Ｓｉｇｍａ（商標））でさらにプローブし、続いて、化合物とともに２日間インキュベートした。
ＰＳＡ測定
５％ＣＳＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地中で維持したＬＮＣａＰ細胞を、９６ウェル（細胞１０，０００個／ウェル）において２日間、同じ培養培地中で、化合物および１ｎＭ Ｒ１８８１存在下でインキュベートした。インキュベーション期間後、培地１５０μｌを各ウェルから採取し、製造業者の説明書に従い、Ｃｏｂａｓ ｅ４１１分析装置（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ（商標））を使用してＰＳＡレベルを定量した。同じ装置を、インビボでの分析中にマウス由来の血清ＰＳＡを分析するのに使用した。
マイクロアレイ遺伝子プロファイル
ＬＮＣａＰ細胞を、以下の４つの条件下：１）Ｒ１８８１不含ＤＭＳＯ；２）Ｒ１８８１含有（１ｎＭ）ＤＭＳＯ；３）Ｒ１８８１含有４００ｎＭ化合物１４４４９；および４）Ｒ１８８１含有１２０ｎＭエンザルタミドで２４時間増殖させた。化合物濃度は、ルシフェラーゼレポーターアッセイで決定されたおよそのＩＣ５０濃度に従った。
各条件を３連で繰り返した。２４時間後、細胞の総ｍＲＮＡを、試料１２個（条件４つを３回）のそれぞれから抽出し、転写物５０，７３７個の遺伝子発現レベルをカスタムＡｇｉｌｅｎｔマイクロアレイで測定した。
遺伝子発現データは全ての試料において正規化された分位（quantile）であり、ｌｏｇ２スケールに変換された。条件３（Ｒ１８８１含有化合物１４４４９）および条件２（Ｒ１８８１含有ＤＭＳＯ）の間、ならびに条件４（Ｒ１８８１含有エンザルタミド）および条件２（Ｒ１８８１含有ＤＭＳＯ）の間で、各転写物の発現レベルについて２標本ｔ検定を行った。２標本ｔ検定によるｐ値が０．０５未満である場合、遺伝子は異なって発現していると考えられる。フィッシャーの正確確率検定およびオッズ比を使用して、異なって発現している遺伝子の異なるセット間の重複を評価した。
共焦点顕微鏡法
ＰＣ３細胞約４０，０００個を、１２ウェルプレート内に配置した無菌のカバーガラス上、５％ＣＳＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地中に播種して４８時間置いた。ＹＦＰ−ＡＲまたはＹＦＰ−Ｖ７プラスミドのトランスフェクション（１ウェルあたり１００ｎｇ）を、ＴＴ２０（３μｌ）を使用して４８時間行った。次いで細胞を、１０ｎＭ Ｒ１８８１および２５μＭ化合物で６時間処理した。培地吸引後、細胞をＰＢＳで一度洗浄し、４℃の４％パラホルムアルデヒド中で一晩固定し、続いてＤＡＰＩマウント（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用して荷電カバーガラス上にマウントした。Ｚｅｎ２０１２ソフトウェアで制御されたＺｅｉｓｓＬＳＭ７８０スピニングディスク共焦点顕微鏡で画像を撮影した。ＹＦＰおよびＤＡＰＩを、それぞれ５０８および３８８ｎｍの励起波長で可視化した。
クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）
アンドロゲンを欠乏させたＬＮＣＡＰ細胞を、ＤＭＳＯ単独、ＤＭＳＯ＋Ｒ１８８１または化合物＋Ｒ１８８１で２４時間処理した。室温で１０分間、１％ホルムアルデヒド処理することで、ＤＮＡ−タンパク質クロスリンクを行い、５分間、１２５ｍＭグリシンによりクエンチした。細胞ライセート（細胞１Ｘ１０７個／ｍｌ）に、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）１／８インチソニケーションプローブおよびＳｏｎｉｃ Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ ５５０（商標）装置を用いてソニケーションを行い、２００〜１０００ｂｐのサイズのＤＮＡ断片を得た。ＥＺ−ＣｈＩＰ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｉｍｍｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（商標））を使用して、抗ＡＲ−Ｎ２０抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（商標））５μｇまたはウサギアイソタイプ対照ＩｇＧ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（商標））１μｇを用いて、ライセート（細胞３．３Ｘ１０６個に等しい）の免疫沈降を行った。結合したＤＮＡを、以下のプライマーセット：ＰＳＡエンハンサー、フォワード５’−ＡＴＧ ＧＡＧＡＡＡＧＴＧＧＣＴＧＴＧＧＣおよびリバース５’−ＴＧＣＡＧＴＴＧＧ ＴＧＡ ＧＴＧ ＧＴＣ ＡＴ；ＦＫＢＰ５エンハンサー、フォワード５’−ＣＣＣ ＣＣＣ ＴＡＴ ＴＴＴ ＡＡＴ ＣＧＧ ＡＧＴ ＡＣおよびリバース５’−ＴＴＴ ＴＧＡ ＡＧＡ ＧＣＡ ＣＡＧ ＡＡＣ ＡＣＣ ＣＴ；ＧＡＰＤＨプロモーター、フォワード５’−ＴＡＣ ＴＡＧＣＧＧＴＴＴＴＡＣＧＧＧＣＧおよびリバース５’−ＴＣＧＡＡＣＡＧＧ ＡＧＣ ＡＧＡ ＧＡＧ ＣＧＡを使用して、定量的ＰＣＲ（ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））を用いて定量した。定量的ＰＣＲの結果を、対照ＩｇＧ抗体に対するＰＣＲ増幅の濃縮倍率として提示し、総インプット（沈降しなかったクロマチン）に基づき正規化する。ＧＡＰＤＨプロモーター用のプライマーを、いかなるアンドロゲン応答配列も欠く陰性対照として使用した。
ＡＲ−ＤＢＤタンパク質の精製
ＡＲ−ＤＢＤ＋ヒンジをコードするプラスミドをＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換した。ビオチン標識ＡＲ−ＤＢＤ＋ヒンジの発現のために指定されたＢＬ２１細胞を、Ｐａｎ４ ＡＲ−ＤＢＤ＋ヒンジ（アンピシリン選択）およびビオチンリガーゼ発現ベクター（ｐＢｉｒ−Ａｃｍ、クロラムフェニコール選択）を用いて同時形質転換させた。シングルコロニーを、５０μｇ／ｍｌアンピシリンおよび３５μｇ／ｍｌクロラムフェニコール（必要に応じて）を添加したＬＢ培地２リットル中で、Ａ６００ｎｍ＝０．６まで増殖させた後、３７℃で３時間、０．１ｍＭイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドで誘導した。ビオチン化配列を有するＡＲ−ＤＢＤを発現している培養物に、誘導工程中に０．１５０ｍＭビオチンを同時に添加した。細胞ペレットを、１０ｍＭイミダゾールを添加した、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、３００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール（緩衝液Ａ）約２０ｍｌ中に再懸濁させ、氷上で３０分間、０．１ｍｇ／ｍｌニワトリ卵白リゾチーム（Ｓｉｇｍａ（商標））および０．１ｍＭ ＰＭＳＦプロテアーゼ阻害剤とともにインキュベートした。ソニケーションにより細胞溶解を行い、続いて４℃で３０分間、１３，０００Ｘｇで遠心処理した。上清を４℃で１時間、ニッケル−アガロースビーズ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（商標））２ｍｌとともに回転させ、次いで、Ｐｏｌｙ−Ｐｒｅｐ１０ｍｌ重力クロマトグラフィーカラム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ（商標））に直接ローディングした。２０ｍＭイミダゾールを添加した緩衝液Ａ２Ｘ４ｍｌで洗浄を行った。純粋なタンパク質を、２５０ｍＭイミダゾールを含む緩衝液Ａ２ｍｌにより、５００μｌ画分中に溶出させた。
ＥＭＳＡ（ゲルシフト）アッセイおよびバイオレイヤー干渉分析
精製したＡＲ−ＤＢＤおよびＡＲＥ２配列を有するｄｓＤＮＡを使用して、電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）を行った。以下の、Ｈ２Ｏ中の相補的なオリゴヌクレオチド：上側ストランド、５’−ＴＡＣ ＡＡＡ ＴＡＧ ＧＴＴ ＣＴＴ ＧＧ ＡＧＴＡＣＴ ＴＴＡ ＣＴＡＧＧＣ ＡＴＧ ＧＡＣ ＡＡＴ Ｇ、および下側ストランド、５’−ＣＡＴ ＴＧＴ ＣＣＡ Ｔ ＧＣＣＴＡＧ ＴＡＡ ＡＧＴＡＣＴ ＣＣＡ ＡＧＡ ＡＣＣ ＴＡＴ ＴＴＧ ＴＡをアニーリングすることにより、ＡＲＥを形成した。６反復（hexameric）ＡＲＥの位置に下線を引いてある。以下の配列：上側ストランド、５’−ＴＡＡＡＡＣＧＴＧＧＴＣＣＣＴＧＧＴＡＣＴＧＣＣＴＴ ＣＧＴＧＣＣＡ ＴＴＣ ＧＡＴ ＴＴＴ、および下側ストランド、５’−ＡＡＡ ＡＴＣ ＧＡＡ ＴＧＧ ＣＡＣ ＧＡＡ ＧＧＣ ＡＧＴ ＡＣＣ ＡＧＧ ＧＡＣ ＣＡＣ ＧＴＴ ＴＴＡより、スクランブルされたＤＮＡをアニーリングした。タンパク質−ＤＮＡ複合体を、ローディング緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０μｇ／ｍｌポリ（ｄＩ−ｄＣ）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００μｌ／ｍｌ ＢＳＡ、５％グリセロールおよび１ｍＭ ＤＴＴ）中で３０分間、氷上でインキュベートし、続いて、１Ｘ ＴＢＥ、ｐＨ８．０中で６％未変性ＰＡＧＥで電気泳動を行った。ＳｙｂｅｒＳａｆｅ（商標）ＤＮＡ染色色素を用いて、タンパク質−ＤＮＡ複合体の可視化を行った。
全ての実験を通して、５％ＤＭＳＯ含有緩衝液Ａ中のビオチン化ＡＲ−ＤＢＤ＋ヒンジを使用して、ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ（商標）装置によるバイオレイヤー干渉分析を行った。３０分間、緩衝液２００μｌ中のストレプトアビジンセンサーにＤＢＤ（０．１ｍｇ／ｍｌ）をローディングし、続いて１０分間、ビオシチン（１０μｇ／ｍｌ）でフリーのストレプトアビジン部位を遮断した。次いで、ＤＢＤをローディングしたセンサーを、同じ緩衝液中で１００秒間、５０μＭ化合物または５％ＤＭＳＯ単独中で先に平衡化した。１２０秒間、５０μＭ化合物を添加したｄｓＤＮＡ（ＡＲＥ、３μＭ）を含むウェルにセンサーを動かすことにより、ＤＮＡ会合の動態を観察した。この後、さらに１２０秒間、ＤＮＡを欠く緩衝液＋化合物中での解離を行った。ビオシチンを遮断した対照センサー（ＡＲ−ＤＢＤなし）を同じ実験条件にかけ、ｄｓＤＮＡとの非特異的な相互作用を各曲線から差し引いた。
去勢抵抗性ＬＮＣａＰ異種移植片についての腫瘍増殖およびＰＳＡの評価
体重２５〜３１ｇの６〜８週齢ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）に、ＬＮＣａＰ細胞（細胞１０６個、ＢＤマトリゲル中、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、後背部位に皮下接種した。腫瘍体積、体重および血清ＰＳＡレベルを毎週測定した。血清ＰＳＡレベルが２５ｎｇ／ｍｌ超に達すると、マウスを去勢した。ＰＳＡが去勢前のレベルに回復すると、マウスを以下の通り３つの処理群：媒体、エンザルタミド１０ｍｇ／ｋｇまたは化合物１４４４９ １００ｍｇ／ｋｇにランダム化し、４週間１日２回、腹腔内注射により処理した。ノギスを使用して各腫瘍の３つの垂直軸を測定し、腫瘍体積を算出した。マウスの体重も毎週測定し、死亡、嗜眠、失明および見当識障害を含む毒性の兆候を毎日観察した。
［実施例］
インシリコでの仮説
１．ＡＲ ＤＢＤにおける、有力なドラッガブルな結合部位の特定
ＤＢＤ二量体−ＤＮＡ複合体、ＤＢＤ二量体およびＤＢＤモノマー由来の特定された全ての結合部位を比較した後、化合物が結合するとＤＢＤ−ＤＮＡ結合を妨害することができると考えられる有力な結合部位をＤＢＤモノマーにおいて特定した。結合部位は、Ａｒｇ５６８、Ｖａｌ５６４およびＰｈｅ５６５を含む１つのα−ヘリックス由来の残基、ならびにループ由来のいくつかの極性残基のＴｙｒ５７６およびＧｌｎ５７４から主に構成される。これは、ＤＮＡ結合にとって重要な相互作用を担う残基、例えばＶａｌ５６４およびヌクレオチドとのファンデルワールス接触を形成するＡｒｇ５６８などを含む領域である（図示しない）。
２．バーチャルスクリーニングによる、ＡＲ ＤＢＤに結合する化合物の特定
ドッキングプログラムＧｌｉｄｅにより、ＺＩＮＣデータベースをまず、ＡＲ ＤＢＤサブユニットにおいて検出された結合部位に対してスクリーニングした。ドッキングスコアが−４より高い、合計４６２，５８８個の化合物を破棄し、分子量、電荷および環の数によって化合物を選別し、残った化合物（１７０，０００）をｅＨｉＴｓドッキングにかけた。５９，５８６個の化合物が、ｅＨｉＴｓスコア−３未満で維持され、これらの化合物についてＲＭＳＤ値を算出した。ＲＭＳＤ（３Å未満）の８，９５３個の化合物を、有力なバーチャルヒットを選択するために処理した。受容体−リガンド相互作用の目視検査によって、１００個の化合物を実験的評価のために選択した。
３．インビトロでの、ＡＲ ＤＢＤを標的とするＡＲ阻害剤の特定
１．有力かつ多様なＡＲ阻害剤の特定
ＡＲ転写活性レベルを定量する非破壊ｅＧＦＰアッセイにより、選択された化合物を評価し、異なる化学的分類に属する化合物を特定し（表１− 系列１〜６）、特に、４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン化合物（１４２２８）が高いＡＲ転写阻害能を示した。この化合物はＡＲ転写を阻害し、濃度依存的にＰＳＡレベルを抑制し、ＩＣ５０は低いナノモル範囲（それぞれ０．２７４μＭおよび０．１８８μＭ）である。これを、その前立腺がん細胞増殖阻害能について、３つの細胞株、ＡＲ陽性ＬＮＣａＰおよびＭＤＶ３１００抵抗性細胞株およびＡＲ陰性ＰＣ３細胞株においてさらに測定した。それにより、この化合物がＡＲ陽性前立腺がん細胞株を強力に阻害するが、ＡＲ陰性細胞に対しては効果を及ぼさないことが示され、このことは、この化合物の能力がＡＲの阻害を介するものであることを示した（図３）。
４．化合物１４２２８はＡＲにおけるその他の既知の結合部位と相互作用しない
ホルモン結合部位（ＨＢＳ）、活性化機能−２（ＡＦ２）部位、結合機能３（ＢＦ３）およびＮ−末端活性化機能−１（ＡＦ１）部位を含む、ＡＲにおけるその他の既知の結合部位が存在するため、本発明者らはその他のアッセイを利用して、それらの部位に結合する可能性を排除した。アンドロゲン置換アッセイは、この化合物がアンドロゲンに置き換わってＡＲ ＨＢＳを占有することがなく、そのためこれが非競合的なＡＲ阻害剤であることを示した。この化合物がＡＦ２結合部位におけるペプチドに置き換わることもないことが、ＡＦ２についての蛍光偏光ペプチド置換アッセイにより示された。さらに、バイオレイヤー干渉（ＢＬＩ）アッセイが、Ｃ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）における結合が存在せず、したがってこの化合物はＢＦ３結合物質でもないことを示した。これら全ての証拠が、この化合物がＬＢＤにおけるいかなる結合部位にも結合しないことを示唆している。次いで、本発明者らはＡＦ１アッセイを使用して、この化合物の能力がＡＦ１トランス活性化の阻害に由来するものであるかを測定した。ＣＲＥＢおよびＧａｌ４プラスミドをＡＲ陰性細胞株ＰＣ３にコトランスフェクトしたところ、処理後にＣＲＥＢおよびＧａｌ４が阻害されなかった。このことは、これがＡＦ１に作用しないことを示す（データは示さない）。
５．この化合物がＡＲ ＤＢＤに結合する直接的証拠
仮定したように、この化合物がＡＲ ＤＢＤに結合することをさらに証明するため、本発明者らは予測された結合部位に対する突然変異研究を行った。本発明者らの分子モデリングに基づくと、Ｖａｌ５８１、Ｐｈｅ５８２、Ａｒｇ５８６、Ｇｌｕ５９１およびＴｙｒ５９３が、リガンドとの水素結合および疎水性相互作用を有する可能性のある重要な残基である。そのため、本発明者らはこれらの残基をアスパラギン酸に突然変異させ、これらの突然変異体を用いて本発明者らの化合物を試験した。これらの突然変異体のうち、Ｖａｌ５８１、Ｐｈｅ５８２およびＡｒｇ５８６突然変異体を、ＡＲ陰性ＰＣ３細胞に、ＡＲ３ＴＫ−ルシフェラーゼレポーターとともにコトランスフェクトしたところ、突然変異体はルシフェラーゼアッセイにおいてルシフェラーゼ発現を活性化することができず（図４）、一方、ウェスタンブロットでＡＲ発現は検出されなかった（データは示さない）。化合物はＧｌｕ５９１およびＴｙｒ５９３突然変異体（野生型ＡＲを活性化することができる）を阻害せず、このことは、化合物がＡＲ ＤＢＤに結合し、これら２つの残基が結合親和性に不可欠であることを示唆している（図４）。
ＡＲ ＤＢＤに結合する化合物を、タンパク質消化アッセイによりさらに確認した。ＡＲ ＤＢＤは、化合物１４２８８存在下ではトリプシンにより消化されなかったが、媒体またはその他の抗アンドロゲン剤、例えばＭＤＶ３１００存在下では消化された（データは示さない）。
６．特定された化合物の特異性
ＤＢＤは、核内受容体において高度に保存されたドメインであるため、このドメインを標的とする化合物は選択性が低い可能性がある。非特異性の問題を排除するため、本発明者らはその他の核内受容体、例えばＥＲにおける、本発明者らの化合物による阻害を測定した。特定された化合物を、ＥＲＥ−ルシフェラーゼレポーターをトランスフェクトした乳がんＭＣＦ７細胞で試験したところ、ＥＲ阻害に対して顕著な効果を示さなかった（データは示さない）。
７．１４２２８の構造改変
最初のヒット化合物１４２２８が好適なプロファイルを示したため、より多くのアナログをドッキングモデルに基づいて購入または合成した（図示しない）。１４２２８の３つの組成、フェニル環、チアゾールおよびモルホリン基（表１）に対して構造改変を行ったところ、いくつかのアナログ、例えば１４３７０が親化合物と比較して活性の改善を示した。
８．１４３６８の部分的ＡＲアゴニスト特性の特定
ＡＲ−ＬＢＤにおける突然変異により引き起こされる、従来の抗アンドロゲン剤に対する抵抗性を回避するため、本発明者らはＡＲのＤＢＤセグメントにおける代替のドラッガブルな結合部位を探索し、受容体とＤＮＡとの相互作用を破壊することにより受容体の活性を選択的に阻害することができる、一連の４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリンを開発した。この化学的分類の１つの誘導体、化合物１４３６８が、Ｒ１８８１による刺激後のＬＮＣａＰ細胞において、レポーターアッセイにおけるＡＲ転写、およびＡＲ標的遺伝子ＰＳＡの発現を非常に有効に阻害することを示した（対応するｅＧＦＰ ＩＣ５０およびＰＳＡ ＩＣ５０値は、それぞれ０．０３５μＭおよび０．１３μＭであった）。しかし、この阻害が、高濃度の化合物では逆転することも観察され（図１Ａ〜Ｂ）、このことはアゴニスト効果を示唆している。これらの知見を検証するため、本発明者らは、Ｒ１８８１による刺激なしで、同じＡＲ調節性ｅＧＦＰ発現ＬＮＣａＰ細胞を使用して、化合物の効果を評価した。アンドロゲン非存在下で、１４３６８はＡＲ転写活性を活発に増強することができた（図１Ｃ）。重要なことには、この化合物の観察されたアゴニスト効果は、Ｔ８７７Ａ ＡＲ突然変異を有するＬＮＣａＰ細胞において生じた。この効果がＴ８７７Ａ突然変異の存在に関連していることを検証するため、ルシフェラーゼレポーターアッセイを使用し、ＡＲ陰性であるＰＣ３細胞において、野生型Ａ、およびＴ８７７Ａ−ＡＲ突然変異体の転写活性を研究した。野生型ＡＲを一過性にトランスフェクトしたＰＣ３細胞におけるＡＲ転写は、Ｒ１８８１存在下では用量反応的に１４３６８により阻害され、アンドロゲン非存在下では基底レベルの転写活性を示すのみであった（図１Ｄ）。対照的に、１４３６８はＲ１８８１存在下と非存在下の両方で、０．４μＭ超の濃度で、Ｔ８７７Ａ ＡＲ突然変異体の転写活性化を誘導した（図１Ｅ）。さらに、野生型受容体を有するＲ１−ＡＤ１細胞において、（Ｎｙｑｕｉｓｔら、２０１３ ＰＮＡＳ １１０：１７４９２〜１７４９７で記載された方法で）高濃度の１４３６８でアゴニスト効果は観察されなかった（図１Ｆ）。まとめると、これらの観察から、１４３６８は野生型ＡＲに対するアンタゴニストとして作用するが、より高濃度では、Ｔ８７７Ａ ＡＲ突然変異の存在下でアゴニストとなることが確認される。
９．４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリンの部分的アゴニズムの除去
観察されたヒトＡＲのＬＢＤへの結合、およびＡＲに対して生じた部分的アゴニスト作用を除去するために、本発明者らは、研究を行った４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン中のフェニルフラグメントを、より疎水性の小さい複素環で置きかえることを試みた。ベンゼンフラグメントの代わりに各種芳香族（１４２９１）、脂肪族（１４４０３、１４４０６）および複素環（１４４０４、１４４３５、１４４３６、１４４３９）を含む、複数の化合物を作り出した（表２を参照のこと）。これらの化学物質は、Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（ｗｗｗ．ｌｉｆｅｃｈｅｍｉｃａｌｓ．ｃｏｍ）およびＥｎａｍｉｎｅ社（ｗｗｗ．ｅｎａｍｉｎｅ．ｎｅｔ）によりカスタム合成されたものであった。それらの純度および同一性を、それぞれＬＣ−ＭＳおよび１ＨＮＭＲにより確認した。
上記化学物質が組換え野生型ＬＢＤのＡＢＳ部位からＤＨＴを置換する能力を、各種濃度で、蛍光偏光アッセイ（ＰｏｌａｒＳｃｒｅｅｎ（商標）、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して測定した。１４３６８のＡＢＳへの結合を、約３０μＭで確立された相当するＩＣ５０により濃度依存性的に検出した（表２、図２）。ベンゼン環を、より疎水性の小さい複素環およびよりかさ高な脂肪族環で置きかえることで、化合物のＤＨＴ置換能を有意に減少させることができた。誘導体の一部（１４２９１、１４４０３および１４４０６）はその抗ＡＲ活性を失ったが、その他のもの、例えば１４４３５、１４４３６、１４４３９および１４４０４は、ＡＲのＴ８７７Ａ変異型に対する良好な能力を維持しつつ、望ましくない部分的アゴニスト効果を示さなかった。
表２：４−（４−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）モルホリン誘導体の構造および活性プロファイル
１０．ＡＲ ＤＢＤ表面上の潜在的にドラッガブルな結合部位の特定
２つの６反復ハーフサイトＡＲＥ（ＰＤＢコード：１Ｒ４Ｉ）に結合したラットＡＲ ＤＢＤ二量体は、現在入手可能な受容体のＤＢＤ領域の唯一の結晶構造である。ラットおよびヒトＡＲ ＤＢＤの配列は同一であるため、１Ｒ４Ｉ構造を鋳型として使用し、ヒトＡＲ ＤＢＤの相同モデルを構築した。ＡＲ ＤＢＤ二量体−ＡＲＥ複合体上の「ホットスポット」を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ（ＭＯＥ）２０１１パッケージ内のＳｉｔｅ Ｆｉｎｄｅｒ ｍｏｄｕｌｅにより予測した。ＡＲ ＤＢＤのＰ−ｂｏｘ領域の下部の空洞が、ＡＲ ＤＢＤ−ＡＲＥ複合体を破壊しうる、低分子の結合のための有力な部位と考えられた（図５）。この空洞は、主に認識ヘリックスの残基Ｓｅｒ５７９、Ｖａｌ５８２、Ｐｈｅ５８３およびＡｒｇ５８６、ならびにレバーアームループ（lever arm loop）に属する極性残基Ｇｌｎ５９２およびＴｙｒ５９４、ならびにその他のα−ヘリックスの残基Ｐｒｏ６１３およびＡｒｇ６１６、ならびにループ残基Ａｒｇ６０９およびＬｙｓ６１０に囲まれている。この部位は、溶媒に露出しており、特定の残基は、低分子の潜在的結合をアンカリングする際重要な役割を果たすことが予測される。したがって、この部位の末端周辺の極性残基Ｓｅｒ５７９、Ｇｌｎ５９２およびＴｒｙ５９４は、水素結合に利用可能であることを特徴とするが、この部位のコアにおけるＰｈｅ５８３は、有力な結合物質とのさらなる疎水性相互作用をもたらしうる。
１１．化学的性質
全ての試薬および溶媒は商用の供給業者より購入し、別に明記されない限りさらなる精製なしに使用した。酢酸エチル／ヘキサン（１：２ｖ／ｖ）を使用して、ＵＶインジケーターを用い、あらかじめコーティングされたシリカゲルＦ２５４プレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、反応を観察した。収量は精製した産物のものであり、最適化されなかった。新たに合成された化合物の純度を、ＬＣＭＳ分析により決定した。プロトン核共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを、作動周波数４００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ ＧＥＭＩＮＩ２０００ＮＭＲ分光計システムにおいて行った。化学シフトδをｐｐｍで与え、以下の略号を使用する：一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線（ｍ）およびブロードシングレット（ｂｒ ｓ）。全てのＬＣ／ＭＳデータをＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣシステムで収集した。化合物の溶液を、１．０ｍＬ／分で、移動相アセトニトリル／水／ギ酸（５０：５０：０．１％ｖ／ｖ）とともに、ポジティブおよびネガティブモードを操作するイオン源（ionization source）に注入した。質量範囲ｍ／ｚ１００〜ｍ／ｚ６５０に対し、装置を外部から較正した。
図式１．ヘテロアリール誘導体１４４４９（２５）、１４４０８（２７）、１４４０４（２８）、１４４５１（３１）、１４４０２（３２）、１４４４８（３４）、１４４５０（３６）、１４４６４（３８）、１４４６８（４０）および１４４４７（４１）の合成の図式
試薬および条件：（Ａ）ＩＰＡ、１００℃、１７〜３８％；（Ｂ）ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、Ｋ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｎａ−ｍ）２、８０℃、５４〜７３％；（Ｃ）トルエン、ＰｄＡｃ２（ＰＰｈ３）２、１１０℃、１０〜６２％。
化合物２７（図式１（Ａ））の合成手順。１０ｍｍｏｌチオ尿素（ａ）および１０ｍｍｏｌハロゲン化ケトン（ｂ）の混合物をイソプロパノール１０ｍＬに溶解させた。形成された溶液を４時間還流し、有機溶媒を真空下で除去した。残渣をブライン２０ｍＬで処理し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した（２回）。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体を分取ＨＰＬＣにより精製し（溶出剤ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）、最終産物を固体として得た。
４−（４−（４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（２７）。１H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.24 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.41-3.43 (4H, m), 3.73-3.76 (4H, m), 6.76 (1H, s), 7.33 (1H, MS (ESI): m/z (M +H)+ 281.1. 収率: 38%; 純度、LCMSにより100%.
化合物２８（図式１（Ｂ））の合成手順。９．１ｍｍｏｌブロモチアゾール（図式１（Ｂ）、ｃ）、１１．８ｍｍｏｌの相当するボロン酸、２２．５ｍｍｏｌ炭酸カリウムおよび０．１ｍｍｏｌの触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｎａ−ｍ）２の混合物を、テトラヒドロフラン１００ｍＬおよび水１６ｍＬに溶解させた。次いで、反応混合物を２０時間還流した。
冷却後、これを酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し（溶出剤ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）、最終産物を固体として得た。
４−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（２８）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.41- 3.43 (4H, m), 3.72-3.74 (4H, m), 7.14 (1H, s), 7.49-7.55 (2H, m), 7.72-7.73 (1H, m). MS (ESI): m/z (M+H)+ 253.1. 収率: 54%; 純度、LCMSにより95%.
化合物１４４４９（２５）、１４４０８（２７）、１４４０４（２８）、１４４５１（３１）、１４４０２（３２）、１４４４８（３４）、１４４５０（３６）、１４４６４（３８）、１４４６８（４０）および１４４４７（４１）の合成の一般的な手順（図式１（Ｃ））。４ｍｍｏｌブロモチアゾール（ｃ）、１２ｍｍｏｌの相当するイミダゾール（ｄ）、０．１ｍｍｏｌの触媒ＰｄＡｃ２（ＰＰｈ３）およびトルエン５０ｍＬの混合物を、２４時間還流した。冷却後、有機溶媒を真空下で除去した。生じた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し（溶出剤ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）、最終産物を固体として得た。アセトニトリルの含量２０〜８０％の範囲で、逆相ＨＰＬＣ（溶出剤、アセトニトリル／水）により化合物をさらに精製した。
４−４（４，５−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）モルホリン（２５）。１H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.39-3.42 (4H, m), 3.70-3.73 (4H, m), 7.14 (1H, s), 7.80 (1H, s). MS (ESI): m/z (M+H)+ 395.0. 収率: 51%; 純度: 98%. 融点. 116-118C.
４−（４−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３１）。１H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.41-3.43 (4H, m), 3.71-3.73 (4H, m), 7.15 (1H, s), 8.16 (1H, s). MS (ESI): m/z (M + H)+ 351.0. 収率: 14%; 純度、LCMSにより96%.
４−（４−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３２）。１H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.41-3.45 (4H, m), 3.71-3.73 (4H, m), 7.15 (1H, s), 8.14 (1H, s). MS (ESI): m/z (M + H)+ 305.1 収率: 48%; 純度、LCMSにより99%.
４−（４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３４）。１H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.42-3.44 (4H, m), 3.71-3.73 (4H, m), 6.97 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.17 (1H, s). MS (ESI): m/z (M + H)+ 271.1. 収率: 62%; 純度、LCMSにより99%.
４−（４−（４−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３６）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.41-3.43 (4H, t), 3.70-3.72 (4H, m), 7.14 (1H, m), 8.15 (1H, s). MS (ESI): m/z (M + H)+ 351.0. 収率: 27%; 純度、LCMSにより96%.
４−（４−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３８）。１H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.41-3.42 (4H, m), 3.71-3.73 (4H, m), 7.10 (1H, s), 8.10 (1H, s). MS (ESI): m/z (M + H)+ 488.9. 収率: 12%; 純度、LCMSにより96%.
４−（４−（４−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（４０） １H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.41-3.42 (4H, m), 3.70-3.71 (4H, m), 7.14 (1H, s), 8.14 (1H, s). MS (ESI): m/z (M + H)+ 397.5. 収率: 10%; 純度、LCMSにより96%.
４−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（４１）。１H NMR (DMSO-d, 6 400MHz): 3.42-3.43 (4H, m), 3.71-3.74 (4H, m), 6.98 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.18 (1H, s). MS (ESI): m/z (M + H)+ 316.1. 収率: 53%; 純度、LCMSにより99%.
残りの化合物（４−４−（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）モルホリン（２６）、２−フルオロ−６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）フェノール（２９）、４−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３０）、２，３−ジフルオロ−６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）フェノール（３３）、５−フルオロ−２−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）フェノール（３５）、４−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）モルホリン（３７）、４−（４−ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（３９）、４−（４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン（４２）、３−フルオロ−４−メトキシル−５−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）フェノール（４３）および４−（４−（３−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−２−イル）モルホリン（４４）および化合物（７２〜８４）の合成手順は上記に従う。
本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される改変された方法を使用して、または当業者に既知の方法で、本明細書に記載されるように合成されてもよい。
さらなる参考文献
Lack, N. A., P. Axerio-Cilies, et al. (2011). Journal of Medicinal Chemistry 54(24):8563-73.
Tavassoli, P., R. Snoek, et al. (2007). Prostate 67(4): 416-426.
以下の例（すなわち１２〜１７）は、Ｄａｌａｌ Ｋ．ら「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＤＮＡ−ｂｉｎｄｉｎｇ Ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓ ａ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ」ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＶＯＬ． ２８９、ＮＯ．３８、ｐｐ．２６４１７〜２６４２９、２０１４年９月１９日（２０１４年８月１日にオンラインで公表）でより詳細に提示される。
１２．ルシフェラーゼレポーターアッセイ
ＡＲＲ３ｔｋプロバシンベースのプロモーターにより推進される、ＰＣ３細胞におけるルシフェラーゼレポーターアッセイ（Ｓｎｏｅｋ，Ｒ．ら、（１９９８）Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ． Ｐｒｏｓｔａｔｅ ３６、２５６〜２６３）を使用したところ、ＡＲ−ＤＢＤに結合すると予測された２つの化合物が、ＡＲタンパク質発現に影響を与えることなく（データは示さない）、一過性に発現された全長ヒトＡＲの用量依存性阻害を示した（データは示さない、１４２２８および１４４４９、ＩＣ５０＝それぞれ２．３６および０．３４０μＭ）。１４３３７（ピルビニウム
）は、ＤＢＤを標的とすることにより、全長およびスプライスバリアントのＡＲ形態を阻害することが最近報告され（Ｌｉｍ，Ｍ．ら、（２０１４）Ｌｉｇａｎｄ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｐｙｒｖｉｎｉｕｍ． ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ． ９、６９２〜７０２）、ＡＲ転写活性を阻害することも可能であった（データは示さない、ＩＣ５０＝０．１９４μＭ）。対照実験は、１４４４９がエンザルタミドと同程度のレベルまでＡＲを阻害することができたことを示す（データは示さない、ＩＣ５０＝０．３１４μＭ）。ＰＡＲＰに対するウェスタンブロットにより、１４３３７を例外とし、化合物での処理によって総ＰＡＲＰレベルは影響を受けず、いかなるＰＡＲＰ切断産物も生じなかったことが確認される（データは示さない）。これらの結果は、ピルビニウム（１４３３７）はアポトーシスを強力に誘発するが、ＤＢＤ阻害剤（１４２２８／１４４４９）はほとんどまたは全く毒性を示さないことを示す。
ＡＲ−ＤＢＤ結合物質の作用部位を検証するため、本発明者らは、リード化合物と相互作用すると予測される残基に点突然変異を導入した。関連核内受容体間でアミノ酸の違いを有する領域における、特定された２つの位置（Ｔｙｒ−５９４およびＧｌｎ−５９２）（データは示さない）は、全長ＡＲ活性を消失することなくアスパラギン酸置換を有することができた。Ｙ５９４ＤおよびＱ５９２Ｄ突然変異体は、エンザルタミドにより阻害可能であったが、ルシフェラーゼ発現は１４２２８による影響を受けず、高濃度（２５μＭ以上）の１４４４９による影響のみ受けた（データは示さない）。対照的に、ピルビニウムは両方のＡＲ突然変異体を強力に阻害し（データは示さない）、このことは、この化合物が、表面に露出したポケットのＴｙｒ−５９４／Ｇｌｎ−５９２以外の残基と結合するか、代わりにＤＢＤ表面の異なる位置に結合することを示唆している。ウェスタンブロット分析により、突然変異体ＡＲタンパク質の発現が、薬物阻害により変化しなかったことが確認される（データは示さない）。これらの位置に酸性残基を導入することで、化合物の結合を助けるのに必要な疎水性相互作用を防止することができる。
荷電アミノ酸をＤＢＤに導入することに加えて、本発明者らがＹ５９４ＡおよびＱ５９２Ａ突然変異体も試験したところ、それらの両方が１４２２８／１４４４９により阻害されたが、ＩＣ５０値（データは示さない、約３〜６μＭ）は野生型ＡＲ（データは示さない）と比較して有意に高かった。ＧｌｎまたはＴｙｒ側鎖を除去することでポケットにさらなる空間が作り出され、化合物が侵入可能となるが、ＡＲ活性阻害能が低下する可能性がある。生じたＩＣ５０値の増加は、化合物の結合にとってのＴｙｒ−５９４およびＧｌｎ−５９２残基の重要性をさらに支持するものであり、これらの側鎖が除去されると結合が失われる。本発明者らの化合物が関連核内受容体のＤＢＤと交差反応するかどうかを決定するため、本発明者らは全長ＥＲ、ＧＲおよびＰＲを用いてアッセイを行った（図６）。ルシフェラーゼ構築物は、ＡＲ／ＧＲ／ＰＲに使用するＡＲＲ３ｔｋ、およびＥＲのためのエストロゲン応答配列とともに、相当する核内受容体に適切な応答領域を含んでいた。１４２２８／１４４４９は、５μＭ超の濃度でＥＲ転写活性の阻害を示した（図６、ＢおよびＣ、黒いバー）が、ＡＲの阻害（白いバー）と比較すると有効性が数倍小さかった。試験した３つの化合物全てが、濃度２５μＭで投与された場合でも、全長ＧＲおよびＰＲの転写活性に関して完全に無効であった（図６、それぞれ濃灰色および淡灰色のバー）。驚くべきことに、エンザルタミドは全長ＥＲに対し相当の交差反応性を示し、これはＡＲに対するものと同程度の阻害レベルに匹敵するものであった（図６、黒いバー）。これらのデータは、開発した化合物がＡＲに対する有力な阻害効果を有し、ＡＲ ＤＢＤにおける意図した標的部位に結合し、ほとんどまたは全く交差反応性を示さないことを示唆している。
１３．ＤＢＤ相互作用化合物は、ＬＮＣａＰ細胞におけるアンドロゲン応答性遺伝子の発現をダウンレギュレートする
１４２２８／１４４４９が、天然に存在するＡＲ調節性遺伝子の転写を遮断する能力を評価するため、ＬＮＣａＰ細胞をＲ１８８１および化合物で同時に処理し、続いて、分泌されたＰＳＡを測定した（図７Ａ）。結果は、１４２２８／１４４４９およびエンザルタミドによる用量依存性阻害を示し、対応するＩＣ５０値は、全てマイクロモル以下の濃度で確立された。
ケモゲノミクス手法（Ｂｒｅｄｅｌ，Ｍ．，およびＪａｃｏｂｙ，Ｅ．（２００４）Ｃｈｅｍｏｇｅｎｏｍｉｃｓ：ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｒａｐｉｄ ｔａｒｇｅｔ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ． Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ． ５、２６２〜２７５）を使用して、リード阻害剤１４４４９を使用して遺伝子発現のより詳細な分析を行った。アンドロゲン応答性または遺伝毒性物質応答性遺伝子の発現に対する何らかの効果を決定するため、ＬＮＣａＰ細胞をＲ１８８１存在下で、１４４４９（４００ｎＭ）またはエンザルタミド（１２０ｎＭ）で処理し、Ａｇｉｌｅｎｔ（商標）遺伝子発現マイクロアレイを使用して転写反応を比較した（図７Ｂ）。ＫＬＫ３（ＰＳＡ）、ＫＬＫ２、ＴＭＰＲＳＳ２およびＦＫＢＰ５を含む、いくつかの周知のＡＲ標的遺伝子（Ｎｅｌｓｏｎ，Ｐ．Ｓ．ら（２００２）Ｔｈｅ ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９、１１８９０〜１１８９５；およびＭａｇｅｅ，Ｊ．Ａ．ら（２００６）Ｄｉｒｅｃｔ， ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＦＫＢＰ５ ｇｅｎｅ ｖｉａ ａ ｄｉｓｔａｌ ｅｎｈａｎｃｅｒ ｅｌｅｍｅｎｔ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４７、５９０〜５９８）は、（ＤＭＳＯ＋Ｒ１８８１をＤＭＳＯ−Ｒ１８８１に対し比較すると）Ｒ１８８１存在下で遺伝子発現において増加し、それぞれ２．４２、３．６０、２．２５および１．６１倍の変化であった。１４４４９＋Ｒ１８８１で処理した後、ＫＬＫ３、ＫＬＫ２およびＴＭＰＲＳＳ２の遺伝子発現は全て有意に減少し、Ｒ１８８１処理のみと比較するとそれぞれ０．８２、０．６６および０．６９倍の変化であった。１４４４９による、これらのＡＲ標的遺伝子発現の減少は、エンザルタミドによるものと同程度であり、０．７１、０．６４および０．６２倍の変化である。１４４４９により、ＦＫＢＰ５発現が減少（０．８１倍変化）した；しかし、おそらく試料サイズが小さいことにより、ｐ値０．０８は２標本ｔ検定に基づくカットオフ０．０５を満たさなかった。化合物とエンザルタミドの両方が、非アンドロゲン調節性遺伝子、β−アクチン（ＡＣＴＢ）の発現に対して効果を示さなかった。ダウンレギュレートされたその他の遺伝子を特定するため、Ａｇｉｌｅｎｔ（商標）マイクロアレイで測定した５０，７３７個の転写物全てに以下の基準を適用した：１）２標本ｔ検定に基づくｐ値０．０５未満、および２）０．８５倍以下の変化。合計３５４個の遺伝子が１４４４９によりダウンレギュレートされ、その中で１１２個がエンザルタミドによってもダウンレギュレートされた。２つの化合物間の、ダウンレギュレートされた遺伝子の重複は、フィッシャーの正確確率検定のｐ値２．２０Ｅ−１６未満、およびオッズ比４５．８６で、有意であった。さらに、１４４４９および／またはエンザルタミドのいずれかによりダウンレギュレートされた遺伝子のリストを、ＬＮＣａＰ細胞においてアンドロゲンによりアップレギュレートされることが以前に示された合計８６個の遺伝子（Ｎｅｌｓｏｎ，Ｐ．Ｓ．ら（２００２）Ｔｈｅ ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９、１１８９０〜１１８９５）と比較した。１４４４９によりダウンレギュレートされた遺伝子３５４個のうちの１２個がアンドロゲンによりアップレギュレートされ（有意な重複：ｐ値＝２．７３Ｅ−０８、オッズ比＝９．５５）、エンザルタミドによりダウンレギュレートされた遺伝子３１４個のうちの１５個がアンドロゲンによりアップレギュレートされる（有意な重複：ｐ値＝３．３４Ｅ−１２、オッズ比＝１４．２７）。遺伝子ＫＬＫ２、ＫＬＫ３（ＰＳＡ）およびＴＭＰＲＳＳ２は、アンドロゲンによりアップレギュレートされるが１４４４９とエンザルタミドの両方によりダウンレギュレートされる、１０個の遺伝子に含まれる。１４４４９またはエンザルタミド処理から生じる、ダウンレギュレートされる相互排他的な遺伝子２セットは、各化合物の、ＡＲシグナル伝達を阻害する作用機構が著しく異なることを示す。最後に、２つの化学物質によるあらゆる有力な遺伝毒性効果を特定するため、１４４４９またはエンザルタミドのいずれかによりアップレギュレートされた遺伝子を、遺伝毒性物質の存在下でその発現が増加することが以前に示された遺伝子３１個（Ｅｌｌｉｎｇｅｒ−Ｚｉｅｇｅｌｂａｕｅｒ，Ｈ．ら（２００９）Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｆｏｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ． １１０、３４１〜３５２）のリストと比較した。この遺伝毒性物質応答性遺伝子のセットは、複数のｐ５３標的遺伝子、ならびにアポトーシス、ＤＮＡ修復、ＤＮＡ損傷応答およびストレス反応に関与するその他の遺伝子を含む。遺伝毒性物質応答性遺伝子はいずれも、１４４４９により、いかなる有意な発現の変化も示さなかった。影響を受けなかった３つの代表的な既知の遺伝子は、ＣＡＳＰ１（カスパーゼ１、アポトーシス、変化＝１．００倍、ｐ値＝０．７３）、ＸＰＣ（色素性乾皮症相補性群Ｃ、ＤＮＡ修復、変化＝１．０３倍、ｐ値＝０．５９）およびＡＴＦ３（活性化転写因子（activating transcription factor）３、ストレス反応、変化＝０．９９倍、ｐ値＝０．８９）を含んでいた。まとめると、結果は、開発したＡＲ ＤＢＤ阻害剤が、細胞毒性を誘導することなく、既知のＡＲ調節性遺伝子の発現を、エンザルタミドによるものと同程度のレベルに有意にダウンレギュレートすることができることを示している。
１４．ＤＢＤ相互作用化合物はＡＲスプライスバリアントの転写活性を阻害する
大部分のＡＲスプライスバリアントがＤＢＤドメインを維持しているため、本発明者らはＡＲ−Ｖ７の転写活性の阻害について試験した。同じルシフェラーゼレポーターアッセイを使用したところ、１４２２８／１４４４９またはピルビニウムの濃度を増加させると、ＡＲ−Ｖ７発現が変化させることなく、一過性に発現させたＡＲ−Ｖ７の活性を低減した（データは示さない）。
エンザルタミドを用いる対照実験は、ＡＲ−Ｖ７活性に対する効果を示さず（データは示さない）、このバリアントがＬＢＤを有さないことと一致する。特に、この化合物は、全長受容体の阻害と比較して、ＡＲ−Ｖ７の転写活性（ＩＣ５０＝４〜８μＭ）に対して完全な阻害を実現せず、有効性が小さかった。本発明者らは、全長およびスプライスバリアントＡＲのＤＢＤが同様のタンパク質構造を共有すると推論した。したがって、本発明者らはＹ５９４Ｄ突然変異を、ＡＲ−Ｖ７をコードする配列に導入し、この突然変異が薬物による阻害を消失させるかどうかを決定した。ＡＲ−Ｖ７Ｙ５９４Ｄの転写活性は、１４２２８／１４４４９によって阻害されず（データは示さない）、このことは、化合物の結合位置がＡＲの全ての形態で同様であることを示唆している。この突然変異を有する全長ＡＲと同様に、ＡＲ−Ｖ７Ｙ５９４Ｄはピルビニウムによってもなお強力に阻害されることが可能であった（データは示さない）。
一過性のＡＲ−Ｖ７発現は、細胞内の生理的タンパク質濃度を反映していない可能性がある。内因性発現レベルに対する本発明者らの化合物の効果を調べるため、本発明者らは全長ＡＲ（Ｒ１−ＡＤ１）またはＡＲ ｖ５６７ｅｓバリアント（Ｒ１−Ｄ５６７）のいずれかを発現する一対の同質遺伝子的な細胞株を使用した。Ｒ１−Ｄ５６７細胞は、ＡＲエキソン５〜７をＴＡＬＥＮ−媒介性欠失させることによってＲ１−ＡＤ１細胞株から生じたものであり、患者由来のＬｕＣａＰ８６．２異種移植片組織で発見されたＡＲ遺伝子再構成を反映していた（Ｎｙｑｕｉｓｔ，Ｍ．Ｄ．ら（２０１３）ＴＡＬＥＮ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ＡＲ ｇｅｎｅ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ ｒｅｖｅａｌ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． １１０、１７４９２〜１７４９７）。ＡＲＲ３ｔｋ−ルシフェラーゼプラスミドをこれらの細胞株にトランスフェクトした後、１４２２８／１４４４９は、濃度が増加するにつれて、野生型とＡＲｖ５６７ｅｓの転写活性の両方を阻害することができた（データは示さない）。ウェスタンブロットは、化合物がいずれの形態のＡＲのタンパク質発現に対しても影響を及ぼさないことを示している（データは示さない）。本発明者らは、天然に存在するＡＲ調節性ＦＫ５０６結合タンパク質５（ＦＫＢＰ５）についてもウェスタンブロットを行った。ＦＫＢＰ５タンパク質発現は、１４２２８／１４４４９による処理後にＲ１−ＡＤ１およびＲ１−Ｄ５６７細胞において減少したが、エンザルタミド処理は、全長ＡＲを発現しているＲ１−ＡＤ１細胞のみに作用した（データは示さない）。これらの結果は、Ｒ１−Ｄ５６７細胞におけるｖ５６７ｅｓのｓｉＲＮＡノックダウン後に観察されたＦＫＢＰ５ ｍＲＮＡレベルの低下と合致する（Ｎｙｑｕｉｓｔ，Ｍ．Ｄ．ら（２０１３）ＴＡＬＥＮ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ＡＲ ｇｅｎｅ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ ｒｅｖｅａｌ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． １１０、１７４９２〜１７４９７）。
１５．ＤＢＤ相互作用化合物はＡＲの核移行を妨害しない
エンザルタミドおよびその他のＡＲＬＢＤ阻害剤は、ＡＲの核局在化を遮断し、それによりＡＲが転写を開始することを防止すると考えられている（Ｆｅｒｒａｌｄｅｓｃｈｉ，Ｒ．，ら（２０１３）Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎｓ： ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ． ６４、１〜１３；ならびに、Ｒａｔｈｋｏｐｆ，Ｄ．，およびＳｃｈｅｒ，Ｈ．Ｉ．（２０１３）Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｊ． １９、４３〜４９）。この、従来の抗アンドロゲン剤の機構とは対照的に、本発明者らは、ＤＢＤ相互作用化合物が核内ＡＲに対して効果を発揮すると予測した。この考えを試験するために、本発明者らは、ＹＦＰ標識全長ＡＲ（黄色蛍光タンパク質、ＹＦＰ−ＡＲ −ｖａｎ Ｒｏｙｅｎ，Ｍ．Ｅ．ら（２０１２）Ｓｔｅｐｗｉｓｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ． Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． １２５、１９７０〜１９７９）およびスプライスバリアントＡＲ−Ｖ７（ＹＦＰ−Ｖ７）をコードするプラスミドをＰＣ３細胞にトランスフェクトした。ＹＦＰ−ＡＲとＹＦＰ−Ｖ７の両方がルシフェラーゼ発現を推進することができ、１４２２８／１４４４９により阻害可能であり、このことは、ＹＦＰタグがＡＲ転写活性または化合物による阻害に影響を与えなかったことを示唆している（データは示さない）。Ｒ１８８１およびエンザルタミドで処理したところ、共焦点顕微鏡法画像により、対照実験と比較して、細胞質中に相当のレベルのＹＦＰ−ＡＲがあることが明らかになった（データは示さない）。反対に、１４２２８／１４４４９はＹＦＰ−ＡＲのＲ１８８１刺激性核局在化を防止せず、細胞質中に蛍光シグナルが観察されなかった（データは示さない）。対照実験は、エンザルタミドまたは１４２２８／１４４４９が、Ｒ１８８１非存在下で核局在化を全く刺激することができなかったことを示している（データは示さない）。ＹＦＰ−Ｖ７は、Ｒ１８８１が存在しなくても、全ての条件下で核内に完全に局在化し（データは示さない）、このことは、スプライスバリアントの、自然に核移行する既知の特性と合致する（Ｗａｔｓｏｎ，Ｐ．Ａ．ら（２０１０）Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｑｕｉｒｅ ｆｕｌｌ−ｌｅｎｇｔｈ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． １０７、１６７５９〜１６７６５）。まとめると、これらの結果は、本発明者らの化合物が、細胞核内部におけるＡＲおよびそのスプライスバリアントの活性に影響を与えることを示唆しており、このことはＤＢＤ機能に直接作用することと一致する。
１６．化合物は、クロマチンレベルおよびインビトロで、ＡＲによるＤＮＡ結合を弱める
開発したＡＲ ＤＢＤ阻害剤がＡＲ−ＤＢＤにおけるタンパク質−ＤＮＡ界面付近に結合すると予測されるため、これらの化合物は、ＡＲのアンドロゲン調節性遺伝子のエンハンサー（ＡＲＥを有する）への結合に影響を与えるはずである。Ｒ１８８１および化合物で処理したＬＮＣａＰ細胞由来のクロマチンをＣｈＩＰ分析（ＡＲ−Ｎ２０抗体）した後、１４４２８と１４４４９の両方が、Ｒ１８８１処理単独と比較して、ＰＳＡおよびＦＫＢＰ５エンハンサーのＡＲによるプルダウンを減少させた（データは示さない）。対照実験により、エンザルタミド処理後、またはＧＡＰＤＨプロモーター陰性対照を用いる任意の条件下では、Ｒ１８８１非存在下でエンハンサーがプルダウンされないことが明らかになった。
本発明者らの化合物が核移行を遮断しない（データは示さない）とすると、ＣｈＩＰ結果は、１４２２８／１４４４９が核内でＡＲとアンドロゲン応答配列との相互作用を遮断することを示唆している。ＤＮＡとの相互作用を直接探索するため、本発明者らは組換えＡＲ−ＤＢＤと、２つの６反復ＡＲＥを含むオリゴヌクレオチドとの結合を探索した。精製したヒトＡＲ−ＤＢＤおよびヒンジ領域（残基５５８−６８９、ＡＲ−ＤＢＤ＋ヒンジ）をＡＲＥ４２ｂｐ二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）とともにインキュベートし、未変性ＰＡＧＥにより分析した。タンパク質はＡＲＥとスクランブルされた対照とを識別することができた（データは示さない）が、１４２２８／１４４４９はタンパク質−ＤＮＡ複合体形成を防止することができなかった（データは示さない）。本発明者らは、アクリルアミドマトリクスがタンパク質表面から疎水性化合物を解離させるため、ＤＮＡ結合における小さなしかし有意な変化を検出するには、ゲルシフトでは不十分である可能性があると推測した。この制限を回避するため、本発明者らはバイオレイヤー干渉分析に使用するための、ストレプトアビジンコーティングしたセンサーに連結させたビオチン化ＡＲ−ＤＢＤを使用した。ビオチン化ＤＢＤを、ＤＭＳＯまたは化合物存在下でＡＲＥオリゴヌクレオチドに曝露した。観察された会合の動態により、エンザルタミドおよびＤＭＳＯ対照と比較して、１４２２８／１４４４９存在下ではｄｓＤＮＡ結合の速度が有意に遅くなったことが明らかになったが、解離は相対的に変化しないままであった（データは示さない）。Ｙ５９４Ｄ突然変異を有するビオチン化ＡＲ−ＤＢＤを用いて行った同じ実験により、その他の受容体に高度に配列が保存されているにも関わらず、転写活性が直接、特異的に阻害されることが明らかになった。ＥＲ、ＧＲおよびＰＲ由来の関連ＤＢＤドメインは、表面に露出したポケットが変化しているか存在しないかのいずれかであるのに十分な、ＡＲ−ＤＢＤとの構造上の違いを有する可能性がある。驚くべきことに、ＡＲのＧｌｎ−５９２はその他の任意の関連核内受容体に保存されていない。この残基は、Ｔｙｒ−５９４とともに、ＤＢＤにおける表面に露出したポケットの特有の形状および化学的性質に寄与している可能性があり、その結果、突然変異を起こすと、薬物による阻害を無効にする。
表面に露出したまたは埋没したポケットの特性を、突然変異誘発によって予想通りに変化させることができる。例えば、Ｔ８７７Ａの１アミノ酸置換により、ＡＲアンタゴニストがアゴニストに転換され（Ｔａｐｌｉｎ，Ｍ．Ｅ．ら（１９９５）Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３２、１３９３〜１３９８）、この転換は、薬物と複合したＡＲ−ＬＢＤの結晶構造により説明が可能である（Ｌａｌｌｏｕｓ，Ｎ．ら（２０１３）Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｉｔｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１４、１２４９６〜１２５１９）。ここで、ＡＲのＴｙｒ−５９４およびＧｌｎ−５９２をアスパラギン酸またはアラニン残基で置換すると、２つの化合物のＡＲ転写活性阻害能に対して劇的な影響があった。このことは、ＤＢＤドメインに対する作用についての強力な証拠となる。これらの化合物と、ＡＲのその他のドメインとの間の相互作用の可能性は除外されないが、スプライスバリアントの転写活性が影響を受ける（データは示さない）という事実は、ＤＢＤがある程度選好されることを強力に示している。特に、１４４４９は、濃度２５μＭ以上でＹ５９４ＤおよびＱ５９２Ｄ突然変異体の阻害を示し（データは示さない）、このことは、突然変異により化合物の結合平衡が変化するか、実際に１４４４９が第２の標的としてＬＢＤまたはＮＴＤドメインと結合することができるかのいずれかを示唆している。
１４２２８／１４４４９の阻害効果は、全長ＡＲと比較して、スプライスバリアントに対してはより弱かった。一過性に発現させたＶ７で最大７０〜９０％の阻害（データは示さない）、および内因的に産生されたＶ５６７ｅｓで５０〜７０％（データは示さない）を実現することができた。これらの阻害レベルはＥＰＩ−００１の阻害レベルと同様であり、ＥＰＩ−００１は、ＡＲＲ３ｔｋ−ルシフェラーゼレポーターをコトランスフェクトしたＰＣ３細胞に対して濃度２５μＭで試験した場合、ＬＢＤを欠くＡＲ（１〜６５３）トランケーション突然変異体の阻害を約８０％実現することができた（Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｒ．Ｊ．ら（２０１０）Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｓｔｒａｔｅ−ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ａ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｉｎｏ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １７、５３５〜５４６）。
本発明者らは、既知の抗アンドロゲン剤（エンザルタミド）および１４２２８／１４４４９存在下での、ＹＦＰ−ＡＲの核局在化プロファイル間の劇的な差を示す（データは示さない）。核局在化が妨害されないことは、ＬＢＤに対する１４２２８／１４４４９の作用を厳密には排除しないが、これは、おそらくＲ１８８１を置換してＡＲのタンパク質構造を変化させることにより、細胞質中のＹＦＰ−ＡＲの有意な維持を促したエンザルタミド活性とは異なる機構を明確に示す（Ｗａｔｓｏｎ，Ｐ．Ａ．ら（２０１０）Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｑｕｉｒｅ ｆｕｌｌ−ｌｅｎｇｔｈ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． １０７、１６７５９〜１６７６５；およびＴｒａｎ，Ｃ．ら（２００９）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｓｅｃｏｎｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２４、７８７〜７９０）。このことは、１４２２８／１４４４９作用が核内で起こるに違いないことを示唆するが、これは、タンパク質−ＤＮＡ相互作用を破壊するために必要とされる。ＹＦＰ−Ｖ７が、薬物の存在または非存在下で核へ完全に局在化したこと（データは示さない）は、エンザルタミドによりＡＲ−Ｖ７が細胞質へ再侵入できなくなることを示す以前の報告（Ｗａｔｓｏｎ，Ｐ．Ａ．ら（２０１０）Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｑｕｉｒｅ ｆｕｌｌ−ｌｅｎｇｔｈ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． １０７、１６７５９〜１６７６５）とも合致する。
観察された核局在化ダイナミクスは、クロマチンに結合しているＡＲに作用する、またはｄｓＤＮＡと精製したＡＲ−ＤＢＤとの会合を変化させるこれらの化合物の能力と合致する（データは示さない）。１４２２８／１４４４９は、ＤＮＡ結合を完全に消失させるのではなく、核内ＡＲによる転写活性化を防止するように、結合を弱めるまたは調節する可能性がある。１４２２８／１４４４９による、ＡＲのアンドロゲン応答配列への結合に対する干渉の正確な様式を明らかにすることは、研究における重要な領域であろう。
１７．インビボでの異種移植片アッセイ
最後に、本発明者らは、化合物１４４４９がインビボでの好適な治療特性を有することを示した（図８）。動物に対する観察可能な毒性効果を有さないことに加えて、腫瘍体積とＰＳＡ発現の両方がエンザルタミド処理と同程度のレベルに阻害された。したがって、ＡＲによるＤＮＡ結合を標的とすることは、エンザルタミドによる（Ｔｒａｎ，Ｃ．ら（２００９）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｓｅｃｏｎｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２４、７８７〜７９０）、またはＥＰＩ−００１によるＡＲ−ＮＴＤでのコファクターの動員を遮断することによる（Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｒ．Ｊ．ら（２０１０）Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｓｔｒａｔｅ−ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ａ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｉｎｏ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １７、５３５〜５４６）核移行の防止と同程度にインビボで有効でありうる。１４４４９が、アンドロゲン感受性と非依存性の両方の、様々なその他の細胞株由来の腫瘍異種移植片に作用する能力については、現在研究中である。
最近、化合物パモ酸ピルビニウム（１４３３７）が全鎖長／スプライスバリアントＡＲの転写活性を阻害することが報告された（Ｌｉｍ，Ｍ．ら（２０１４）Ｌｉｇａｎｄ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｐｙｒｖｉｎｉｕｍ． ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ． ９、６９２〜７０２）。ＡＲ−ＤＢＤ−ＤＮＡ界面のモデリング（蛋白質構造データバンクコード１Ｒ４Ｉ）を使用することで、ピルビニウムが、本発明で提案したのと同じ、表面に露出したポケットと、ただし、Ｌｙｓ−６１０〜Ｐｒｏ−６１３の保存された領域において相互作用すると推論されたが、おそらくこれが、この化合物がＥＲおよびＧＲと交差反応する理由である（Ｌｉｍ，Ｍ．ら（２０１４）Ｌｉｇａｎｄ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｐｙｒｖｉｎｉｕｍ． ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ． ９、６９２〜７０２）。このポケットとの相互作用についての直接の証拠は得られなかったが、全長ＡＲのＤＢＤをＬｅｘＡタンパク質で置きかえることで薬物による阻害が防止され、このことが、ピルビニウムがＤＢＤのどこかに結合することを示唆している（Ｌｉｍ，Ｍ．ら（２０１４）Ｌｉｇａｎｄ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｐｙｒｖｉｎｉｕｍ． ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ． ９、６９２〜７０２）。本発明で、本発明者らは、ピルビニウムが一般的な毒性を有し（データは示さない）、Ｑ５９２ＤおよびＹ５９４Ｄ突然変異を有するＡＲを阻害することができないことを明らかにした。ピルビニウムはアンドロゲンシグナル伝達経路を強力に阻害するが、その他の核内受容体と交差反応すること、およびカゼインキナーゼファミリーメンバーにナノモル濃度で結合することによりＷｎｔ／β−ｃａｔシグナル伝達を破壊すること（Ｔｈｏｒｎｅ，Ｃ．Ａ．ら（２０１０）Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｓｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ １α． Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ． ６、８２９〜８３６）から、少なくとも、この化合物の無差別さが少ない誘導体が開発されるまで、特異的なＡＲ阻害に適切であるかはっきりしない。
ＡＲスプライスバリアントに対する活性を有する特異的なＡＲ−ＤＢＤ阻害剤を特定することは、エンザルタミド抵抗性またはＡＲバリアント推進性去勢抵抗性ＰＣａを治療する、優れた可能性を有する。
以下の例（すなわち１８）では、Ｌｉ，Ｈ．ら（２０１４）Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＤＮＡ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １０．１０２１／ｊｍ５００８０２ｊをより詳細に提示する。
１８．１４４４９のＡＲ阻害活性、ＰＳＡ抑制および抗増殖活性
４，５−ジブロモイミダゾールを有する合成アナログ２５（すなわち１４４４９）は、化合物６（すなわち１４２２８）と比較して２倍の活性改善を示し（ｅＧＦＰ ＩＣ５０＝０．１２±０．０１μＭ；ＰＳＡ ＩＣ５０＝０．１７μＭ、図９ＡおよびＢ）、ＦＤＡが認可した最新のＰＣａ薬物、エンザルタミドの活性レベル（ｅＧＦＰ ＩＣ５０＝０．１１±０．０１μＭ；ＰＳＡ ＩＣ５０＝０．１２μＭ）に達した。さらに、化合物２５（すなわち１４４４９）およびその他のハロゲン含有アナログ（Ｅｓｔｅｂａｎｅｚ−Ｐｅｒｐｉｎａ，Ｅ．ら Ａ ｓｕｒｆａｃｅ ｏｎ ｔｈｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｈａｔ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ２００７、１０４、１６０７４〜１６０７９；およびＬｉ，Ｈ．ら Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｕｓｉｎｇ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ− ａｎｄ ｌｉｇａｎｄ−ｂａｓｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ． Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ． ２０１３、５３、１２３〜１３０）は、培地において十分に安定である。ＡＲ転写およびＰＳＡ発現に対しこのような有望な阻害活性があったため、本発明者らは、２５がＡＲ陽性ＬＮＣａＰ系においてＡＲ依存性ＰＣａ細胞の増殖を阻害する能力をさらに評価した。ＡＲ（０．１ｎＭ Ｒ１８８１）によるホルモン活性化後、化合物２５（すなわち１４４４９）は細胞増殖の濃度依存性阻害を誘発した。細胞増殖を阻害する同様の能力が、新たに開発されたエンザルタミド抵抗性細胞株、ＭＲ４９Ｆに対して２５（すなわち１４４４９）を評価した際に実現された（Ｋｕｒｕｍａ，Ｈ．ら Ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ， Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ３０， ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｎｄ ＭＤＶ３１００−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１３、１２、５６７〜５７６）。重要なことには、化合物２５（すなわち１４４４９）はＡＲ陰性ＰＣ３細胞の増殖阻害においては無効であり、このことは、包括的な毒性によらず、ＡＲとの特異的な相互作用を介するその作用機構を支持するものである（図９Ｃ）。
さらに、予測された結合部位の残基についての部位特異的突然変異誘発研究が、化合物１４２２８および１４４４９がこの部位に直接結合することを示した。野生型ｈＡＲおよびｈＡＲ突然変異体プラスミド（Ｓ５７９Ｄ、Ｖ５８２Ｄ、Ｆ５８３Ｄ、Ｒ５８６Ｄ、Ｑ５９２Ｄ、Ｙ５９４ＤおよびＫ６１０Ｄ）を、ＡＲＲ３ｔｋルシフェラーゼレポーターとともにＰＣ３細胞にトランスフェクトし、１０μＭで試験した化合物、１４２２８、１４４４９およびエンザルタミドの転写活性を、発光に基づき測定した。化合物１４２２８および１４４４９は、濃度依存的にＡＲ−Ｖ７による転写を阻害することが示された。野生型ｈＡＲ／ＡＲＶ７プラスミドをＡＲＲ３ｔｋ−ルシフェラーゼレポーターとともにＰＣ３細胞にコトランスフェクトし、化合物１４２２８、１４４４９およびエンザルタミドで処理した。
本発明の各種態様がここで開示されるが、多くの改変および修正が、当業者の共通一般知識に従って、本発明の範囲内でなされてよい。このような修正は、実質的に同じ方法で同じ結果を実現するために、既知の均等物で本発明の任意の側面を置換することを含む。数値範囲は、範囲を定義する数を含む。「〜を含む（comprising）」という語は、「〜を含むがこれに限定されない（including, but not limited to）」という句と実質的に同等である、オープンエンドな語としてここで使用され、「〜を含む（comprises）」という語は一致する意味を有する。ここでは、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で別に明確に定められない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ａ ｔｈｉｎｇ」に言及することは、１つを超えるこのような物を含む。ここでの参考文献の引用は、このような参考文献が本発明の態様に対する従来技術であると認めるものではない。本明細書で引用される、特許および特許出願を含むがこれに限定されない、任意の優先権書類および全ての公報は、各個別の公報が参照によりここに組み込まれることを具体的にかつ個別に示されるものとして、またここに完全に記載されるものとして、参照によりここに組み込まれる。本発明は、上記のように、例および図を参照して、実質的に全ての態様および変更を含む。

Claims (54)

  1. 式Ｉの構造
    を有する化合物であって、
    Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ６が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ７が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ８が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ９が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ１０が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ１１〜Ｇ１７が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨから独立に選択され；
    Ｇ１８〜Ｇ２１が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨから独立に選択され；
    Ｇ２２〜Ｇ２５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨから独立に選択され；
    Ｇ２６が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２７が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２８が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２９が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ａが、
    である場合、Ｄが任意に、
    であり；
    Ｒ１〜Ｒ５が全てＨであるのではない場合、Ｄが任意に、
    であり；
    Ｊ１が、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＯＯＨまたはＯＨであり；
    Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であり；
    Ｊ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ４が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ５が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ６が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ７が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ８が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ９が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１０が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１１が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１２が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｅが、
    であり；
    Ｌ１〜Ｌ８が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ９〜Ｌ１６が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ１７〜Ｌ２６が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ２７〜Ｌ３０が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ３１〜Ｌ３５が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ３６〜Ｌ３９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ４０〜Ｌ４４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ４５〜Ｌ４７が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ４８〜Ｌ５８が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ５９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６０が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６１が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６５が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６６が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    前記化合物が、
    のうちの１つ以上でないことを条件とする、
    化合物。
  2. Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ６が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ７が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ８が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ９が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ１０が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ａが、
    である場合、Ｄが任意に、
    であり；
    Ｒ１〜Ｒ５が全てＨであるのではない場合、Ｄが任意に、
    であり；
    Ｊ１が、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＯＯＨまたはＯＨであり；
    Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であり；
    Ｊ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ４が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ５が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ６が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ７が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ８が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ９が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１０が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１１が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１２が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｅが、
    であり；
    Ｌ１が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ５が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ７が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ８が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ａが、
    である場合、Ｄが任意に、
    であり；
    Ｒ１〜Ｒ５が全てＨであるのではない場合、Ｄが任意に、
    であり；
    Ｊ１が、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であり；
    Ｊ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ４が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ５が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ６が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ７が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ８が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ９が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｅが、
    である、
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ｊ１が、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であり；
    Ｊ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ４が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｅが、
    である、
    請求項１、２または３に記載の化合物。
  5. Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３またはＮＨ２であり；
    Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３であり；
    Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３であり；
    Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ｊ１が、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であり；
    Ｊ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ４が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｅが、
    である、
    請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３またはＮＨ２であり；
    Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３であり；
    Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３であり；
    Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ｊ１が、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であり；
    Ｊ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ４が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｅが、
    である、
    請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり；
    Ｒ２が、ＨまたはＣＦ３であり；
    Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が、任意にＦおよびＣｌから選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨまたはＳＣＨ３であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＦであり；
    Ｒ５がＨであり；
    Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＣＨ３であり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、ＩまたはＣＨ３であり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３またはＢｒであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、ＨまたはＢｒであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、ＨまたはＣＨ２ＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ｊ１が、ＨまたはＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であり；
    Ｊ２がＨであり；
    Ｊ３が、ＨまたはＣＮであり；
    Ｊ４がＨであり；
    Ｅが、
    である、
    請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨまたはＣＨ３であり；
    Ｒ２が、ＨまたはＣＦ３であり；
    Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が、任意にＦおよびＣｌから選択され；
    Ｒ３が、ＨまたはＦであり；
    Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；
    Ｒ５がＨであり；
    Ｇ１が、ＢｒまたはＣｌであり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、ＣｌまたはＨであり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３またはＢｒであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、ＨまたはＢｒであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、ＨまたはＣＨ２ＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ｊ１が、Ｈであり；
    Ｊ２がＨであり；
    Ｊ３が、Ｈであり；
    Ｊ４がＨであり；
    Ｅが、
    である、
    請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、
    の化合物のうちの１つ以上から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、
    の化合物のうちの１つ以上から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  11. ＡＲ活性を調節する方法であって、前記方法が、式Ｉの構造
    を有する化合物を、それを必要とする対象に投与することを含み、
    Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ６が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ７が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ８が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ９が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ１０が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ１１〜Ｇ１７が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨから独立に選択され；
    Ｇ１８〜Ｇ２１が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨから独立に選択され；
    Ｇ２２〜Ｇ２５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨから独立に選択され；
    Ｇ２６が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２７が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２８が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２９が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ａが、
    である場合、Ｄが任意に、
    であり；
    Ｒ１〜Ｒ５が全てＨであるのではない場合、Ｄが任意に、
    であり；
    Ｊ１が、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＯＯＨまたはＯＨであり；
    Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であり；
    Ｊ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ４が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ５が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ６が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ７が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ８が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ９が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１０が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１１が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１２が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｅが、
    であり；
    Ｌ１〜Ｌ８が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ９〜Ｌ１６が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ１７〜Ｌ２６が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ２７〜Ｌ３０が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ３１〜Ｌ３５が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ３６〜Ｌ３９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ４０〜Ｌ４４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ４５〜Ｌ４７が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ４８〜Ｌ５８が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ５９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６０が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６１が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６５が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６６が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３である、
    方法。
  12. Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ６が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ７が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ８が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ９が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ１０が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ａが、
    である場合、Ｄが任意に、
    であり；
    Ｒ１〜Ｒ５が全てＨであるのではない場合、Ｄが任意に、
    であり；
    Ｊ１が、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＯＯＨまたはＯＨであり；
    Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であり；
    Ｊ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ４が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ５が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ６が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ７が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ８が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ９が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１０が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１１が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１２が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ１３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｅが、
    であり；
    Ｌ１が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ２が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ５が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ６が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；
    Ｌ７が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３であり；かつ
    Ｌ８が、Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨまたはＣＦ３である、
    請求項１１に記載の方法。
  13. Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ａが、
    である場合、Ｄが任意に、
    であり；
    Ｒ１〜Ｒ５が全てＨであるのではない場合、Ｄが任意に、
    であり；
    Ｊ１が、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であり；
    Ｊ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ４が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ５が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ６が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ７が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ８が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ９が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｅが、
    である、
    請求項１１または１２に記載の方法。
  14. Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＣＮまたはＣＦ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ｊ１が、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であり；
    Ｊ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ４が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｅが、
    である、
    請求項１１、１２または１３に記載の方法。
  15. Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３またはＮＨ２であり；
    Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３であり；
    Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３であり；
    Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ｊ１が、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であり；
    Ｊ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ４が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｅが、
    である、
    請求項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３またはＮＨ２であり；
    Ｒ１がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が任意にＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３であり；
    Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＮＨ２、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３であり；
    Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、Ｉ、ＣＨ３、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ｊ１が、Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であり；
    Ｊ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｊ４が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＯＨであり；
    Ｅが、
    である、
    請求項１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｃｌ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり；
    Ｒ２が、ＨまたはＣＦ３であり；
    Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が、任意にＦおよびＣｌから選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＨまたはＳＣＨ３であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＦであり；
    Ｒ５がＨであり；
    Ｇ１が、Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＣＨ３であり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｈ、ＩまたはＣＨ３であり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３またはＢｒであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、ＨまたはＢｒであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、ＨまたはＣＨ２ＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ｊ１が、ＨまたはＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ１がＯＨでない場合、Ｊ１が任意にＣＨ３であり；
    Ｊ２がＨであり；
    Ｊ３が、ＨまたはＣＮであり；
    Ｊ４がＨであり；
    Ｅが、
    である、
    請求項１１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. Ａが、
    であり；
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＨまたはＣＨ３であり；
    Ｒ２が、ＨまたはＣＦ３であり；
    Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩのうちの１つでない場合、Ｒ２が、任意にＦおよびＣｌから選択され；
    Ｒ３が、ＨまたはＦであり；
    Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３であり；
    Ｒ５がＨであり；
    Ｇ１が、ＢｒまたはＣｌであり；
    Ｇ２が、Ｂｒ、ＣｌまたはＨであり；
    Ｇ３が、Ｃｌ、Ｈ、ＣＨ３またはＢｒであり；
    Ｇ４が、Ｃｌ、ＨまたはＢｒであり；
    Ｇ３とＧ５の両方が共にＨであるのではない場合、Ｇ４が任意にＣＨ３であり；
    Ｇ５が、ＨまたはＣＨ２ＯＨであり；
    Ｄが、
    であり；
    Ｊ１が、Ｈであり；
    Ｊ２がＨであり；
    Ｊ３が、Ｈであり；
    Ｊ４がＨであり；
    Ｅが、
    である、
    請求項１１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記化合物が、
    の化合物のうちの１つ以上から選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
  20. 前記化合物が、
    の化合物のうちの１つ以上から選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
  21. 前記化合物が、
    のうちの１つ以上から選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
  22. ＡＲ活性を調節することが、がん、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症および加齢黄斑変性からなる群から選択される少なくとも１つの兆候を治療するためである、請求項１１から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記がんがＡＲ媒介性のがんである、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がんおよび膀胱がんからなる群から選択される、請求項２２または２３に記載の方法。
  25. 前記がんがタキサン耐性のトリプルネガティブ乳がんである、請求項２３または２４に記載の方法。
  26. ＡＲ活性を調節する医薬を製造するための、請求項１１から２１に記載の化合物の使用。
  27. ＡＲ活性を調節するための、請求項１１から２１に記載の化合物の使用。
  28. ＡＲ活性を調節することが、がん、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症および加齢黄斑変性からなる群から選択される少なくとも１つの兆候を治療するためである、請求項２３または２４に記載の使用。
  29. 前記がんがＡＲ媒介性のがんである、請求項２８に記載の使用。
  30. 前記がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がんおよび膀胱がんからなる群から選択される、請求項２８または２９に記載の使用。
  31. 前記がんがタキサン耐性のトリプルネガティブ乳がんである、請求項２９または３０に記載の使用。
  32. ＡＲ活性を調節するための、請求項１１から２１に記載の化合物。
  33. ＡＲ活性を調節することが、がん、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症および加齢黄斑変性からなる群から選択される少なくとも１つの兆候を治療するためである、請求項３２に記載の化合物。
  34. 前記がんがＡＲ媒介性のがんである、請求項３３に記載の化合物。
  35. 前記がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がんおよび膀胱がんからなる群から選択される、請求項３３または３４に記載の化合物。
  36. 前記がんがタキサン耐性のトリプルネガティブ乳がんである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  37. 請求項１１から２１に記載の化合物、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
  38. 請求項１１から２１に記載の化合物、およびＡＲ活性を調節するのに使用するための説明書を含む商用パッケージ。
  39. 式ＩＩの構造
    を有する化合物であって、
    Ｑが、
    であり；
    Ｍ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であり；
    Ｍ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であり；
    Ｍ３が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であり；
    Ｍ４が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であり；
    前記化合物が、化合物１４４０９を例外とし、表１の系列２セクションに見出される化合物のうちの１つ以上でないことを条件とする、
    化合物。
  40. 前記化合物が、
    である、請求項３９に記載の化合物。
  41. ＡＲ活性を調節する方法であって、前記方法が、式ＩＩの構造
    を有する化合物を、それを必要とする対象に投与することを含み、
    Ｑが、
    であり；
    Ｍ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であり；
    Ｍ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であり；
    Ｍ３が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２であり；
    Ｍ４が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２である、
    方法。
  42. ＡＲ活性を調節する方法であって、前記方法が、表１− 系列３〜６に提示される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  43. ＡＲ活性を調節することが、がん、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症および加齢黄斑変性からなる群から選択される少なくとも１つの兆候を治療するためである、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記がんがＡＲ媒介性のがんである、請求項４３に記載の使用。
  45. 前記がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がんおよび膀胱がんからなる群から選択される、請求項４３または４４に記載の使用。
  46. 前記がんがタキサン耐性のトリプルネガティブ乳がんである、請求項４４または４５に記載の使用。
  47. ＡＲ活性を調節する医薬を製造するための、請求項３９または４０に記載の化合物の使用。
  48. ＡＲ活性を調節するための、請求項３９または４０に記載の化合物の使用。
  49. 請求項３９または４０に記載の化合物、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
  50. 請求項３９または４０に記載の化合物、およびＡＲ活性を調節するのに使用するための説明書を含む商用パッケージ。
  51. ＡＲ活性を調節する医薬を製造するための、表１− 系列３〜６に提示される化合物の使用。
  52. ＡＲ活性を調節するための、表１− 系列３〜６に提示される化合物の使用。
  53. 表１− 系列３〜６に提示される化合物、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
  54. 表１− 系列３〜６に提示される化合物、およびＡＲ活性を調節するのに使用するための説明書を含む商用パッケージ。
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