JP2011513004A - 折り目を有するバルーンを備えたバルーンカテーテル器具 - Google Patents

Abstract

カテーテル器具（１０）は、体の部位に治療薬を送達する拡張式バルーン（１４）を備える。このバルーンは、治療薬を収容する収容部として機能する１つ又は複数の折り目（１６）を有する。折り目は治療薬を保持するためのいかなる構成を有していてもよい。いくつかの実施形態においては、バルーンは、折り目を形成する１つ又は複数のローブを備える。治療薬は、様々な方法で供することができる。例えば、治療薬は、バルーンが膨張すると破裂するパケットに収容してもよいし、別個のバルク状をなす複数の塊として供してもよい。また、コンパートメント内に封じ込めてもよい。

Description

本発明は、医療器具に関し、より詳細には、カテーテル器具に関する。

カテーテルは、多種の低侵襲医療処置や経皮的医療処置に使用される。薬剤コーティングを有するバルーンは、血管の患部の治療に用いられる。通常、バルーンは、末梢血管を介して挿入され、カテーテルに導かれて血管系を経て血管内の目的部位に到達する。しかし、バルーンは血管系内を移動するため、血流により薬剤コーティングの一部が洗い流されてしまう場合がある。また、薬剤放出のタイミング、位置、及び／又は期間の調整が重要となる場合がある。したがって、血管内の部位へ薬剤を送達するカテーテル器具は常に改良を必要とされている。

本発明の目的は、血管内の部位へ薬剤を送達するために、折り目を有するバルーンを備えたバルーンカテーテル器具を提供することにある。

本発明の一実施形態は、カテーテルと、カテーテルに装着され、本体と、バルーンの拡張時に開放する折り目を形成する少なくとも１つのローブとを有するバルーンと、折り目内に配置された治療薬とを備え、バルーンの膨張時に折り目が開放することにより治療薬の放出が促進される医療器具に関する。

本発明の別の実施形態は、カテーテルと、カテーテルに装着され、バルーンの膨張時に開放する折り目を形成する少なくとも１つのローブを有するバルーンと、折り目内に配置され、治療薬を収容するとともに、パケットがローブに付着される第１の付着部位と、パケットがバルーンの近傍する表面に付着される第２の付着部位とを有するパケットとを備える医療器具に関する。

本発明の別の実施形態は、カテーテルと、カテーテルに装着され、バルーンの膨張時に開放する複数の折り目を有するバルーンと、別個のバルク状をなして折り目内に配置され、折り目の開放時に放出される治療薬の複数の塊とを備える医療器具に関する。

本発明の一実施形態によるカテーテル器具を示す図であり、収縮状態のバルーンを備えるカテーテル器具を示す図。 図１Ａのバルーンに形成された折り畳まれた溝の拡大断面図。 図１Ａのカテーテル器具において、バルーンが膨張した状態を示す図。 別の実施形態によるカテーテル器具において、バルーンが収縮している状態を示す図。 図２Ａのカテーテル器具において、バルーンが膨張した状態を示す図。 別の実施形態によるカテーテル器具において、バルーンが収縮している状態を示す図。 図３Ａのカテーテル器具において、バルーンが膨張した状態を示す図。 別の実施形態によるバルーンにおいて、バルーンが収縮している状態を示す横断面図。 図４Ａのバルーンが部分的に膨張した状態を示す横断面図。 図４Ａのバルーンが完全に膨張した状態を示す横断面図。 別の実施形態によるバルーンにおいて、バルーンが収縮している状態を示す斜視図。 図５Ａのバルーンの横断面図。 図５Ａのバルーンが完全に膨張した状態を示す横断面図。 別の実施形態によるバルーンにおいて、バルーンが収縮している状態を示す横断面図。 図６Ａのカテーテル器具において、バルーンが完全に膨張した状態を示す横断面図。 図６Ａ及び図６Ｂに示すような器具の作製工程を示す図。 図６Ａ及び図６Ｂに示すような器具と共に用いることが可能な、一実施形態によるパケットを示す図。 パケットを引く力の方向を示す図。 図１Ａ及び図１Ｂに示すような器具と共に用いることが可能な、一実施形態による治療薬のバルク状の塊を示す図。 一実施形態によるバルーン壁の一部を示す横断面図。 一実施形態によるバルーン壁の一部を示す横断面図。 別の実施形態によるカテーテル器具において、バルーンが収縮している状態を示す側面図。 図１２Ａのカテーテル器具において、バルーンが収縮している状態を示す横断面図。 図１２Ａのカテーテル器具において、バルーンが収縮している状態におけるコンパートメントの拡大断面図。 図１２Ａのカテーテル器具において、バルーンが膨張している状態を示す側面図。 図１２Ａのカテーテル器具において、バルーンが膨張している状態におけるコンパートメントの拡大断面図。 作製の一工程における、一実施形態によるバルーンを示す図。 作製の一工程における、一実施形態によるバルーンを示す図。 作製の一工程における、一実施形態によるバルーンを示す図。

本発明のカテーテル器具は、拡張式バルーンを用いて体内の目的部位に治療薬を送達する。バルーンはカテーテルを用いて体内に挿入できるよう構成されている。治療薬は、後述するように、いかなる方法でバルーンに施されていてもよい。バルーンカテーテルの送達、操作、拡張（膨張等）等に関しては、従来使用されているいかなる構造を使用してよい。バルーンカテーテルは、血管形成カテーテル、ステント送達カテーテル、膨張カテーテル、かん流カテーテル等の周知のカテーテルと類似するものであってよいが、これに限定されない。本発明のカテーテル器具は、ステント等の他の薬剤送達器具と共に使用可能である。

バルーンは、治療薬を収める収容部として機能する折り目を１つ又は複数有している。折り目は、バルーン上で、例えば、長手方向、径方向、周方向、らせん状等のいかなる方向に配置されていてもよい。折り目は、米国特許第５，３４２，３０７号明細書（Ｅｎｔｅｎｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．）、米国特許第５，１４７，３０２号明細書（Ｅｎｔｅｎｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．）、米国特許第５，４５８，５７２号明細書（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．），米国特許第５，９５４，７４０号明細書（Ｒａｖｅｎｓｃｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．）、米国特許第６，０１３，０５５号明細書（Ｂａｍｐｏｓ ｅｔ ａｌ．）、米国特許第７，１２８，８６８号明細書（Ｅｉｄｅｎｓｃｈｉｎｉｋ）、米国特許第７，３０６，６１６号明細書（Ｅｉｄｅｎｓｃｈｉｎｉｋ ｅｔ ａｌ．）、米国特許出願公開第２００４／０２１５２２７号明細書（ＭｃＭｏｒｒｏｗ ｅｔ ａｌ．）に記載された方法や他の周知の方法で形成できる。これらの刊行物は、ここで言及したことで、その全内容が本明細書に組み込まれたものとする。

折り目は、治療薬を保持するためのいかなる構造を有していてもよい。例えば、折り目は、ポケット状、溝状、くぼみ状、壁状等であってよい。折り目は、バルーン壁を曲げたり、折り目をつけたり、ひだをつけたりすることにより得られる構造に限定されない。折り目は、バルーン壁自体の中に形成された空隙（溝、経路、あぜ溝等）としても形成可能である。このような空隙は、押出成形時に形成してもよく、若しくは、バルーンにエッチング、型押し、レーザー切削、又は熱による切除を施すことにより形成可能である。

バルーンが拡張（膨張等による拡張）すると共に、折り目が開放して、治療薬が露出して放出され得る状態となる。例えば、図１Ａ〜１Ｃに示す実施形態においては、カテーテル器具１０は長尺状のシャフト１２に装着されたバルーン１４を備える。バルーン１４には、折り畳まれた溝１６がバルーン１４の外周面上にらせん状に配置されている。図１Ｂの拡大断面図に示されるとおり、バルーン１４が収縮状態にあるときには、折り畳まれた溝１６の端部１７が合わさって、治療薬１８を保持するコンパートメント１９を形成している。端部１７は、互いに接触又は近接しており、例えば、接着剤、生体分解性又は生体侵食性の縫合糸、又は他の手段により共に保持される。これらの手段は、バルーンの送達中は、端部を近接又は接触状態に保つが、バルーンが拡張すると端部を分離させる。バルーン１４の折り畳まれた溝１６の幅、ピッチ、ピッチ角度、及び深さは、用途により異なる。

使用時には、バルーン１４はカテーテルによって体内に挿入される。治療薬１８は折り畳まれた溝１６内に収容されているため、バルーン１４が目的部位に導かれる間、治療薬１８が保護される。図１Ｃに示されるとおり、バルーン１４は目的部位で膨張され、折り畳まれた溝１６が広がり、溝１６の端部１７が分離される。これにより、治療薬１８が露出され、目的部位で放出される。

図２Ａ及び図２Ｂに示す別の実施形態では、カテーテル２０は、長尺状のシャフト２２に装着されたバルーン２４を備える。バルーン２４の外周面には、複数の折り畳まれた溝２６が配置されている。バルーン２４が収縮状態にあるときには、折り畳まれた溝２６の端部２７が合わさって、治療薬１８を保持するコンパートメントを形成している。端部２７は、互いに接触又は近接しており、前述の手段により共に保持される。溝２６の断面は、図１Ｂの断面に類似するものであってよい。バルーン２４において、折り畳まれた溝２６の数、幅、ピッチ、ピッチ角度、及び深さは、用途により異なる。

使用時には、バルーン２４はカテーテルによって体内に挿入される。治療薬１８は折り畳まれた溝２６内に収容されているため、バルーン２４が目的部位に導かれる間、治療薬１８が保護される。図２Ｂに示されるとおり、バルーン２４は目的部位で膨張され、折り畳まれた溝２６が広がり、溝２６の端部２７が分離される。これにより、治療薬１８が露出され、目的部位で放出される。

本発明のいくつかの実施形態においては、バルーン及び治療薬収容部の構造は、治療薬が所望するタイミングにおいてのみ放出されるよう構成される。例えば、折り目が開放して治療薬を放出するためには、バルーン内で所定の圧力を要するように器具を構成することもできる。そうすることにより、治療薬は、器具が血管を介して目的部位に送達される間は、折り目内に保持される。そして、目的部位でバルーンは膨張され、バルーンが所定の圧力及び／又は径に達した時点で治療薬が放出される。このような構成により、例えば、バルーンが血管壁に接触もしくは近接した場合にのみ治療薬が放出されるよう、治療薬の放出を制御可能である。そのため、カテーテルの留置時やバルーンの膨張時における治療薬の損失を防ぐことができる。また、場合によっては、バルーンを収縮させることにより治療薬の放出を停止又は大幅に減少させることができるので、本発明のいくつかの実施形態においては、治療薬が最初に放出された後の放出期間を調整できる。

いくつかの実施形態においては、バルーンは、１つ又は複数の折り目を形成する１つ又は複数のローブ（翼部、二つ折り翼部、Ｔ字翼部、カフ等）を有する。例えば、図３Ａ及び３Ｂに示す実施形態においては、カテーテル器具３０は、長尺状のシャフト３２に装着されたバルーン３４を備える。バルーン３４は、治療薬１８がコーティングされた円筒状の本体３１及び２つの外周面上のカフ部３６を有する。バルーンが収縮状態にあるときには、カフ部３６は低背形状をなし、バルーンがカテーテル及び／又は血管に挿入できるようになっている。カフ部３６の内部３７は、本体３１の膨張室３５に連通している。図３Ａに示すとおり、バルーン３４が収縮状態にあるときは、カフ部３６はバルーン３４の上に折り重なり治療薬１８を覆っている。いくつかの実施形態では、バルーン３４の表面上において、収縮状態にあるときはカフ部３６に覆われる部分のみが治療薬でコーティングされている。

使用時には、バルーン３４はカテーテルによって血管に挿入される。カフ部３６が治療薬１８を覆っているため、バルーン３４が目的部位に導かれる間、治療薬１８が保護される。目的部位では、図３Ｂに示すように、バルーン３４が膨張され、カフ部３６が外方に延びる。これにより、治療薬１８が露出し、目的部位で放出される。一実施形態においては、カフ部３６が完全に延びた場合、各カフ部の長さは、バルーン３４の全長の四分の一から二分の一となる。また、カフ部３６が延びることにより、カフ部３６が血管壁３８に接し、２つのカフ部３６の間のスペースを封止できる。これにより、治療薬１８を血管壁３８に施すだけでなく、血流により下流に洗い流される治療薬１８の分量を減らすことができる。

図４Ａ〜４Ｃに示す別の実施形態においては、カテーテル器具は、複数の膨張式二つ折り翼部６２及び膨張式中心体６４を有するバルーン６０を備えている。バルーン６０が収縮状態にあるときには、二つ折り翼部６２は低背形状をなし、バルーン６０がカテーテル及び／又は血管に挿入できるようになっている。二つ折り翼部６２の内部６６は、中心体６４の膨張室６５に連通している。図４Ａに示すように、バルーン６０が収縮しているときは、治療薬１８は二つ折り翼部６２の折り目の間に挟まれている。また、バルーン６０が収縮している状態においては、二つ折り翼部６２は、中心体６４の外周面を覆っている。

使用時には、バルーン６０はカテーテルによって体内に挿入される。治療薬１８が翼部６２の折り目内に挟まれているため、バルーン６０が目的部位に導かれる間、治療薬１８が保護される。目的部位において、図４Ｂに示すとおり、バルーン６０が膨張されて翼部６２が外側に延びる。図４Ｃに示すとおり、膨張がさらに進むと、バルーン６０はさらに円筒状をなし、治療薬１８がバルーン６０の外面上に露出される。これにより、治療薬１８が体組織に施される。

図５Ａ〜５Ｃに示す別の実施形態においては、カテーテル器具は、複数の膨張式Ｔ字翼部９２及び膨張式中心体９４を有するバルーン９０を備える。Ｔ字翼部９２の内部９６は、中心体９４の膨張室９５と連通している。図５Ｂに示すとおり、バルーン９０が収縮状態にあるときには、治療薬１８は、Ｔ字翼部９２の内側の表面（Ｔ字翼部９２の下面９９及び幹部９８）にコーティングされている。

使用時には、バルーン９０はカテーテルによって患者の体内に挿入される。治療薬１８はバルーン９０の非露出面にコーティングされているため、バルーン９０が目的部位に導かれる間、治療薬１８が保護されている。バルーン９０が膨張されるにつれ、Ｔ字翼部９２がその特徴的な形状を失っていく。すなわち、図５Ｃに示すとおり、バルーン９０の膨張につれて、Ｔ字翼部９２が外側に拡張して、円筒状になる。そのため、治療薬１８がバルーン９０の外面上に露出し、体組織に施される。

いくつかの実施形態においては、治療薬を収容した１つ又は複数のパケットが、バルーンのローブにより形成された折り目内に配置されていてもよい。パケットは、バルーン上の２以上の異なる箇所に、パケット上の２以上の異なる付着部位を介して付着される。バルーンが拡張されると、バルーンによりパケットに引張力がかかることによりパケットが破裂し、治療薬が放出される。

パケットの壁は、バルーンの壁とは異なるものでもよいし、共通のものでもよい。いくつかの実施形態においては、パケットの少なくとも一部がバルーンと共通の壁を有する。いくつかの実施形態においては、パケットは、バルーンとは別に作製されてからバルーンに付着される。この場合、パケットの壁は、バルーンの壁と異なるものでよい。パケットは、矩形、筒状、円状、楕円状等、バルーンの折り目内への付着に適したあらゆる立体形状を有することができる。パケットは、長尺状であってもなくてもどちらでもよい。また、パケットは、完全に閉じられていてもよいし、閉じられていなくてもよい。

パケットは、引張破裂強さを有するが、これは、そのパケットが破裂するのに必要な延伸力を表すものである。バルーンの拡張時にパケットが破裂するようにするためには、パケットとバルーンの間の付着力がパケットの引張破裂強さよりも強くなければならない。パケットの引張破裂強さ及び／又はパケットにかかる延伸力は、バルーンの膨張時にパケットが破裂する構成となるよう、適宜調整できる。例えば、パケットの構造特性、形状特性及び／又は材料特性、パケットの装着部位の空間的形状、バルーンの構造特性、形状特性及び／又は材料特性、及びバルーン拡張時の動的形状等の様々なパラメータが調整可能である。例えば、パケットの引張破裂強さは、パケットの壁を薄くすることにより弱めることができる。いくつかの実施形態においては、パケットの早すぎる破裂を防止するために、柔らかく、柔軟なポリマー材料を用いてパケット形成してもよい。例えば、パケットはポリウレタンで形成可能であるが、これはバルーンもポリウレタンで形成されている場合は得に好適である。

パケットは、単一の治療薬を収容してもよいし、異なる複数の治療薬の混合物を収容していてもよい。バルーンが複数のパケットを備える場合、それぞれのパケットは異なる治療薬を収容可能である。治療薬は、カプセル又は超微粒子（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）の商品名でＡｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ社により販売されているアルブミン結合パクリタキセル）等、適宜な調合又は剤形で供してよい。また、パケットは、治療薬の送達を容易にするために、賦形剤を収容していてもよい。例えば、パケットは、治療薬を体組織に付着させる粘性材を収容可能である。適宜な粘性材の例としては、生体吸収性のワックス、ペースト、結合剤（ポリビニルピロリドン等）、可塑剤、ゲル、タンパク質（アルブミン、フィブリノゲン、ゼラチン等）、脂肪、又は生体分解性ポリマー（グリセロール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸）が挙げられる。

例えば、図６Ａ及び図６Ｂ（横断面図）に示す実施形態においては、カテーテル器具は、長尺状のシャフト１０２に装着された長尺状のバルーン１００を備える。バルーン１００は、１つ又は複数の折り目を形成する複数のローブ１０４を有する。バルーン１００の折り目内には、治療薬１０８を収容する長尺の帯状パケット１０６が配置されている。帯状パケット１０６は、長尺状のバルーン１００の長手方向軸に平行するよう配置されている。パケット１０６は、ローブ１０４とバルーン１００の近傍する面との間、若しくは、バルーン１００の隣接する複数のローブ１０４の間に付着している。図６Ａに示すとおり、パケット１０６は、上面１０３及び底面１０５においてバルーンの表面に対向しており、これらの部位でパケット１０６がバルーンの表面に接着されている。

使用時には、バルーン１００はカテーテルによって体内に挿入される。治療薬のパケット１０６がローブ１０４により形成された折り目内に収容されているため、治療薬はバルーン１００が目的部位に導かれる間保護されている。図６Ｂに示すとおり、バルーン１００が膨張すると、ローブ１０４が外側に拡張して折り目を開放する。このローブ１０４の拡張が付着部位においてパケット１０６を引っ張り、パケット１０６を破裂させる。図６Ｂに示すとおり、パケット１０６が破裂することにより治療薬１０８が放出される（パケット１０６の切れ端１０７は残る）。

図６Ａのバルーン１００の作製方法の一例を図７に示す。バルーン１００を収縮状態にし、ローブ１０４を折り曲げずにその側面を露出させる。パケット１０６の上面及び底面に接着剤が塗布される。パケット１０６がローブ１０４の一面に接着される。そして、ローブ１０４は、パケットの反端側がバルーン１００の近傍の面に接着されるように折り曲げられる。

パケットは、破裂し易くなるように構成可能である。例えば、図８は、治療薬１２８を収容した矩形のパケット１２０を示している。パケット１２０は、上面１２２、底面１２４、及び側面１２６を有する。パケット１２０の壁は、バルーンに対する付着部位である上面１２２及び底面１２４においては厚く、側面１２６においては薄くなっている。そして、バルーンの膨張により上面１２２が底面１２４から引き離されると、パケット１２０は、側面１２６から先に破裂する。

図６Ａの実施形態においては、付着部位は、パケット１０６において互いに反対の面に位置するため、バルーン１００が膨張すると、付着部位が反対方向に引き離されることになる。しかし、付着面は互いに反対の面に位置していなくてもよいし、反対の方向に引っ張られなくてもよく、パケットを破裂させるに足る力が付着部位にかかりさえすればよい。いくつかの実施形態においては、バルーンが膨張した際に、付着部位が６０〜１８０度の角度で引っ張られるようにバルーン及び／又はパケットを構成してもよい。図９に、治療薬１１１を収容した卵形のパケット１１０を示す。パケット１１０は、付着部位１１２及び１１４においてバルーンのローブ１１６に付着される。矢印１１８及び１１９は、バルーン膨張時にローブ１１６がパケット１１０を引っ張る方向ベクトルを表す。いくつかの実施形態においては、これらの２つのベクトルの間の角度θは、６０〜１８０度であるが、他の角度であってもよい。

前述のようにパケットを使用することにより、医療器具の製造中及び／又は血管への送達中に治療薬を封じ込めることができる。したがって、治療薬を外部環境から保護することができ、かつ、器具が目的部位に送達してバルーンが膨張するまでに治療薬が放出されてしまうのを防ぐことができる。また、前述のとおり、治療薬の収容部に加えてパケットを使用することにより、バルーンへの付着力を有さないために従来は使用することができなかった治療薬（又はその調合混合物）の使用が可能となる。

さらに、器具が殺菌処理にかけられた場合でも治療薬を保護できるようにパケットを構成することも可能である。例えば、パケットを密閉するか、若しくはパケットに厚い壁又は透過性の低い壁を配することにより、殺菌処理において、パケットが透過されないようにすることができる。したがって、露出した治療薬への適用が有害であった殺菌処理を含めた多種の殺菌処理が、器具に対して適用可能となる。例えば、エチレンオキシドで器具を殺菌することが望ましいが、治療薬がエチレンオキシドに反応してしまうケースについては、パケットをエチレンオキシドに対して不透過性を有すように構成して、パケット内の治療薬を保護することができる。また、血管ステントがバルーンに圧着されているケースにおいては、ステントがバルーンに圧着される際にかかる力を耐えることができるようにパケットを構成することができる。

ローブ及びパケットの数は変更可能であり、１つのローブに複数のパケットを設けてもよい。また、ローブの形状も変更可能である。例えば、図３Ａ、３Ｂ、４Ａ、４Ｂ及び５Ｂに示すようにローブをカフ状又は翼部状に形成し、これらの図において治療薬が位置する場所にパケットを接着することができる。

いくつかの実施形態においては、折り目内に配置されるバルク状の塊として治療薬を供してもよい。治療薬のバルク状の塊は、別個のものであってよく、すなわち、互いに異なり、分離した状態であってよい。治療薬の塊は、矩形、筒状、円状、楕円状等、バルーンの折り目内への付着に適したあらゆる立体形状を有していてよい。例えば、治療薬の塊は、棒状、リボン状、帯状、又は糸状等の長尺状であってもよい。バルーンには、１０〜１０００個の治療薬の塊が配されていてもよいが、用途に応じて他の数量で配されていてもよい。

治療薬の塊は、従来のバルーンの薬剤コーティングの通常の厚さより厚くてもよい。例えば、塊の厚さは、１０〜１５０μｍであってよいし、場合によっては２５〜１００μｍであってもよいが、これらに限定はされない。各塊の長さは０．２５ｍｍ以下であってもよいし、バルーンの全長（例えば、冠動脈バルーンの場合は８ｍｍ、末梢動脈バルーンの場合は２００ｍｍ）以上であってもよい。治療薬がパクリタキセルである場合は、各塊は例えば０．１〜１００μｇのパクリタキセルを含むことができる。

例えば、図１０の実施形態においては、治療薬のバルク状の塊は棒１５０の形状をなしている。図１１Ａ（横断面図）に示す実施形態においては、長尺状のバルーンの壁１５２は、バルーンの長手方向の全長に沿って延びる折り目１５４を形成するよう折り目付けられている。治療薬の棒１５０は折り目１５４内に収容されている。折り目１５４は、前述の図１Ｂの端部に類似した端部を有する。

使用時には、バルーンはカテーテルによって体内に挿入される。治療薬の棒１５０が折り目１５４内に収容されているため、バルーンが目的部位に導かれる間、棒１５０が保護される。図１１Ｂに示すとおり、バルーンが目的部位に送達されて膨張すると、折り目１５４が開放して棒１５０がバルーンから放出される。

治療薬のバルク状の塊は、周知の方法で適宜形成可能である。例えば、棒１５０は、溶剤中で治療薬の液剤を生成することにより形成できる。生成された治療薬の液剤は、バルーンの折り目１５４内に配置される（噴霧や浸漬被覆等により配置される）。その後、液剤が乾燥され、治療薬の固体残留物が折り目１５４の形状（棒状等）を有するよう成形される。成形は、治療薬乾燥時の結晶化によっても促進され得る。また、結合剤、可塑剤、パリマー材、金属素材、放射線造影剤等を液剤に加えることにより成形を促進することもできる。他の方法として、棒１５０を別に形成し、バルーンの折り目１５４に挿入することもできる。バルク状の塊は、例えば、ポリマー材、有機材、及び／又は金属材であってよく、かつ、生体安定性、生体吸収性、生体侵食性、又は生体分解性を有していてよい。いくつかの実施形態においては、治療薬の棒１５０は、バルーンの特定のセグメントに局在させてもよい。これは、石灰化病変を有する動脈のセグメントに対する治療薬の送達を防止する上で効果的である。いくつかの実施形態においては、バルク状の塊は、目的の組織（血管壁等）に植え込むことも可能である。

いくつかの実施形態においては、治療薬を収容するコンパートメントを封止するべく、折り目の端部が合わさっている。例えば、図１２Ａ〜１２Ｅに示す実施形態では、カテーテル器具は長尺状のシャフト１３２に装着されたバルーン１３４を備える。バルーン１３４は、内側に膨張室１３６を有し、外側に長手方向の折り目１４０を複数有する。図１２Ｂ及び図１２Ｃに示すとおり、折り目１４０の端部１４４は互いに接触して、治療薬を収容するコンパートメント１４８を形成している。さらに、折り目１４０の端部１４４は、互いに位置合わせされた接着片１４６を各々有する。折り目１４０の端部１４４は、接着片１４６の接触により連結され、治療薬１８がコンパートメント１４８内に封じ込められる。

使用時には、バルーン１３４はカテーテルによって患者の体内に挿入される。治療薬１８はコンパートメント１４８内に封じ込められているため、バルーン１３４が目的部位に導かれる間、治療薬１８が保護されている。バルーン１３４が目的部位で膨張すると、接着片１４６が互いに分離するよう引っ張られる。図１２Ｄ及び１２Ｅに示すとおり、バルーン１３４の膨張が進むにつれ、接着片１４６が離れて端部１４４が開放する。これにより、治療薬１８がコンパートメント１４８から放出される。別の実施形態においては、折り目１４０の端部１４４は、レーザー溶接や熱処理により閉じてもよいし、生体分解性又は生体侵食性の縫合糸等の手段により閉じてもよい。

治療薬を収容する折り目は様々な方法で形成可能である。折り目の形成方法の一例を、バルーン（バルーン壁２５２を有するバルーン）の横断面図である図１３Ａ〜図１３Ｃに示す。図１３Ａに示すとおり、治療薬１８（単独若しくは、キャリア材と共に配合されたもの）は、バルーンに沿って長手方向に配置された帯としてバルーンの表面２５０に配置される。図１３Ｂに示すとおり、治療薬１８の帯の間の領域は、疎水性材料（例えば、スチレンイソブチレンスチレン（ＳＩＢＳ）ブロックポリマー、スチレンエチレン／ブチレンスチレン（ＳＥＢＳ）ブロックポリマー等の疎水性ポリマー）で形成された疎水性層２５４でコーティングされている。図１３Ｃに示すとおり、バルーンは治療薬１８の帯を囲むように曲げられて、治療薬１８の帯を収容する折り目２５６を形成する。折り目２５６の端部２５８は、治療薬１８が折り目２５６内に封じ込められるように合わせられる。疎水性材料を用いることにより、流体の侵入が抑制され、所望のタイミングよりも早く治療薬が放出されてしまうのを防ぐことができる。

治療薬１８は、バルーンが目的部位で膨張し、折り目２５６の端部２５８が分離して治療薬１８を放出する際に折り目２５６から放出される。若しくは、治療薬１８の放出は、折り目２５６の端部２５８を分離させずに、疎水性層２５４を介した拡散により行われてもよい。

いくつかの実施形態においては、血管壁（血管の内径）に対するバルーンの接触が近づいた場合等に、バルーンが所定の圧力又は所定の拡張された径に到達した時点において折り目が開くようにバルーンを構成してもよい。いくつかの実施形態においては、バルーンの膨張により折り目が開くにつれバルーン本体から外側に突出する突出構造を形成してもよい。

本発明の医療器具は、バルーン上に装着された血管ステントを備えていてもよい。装着する血管ステントは周知のものでよく、治療薬を溶出するコーティングの有無は問わない。また、ステントは、生体安定性、生体侵食性、又は生体分解性を有していてもよい。

本発明のバルーンはマンニトール等の低分子量炭水化物でコーティングすることもできる。炭水化物は、単独でコーティングされてもよいし、治療薬と混合されていてもよい。本発明のバルーンは、イオプロミド等の放射線造影剤（イオン性又は非イオン性）でコーティングされていてもよい。放射線造影剤は、単独でコーティングされてもよいし、治療薬と混合されていてもよい。

本発明で用いる治療薬としては、薬剤、非遺伝子組み換えの治療薬、生分子、小分子、又は細胞等、薬品として許容されるものであればいずれの薬品を用いてもよい。薬剤の例としては、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス等の増殖抑制剤又は再狭窄抑制剤が挙げられる。

非遺伝子組み換えの治療薬の例としては、ヘパリン、ヘパリン誘導体類、プロスタグランジン（ミセルプロスタグランジンＥＩ）、ウロキナーゼ、およびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）等の抗血栓症薬、エノキサプリン、アンジオペプチン、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、平滑筋細胞増殖を阻害できるモノクローナル抗体、ヒルジン、アセチルサリチル酸等の増殖抑制剤、デキサメタゾン、ロシグリダゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデゾニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、及びメサラミン等の抗炎症薬、パクリタキセル、エポチロン、クラドリビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、サイクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、トラピジル、ハロフジノン、及びアンギオスタチン等の、抗悪性腫瘍／抗増殖／抗有糸分裂薬、ｃ−ｍｙｃ発癌遺伝子のアンチセンス阻害剤等の抗癌剤、トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントイン、銀イオン、化合物、及び塩等の抗菌剤、エチレンジアミン四酢酸、０，０’−ｂｉｓ（２−アミノエチル）エチレングリコル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸、及びこれらの混合物等の非ステロイド性抗炎症薬及びキレート剤等の生物膜合成抑制剤、ゲンタマイシン、リファンピン、ミノサイクリン、及びシプロフロキサシン等の抗生物質、キメラ抗体及び抗体フラグメント等の抗体、リドカイン、ブピバカイン、およびロピバカイン等の麻酔薬、一酸化窒素、リンシドミン、モルシドミン、Ｌ−アルギニン、ＮＯ−炭水化物付加化合物、ポリマーＮＯ付加化合物、オリゴマーＮＯ付加化合物等の一酸化窒素（ＮＯ）供与体、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、アンチトロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワルファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害薬、シロスタゾール等の血小板凝集阻害薬、ダニ由来の抗血小板因子等の抗凝血剤、増殖因子、転写活性化因子、および翻訳促進因子等の血管細胞増殖促進剤、増殖因子阻害剤、増殖因子受容体拮抗薬、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子と細胞毒素からなる二官能性分子、抗体と細胞毒素からなる二官能性分子等の血管細胞増殖阻害剤、コレステロール降下薬、血管拡張剤、内因性血管作動機構に干渉する薬剤、ゲルダナマイシン等の熱ショックタンパク質の阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ベータブロッカー、βＡＲキナーゼ（βＡＲＫ）阻害剤、ホスホランバン阻害剤、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）等のタンパク質結合粒子薬剤、アラゲブリウム（ＡＬＴ−７１１）等の構造タンパク質（コラーゲン等）の架橋破壊剤、上記の薬品を組み合わせたもの、及び上記の薬品のプロドラッグ等が挙げられる。

生分子の例としては、ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質、オリゴヌクレオチド、２本鎖又は１本鎖ＤＮＡ（裸のＤＮＡ及びｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ等のアンチセンス核酸、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及びリボゾーム等の核酸、遺伝子、炭水化物、成長因子を含む血管新生因子、細胞周期阻害剤、及び再狭窄抑制剤等が挙げられる。核酸は、例えばベクター（ウイルスベクターを含む）、プラスミド、リポソーム等の輸送システムに組み込んでもよい。

タンパク質の例としては、限定しないが、Ｓｅｒｃａ２タンパク質、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ―Ｉ）、例えば、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（ＶＧＲ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５等の骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）が挙げられる。好適なＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、及びＢＭＰ−７である。これらのＢＭＰは、ホモニ量体、ヘテロニ量体、又はこれらを組み合わせたものとして単独若しくは他の分子と共に用いられる。また、上流又は下流においてＢＭＰの作用を誘発できる分子を、代わりに、若しくは追加で用いてもよい。そのような分子には、「ヘッジホッグ」タンパク質、またはこれらをコードするＤＮＡが含まれる。遺伝子の例としては、限定しないが、抗アポトーシス性のＢｃｌ−２系因子及びＡｋｔキナーゼ等の、細胞死を抑制する生存遺伝子、Ｓｅｒｃａ２遺伝子、及びこれらを組み合わせたものが挙げられる。血管新生因子の例としては、限定しないが、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、上皮成長因子、形質転換増殖因子α及びβ、血小板由来内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子、及びインスリン様成長因子等が挙げられる。細胞周期阻害剤の例としては、限定しないが、カテプシンＤ（ＣＤ）阻害剤が挙げられる。再狭窄抑制剤の例としては、限定しないが、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、ｐ１９、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦｋＢ及びＥ２Ｆ等のデコイ、チミジンキナーゼ、これらを組み合わせたもの、及び細胞増殖の抑制に有効な他の薬剤が挙げられる。

小分子の例としては、限定しないが、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、及び脂質が挙げられ、化合物の分子量は、１００ｋＤ未満である。
細胞の例としては、幹細胞、前駆細胞、内皮細胞、成人心筋細胞、平滑筋細胞が挙げられる。細胞は、ヒト由来のもの（自系又は同種異系）又は動物由来のもの（異種）であってもよいし、遺伝子操作されたものであってもよい。また、細胞の例としては、限定しないが、サイド・ポピュレーション（ＳＰ）細胞、Ｌｉｎ⁻ＣＤ３４、Ｌｉｎ⁻ＣＤ３４^＋及びＬｉｎ⁻ｃＫｉｔ^＋等の系統陰性（Ｌｉｎ⁻）細胞、５−ａｚａを有する間葉系幹細胞等の間葉系幹細胞、臍帯血細胞、心臓幹細胞、繊維幹細胞、全骨髄、骨髄単核球、内皮前駆細胞、骨格筋芽細胞又は衛星細胞、筋肉由来細胞、ＧＯ細胞、内皮細胞、成人心筋細胞、繊維芽細胞、平滑筋細胞、成人心臓線維芽細胞＋５−ａｚａ、遺伝子組み換え細胞、培養グラフト、ＭｙｏＤ瘢痕繊維芽細胞、ペーシング細胞、胚幹細胞クローン、胚幹細胞、胎児又は新生児細胞、免疫学的にマスクされた細胞、奇形腫由来細胞等が挙げられる。治療薬は、生物学的に適合する範囲内であれば、どのように組み合わせてもよい。

上記の記載及び実施形態は、本発明の説明のみを目的としており、本発明を限定するものではない。開示された本発明の態様及び実施形態の各々は、独立したものとしてみなしてもよいし、本発明の別の態様、実施形態、及び変更例と組み合わせてもよい。本発明の精神及び趣旨を含んだ上記実施形態の変更例を当業者が想到する場合もあると思われるが、そのような変更例は本発明の範囲内である。

Claims (20)

1. カテーテルと、
   カテーテルに装着され、本体と、バルーンの膨張時に開放する折り目を形成する少なくとも１つのローブとを有するバルーンと、
   折り目内に配置された治療薬と、バルーンの膨張時に折り目が開放することにより治療薬の放出が促進されることと、
   からなる医療器具。
2. 前記少なくとも１つのローブが翼部である請求項１に記載の医療器具。
3. バルーンは完全に膨張した状態で円筒状をなし、バルーンが完全に膨張したとき、治療薬が円筒状のバルーンの外周面上に配置される請求項２に記載の医療器具。
4. 前記翼部が二つ折り翼部であり、治療薬が該二つ折り翼部の折り目内に配置される請求項２に記載の医療器具。
5. 前記翼部がＴ字翼部であり、治療薬が該Ｔ字翼部の内側の表面に配置される請求項２に記載の医療器具。
6. 前記少なくとも１つのローブが外周面上のカフである請求項１に記載の医療器具。
7. 前記外周面上のカフが、バルーンが血管内に配置されるとともに外周面上のカフが拡張された状態において外周面上のカフが血管壁に接触するような大きさを有する請求項６に記載の医療器具。
8. 前記バルーンが２つの外周面上のカフを有し、バルーンが配置されるとともに外周面上のカフが拡張された状態において治療薬が２つの外周面上のカフの間に封じ込められる請求項７に記載の医療器具。
9. バルーンが収縮した状態においては治療薬が折り目内のみに配置される請求項１に記載の医療器具。
10. 前記折り目が、バルーンの本体の外周面において周方向又はらせん状に配置される請求項１に記載の医療器具。
11. 前記折り目が、端部において接着剤により封止される請求項１に記載の医療器具。
12. カテーテルと、
    カテーテルに装着され、バルーンの膨張時に開放する折り目を形成する少なくとも１つのローブを有するバルーンと、
    折り目内に配置され、治療薬を収容するとともに、パケットがローブに付着される第１の付着部位とパケットがバルーンの近傍する表面に付着される第２の付着部位とを有するパケットとを備える医療器具。
13. 前記パケットの壁がバルーンの壁とは異なる請求項１２に記載の医療器具。
14. 前記パケットとバルーンの間の付着力が、パケットの引張破裂強さよりも強い請求項１２に記載の医療器具。
15. 前記バルーンの膨張によりパケットが破裂する請求項１２に記載の医療器具。
16. 前記パケットが第１の面及び第２の面を有し、前記第１の付着部位がパケットの第１の面に位置し、前記第２の付着部位がパケットの第２の面に位置する請求項１２に記載の医療器具。
17. 前記バルーンの膨張によりローブがパケットを引っ張り、第１の付着部位における引張方向及び第２の付着部位における引張方向の間の角度が６０〜１８０度である請求項１２に記載の医療器具。
18. 前記第１の付着部位がパケットの第２の付着部位の略反対側に位置する請求項１２に記載の医療器具。
19. カテーテルと、
    カテーテルに装着され、バルーンの膨張時に開放する複数の折り目を有するバルーンと、
    別個のバルク状をなして折り目内に配置され、折り目の開放時に放出される治療薬の複数の塊とを備える医療器具。
20. 前記バルク状の塊が、１０〜１５０μｍの厚さを有する請求項１９に記載の医療器具。

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