JP2001511668A - レーザー支援による局所麻酔薬などの浸透 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、麻酔薬などの医薬組成物の投与における改善方法を提供する。鋭利物や針を用いずに患者の皮膚に投与する方法である。この方法は、レーザーを用いて患者の皮膚の角質層を照射する工程を含む。パラメータを選択することにより、レーザーが皮膚表面を選択した深さで正確に照射し、健全な近接組織に臨床的な障害を与えない。このように医薬組成物が照射領域に適用される。

Description

【発明の詳細な説明】 レーザー支援による局所麻酔薬などの浸透 この出願は、順々に、１９９２年１０月２８日出願のU.S.S.N.0７/９６８,８ ６２の一部継続出願である、１９９３年９月２４日出願の米国特許第５６４３２ ５２号のさらに一部継続出願である、１９９７年１月３１日に出願された出願継 続中のU.S.S.N.０８/７９２,３３５の一部継続出願であり、それらの全てを引用 して本書の一部とする。発明の分野 本発明は、医療処置、即ち、患者に麻酔薬もしくは医薬を送達したり、あるい は患者から液体、気体その他の生体分子を除去するのに使用するレーザー医療機 器の分野に属する。背景 少量の液体、気体その他の生体分子を患者から採取するための従来の方法では 、金属製のランセットや注射針のような鋭利物による機械的な皮膚の貫通が行わ れている。さらに、麻酔薬あるいはその他の医薬の典型的な投与方法は、注射針 の使用を介して行われている。 これらの操作には、皮膚の貫通に使用する鋭利物により、ヘルスケア従事者や 一般公衆が感染する可能性のみならず、生物学的有害物の取り扱い及び廃棄費用 を含む、多くの難点がある。 皮膚を金属製のランセットや注射針のような鋭利物で貫通すると、生物学的有 害物が患者の血液及び／または組織により汚染された「鋭利な」形態で創り出さ れる。もし、患者が血液−由来因子、例えばヒト免疫欠損ウイルス（ＨＩＶ）， 肝炎ウイルス、あるいはその他の病気の病原性因子に感染していれば、汚染され た鋭利物はそれに触れるかもしれない他者に深刻な危険をもたらすこととなる。 例えば、多くの医療従事者が、汚染した鋭利物との偶発接触事故の結果、ＨＩＶ に罹患している。 汚染した鋭利物を使用後に処分することは、最終ユーザーに供給面と財政面と の両方の負担を強いる。これらの費用は、不適当な処分がもたらす社会的影響の 結果として、課せられるものである。例えば、１９８０年代においては、不適当 に処分された生物学的廃棄物が、おびただしく公共の海岸で洗浄されていた。不 適当な廃棄物は、また、静脈薬使用者などが、汚染した注射針を拾得し病気を伝 播させるもとともなる。 麻酔薬あるいは医薬の投与のみならず、液体、気体あるいは他の生体分子の吸 引に注射針を使用する従来法には、さらなる難点がある。鋭利な機器により貫通 される際の苦痛は、殊に小児患者の場合、患者に著しいストレスと不安をもたら す傷をつける処置であり得る。しかも、液体、気体あるいは他の生体分子の吸引 には、どうしても十分量の試料を得るまでに貫通処置を何度も繰り返すこととな る。 近年の注射針を使用しない局所麻酔薬適用技術は、典型的には、（ａ）局所用 リドカイン混合剤、（ｂ）イオン浸透療法、（ｃ）角質層か医薬のいずれかの化 学的性質を変える化合物である担体もしくは溶剤、並びに（ｄ）超音波により角 質層のバリアー機能を変えることを含む超音波浸透療法、のいずれかを含むもの である。リドカイン含有クリームがよく、殊に小児患者の場合、使用されている が、６０分までの間に適用されなければならず、また、深さ僅か約４ｍｍまでし か麻酔されない。リドカインの浸透不足は、角質層のバリアー機能によるもので ある。イオン浸透療法に内在する課題は、送達システムの複雑性、費用、および 、電波に長時間曝すことによる未知の毒物学である。加えて、単体あるいは溶剤 の使用は、有利なあるいは刺激性である医薬の薬物動態を変えるかもしれない付 加的化合物を含む。 このように、液体、気体もしくは他の生体分子を吸引するための、あるいは、 麻酔薬もしくはその他の医薬を投与するための、鋭利な機器を必要としない技術 へのニーズが存在している。ここに開示する方法および装置は、このニーズを充 足し、汚染した機器を処分する必要性をなくし、かくして感染の危険を低下させ るものである。 近年、各種の外科的処置において、極めて効率的かつ正確な手段としてレーザ ーが用いられつつある。有力な新規レーザー照射源の中で、稀土類元素が医薬向 けには主力となっている。それらのうちもっとも有望なものの一つは、エルビウ ム（Ｅｒ）イオンでドープしたＹＡＧ（イットリウム、アルミニウム、ガーネッ ト）結晶である。この結晶の使用により、他の諸物質の中でも特に水により強く 吸収される波長（２.９４ミクロン）で、電磁エネルギーを放射する配位となり 得る、エルビウム−ＹＡＧ（Ｅｒ：ＹＡＧ）レーザーを構築することが可能とな る。大部分が水で構成されている組織を、この波長またはその付近の波長で放射 線照射すると、エネルギーは組織に移行する。もし、放射強度が十分であれば、 急速加熱が生じ、つづいて組織の蒸発が起こる。さらに、このエネルギーの蓄積 は、組織の写真製版的分裂(photomechanical disruption)を生じ得る。Ｅｒ：Ｙ ＡＧレーザー医薬的使用の幾つかは、歯科学、婦人科学および眼科学のヘルス− ケア訓練において述べられている。例えば、Bogdasarov，B.V.，et al.,"The Ef fect of Er:YAG Laser Radiation on Solid and Soft Tissues,"Preprint 266， Institute of General Physics，Moscow，1987;Bol'shakov，E.N．et al.，"Exp erimental Grounds for Er:YAG Laser Application to Dentistry,"SPIE 1353:1 60-169，Lasers and Medicine(1989)参照。（ここに引用したこれらの並びにそ の他の全参照文献は、それらの全部がここに完全に記述されているものとして引 用明示して本書の一部とする）発明の要旨 本発明は、レーザーを用いて患者の皮膚を貫通するか、皮膚を変質して、液体 、気体あるいは他の生体分子を除去するか、または麻酔薬などの医薬を投与する ものである。貫通または変質は、標的組織の表面をレーザーからの電磁気エネル ギー波で照射することによってつくられる。処置を行うに先立ち、波長、エネル ギー・フルエンス(エネルギー波を照射面積で除したもの)、パルス時間幅、照射 スポットの大きさなどを適切に選ぶことで、標的組織が選択された深さで貫通さ れ、変質され、そして、健全な近接組織に望ましくない障害を与えることがない 。 本発明の１つの実施態様によると、レーザーはパルスレーザー光線を放出し、 標的組織を貫通または変質するために、小さいスポットに焦点が定められる。レ ーザーの放出を調整することによって、レーザー操作者は、必要に応じて貫通ま たは変質の深さ、幅、長さを調節できる。 他の実施態様において、継続波またはダイオード、レーザーを用いると、パル スレーザー光線の効果を複製する。これらのレーザーは、出力を調整することに より、また、ダイオードレーザーの場合は、ダイオードレーザーにおけるレーザ ー励起を変動さすことによって、変調される。全体効果は短い照射または一連の 照射で達成され、一つのパルスレーザーと同じ組織浸透効果が生じる。用語“変 調レーザー”は、パルスレーザー光線の複製を意味する。 用語“貫通”は、角質層を剥離し、そのバリアー機能を低下または消失するこ とを意味する。用語、角質層の“変質”は、角質層に変質を与え、そのバリアー 機能を低下または消失し、角質層自体を剥離せずに、または単に部分的に剥離す るのみで、透過性を増大することを意味する。赤外部レーザー照射のパルスは、 半剥離性エネルギー、例えば６０mJで(TRANSMEDICA(商標)International，Inc． ("TRANSMEDICA(商標)")Ｅｒ：ＹＡＧレーザー、波長２.９４ミクロン、２００μ ｓ(ミクロン秒)パルス、２mmスポットサイズを用いて)、角質層を変質する。こ の技法は皮膚移行薬剤送達のために、また身体からサンプル、液体、気体あるい は他の生体分子を得るために、用いられる。異なった波長のレーザー照射や６０ mJ以下または以上のエネルギーレベルでも、皮膚を剥離することなしに透過効果 が高まる。 角質層の変質のメカニズムは、はっきりしていない。脂質やタンパク質の性質 また機能が変わることが関与しているのか、皮膚の乾燥または圧力波や空洞泡の 伝播による二次的機械的変質によるものかも知れない。角質層を介して局所適用 薬剤を取りこむ経路は、細胞を通ってまたは細胞の周りであるいは毛小胞を通っ ていると一般的に考えられる。局所適用薬剤の皮膚不透過性は、細胞と細胞がき ちんとつまっている状態、細胞膜および細胞内物質の生体分子の成立に基づいて いる。細胞膜または細胞内物質をつくる分子の変質、あるいは角質層および／ま たは毛小胞の機械的構造状態の変化がバリアー機能の低下をもたらし得る。皮膚 をＥｒ：ＹＡＧレーザーによるエネルギーで照射すると、熱特性に明らかな変化 が生じると考えられ、これは示差走査熱量測定法(ＤＳＣ)あるいはフーリエ変換 赤外分光法(ＦＴＩＲ)で角質層を調べることで分かる。ＤＳＣおよびＦＴＩＲで の変化は、分子またはマクロ分子構造あるいはこれらの分子や構造の周辺環境の 変化の結果である。特定の理論にしばられる意図ではないが、角質層における脂 質、水およびタンパク質の変化に一応帰することができるものであって、分子を 電磁気照射することで生じ、直接的な分子変化あるいは分子変化をおこす熱また は圧力波の生成による。 貫通および変質は、皮膚の透過性パラメータを変え、角質層を通っての医薬や 液体、気体、他の生体分子の通過を増加する。 従って、本発明の１つの目的は、出血をもたらすことなく、患者の角質層を貫 通または変質する手段を提供することである。例えば、標的組織につくられた貫 通または変質は、レーザー光線を適用してつくられ、この光線は角質層または角 質層と上皮を通って、角質層のバリアー機能を低下または消失する。この方法に よって、皮膚を通っての、麻酔薬などの医薬の投与、および液体、気体あるいは 他の生体分子の除去が可能となる。さらに、薬剤を長期間、主に外来患者に継続 的に投与することができる。薬剤送達の速度および／または効率が、皮膚を通り 得ないか、その速度の遅い薬剤についても、高められる。 本発明のさらなる目的は、別の薬剤投与方法を提供することであって、この方 法がなければ、経口または注射などを行わねばならない場合であり、本方法によ って患者の薬剤使用が増大し、不快感が減少する。 本発明の他の目的は、糖などの種々の液体中成分の測定あるいは気体の動態の 測定を可能にすることである。 本発明のさらなる目的は、鋭利物の使用を回避することである。汚染した鋭利 物を使用しないことは、事故による傷害の危険性をなくし、医療従事者や患者な どの鋭利物を取り扱う者に伴う危険性をなくする。また鋭利物を用いないことは 、生物的に障害をもたらす不用物を生み出す必然性がなくなる。このように、本 発明は生態的に健全な方法を提供して、麻酔薬などの医薬を投与し、あるいは液 体、気体、他の生体分子を除去せしめるのに用いられる。 他の実施態様において、典型的なレーザーは修飾されて、容器ユニットを含有 する。この容器ユニットに次のことを加え得る。(１)液体、気体、他の生体分子 を収集する効率を増大する。(２)レーザー光線が患者組織を貫通するときにつく られるノイズを減少する。(３)剥離された組織を採取する。選択的容器ユニット を空にして、液体、気体、他のバイオ物質などの放出物質の採取を促進する。容 器はまた、剥離組織のみの採取に用いられる。レーザー光線の患者皮膚との相互 作用からつくられるノイズは、患者に不安を与える。選択的容器ユニットはノイ ズ強度を低下し、患者の不安やストレスを改善する。容器ユニットはまた、相互 汚染の危険性を減じ、採取サンプルの無菌性を保証する。本発明において容器ユ ニットを用いることは、独特であり、レーザー光線の照射時に、照射される組織 を容器で覆い、それでもって、貫通または変質が生じるにつれて液体、気体、他 の生体分子の採取が可能となる。容器ユニットは薬剤などの物質を含有するよう に修飾されることができ、薬剤は照射の前、同時あるいは直後に用いられる。 本発明の典型的なレーザーは場所的な技能を必要としない。小さい、軽いもの であり、通常の充電可能なバッテリーと共に用いられる。レーザーの携帯性およ び使用容易性が大きくなるほど、病室、診療所あるいは家庭などの設置場所が多 様になり、有用性が大きくなる。 安全特性をレーザーに組み込むことができ、レーザー使用時に、操作者、患者 あるいはその近辺にいる者が特別の安全眼帯をする必要はない。図面の簡単な説明 添付の図面を参照して、当業者は本発明およびその利点をよりよく理解できる であろう。 図１は、レーザー電源、高圧パルス形成ネットワーク、閃光灯、レーザーロッ ド、鏡、ハウジングおよび焦点レンズを有するレーザーである。 図２は、選択的なスプリング充填インターロックおよび選択的に加熱されたア プリケーターである。 図３は、ダイオード、レーザーを用いてレーザーロッドを励起する別の手段で ある。 図４は、別の焦点を合わせるメカニズムである。 図５Ａおよび５Ｂは、多重同時貫通を行うための選択的な光線はねかえしを示 す。 図６は、照射部位の殺菌に用いられるパッチを示す。 図７Ａおよび７Ｂは、殺菌および／または医薬の送達および／または液体、気 体または他の生体分子の採取のための別のパッチを示す。 図８は、選択的な容器ユニットを示す。このユニットは、液体、気体または他 の生体分子、剥離組織および／または照射部分から放出された他の物を採取する ために、およびレーザーと患者組織との相互作用の結果であるノイズを減少さす ために、用いられる。 図９は、プラグおよびプラグ貫通中心を示す。 図１０は、選択的な容器ユニットを示す。このユニットは、剥離組織を採取す るために、およびレーザーと患者組織との相互作用の結果であるノイズを減少さ すために、用いられる。 図１１は、麻酔薬や医薬の送達のための回転式塗布装置を示す。 図１２は、固体部品使用のレーザー結晶部材のためのエラストマー材砲架を示 す。部材の各末端に選択的な鏡映表面が用いられる。 図１３は、結晶ロッドの一例を示す。ロッド全体の周囲全面につや消し仕上げ がなされている。 図１４は、結晶ロッドの一例を示す。ロッド３分の２の周囲全面につや消し仕 上げがなされている。 図１５は、結晶ロッドの一例を示す。ロッドの縦方向に縞模様のつや消しを有 する。 図１６は、ある物質により周囲が覆われた結晶レーザーロッド部材を示す。こ の物質はロッドの屈折値よりも大きい屈折値を有する。 図１７Ａ−１７Ｇは、容器ユニットの種々の例を示す。 図１８は、麻酔薬や医薬の送達のための噴霧器を示す。 図１９は、レーザーと共に用いられる容器ユニットの例を示す。 図２０は、マスク付のレンズの例を示す。 図２１は、コルチコステロンを用いた試験の図表である。エネルギー７７mJお よび１１７mJにおいて浸透が高まっている(対照を越えて)。 図２２は、種々のレーザーパルスエネルギーを用いてインビボで皮膚インピー ダンスが減少することを示す。 図２３−２４は、トリチウム標識水(³Ｈ₂Ｏ)の浸透試験を示す。エネルギー５ ０mJ(１.６Ｊ/cm²)−１２５０mJ(４０Ｊ/cm²)でのレーザー照射のヒト皮膚を 用いた。 図２５は、エネルギー５０mJおよび８０mJでの照射ヒト皮膚の組織学的切片を 示す。 図２６は、ＤＮＡを用いた研究についての図表である。エネルギー１５０mJお よび３００mJで照射皮膚の貫通が増大している。 図２７は、レーザーパルスエネルギーに対するインビボヒト皮膚を介しての水 分の消失を示す。 図２８は、正常に水和された(６６％)ヒト角質層のＤＳＣスキャンおよびＥｒ ：ＹＡＧレーザー照射角質層のスキャンを示す図表である。半剥離パルスエネル ギー６０mJを用いた。 図２９−３１は、異なる方法で処置された角質層のＤＳＣスペクトルについて ３種のピークの遷移熱(μＪ)、遷移の中心(℃)、最大の半分での遷移の完全幅( ℃)を示す図表である。 図３２−３３は、対照とレーザー角質層のＦＴＩＲスペクトルの図表である。 図３４は、角質層処置の関数としてのAmide Ｉバンド位置(cm^-1)を示す。 図３５は、角質層処置の関数としてのＣＨ₂振動位置を示す。 図３６は、８０mJで照射されたラット皮膚の組織学的切片を示す。 図３７は、８０mJで照射されたヒト皮膚の組織学的切片を示す。 図３８は、インビボ皮膚漂白アッセイの結果を示す。 図３９−４１は、インビトロでヒト皮膚を通してのγ−インターフェロン、イ ンスリン、リドカインの浸透を示す。 図４２は、同時照射部位をつくるのに適した光線分割器の例を示す。 図４３は、光線分割器を用いて貫通または変質部位の１つの可能な形態を示す 。詳細な説明 本発明は、液体、気体または他の生体分子のサンプル採取のために、または麻 酔薬や他の医薬の投与のために、皮膚を貫通または変質する方法を提供する。本 発明は、特別に焦点が定められたレーザー光線を用い、適当な波長でレーザー照 射し、患者の皮膚に小さい貫通または変質をつくる。好ましい実施態様において 、レーザー光線は約０.２−１０μの波長を有する。より好ましくは、波長は約 １. ５−３.０μである。一つの実施態様においてレーザー光線はレンズで焦点が定 められ、直径が約０.５μ−５.０cmの皮膚照射スポットをつくる。選択的に、部 位はスリット状であり、幅が約０.０５−０.５mm、長さが２.５mmまでである。 レーザー光線を決めるについていくつかのことを考慮する。波長、エネルギー ・フルエンス、パルス時間幅および照射部位の大きさである。好ましい実施態様 においてエネルギー・フルエンスは０.０３−１００,０００Ｊ/cm²である。さら に好ましくは、エネルギー・フルエンスは０.０３−９.６Ｊ/cm²である。光線波 長は部分的にはＥｒ：ＹＡＧなどのレーザー材に負っている。パルス時間幅は、 例えば蓄電器のバンク、閃光灯、レーザーロッド物質によりつくられたパルス幅 の結果である。パルス幅は光学的に１fs(フェムト秒)−１,０００μｓ間にある 。 本発明による方法において、レーザーによりつくられる貫通または変質は、レ ーザーからの単一のパルスによりなされる必要はない。好ましい実施態様におい て、角質層の貫通または変質には多重レーザーパルスが用いられ、各パルスが標 的組織厚さの１断片のみを貫通または変質する。 この点で、多重パルスで角質層を貫通または変質するのに要するエネルギーを 大まかに見積もることができ、単一パネルでのエネルギーを得て、それを望むパ ルスの数で割る。例えば、ある大きさのスポットが全角質層の貫通または変質を つくるのにエネルギー１Ｊを必要とすると、１０パルスを用いて量的に同じ貫通 または変質をつくるのに各パルスは１/１０のエネルギーでよい。照射時に患者 が標的組織を動かさないのが望ましく(ヒトの反応時間は１００ms程度である)、 各パルス時で生じる熱があまり拡散しないのが望ましいので、好ましい実施態様 においては、レーザーからのパルス繰り返し速度は、完全な貫通が１００ms以下 の時間でなされるようにすべきである。他方、標的組織とレーザーの方向は機械 的に固定されて、長い照射時間でも標的部位が変わらないようにすべきである。 血液があまり流れ出ないで皮膚を浸透するために、角質層の表面であって、毛 管層の深さにならないように、皮膚を貫通または変質する。レーザー光線は皮膚 上に正確に焦点が定められ、皮膚での光線直径が０.５μ−５.０cmになるように する。幅はどの大きさでもよく、照射場所の解剖学的状態、および投与する医薬 および採取する液体、気体または他の生体分子の希望する浸透速度に応じて調整 される。焦点レンズの焦点距離はどのような長さでもよいが、１つの実施態様と して３０mmである。 波長、パルスの長さ、エネルギー・フルエンス(レーザーエネルギー出力の関 数、ジュール)、焦点での光線の大きさ、照射スポットの大きさを変えることに よって、角質層への効果を変え、剥離(貫通)から非剥離または部分的剥離(変質) を得ることができる。角質層の剥離および非剥離的変質は、適用する医薬の浸透 を高め、また液体、気体または他の生体分子の除去を高める。 例えば、パルスエネルギーを低下し、他の変数を一定にすると、剥離と非剥離 との組織効果の間で変わり得る。TRANSMEDICA(商標)Ｅｒ：ＹＡＧレーザー(パル ス長さ約３００μｓ)、単一パルスまたは照射エネルギーを用いて、皮膚の２mm スポットを照射すると、約１００ｍＪ以下のパルスエネルギーが角質層に部分的 にまたは完全な剥離を生じるが、一方、約１００ｍＪ以下のパルスエネルギーで は部分的剥離を生じるか、全く剥離変質を生じない。所望により多重パルスを用 いて、医薬送達を高めるのに要するパルスエネルギー閾値は、パルスの数にほぼ 等しい因子で低下する。 他方、スポットの大きさを下げて他の変数を一定にすると、剥離と非剥離との 組織効果の間で変わり得る。例えば、スポット面積を半分にすると、同じ効果を 得るのに要するエネルギーは半分になる。０.５μ以下の照射は、顕微鏡の対物 レンズ(Nikon，Inc.，Melville．NY市販)にレーザーの照射出力を結合すること で、得ることができる。このような場合、顕微鏡の解像限界で部位に光線の焦点 を定める。約０.５μの程度である。光線プロファイルがGaussianであると、作 用を受ける照射面積の大きさは測定光線の大きさよりも小さく、顕微鏡の解像能 を超えることがある。この場合、非剥離的に組織を変質するために、３.２Ｊ/cm² のエネルギー・フルエンスを用いるのが適当である。１/２ミクロンスポットの 大きさについて約５ｎＪのパルスエネルギーである。この低いパルスエネルギー は、ダイオードレーザーから容易に得ることができ、また、例えばＥｒ：ＹＡＧ レーザーから、ガラスなどの吸収フィルターで光線を弱めることで得ることがで きる。 所望により、照射エネルギーの波長を変え、他の変数を一定にすると、剥離と 非剥離の間で変わり得る。例えば、Ｅｒ．：YAG(erbium:YAG;2.94ミクロン)の代 わりにＨｏ：ＹＡＧ(holmium:YAG;2.127ミクロン)を用いると、組織のエネルギ ー吸収が低下し、貫通または変質が低下する。 レーザーによるピコ秒およびフェムト秒のパルスも皮膚の変質または剥離をつ くるのに用いられる。これは変調ダイオードまたは関連マイクロチップレーザー で行われる。このレーザーは１フェムト秒から１msの範囲の時間幅の単一パルス を放出する。(参照、D．Stern et al.，"Corneal Ablation by Nanosecond，Pic osecond，and Femtosecond Lasers at 532 and 625 nm,"Corneal Laser Ablatio n，vol．107，pp．587-592(1989)、出典明示により本明細書の一部とする)。こ の文献は１フェムト秒以下のパルスの長さの使用を開示する。 本発明の１つの実施態様により、麻酔薬や医薬をレーザー照射直後に投与する ことができる。本発明の２つの実施態様は噴霧器(図１８)または回転塗布装置( 図１１)を組み込んでいる。回転塗布装置の場合、回転塗布装置のボール１６４ 中に組み込まれた穴１６２を通してレーザー光線が拡散する。別の方法では、通 るレーザー光線の経路に近接して、使い捨てのアプリケーターを設置することが できる。照射後に回転塗布装置を照射スポット上で回転させて、所望の麻酔薬や 医薬を投与する。噴霧器の場合、麻酔薬は圧縮気体を用いて薬剤貯蔵器１６６か ら投与される。照射後に、圧縮気体(例えば二酸化炭素)を含有するシリンダー１ ６８を開き、照射スポット上に麻酔薬や医薬を噴霧する。 他方、薬剤貯蔵器に加圧して薬剤を皮膚に押し出すが、収集器を減圧にして皮 膚からの解析物の拡散を高めるという利点がある。大気圧は７６０mm Hgすなわ ち１気圧である。立っている人の静水学的圧力により、頭部での相対圧力差は頚 部レベルでの値より１０mm Hg低く、脚では９０mm Hg高い。腕では８−３５mm Hgの相違である。また、拍動心臓によって、循環中の動的圧力(健常人の正常 状態)は８０−１２０mm Hgである。このことからして、皮膚に薬剤を浸透さすた めに約(７６０mm＋３５mm Hg)より大きい加圧が適している。１気圧よりも少し 大きい圧力が薬剤浸透を高めるのに適しているが、血流の動的圧力のために血流 への拡散を高めることにはならない。より高い圧力が血流への拡散を高めるのに 望 ましいであろう。しかし、長時間におけるおそらく５気圧程度以上の圧力は現実 には副作用をもたらすであろう。 本発明の他の実施態様において、照射部位をマークするのにインク・ジェット またはマークが用いられる。照射部位はしばしば容易に眼に見えない。それで医 療従事者はレーザー照射に続いて麻酔薬や医薬を用いる箇所が正確に分からない ことがおきる。本発明は、皮膚をマークして照射部位を明らかにする技術を提供 する。例えば、インクジェット(インクジェット印刷機に同じ)をレーザー照射の 前、間または直後に用いる。加うるに、剥離部位に丸のマークをつけたり、剥離 部位に向けて線を入れることがなされる。別の方法では、使い捨て安全チップ/ アプリケーターに染料で末端(患者の皮膚に接触している末端)にマークすること ができる。レーザー照射の前、間、直後にアプリケーターに対する皮膚に処置し て、照射部位の皮膚にマークする。 特定の目的のためには、同時にまたは連続的に多重貫通または変質をつくるの が有用である。そのために、光線分割器が選択的にレーザーに加えられるか、ダ イオードなどの迅速パルスレーザーや関連マイクロチップレーザーが用いられる 。同時にまたは連続的に処理された多重照射部位では、単一照射部位に比べて薬 剤の取り込みが増大する(すなわち、剥離部位の全数に比例して取り込みが増大 する)。 光線分割器４８は、１つのレーザーで同時照射部位をつくるのに適した例であ り、図４２に示す。この技法を用いて皮膚上に幾何学的形態の部位をつくること ができる。局所的に用いられた薬剤の皮膚への拡散はほぼ対称的であるので、局 所薬剤送達のために望ましい照射部位の形態(均一の局所濃度ができるだけ広い 面積をもたらす)は、方向の決まらないマトリックス形態において互いに等距離 のスポット位置となるであろう(図４３)。 他方、多重照射部分あるいは任意の大きさと形の照射領域を、スキャナーを用 いてつくることができる。例えば、レーザー放射エネルギー光線を反射する振動 鏡はスキャナーとして作用する。 麻酔薬や医薬の送達および液体、気体または他の生体分子の除去にレーザー装 置を用いる際に、患者皮膚の部分がアプリケーター内でレーザー焦点の部位に位 置するようにレーザー操作する。麻酔薬や医薬の送達および液体、気体または他 の生体分子の除去のために貫通または変質させるとき、皮膚領域が固体物あるい は汚染源にできるだけ接触しないことが好ましいが、必須ではない。皮膚は、例 えば腕、脚、腹部、脊部である。皮膚の熱要因はこの時点で活性化されて、角質 層の変質または剥離に要するレーザーエネルギーを減少できる。 好ましくは、支持体は光学システムの焦点面に合致した穴を有している。選択 的に、図２に示すように、スプリング充填インターロック３６が保持体に結合し 、患者がインターロックに小さい圧力を及ぼすと、焦点に伝え、スイッチが閉じ て、レーザーが照射パルスを開始する。この装置において、光線の焦点は、支持 体の末端が押し下げられるまでその末端に並ばない。レーザーアプリケーターの 末端に組織が適切に位置する前での、レーザー偶発的発射は非常に起こり得ない ことであり、エネルギー・フルエンス速度は非常に低く、意図しない標的に対す る作用は無視できる。 本発明の方法は、ある波長のレベルを用いて高めることができる。この波長は 、興味ある皮膚成分(皮膚組織の浸透に強く作用する成分、例えば、水、脂質、 タンパク質)に特に吸収されるものである。しかし、強く吸収される波長のレー ザーを選択することを要しない。角質層の脂質を変えると、浸透が高まり、タン パク質や水に作用するのに要するエネルギーが高くなくてもよい。 利点として、角質層の剥離や変質のためにＥｒ：ＹＡＧ以外の特定のレーザー を用いることができる。例えば、波長８１０(０.８μ)の放射エネルギーを出す レーザーダイオードは費用が安いが、このような波長放射は組織であまり吸収さ れない。本発明のさらなる実施態様において、染料が皮膚表面に投与されて、無 傷の角質層上で用いられるか、またはＥｒ：ＹＡＧレーザー処置部位上で用いら れるかして(染料が深く浸透する)、放射波長が吸収される。例えば、インドシア ニン・グリーン(ＩＣＧ)は、網膜血管造影や肝クリアランス試験で用いられる無 害の染料であって、血漿中に８１０nmで最も吸収する(Stephen Flock and Steve n Jacques，"Thermal Damage of Blood Vessels in a Rat Skin-Flap Window Ch amber Using Indocyanine Green and a Pulsed Alexandrite Laser：A Feasibil ity Study,"Laser Med．Sci．8，185-196，1993)。この染料は角質 層においてダイオードレーザー(例えばＧａＡｌＡｓレーザー)から８１０nm放射 エネルギーを吸収すると思われ、それにより組織温度を上げ、剥離または分子変 化をもたらしてバリアー機能を低下する。 他方、皮膚の光学的性質を化学的に変えて、皮膚照射時には実際に化学物質を 用いないで、レーザー放射エネルギーの吸収を高めることができる。例えば、５ −アミノレブリン酸(５−ＡＬＡ)はポルフィリンの前駆体であり、ポルフィリン はヘモグロビンの産生および動態に関与する分子である。ポルフィリンは光の強 力な吸収物である。５−ＡＬＡを投与すると細胞中のポルフィリンの産生が促進 されるが、その過程で消費される。次いでポルフィリンが吸収する波長(例えば ４０0nmまたは６３0nm)で組織での放射エネルギー吸収が高まる。 外因性の吸収化合物を加えないで、角質層の放射エネルギー吸収を高める他の 方法として、レーザー照射の前に皮膚に閉塞性のバリアーを用いて、角質層を水 和する方法がある。その場合、体そのもの中に生成した水は、角質層を介して拡 散し続け、皮膚の小孔を通って広がるが、閉塞性バリアーのために蒸発すること はない。このように蒸気が角質層を浸すのに用いられる。Ｅｒ：ＹＡＧレーザー による放射エネルギーは水によく吸収されるので、角質層の吸収効率を増大する 。局所薬剤送達を上げるための角質層の変質または剥離をもたらすのに、少ない エネルギーですますことができる。 さらに、レーザー剥離部位は後ほど治癒する。ケラチノサイトやケラチンが湿 潤すること(完全に治るまで約２週間かかる)、あるいは血清が剥離部位に拡散し て、血栓(または痂皮)をつくって、角質層をうまく密封することによる。薬剤の 長期間局所送達または局所薬剤の多重連続的投与に、剥離部位が長期間開いたま まであることが好都合である。 本発明のさらなる実施態様において、剥離または非剥離部位は、照射領域が湿 ったままであることにより、開いた状態にある。空気が剥離部分に接触するのを 少なくするか、液体が剥離部位を湿らすか、角質層に生化学的に同様のことを行 うと、開いた状態が得られる。部位にパッチ(例えば、石油系ゼリーなどの軟膏 またはヒドロコーチゾン含有軟膏を含む)を用いると、開いた状態が保たれる。 水性ゲル・パッチも必要な湿気を与えるのに役立つ。さらに、シスプラチン、ブ レオアイシン、ドキソルビシン、メトトレキセートなどの細胞毒性剤は、例えば 低濃度で局所的に用いると、細胞の湿潤および傷の回復を妨げる。さらに、ビタ ミンＣ(アスコルビン酸)などの既知のメラニン産生阻害剤を照射後に用いると、 処置後の領域で皮膚が着色するのを防止するのに役立つ。持続波(Ｃｗ)レーザースキャニング 機械またはマイクロプロセッサーの制御のもとでは、標的組織上をレーザー光 線(持続波またはパルス状)でスキャンすること、および表皮または隣接構造上組 織の熱損傷を小さくしたり、なくしたりすることが可能である。 例えば、スキャナー(電気光学機器構成部分で構成される)は、使用定義範囲上 でレーザー光線をしきりに動かすことで適切に操作できる。この領域は任意の大 きさおよび形状とすることができる。スキャンの経路は、らせんまたはラスター である。レーザーがパルス状のとき、または変調されているときに、別々の任意 パターンを用いることができる。スキャニング光学レンズ/機器が皮膚上へ光線 を注ぐ、レーザーを当てる、およびスキャニング光学レンズ/機器が異なる部位 へ光線を注ぐ(好ましくは、隣接したスポットが加熱されるのに先じて、皮膚の 冷却時間があるので、最初のスポットと隣接しない)などである。 このスキャニング技術は、以前に銅-蒸気レーザー(ポートワイン着色処置)で 使用され、また顔面の表皮形成の目的にＣＯ₂レーザーで使用されている。後者 の場合は表皮下の血液脈管が標的であり、一方、前者の場合は１００ミクロンの 組織に蒸気を当て、レーザーを通して薄くする。麻酔薬の送達 レーザーは、角質層などの外部表面を通って、しかし毛管層ほどの深さではな く、皮膚を貫通または変質するのに使用されて、局部麻酔薬が局所に適用できる ようになる。局所適用麻酔薬が有効になるために角質層へ浸透しなければならな い。現在薬物担体として挙動する化合物が、幾つかの薬物の経皮拡散を促進する のに使用されている。これらの担体はときに、薬物の動態を変え、またはそれ自 体が毒性を有する。 異なるパラメーターにおいて、レーザーランプ光源の大きさはレーザーパルス の強さを決定し、結果として生じる貫通または変質の深さを決定づける。それゆ え、レーザーを種々調節して、角質層における貫通または変質の厚さを変えるこ とができる。 所望により、光線ダンプは、手足の貫通または変質に対するレーザーの使用を 妨げないように設置することが可能である。光線ダンプは光線からはぐれた電磁 気の放射物を吸収する。この光線は組織には吸収されず、それゆえ撒き散らされ る放射線が損傷を引き起こすのを防ぐ。光線ダンプは、アプリケーター上に部材 を配置するのに邪魔になるするときなどは、光線ダンプを容易に取りはずしでき るように設計することが可能である。 麻酔薬を送達する本発明の方法で非常に小さい領域が作られ、そこの組織が照 射されて、熱壊死をおこした極度に小さい領域のみが作られる。実際の円状照射 部位は直径が０.１〜５.０cmであり、一方、スリット状の穴は幅が約０.０５〜 ０.５mmで、長さが約２.５mmまでであるが、他のスリット状の大きさおよび長さ も使用することができる。結果として、治癒は早く、鋭い器具で皮膚を刺した後 のと同様に治癒は早い。照射の後、麻酔薬を皮膚に直接用いることができるが、 またクリーム、軟膏、ローションまたはパッチなど薬学的に許容される処方とし ても用いることができる。 代案として、送達領域は、照射部位の有利な位置を選ぶことによりあるいは複 数の部位を選ぶことにより拡張できる。例えば、皮膚の領域をパルスレーザーで 、希望の範囲で最初のスキャニングにより麻酔できる。各パルスは貫通または変 質をもたらすのに十分なものである。これは変調ダイオードまたはマイクロチッ プでなされる。レーザーは、１msに１フェムト秒の時間幅の単一パルスを送達す る。(参照D．Stern et al.，"Corneal Ablation by Nanosecond，Picosecond，a nd Femtosecond Lasers at 532 and 625 nm,"Corneal Laser Ablation，vol．10 7，pp．587-592(1989)、１フェムト秒より小さい長さのパルスの使用方法を発表 しており、出典明示により本明細書の一部とする)。麻酔薬(例えば１０％リドカ イン)が、処置箇所に用いられて、麻酔領域が完了する。 本発明の方法はいろいろな麻酔薬の輸送に使用できる。これらの麻酔薬は、全 身的および局所的毒性、麻酔をもたらす程度、麻酔の開始時間、麻薬が有効であ る時間の長さ、体内分布および副作用が異なる。レーザーによる顔面の表皮形成 における局部麻酔薬の例は、Fitzpatrick R.E.，Williams B．Goldman M．P.，" Preoperative Anesthesia and Postoperative Considerations in Laser Resurf acing，"Semin．Cutan．Med．Surg．15(3):170-6，1996で見ることができる。リ ストの一部分は以下からなる：コカイン、プロカイン、メピバカイン、エチドカ イン、ロピバカイン、ブピバカイン、リドカイン、テトラカイン、ジブカイン、 プリロカイン、クロロプロカイン、ヘキシルカイン、フェンタニール、プロカイ ンアミド、ピペロカイン、ＭＥＧＡ(デスエチルリドカイン)およびＰＰＸ(ピペ コリルキシリジン)。局部適用麻酔の文献としてRudolph de Jong，"Local Anest hetics,"mosby-Year Book:St Louis，1994がある。医薬の送達 本発明の方法は、上述の麻酔の送達と似た方法で医薬を送達するのに使用する こともできる。レーザー光線の出力レベルおよび/またはスポットサイズを変え ると、貫通または変質が、毛細管層を貫通しない程度の深さで行われる。これら の貫通または変質は、角質層または角質層と表皮の両方などの外部表面のみを貫 いて行うことができる。所望により、光学的な光線分割器または多重パルスレー ザーが用いられて、標的領域内での単一または多重どちらかの貫通または変質が なされる。貫通または変質の後に、薬剤を皮膚に直接適用するか、またはクリー ム、軟膏、ローションまたはパッチなど薬学的に許容される処方として用いるこ とができる。 本発明の方法は、さまざまな全身的に作用する薬剤物質の送達に使用すること ができる。例えばニトログリセリンおよびスコポラミンなどの制吐剤；テトラサ イクリン、ストレプトマイシン、サルファ剤、カナマイシン、ネオマイシン、ペ ニシリンおよびクロラムフェニコールなどの抗生物質；上皮小体ホルモン、成長 ホルモン、性腺刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、ソマトスタチン、プロラ クチン、胎盤ラクトゲン、メラニン細胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、上 皮小体ホルモン、カルシトニン、エンケファリンおよびアンジオテンシンなどの 様々なホルモン；ステロイド性または非ステロイド性の抗炎症剤および全身性の 抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤である。局所的に作用する医薬の送達 レーザー支援による貫通間または変質は、標的領域に対する医薬物質の局所摂 取について独特の部位を供給する。そのため、物質の高い局所濃度が達成されて 適用部位の近くの限定された希釈でもって、照射された部位に隣接した領域で効 果的となる。本発明の具体例は、局部痛または感染を処置するのに、または小さ い特定領域に物質を適用するのに手段を提供し、全身的に経口または静脈投与で 毒性が生じるかもしれない量を用いる必要がなくなる。アルプロスタジルなどの 局所的に作用する薬剤(例えばPharmacia & upjohnのCaverject)、様々な抗生物 質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、化学療法剤または抗癌剤は、送達部位に隣接する 領域で処置する本方法を使用して送達される。タンパク質またはＤＮＡを基にす る生物薬剤も本方法を使用して送達できる。免疫 医薬品の送達と同様に、ウイルス、細菌または免疫応答を刺激するものに由来 する抗原が、免疫処置の目的で皮膚に投与される。貫通または変質は皮膚の外部 層で、単一または多重的になされ、免疫原が適当な処方で供給される。免疫を強 化するために、時間をかけて送達すると免疫応答が増大する場合には、免疫原を 供給する製剤は、貫通または変質をゆっくりと行うものであるが、しかし貫通ま たは不変質のものよりは速い。 本方法は、免疫における新しい手段を、臨床医に提供するものであり、別の投 与経路での問題の幾つかを解決する(例えば、経口または静脈経路によっては多 くのワクチン製剤が効果的でない)。さらに、皮膚はしばしば細菌の侵略に対し て最初の防衛線であり、皮膚の免疫応答は粘膜の免疫応答と同様に免疫グロブリ ンＡ(IgA)抗体で部分的に構成される。科学者らは様々なワクチン標本を使用し て、粘液質免疫を誘発する方法を長い間探求してきている。残念ながら、ＩｇＡ 応答を発現させるためには、ワクチン製剤を、標準処方製剤では到達が困難な消 化管あるいは脈管系の粘膜にまで送達させねばならなかったため、その成功は限 られたものでしかなかった。皮膚内免疫化により、粘膜免疫に非常に重要な要素 であるＩｇＡを含む無類の数の抗体類がつくられる。このレーザー支援による皮 膚内抗原表出方法は、侵入してくる生物に対しＩｇＡ抗体をつくる手段として使 用することができる。アレルゲンの送達 従来のアレルギー試験では、患者の皮膚上に多数の刺し傷をつけ、特異的アレ ルゲンを適用して皮膚内過敏性に関する検定を行うので、アレルギー専門医が必 要であった。本発明の方法は、アレルギー試験でのアレルゲン送達に再現性よく 使用できる。多重の貫通または変質を、毛細管レベルまで浸透させることなく、 皮膚の外層を通して行うことができる。次いで、皮膚パッチテストにおけると同 様にして、各種のアレルゲンを皮膚に適用できる。この方法の利点の一つは、鋭 利物による刺傷よりも、角質層のバリヤー機能の減退（即ち、レーザー照射）が 堅実であることである。浸透増強剤の送達 ある種の化合物は、貫通または変質した角質層の下部組織内への物質の浸透を 増強するために使用できる。増強剤には、ＤＭＳＯ、アルコール類および塩類が 含まれる。その他の化合物は、例えば切開の拡大あるいは炎症の縮小による毛細 管流の改善などの特異的効果に基いて、特異的に浸透を助長するものである（即 ち、サリチル酸）。本発明の方法は、これらの浸透増強剤の送達に使用できる。 多数のあるいは単一の貫通または変質を、毛細管レベルまで浸透させることなく 、皮膚の外層中で行うことができる。続いて、皮膚パッチにおけると同様にして 、各種の浸透増強剤を照射部位に適用できる。抗炎症剤の送達 鎮痛剤および他の非ステロイド抗炎症剤は、ステロイド抗炎症剤と同様に、貫 通または変質した角質層を経て浸透させ、照射部位付近の組織で局部的に作用す るようにできる。例えば、非ステロイド剤であるインドシン(Merck & Co.)のよ うな抗炎症剤は、経口投与した場合リューマチ性関節炎の処置に有効な薬剤であ るが、なお、時に胃腸に虚弱化作用を及ぼす。そのような薬剤を、レーザー支援 による貫通または変質の部位を経由して投与することにより、これらの起こり得 る危険な胃腸性副作用を回避することができる。さらに、経口投与した場合に得 られる全身的濃度と対比して、照射部位の近辺に薬剤の高い局所濃度を一層容易 に達成することができる。液体、気体または別の生体分子の吸い出し レーザーが角質層など外部表面を通って、しかし毛管層に達するほど深くでは なく、皮膚を貫通または変質するのに用いられると、液体、気体または生体分子 の収集が可能となる。液体、気体または生体分子は様々な試験に使用することが できる。異なる別のパラメーターを設定すると、レーザーポンプ供給源の大きさ がレーザーパルスの強度を決定し、次に結果として生ずる貫通または変質の深さ を決定する。ゆえに、レーザーの様々な設定を調整して、異なる厚さの皮膚を貫 通させることができる。 所望により、光線ダンプは、手足の貫通または変質のためのレーザー使用に邪 魔にならないよう適当な場所に置かれる。光線ダンプは、光線からはぐれた電磁 気の放射物を吸収する。この光線は、組織には吸収されず、それゆえ撒き散らさ れる放射線が損傷を引き起こすのを防ぐ。アプリケーター上に部材を配置するの に邪魔になるときは、光線ダンプを容易に取りはずしできるように設計すること が可能である。 液体、気体または別の生体分子の吸い出しの方法においては、組織に非常に小 さな領域をつくり、組織を照射すると、極めて小さな領域の熱壊死のみが得られ る。例えば、実際の円状穴は直径が約０.１〜１mmであり、スリット状の穴は幅 が約０.０５〜０.５mmで、長さが約２.５mmまでである。結果として、治癒は、 鋭い器具で皮膚を刺した後の治癒よりも速いかまたは同程度の速さである。 液体、ガスまたは別の生体分子は、小さな試験管または毛細管などの適当な受 器、または上述したレーザーと組織の間に設置されている容器ユニットに集める ことができる。そのプロセスは接触していなくてもよい。ゆえに、患者も、液体 、ガスまたは別の生体分子も、貫通または変質をつくる器具も汚染されない。 本発明の技術は、細胞外の液体を使用して糖または類似物の量を測ることがで きる。糖は血中の糖レベルと同じ濃度で(または知られた比で)細胞外液体中に存 在する(例えばLonnroth P．Strindberg L．Validation of the"internal refere nce technique"少量の透析カテーテルを換算する、Acta Physiological Scandin avica，153(4):37580，1995 Apr.)。 角質層の貫通または変質は皮膚の水分喪失の局部的増加をもたらす(表皮を通 っての水分喪失、すなわちＴＥＷＬ)。図２７に示すように、レーザーエネルギ ー・フルエンス(J/cm₂)が増加する場合は、水分喪失も一致して増加している。 テープ剥脱のデータは、正の対照であって、皮膚水分蒸発増加が敏感に測定され ることを証明している。 図２７で使用された２種類のエネルギー、４０mJおよび８０mJ(１.２７および ２.５５J/cm²)は非剥離性であり、非剥離エネルギーでも角質層のバリヤー機能 を変質させ、表皮を通る水分喪失を増強し、細胞外液体の診断サンプルを提供す る。 糖のほかに、他の化合物および病理的物質もまた細胞外液体でアッセイするこ とが可能である。例えば、ＨＩＶは細胞外に存在し、本方法によりアッセイでき る。本方法にはＨＩＶ分析のためのサンプルが鋭利物を用いずに得られる利点が あり、鋭利物では医療従事者を感染さすこともある。加えて、本発明は、非剥離 的にレーザーを用いて、人体の非皮膚バリヤーのバリヤー的特性を低下させるま たは除去する。例えば、バリヤーには、血液脳界面膜、第３脳室と視床下部ある いは目および粘膜組織の鞏膜との間に位置するもの、口腔中などがある。剥離を伴わない変質 角質層を変質させて剥離しない技術は利点を有する。好ましい具体例として、 皮膚を剥離でなく変質させた結果、構造的および生化学的性質によって薬剤の浸 透が可能となる。この具体化の結果は：(１)照射後の皮膚には、ウイルスおよび 化学毒素などの外部因子に対して、たとえ低下してもバリヤーが存在する；(２) 角質層を剥離するのに比べて少ないエネルギーでよい。ゆえに小さく、安価なレ ーザーを使用することができる；(３)細胞傷害が少ないので、迅速で効果的な治 癒をもたらす。放射エネルギー対レーザー放射エネルギー レーザーが放出する放射エネルギーは、可干渉性で単色性であり、視準化され ていて、(典型的に)強いという特性を持つ。それにもかかわらず、経皮薬剤送達 または流体、気体または生体分子収集を高めるために使用される放射エネルギー は、これらの特性を持つ必要はなく、あるいは、これら全ての特性の１つを持て ばよいが、非レーザー源によって産生されてもよい。 例えば、パルスキセノン閃光灯のパルス光出力を、光フィルターまたは他の波 長選択装置のフィルターに通すことができ、特定範囲の波長を放射エネルギー出 力から選択できる。このような構成(configuration)の可干渉性でない準単色性 出力は、可干渉性放射エネルギーのように小スポットに焦点を集めることはでき ないが、上記の目的には、ミリメーターという直径のスポットにその焦点を集め ることができるかどうかは重要でない。このような光源は、所望ならば持続波様 式で使用することもできる。 白熱光の赤外線出力は、その可視光出力よりもかなり大きいので、このような 光源は、適切にフィルターに通してバリアー機能を下げる不要なエネルギーを排 除するならば、この目的に使用してもよい。本発明の他の実施態様は、強力な白 熱光(例えば、ハロゲンランプ)を使用し、これを光フィルターまたは類似装置の フィルターに通すことができ、かつ持続波放射エネルギー出力を使用して、剥離 を引き起こすことなく解質層のバリアー機能を下げることもできる。これらの放 射エネルギー源は全て、パルスまたは持続波放射エネルギーを産生するために使 用できる。レーザー装置 本発明の実施は、様々な種のレーザー；例えば、TRANSMEDICA(商標)Er:ＹＡＧ レーザー貫通器、またはSchwartz Electro-Optical Er:ＹＡＧレーザーにより効 果的に行われることが分かっている。好ましくは、組織において強力に吸収され るパルスレーザー産生エネルギーを本発明の実施において使用して、非剥離性波 長、パルス長、パルスエネルギー、パルス数およびパルス速度で同じ結果をもた らすことができる。しかしながら、組織によって強力に吸収されないエネルギー を産生するレーザーも、本発明の実施では、たとえ有効性が低くても使用できる 。更に、本明細書に記載のように、持続波レーザーもまた、本発明の実施に使用 できる。 図１および２は、本発明に使用できる典型的なレーザーの概略図である。図１ および２に示したように、典型的なレーザーは、標準電源１０または所望により 再充電可能バッテリーパック１２のいずれかであって、所望により安全性のため の電力インターロックスイッチ１４付きの電力回路(powerconnection);高圧パル ス形成ネットワーク１６；レーザーロッド２０を含有するレーザーポンプキャ ビティー１８、好ましくはEr:ＹＡＧ；レーザーロッド励起手段、好ましくはレ ーザーポンプキャビティーに支えられている閃光灯２２；レーザーロッド後方に ある高度反射鏡２４とレーザーロッドの前方にある出力連結鏡２６からなる光共 鳴器；出力連結鏡の向こうにある透過性焦点レンズ２８；所望により出力連結鏡 と透過性焦点レンズの間にある第２の焦点円筒レンズ２７；対象の皮膚をレーザ ー光線の焦点に配置するためのアプリケーター３０で、所望により、例えば、レ ーザーハウジング３４に取り付けた熱電ヒーター３２で加熱させたもの；アプリ ケーターと電源の間にあるインターロック３６；および所望により指先出入り口 ４０付きアプリケーターに取り付けた光線ダンプ３８からなる。 レーザーは、典型的に、高圧パルス形成ネットワーク１６に含まれる蓄電器の バンクを充電するために整流され、使用される、標準１１０Ｖまたは２２０Ｖ ＡＣ電源１０(単一相、５０または６０Ｈｚ)から電力を引く。所望により再充電 可能なバッテリーパック１２を代わりに使用してもよい。蓄電器のバンクは、高 出力閃光灯２２全域に高ＤＣ電圧を確立する。所望によりキイスイッチなどの電 力インターロック１４を設けて、蓄電器の偶発的な充電と、偶発的なレーザー励 起を防ぐ。更に別のインターロック、例えば、バネ上げインターロック３６など をアプリケーター位置でレーザーに追加して、蓄電器の放電には両方のインター ロックが可能になる必要があるようにする。 スイッチの押下で、電圧パルスを閃光灯全域に既に存在する電圧上に重ね、閃 光灯を伝導させて結果として閃光を起こさせることができる。閃光灯の光エネル ギーは、光エネルギーの殆どが効率よくレーザーロッド２０に向くような形状を 持つレーザーキャビティー１８に位置しており、これが光エネルギーを吸収し、 その結果、脱励起時にレーザー光を発する。低反射率２６および高反射率２４の レーザーキャビティー鏡は、レーザーロッドの長軸と同一線上に位置しており、 レーザー光線を増幅および整列させる働きをする。 所望により、図１２に示したように、レーザーキャビティー鏡は、結晶部材の 端に塗付した所望の反射特性を持つコーティング１２４、１２６を含む。好まし い実施態様では、Er:ＹＡＧ結晶を、直径２インチ、長さ５インチのブールにす る。このブールにコアドリルで穴をあけ、直径５〜６ミリメーター、長さ５イン チのロッドを作る。結晶の端を摩滅させてみがく。レーザー光線が出て行く部材 の端である出力末端は、５アーク分内でロッドの中心軸に対して垂直である。出 力末端の平面度は、開口の９０％を超える波長(２.９ミクロン)１/１０である。 出力末端の反対の端である高反射率末端は、凸球状半径２メートルからなる。光 沢末端は、軍事仕様(Military Specification)Mil-O-13830A当り平均１０スクラ ッチ(scratch)および５ディグ(dig)であるように磨かれる。スクラッチやディグ は、合衆国軍事標準により定義されるような大規模表面欠損(large surface def ects)の可視度を測る主観的な測定値である。定格は２数からなり、第１は、ス クラッチの可視度であり、後者は、ディグの総数である(小ピット)。＃１０スク ラッチは、１０ミクロン幅標準スクラッチと同一であるように見えるが、＃１デ ィグは、.０１mm直径標準ピットと同一であるように見える。視準化レーザー光 線の場合、通常、４０〜２０スクラッチ−ディグ定格より優れた光学的諸特性を 使用するであろう。 多くのコーテイングは、Rocky Mountain Instruments，Colorado Springs，Co loradoから入手する。この場合、コーティングは末端に沈積させる。２.９ミク ロン波長の場合、後部鏡化表面(rear mirrored surface)１２４は、９９％以上 の反射率を持つべきである。対照的に、出力末端表面のコーティングは、９３％ と９５％の間の反射率を持つべきであるが、８０％ほどの低い反射率の他の鏡化 表面も有用である。既知の反射率特性を持つ他の減圧沈積化金属コーティングは 、他のレーザー波長で使用する場合に広範囲に利用できる。 反転分布の閾値に必要なレーザーキャビティーにおける鏡の反射率を決める一 般方程式は： Ｒ₁Ｒ₂(１−ａ_L)²exp[(ｇ₂₁−α)２Ｌ]＝１ 式中、Ｒ₁およびＲ₂は鏡の反射率であり、ａ_Lはキャビティー通過当りの総散乱 損失であり、ｇ₂₁は刺激化放出断面積と反転分布密度の比率である利得係数であ り、αは長さ１のレーザーキャビティーにわたる放射線の吸収であり、Ｌはレー ザーキャビティーの長さである。上記方程式を用いて、次の文献から適切なスペ クトル反射率のコーティングを選択できる。W．Driscoll and W．Vaughan，“Ha ndbook of Optics”，ch．8，eds.，McGraw-Hill:NY(1978);M．Bass，et al.，“Handbook of Optics”，ch．35，eds.，McGraw Hill:NY(1995)。 所望により、図１２にも示したように、結晶部材は非固定的に備え付けること ができる。図１２では、エラストマー材Ｏ-リング１２８は、結晶部材の高反射 率末端に位置するレーザーヘッドアセンブリーハウジング１２０中の溝にある。 第２のエラストマー材Ｏ-リング１３０は、結晶部材の出力端のレーザーヘッド アセンブリー中の第２の溝にある。このＯ-リングは、図示したように部材を同 軸上に受けることにより、結晶部材とつながっている。しかしながら、どの形状 のエラストマー材も、それが部材にエラストマー支持体を(直接または間接的に) 与えることで部材の熱膨張を可能にする限り、使用できる。所望により、閃光灯 ２２を非固定的に備え付けてもよい。図１２は、レーザーヘッドアセンブリー内 のそれ自身の溝の中にあるエラストマーＯ-リング１３４、１３６それぞれを示 す。図１２では、Ｏ-リング１３４および１３６は、同軸上に閃光灯を受けてい る。しかしながら、閃光灯は、開口部なしの形を含む他の形状のエラストマー材 により支えることもできる。 所望により、図３に示したように、レーザー結晶の長軸と同一線上のポンプ光 線を生じるダイオードレーザー４２を閃光灯の代わりに使用して、結晶を励起さ せることもできる。このレーザーのポンプ光線は、視準レンズ４４で視準化され ており、高反射率赤外線鏡４５により第１レーザーロッドへと送られる。この高 反射率鏡は、第１レーザーからの赤外光を反射しながらダイオードポンプ光線を 透過可能にさせる。 Er：ＹＡＧレージング材は、このレーザーにより放出される電磁気エネルギー の波長、２.９４ミクロンが、水のピーク吸収波長(およそ３ミクロン)に非常に 近いため、レーザーロッド用の好ましい材料である。そのため、この波長は、水 および組織に強力に吸収される。水および組織の急速加熱は、皮膚の貫通と変質 をもたらす。 他の有用なレージング材は、レーザー光を誘導したときに、例えば、水、核酸 、タンパク質または脂質による吸収を介して組織に強力に吸収される波長を放出 し、その結果、(強力な吸収は必要ないが)必要な皮膚の貫通または変質をもたら すものならばどれでもよい。レーザーは、効果的に組織を切断または変質させて 、組 織が１０〜１０,０００cm^-1の吸収係数を示すような所望の貫通または変質をも たらす。有用なレージング部材の例は、パルスＣＯ₂レーザー、Ho：ＹＡＧ(ホル ミウム：ＹＡＧ)、Er：ＹＡＰ、Er／Cr：ＹＳＧＧ(エルビウム/クロミウム：イ ットリウム、スカンジウム、ガリウム、ガーネット；２.７９６ミクロン)Ho：Ｙ ＳＧＧ(ホルミウム：ＹＳＧＧ；２.０８８ミクロン)、Er：ＧＧＳＧ(エルビウム ：ガドリニウム、ガリウム、スカンジウム、ガーネット)、Er：ＹＬＦ(エルビウ ム：イットリウム、リチウム、フッ素；２.８ミクロン)、Tm：ＹＡＧ(ツリウム ：ＹＡＧ；２.０１ミクロン)、Ho：ＹＡＧ(ホルミウム：ＹＡＧ；２.１２７ミク ロン)；Ho/Nd：ＹＡｌＯ₃(ホルミウム/ネオジミウム：イットリウム、アルルニ ネート；２.８５〜２.９２ミクロン)、コバルト：ＭｇＦ₂(コバルト：フッ化マ グネシウム；１.７５〜２.５ミクロン)、ＨＦ薬品(フッ化水素：２.６〜３ミク ロン)、ＤＦ薬品(フッ化ドイテリウム：３.６〜４ミクロン)、一酸化炭素(５〜 ６ミクロン)、深ＵＶレーザー、および周波数三重化Nd：ＹＡＧ(ネオジミウム： ＹＡＧ、このレーザー光線は周波数を三重化させる結晶を通過する)である。 現存の技術を用いると、これらのレーザー材の幾つかには、レーザーを小さく 、携帯式にできるという小サイズの付加的利点がある。例えば、Er：ＹＡＧ以外 に、Ho：ＹＡＧレーザーもこの利点を提供する。 上記に挙げたような固体レーザーは、ただしこれらに限定されないが、光沢の あるバレル結晶ロッドを採用できる。このロッド表面は、図１３に示したような つや消し仕上げを含むこともある。しかしながら、これらの構成はいずれも中心 出力光線を囲むハロー線をもたらす。更に全つや消し仕上げ(all-matte finish) は、光沢のあるロッドに対してハロー線を減らすことができるが、相対的に大規 模な総レーザーエネルギー出力の低下をもたらす。ハロー線を減らす、あるいは 光線様式をとるために、ロッドに沿って様々な長さの帯状につや消し仕上げする ことができ、各帯はロッドの円周に沿って伸ばしてゆく。あるいは、ロッド円周 部のみに沿って帯状につや消し仕上げしてもよい。図１４は、その長さの３分の ２に沿って部材の全円周上につや消し仕上げしたレーザー結晶部材を示す。また は、図１５に示したように、つや消しストリップをロッド全長に沿って縦長に与 えてもよい。縦長ストリップは、あるいは、ロッドの部分長にのみ沿って、様々 な長さで存在してもよい。前述の技術の組合せを用いて光線形をとることができ る。他の変形パターンも所望の光線形に照らして採用できる。具体的なパターン は、所望の最終光線形やエネルギーレベルに照らして１００％磨いた部材から光 線の最初の外形に基づき決めることができる。完全なつや消し仕上げ部材も出発 基準点として使用できる。 光線形制御の目的には、３０マイクロインチ以上の表面仕上げならどんなもの でもつや消しとみなす。マイクロインチは、１００万分の１(０.０００００１) インチに等しく、確立された標準粗さ単位値に採用される共通測定単位である。 粗さ度は、平均基準線の上下のマイクロインチ距離の根二乗平均を用い、これら の距離の二乗合計の平均の平方根をとることにより算出する。５００マイクロイ ンチ以上のつや消し表面を使用して光線形をとってもよいが、このような仕上げ は、結晶ロッドに入る光エネルギーの量を連続低下させるので、レーザーエネル ギーを下げることになる。 光線ハローを除くために、およそ５０マイクロインチのつや消し領域を、Er： ＹＡＧレーザーロッドのロッド全長の３分の２にあたる全円周を囲むように設け る。ロッドの非つや消し領域は１０マイクロインチ以下である。非つや消しロッ ドのベースライン試験をまず実施し、ロッドのベースライン光線形とエネルギー を測定できる。次いで、光沢結晶レーザーロッドをダイヤモンド砥石や砂利発破 工などで粗くすることによりつや消し領域を得る。特定パターンのつや消しは、 所望の光線形および必要な光線エネルギーレベルに関して決めることができる。 この結果、光線ハローが大きく低減する。結晶ブールにコアドリルで穴をあけて 全体をつや消し仕上げし、次いで、所望の領域を磨くか、または部分的につや消 しか、部分的に磨いたブールを精錬して所望のパターンを実現することにより、 ロッドを開発できる。 結晶レーザーロッド部材の光線形は、あるいは図１６のように、励起光に対し て透過性であるが、ロッドより大きい屈折指標を持つ材料１６０でロッド２０を 囲むことにより修飾できる。このような修飾は、結晶内の軸外光子の漏れる確率 を増すことにより、光線のハローを低減することができる。この操作は、前述の つや消し法に代わって、またはそれに付加的に使用できる。 放出されたレーザー光線は、焦点レンズ２８の使用によりミリメーターまたは サブミリメーターサイズのスポットへ焦点を集める。レーザー安全性論点の研究 は、短い焦点距離の焦点レンズを使用すれば、貫通または変質させられる組織サ ンプルが位置するレンズ焦点以外ではエネルギー・フルエンス割合(Ｗ/cm²)が確 実に低いことを示唆している。結果、レーザー光線の危険は、最少化する。 円筒状焦点レンズ２７の使用によりスリット形貫通または変質を起こさせるた めに、１軸に沿って他よりも狭くするよう光線の焦点を集めることができる。１ 軸に沿って光線の焦点を集めるこのレンズは、透過性焦点レンズ２８と直列に配 置する。貫通または変質がスリット形であるとき、貫通または変質に伴う患者の 不快感または痛みは、かなり低減する。 所望により、例えば、焦点レンズ２８により焦点を集める前に、凹発散レンズ ４６(図４)の使用により光線を広げてもよい。このように光線の幅を広げること により、一層低いエネルギー・フルエンス割合と短い焦点距離のレーザー光線が 生じ、結果、危険レベルが下がる。更に、この光配置は、処置位置でのレーザー スポットにおける光収差を下げ、結果、より正確な貫通または変質をもたらす。 また、所望により、光線を光線分割器により分裂させて、幾つかの部位を同時 にまたはほぼ同時に貫通または変質させることが可能な多重光線を作ることがで きる。図５に、２種の有用な光線分割器を与える。１つの見解では、光線の焦点 を集めた後に、部分銀色鏡、二色性鏡、または光線分割性プリズムなどの多重光 線分割器４８を提供できる。あるいは、聴覚光学的変調器５２を変調高圧で供給 して、変調器５２を動かし、光線を屈曲させる。この変調器は、レーザーキャビ ティーの外側にある。それは、レーザー光線を連続かつ迅速に様々な角度で偏向 させて、多重光線の産生を刺激することにより機能する。携帯性 現在、携帯用TRANSMEDICA(商標)Er：ＹＡＧレーザーを用いると、そのユニッ トは２０〜３０秒当り１回放電する。これは、バッテリーや蓄電器を加え、シス テムを冷却してより迅速なサイクルとすることにより、増加させることができ る。多重蓄電器を互いにつなぎ合わせて、放電速度を５または１０秒毎に１回へ と下げることができる(連続的に蓄電器バンクを充電する)。このように反復割合 を単一蓄電器の場合よりも高くしてゆく。 TRANSMEDICA(商標)Er：ＹＡＧレーザーは閃光灯を組込んでおり、その出力は 、充電蓄電器バンクにより産生される電気の高圧パルスによって開始される。閃 光灯を励起するのに必要な高圧により、また、参照したレーザーは、実施用に乾 燥セルを組込んでいる(よって、充電電流は、壁に埋め込んだコンセントが供給 するよりもかなり低い)ので、その場合、蓄電器は十分に充電されるまで約２０ 秒かかる。このため、１パルス/２０秒のパルス反復速度が望まれるならば、連 続的に充電する連続多重蓄電器バンクが適切であろう(即ち、１のバンクが閃光 灯を燃やすと、再充電されていたもう１つのバンクが燃やすというように続いて ゆく)。このように、パルス反復速度は、装置に組込まれる蓄電器バンクの数に よってのみ制限される(また、レーザーキャビティーからの廃棄熱除去効率によ っても制限される)。 熱電気ヒーター３２などの小さいヒーターを所望により、貫通部位近くのレー ザーアプリケーターの端に設置する。ヒーターは、レーザー放射の前に貫通また は変質させる組織の温度を上げる。これにより、装置をこの目的に使用したとき に集められた流体の容量が増える。皮膚温度の提案範囲は、３６ＥＣおよび４５ ＥＣの間であるが、血液化学を変えることなく血管拡張やその結果の血流増大を もたらす温度ならばどの温度でも適している。容器ユニット 容器ユニット６８は、所望によりレーザーハウジングに適合させ、貫通または 変質部位の近くに配置する。容器ユニットは、レーザー光線が患者の組織を貫通 または変質するとき生じる音の強さを低くし、流体、気体または他の生体分子収 集効率を高め、そして、剥離した組織および貫通により放出された他の物質を集 める。容器ユニットは、容易にレーザーハウジング内に挿入でき、かつレーザー ハウジング内に摩擦嵌合できるような形であり得る。図８は、レーザーハウジン グ内に挿入され、貫通部位に置かれる典型的な容器ユニット示す。 容器ユニット６８は、レンズ８４を含む主要レセプタクル８２からなる。主要 レセプタクルは、流体、気体または他の生体分子サンプル、剥離した組織および /または貫通により放出された他の物質を集める。レーザー光線はレンズから貫 通部位へと通過するが、その結果、貫通によって放出された物質は、アプリケー ター上に跳ね戻らない。容器ユニットは、所望によりレセプタクルに結合させた 基部８６も含む。基部は、所望により、アプリケーター内に挿入できるような形 であることができ、レーザーの安全機構を解除することによってレーザー光線を 放出させることができる。 図１７に示すように、容器ユニット６８の形およびサイズは、アプリケーター の隣に設置可能またはアプリケーター内に挿入可能なもの、および流体、気体ま たは他の生体分子サンプル、剥離した組織および/または貫通または変質により 放出された他の物質を収集可能なものである。主要レセプタクルがとる形の例は 、円筒形、弾丸状の形、円錐、多角形および自由形である。好ましくは容器ユニ ットは、およそ１〜２ミリリットル容量の主要レセプタクルを持つ。しかしなが ら、より大きいおよびより小さいレセプタクルも適切に機能する。 レンズ８４は、生物学的および他の物質がアプリケーター上に跳ね戻るのを妨 ぎながらレーザー光線を通過させるものであり、少なくとも部分的に透過性であ る。レンズは、利用するレーザー波長を通す材料からなり、光線に隣接する容器 ユニットの端のレーザー光線の通り道に置かれる。透過性材は石英であり得るが 、その他適切な赤外線透過性材の例には、岩塩、ゲルマニウム、ガラス、結晶性 サファイア、ポリビニルクロリドおよびポリエチレンがある。しかしながら、こ れらの素材は、レーザー光線エネルギーを吸収する不純物を含有してはいけない 。図２０に示すように、レンズは、所望により、非透過性材８５のマスクを含み 、レンズが貫通部位へ送られる光線部分を形成するようにする。 主要レセプタクル８２は、レンズと壁８８によって形成され、好ましくは実質 的にレンズの外辺部から離れて伸びている。主要レセプタクルの開口端またはリ ム９０は、貫通または変質部位に近接して位置する。よって、レンズ、主要レセ プタクルの壁、および貫通または変質部位で定められる領域は、実質的にレーザ ー操作の際に封じ込められる。 基部８６は、所望によりアプリケーターに挿入できる容器ユニットの一部であ る。基部はシリンダー、多数のプロングまたは他の構造を含んでもよい。基部は 所望によりねじ切り盤(threading)を持つ。所望により、基部は、完全に挿入さ れると、レーザーの安全機構を解除してレーザー光線を放出させる。 典型的な容器ユニットは、円筒形の主要レセプタクル８２、円筒形基部８６お よび少なくとも部分的に透過性の円形レンズ８４を主要レセプタクルと基部の間 の領域に含むことができる。所望により、レンズは、組織を貫通する光線の形を 決めるマスクを含んでもよい。主要レセプタクルの内部は、所望により、抗凝固 剤および/または保存剤でコーティングする。容器ユニットは、ガラスまたはプ ラスチック製のものでもよい。容器ユニットは、所望により使い捨てである。 図１９は、流体、気体または他の生体分子の吸出しまたは医薬品投与のために レーザーを用いる容器単位の使用例を示す。この実施態様では、アプリケーター ３０はハウジング３４で囲まれている。容器単位をアプリケーター３０内に挿入 し、インターロック３６を破壊できるように整列させる。この実施態様での容器 ユニットの基部８６はアプリケーター３０内にあり、一方、レセプタクル８２の リム９０は貫通される組織に近接した位置にある。 更に、容器ユニットを空にできる。容器ユニット中を所望により真空にすると 、貫通または変質部位の血液において間質液をより少なく、または気圧をより低 くするので、流体、気体または他の生体分子の収集効率が増大する。容器ユニッ トは、所望により抗凝固剤および/または保存剤でコーティングする。貫通また は変質部位に最も近い容器ユニットの末端を所望によりプラグ７０で気密封止す る。このプラグは貫通部位(例えば、指)の輪郭に応じた適度な可撓性の素材から なる。所望の貫通または変質部位をプラグへしっかりと押しつける。プラグ材は 、好ましくは気体移動に対して不浸透性である。更に、プラグ材は、レーザーに よる素材の貫通、並びに皮膚の貫通を可能にするのに十分薄いものである。この プラグは、例えば、ゴム製であり得る。 プラグ貫通中心７４は、図９に示したように、好ましくは薄いゴム製である。 プラグの厚さは、プラグが貫通前に真空状態を維持でき、そしてレーザーがプラ グとその近くの組織の両方を貫通できるようなものである。Er：ＹＡＧレーザー を使用する場合、プラグは、およそ約１００から５００ミクロン厚の範囲であ り得る。 プラグ貫通中心７４は、貫通または変質部位を覆うほど十分に大きい。所望に より、貫通部位は、概算直径範囲約０.１〜１mmの丸い穴であるか、または概算 幅約０.０５〜０.５mmおよび概算長さ約２.５mmのスリット形である。よって、 プラグ貫通中心は、これらのサイズの貫通部位を覆うほど十分に大きい。 図１０に示したように、容器ユニット６８は、レーザーが通過する穴７６を含 み得る。この例では、容器ユニットは、所望により単独で剥離組織を収集する。 他の実施例におけるように、照射部位を容器ユニットにしっかりと押しつける。 容器ユニットは、所望により貫通部位の近くにプラグを含んでもよいが、真空状 態を維持する必要はないので、不可欠なものではない。容器ユニットは、レーザ ー光線と患者組織との相互作用から生じるノイズを低くするので、患者の不安や ストレスを緩和する。 容器を修飾して、医薬品または他の物質を保持したり開口部から受けるように することもでき、その場合、それらを同時にまたは照射発生後短期に送達できる 。図１１は、送達用の内蔵薬剤貯臓器および回転塗布装置を備えた容器の例を示 す。図１８には、付属高圧気体シリンダー付き噴霧器を含むアプリケーターを備 えた容器を示す。 所望により、容器ユニットは、使い捨てであるので、容器ユニットおよびプラ グは使用後廃棄できる。 貫通または変質前に皮膚を滅菌するために、紙製または他の薄い素材製の滅菌 アルコール含浸パッチを所望により貫通部位に貼ることができる。この素材は、 貫通により放出されるプルーム(plume)中の潜在的に感染した組織が飛び散るの を防ぐこともできる。この素材は、レーザー光線の波長に対し、低バルク吸収特 性を持つ。このような素材の例には、ガラス、石英、雲母またはサファイアの薄 層があるが、これらに限定されない。あるいは、プラスチックの薄層、例えば、 ポリビニルクロリドまたはポリエチレンのフィルムを皮膚にのせてもよい。レー ザー光線はプラスチックを貫通でき、そのプラスチックはプルームのほとんどが 飛び出すのを防ぐため、感染組織による汚染の潜在的危険性を低減することがで きる。更に、ワセリンなどの粘性滅菌物質の層を透過性素材またはプラスチック フィルムに加えて、皮膚に対する素材またはプラスチックの粘着性を増し、更に プルーム汚染を低減することができる。更に、このようなパッチを用いて下記の ようなアレルゲン、局所麻酔薬または他の医薬を輸送することもできる。 このようなパッチの例は、図６および７に与える。図６では、アルコール含浸 紙５４が一時的粘着性ストリップ５８で囲まれている。２つのどちらかのパッチ の側面図は図７に示し、ここでは滅菌アルコール、抗生物質軟膏、アレルゲン、 または医薬がパッチの中心領域６０に存在する。この素材は、場所によっては紙 またはプラスチック層６２であり、所望によりレーザー透過性材６４である。こ のような素材の例には、パッチの中心でレーザー光線に対して透過性である雲母 、石英またはサファイアがあるが、これらに限定されない。しかしながら、この 素材は全体的に透過性である必要はない。パッチは、粘着材を用いて皮膚に貼る ことができる。変調レーザー 上記パルスレーザー以外に、局所薬剤送達を増強し、並びに流体、気体または 他の生体分子の除去を高める目的で、変調レーザーを使用してパルスレーザーを 二重にすることができる。これは、レーザー出力を機械的に変調するか、または 所望により飽和可能な吸収器などの他の手段によるかのいずれかで持続波レーザ ーの出力をチョップする(chopping)ことにより実現される。(例えば、Jeff Hech t，“The Laser Guidebook"，McGraw-Hill:NY，1992参照)。持続波レーザーの例 には９〜１１ミクロンの範囲でレーザーを発するＣＯ₂(例えば、Edinburgh Inst ruments，Edinburgh，UK)、Nd：ＹＡＧ、ツリウム：ＹＡＧ(Tm：ＹＡＧ)、これ らは２.１ミクロンでレーザーを発する(例えば、CLR Photonics Inc.，Boulder CO)、１.０〜２.０ミクロンの範囲でレーザーを発する半導体(ダイオード)レー ザー(SDL Inc.，San Jose，CA)がある。 レーザー出力をチョップすると(例えば、Stanford Research Instruments Inc .，Sunnyvale CAの機械的チョッパーによる)、好ましくは、ナノ秒またはピコ秒 以下のミリ秒の数十分の１から一時的幅を持った照射の不連続モーメントが生じ る。あるいは、ダイオードレーザーの場合、レーザー励起電流を変調することに より、レーザー発生プロセスを変調できる。レーザーダイオード力供給源の 変調器はSDL Inc.，San Jose，CAから購入できる。あるいは、持続波光線は、所 望により、例えば、電気光学セル(例えば、Now Focus Inc.，Santa Clara，CA) を用いて、またはGeneral Scanning，Inc.，Watertown MAの走査鏡により、変調 させることができる。 多重貫通の付加効果をダイオードレーザーで活用することができる。SDL Corp oration(San Jose，CA)から供給されるレーザーダイオードは、１.８から１.９ ６ミクロン波長放射エネルギーの持続光線を透過させる。これらのダイオードは 、５００ｍＷ出力までで機能し、解質層剥離に有用なより高いエネルギーを累積 的に生産するように結合させてもよい。例えば１つのダイオードバーは、１ミリ 秒当り５ｍＪのパルスエネルギーを生産するように結合させた１０のダイオード を含む。剥離効果は直径１mmのスポットに送達される２５ｍＪほどの少ないエネ ルギーで観察されることが示された。この種のダイオードレーザーからの５ミリ 秒パルス５つまたは(２５)１ミリ秒パルスは、同時期の２５ｍＪパルス１つにほ ぼ匹敵する剥離効果を持つ。 下記の実施例は、流体、気体または他の生体分子の吸出し、並びに薬剤送達を 目的として、解質層の透過性を増大するためのレーザーの使用について説明する 。これらの実施例は、本発明の範囲の限定を意味せず、単なる実施態様にすぎな い。 実施例１ レーザーは、閃光灯(PSC Lamps，Webster，NY)、Er:YAG結晶(Union Carbide C rystal Products，Washagoul，WA)、光学共鳴鏡(CVI Laser Corp.，Albuquerque ，NM)、赤外線伝達レンズ(Esco Products Inc.，Oak Ridge，NJ)、およびコンデ ンサー、抵抗器、誘導子、トランジスター、ダイオード、シリコン制御整流器、 ヒューズおよびスイッチのような多くの標準的電子部品を含む。これらはNowark Electronics，Little Rock，ARのような電子部品供給会社から購入できる。 実施例２ 赤外線レーザー放射パルスは、２枚の平面共鳴鏡を含む固体状態の、パルス状 、Er:YAGレーザー、活性媒体としてのEr:YAG結晶、電源およびレーザー光線を集 束する手段を使用して形成した。レーザー光線の波長は２.９４ミクロンであっ た。 単一パルスを使用した。 操作パラメーターは下記の通りであった：パルス当たりのエネルギーは４０、 ８０または１２０mJであり、焦点の光線のサイズは２mmであり、１.２７、２.５ ５または３.８２Ｊ／cm²のエネルギー・フルエンスを作った。パルス時間幅は３ ００μsであり、０.４２、０.８５または１.２７×１０⁴Ｗ／cm²のエネルギー・ フルエンス率を作った。 表皮通過水分損失(TEWL)測定はヒトボランティアの前腕の手のひら面で行った 。続いて、前腕をレーザーの焦点に置き、レーザーを発射した。TEWL測定値を照 射部位から集め、これから、非照射対照の測定値を引いた。結果(図２７に示す) は、４０、８０および１２０mJのパルスエネルギーで、角質層のバリアー機能が 減少し、もたらされた水分損失は、それぞれ１３１、８９２および１７４３gm／ m²／hrと測定された。テープ剥脱陽性対照(Scotch Transporeテープ２５片を連 続して貼り、直ぐに皮膚のパッチから剥した)は、９.０gm／ｍ²／hrと測定され 、非接触対照よりも多かった；従って、レーザーはテープ剥脱よりも角質層のバ リアー機能の減少が優れている。 臨床的評価を照射後２４時間に行った。わずかな焼痂のみが高エネルギーでレ ーザー照射した部位に出現し、浮腫は存在しなかった。ボランティアは炎症を発 症せず、または医学的処置を必要としなかった。 実施例３ 赤外線レーザー放射パルスは、２枚の平面共鳴鏡を含む固体状態の、パルス状 、Er:YAGレーザー、活性媒体としてのEr:YAG結晶、電源およびレーザー光線を集 束する手段を使用して形成した。レーザー光線の波長は２.９４ミクロンであっ た。単一パルスを使用した。 操作パラメーターは下記の通りであった：パルス当たりのエネルギーは６０mJ であり、焦点の光線のサイズは２mmであり、１.９１Ｊ／cm²のエネルギー・フル エンスを作った。パルス時間幅は３００μsであり、０.６４×１０⁴Ｗ／cm²のエ ネルギー・フルエンス率を作った。 ボランティアの前腕の手のひら面をレーザーの焦点に置き、レーザーを発射し た。レーザー照射後、剥離部位に３０％液体リドカイン溶液を２分局所適用した 。 ２６Ｇ−０.５針を続いてレーザー剥離部位に挿入し、観察可能な痛みはなかっ た。更に、麻酔処置６分後、２２Ｇ−１針をレーザー剥離部位に全部挿入し、観 察可能な痛みはなかった。ボランティアは炎症を発症せず、医学的処置を必要と しなかった。 実施例４ 剥離閾値エネルギー：通常の水和(６６％)した角質層を２枚の顕微鏡カバーガ ラスに挟み、Er:YAGレーザーからの照射の単一パルスに曝した。剥離しているか を明らかにするために、サンプルを光の上にかざし、角質層が照射部位に残って いるかを観察した。この実験から、照射閾値エネルギー(２mm照射部位に関して) は約９０−１２０mJであることが測定された。閾値が高く見られるのは、粘着し ている表皮から角質層を除去するエネルギーを獲得するため、角質層がまだ通常 の皮膚でのように重層表皮であるときである。 実施例５ 示差走査熱量測定法(DSC)：図２８は、通常の水和(６６％)したヒト角質層のD SCスキャン、および60mJの半剥離(subablative)パルスエネルギーを使用したEr: YAGレーザーで照射した角質層のスキャンを示す。約６５、８０および９２℃の 熱遷移ピークを定めて、遷移熱(μJ)、遷移の中心(℃)および最大の半分での遷 移の完全幅(℃)を測定した(図２９−３１)。示された結果は、正常な６６％水和 角質層、脱水３３％角質層、蒸気加熱角質層、Er:YAGレーザー照射角質層または クロロホルム−メタノール(脂質溶媒)またはβ−メルカプトエタノール(タンパ ク質変性剤)に浸した角質層のものである。角質層へのレーザー照射の作用は、 熱傷害(即ち、蒸気での加熱)および脱脂質による変化と一致した(どの遷移を見 るかに依存して、１、２または３)。同じ方法で処理した皮膚の(³Ｈ₂Ｏ)の浸透 および経上皮インピーダンス実験は、これらの処理(加熱、溶媒または変性)の結 果、浸透が増加したことを示した。従って、これらの処理で角質層に変化が誘導 され、変化はレーザー照射角質層で見られるものと一致し、変化は角質層剥離を もたらさず、浸透が増加した。 実施例６ フーリエ変換赤外線分光法(FTIR)：FTIR法を使用して、使用したエネルギーが ５３から７６mJの間であった以外、上記DSC実験と同じ方法で処理した角質層を 用いた。スペクトル(例えば、図３２−３３参照)は、水、タンパク質および脂質 に起因する吸収バンドが、角質層を照射したときに変化することを示す。これら の変化のいくつかは、角質層の非レーザー処置(例えば、乾燥、熱傷害、脂質可 溶化またはタンパク質変性)の間に見られる変化と一致する。例えば、タンパク 質(最もありそうなのは、角質層のタンパク質の大部分を形成するケラチン)のア ミドＩおよびIIのバンドは、より大きな波長に移動し、(アミドIIの場合)乾燥単 独の作用または(アミドＩの場合)乾燥とβ−メルカプトエタノール処理との作用 に一致する(例えば、図３４参照)。ＣＨ₂、(脂質の結合による)振動は常により 小さな波長に移動し、隣接脂質分子との分子間結合が妨害されるか、および／ま たは脂質分子の周りの環境が変って、分子の振動行動が変化するようになること を示す(例えば、図３５参照)。 実施例７ 組織学：多くのインビボ実験がラットおよびヒトでなされている。通常、皮膚 をEr:YAGレーザーおよび２mmスポットで、および特定のパルスエネルギーで照射 し、次いで、照射部位を直ぐにまたは２４時間後にバイオプシーを行う。典型的 な結果の二つの例を図３６および３７に示す。図３６は、８０mJで照射したラッ ト皮膚を示す。８０mJは、皮膚を(例えば、リドカインに対して)浸透性にするの に十分であるが、角質層剥離の徴候を示すには不充分なエネルギーである。図３ ７は、８０mJで照射した２４時間後のヒト皮膚を記載する。この場合、角質層の 見かけにある変化が起こるが(恐らく、角膜層のある層の暗く染色された１層へ の凝集のため)、まだ角質層は主として無傷であり、剥離していない。ヒト皮膚 へのインビボでの照射および続く解剖顕微鏡下での試験は、半剥離エネルギー( 約９０−１２０mJより少ない)で、角質層がまだ皮膚に存在することを示す。照 射角質層はインビボで僅かに白色化し、これは下層組織から角質層が剥離または 分離した証拠であろう。 実施例８ 角質層のバリアー機能の減少を定量する一つの方法は、レーザー照射に起因す る電気的インピーダンスの減少の測定である。この実験において、ヒトボランテ ィアの前腕の手のひら面における別々の２mmスポットを、一定のエネルギー範囲 を使用して、Er:YAGレーザーからの放射エネルギーの単一パルスで照射した。EC G電極を照射部位の上および同じ前腕で約２０cm離れた非照射部位に置いた。強 度１ボルトピーク対ピークの１００Hz正弦波を次いで使用して、皮膚のインピー ダンスを測定した。一連の測定の結果を図２２に示し、これは補間したデータに 合わせた曲線を使用して、１０mJほど低いエネルギーで照射した皮膚における皮 膚インピーダンスの減少が存在することを示す。 実施例９ ヒト皮膚の切片を拡散セルに入れ、Er:YAGレーザーにより産生された放射エネ ルギーの単一パルスで照射した。スポットサイズは２mmであり、パルスのエネル ギーは目盛り決めしたエネルギーメーターで測定した。照射後、拡散セルを３７ ℃加熱ブロックに置いた。リン酸緩衝食塩水を、皮膚の下のレセプターチャンバ ーに添加し、小撹拌棒をレセプターチャンバーに入れて、液体を連続して混合し た。対照皮膚は非照射のままであった。少量の放射能標識化合物(コルチコステ ロンまたはＤＮＡ)を次いでドナーチャンバーに添加し、剥離する前１５分に放 置するか(コルチコステロンの場合)または実験の全期間中放置した(ＤＮＡの場 合)。次いで、サンプルをレセプターチャンバーから試験化合物の適用後種々の 時点で取出し、シンチレーションまたはガンマカウンターで測定した。実験の結 果を図２１および２６に示す。結果から、浸透が半剥離パルスエネルギーで促進 されることが分かる(コルチコステロンの７７mJ／パルスデータ参照)。ＤＮＡ実 験では、使用したエネルギーが剥離を起こすが、低いエネルギーを使用したとき でも、まだ浸透が促進され得る。 実施例１０ インビボまたはインビトロで照射したラットおよびヒトでの組織学的実験は、 約１００−２００mJより低いEr:YAGレーザーパルスエネルギーを使用したとき、 剥離がほとんどないか全くないことを示す(例えば、図２５参照)。この実験を繰 り返して、先の実験と同じ結果が示された。５０mJ(１.６Ｊ／cm²)から１２５０ mJ(４０Ｊ／cm²)のエネルギーでレーザー照射したヒト皮膚についてトリチウム 化水(³Ｈ₂Ｏ)を使用したインビトロ浸透実験で、浸透の増加は約５Ｊ／cm²ま での低エネルギー・フルエンスで見られ、その上、浸透は多かれ少なかれ一定で あることを測定した(図２３および２４)。これは、半剥離であるエネルギーで、 レーザー照射誘導(トリチウム標識水の)により浸透が促進されることを示す。 実施例１１ Er:YAGレーザーの出力を直径２mmの口径に通した。皮膚バンクから購入したヒ ト皮膚をフランツ拡散セルに置いた。セルのレセプターチャンバーを０.９％緩 衝食塩水で満たした。測定されたエネルギーの単一パルスを別々の拡散セルの皮 膚の照射に使用した。対照皮膚は非照射のままであった。リドカインの浸透を試 験するとき、２５４mJパルスを使用し、複数のサンプルを照射した。γ−インタ ーフェロンの場合、２８５mJパルスを使用し、複数のサンプルを照射した。イン スリンの場合、２７４mJパルスを使用し、複数のサンプルを照射した。コルチゾ ンの場合、７７mJまたは１１７mJを使用した。照射後、撹拌磁石を拡散セルのレ セプターチャンバーに入れ、セルを３７℃に保った熱ブロックに置いた。放射能 標識リドカイン、γ−インターフェロンおよびインスリンを緩衝食塩水で希釈し 、得られた溶液の１００μLを別々の拡散セルのドナーチャンバーに入れた。ド ナーを実験の期問中皮膚の上に放置した。医薬投与後種々の時間に、サンプルを レセプターチャンバーから取出し、存在する医薬の量をガンマカウンターまたは 液体シンチレーションカウンターでアッセイした。得られたデータのグラフを図 ３９、４０および４１に示す。これから、および類似のデータから、浸透定数が 導かれ、下記に示す：医薬 浸透定数、ｋ_p(×１０^-3cm／hr) リドカイン ２.６２±６.９ γ−インターフェロン ９.７４±２.０５ インスリン １１.３±０.９３ 実施例１２ このデータはTEWL結果(実施例２および図２７参照)と同じ実験で得た。漂白ア ッセイの場合、元の皮膚色(赤味)測定を、Minolta CR-300 Chromameter(Minolta Inc.，NJ)を使用して各スポットで行った。次いでEr:YAGレーザーを使 用して、４０、８０および１２０mJのエネルギーで一つの前腕で６個の２mmスポ ットを剥離した。レーザー照射スポットに直接隣接したスポット(陰性熱量計対 照)を非接触のままにした。続いて、１％ヒドロコルチゾン軟膏の薄層を処置腕 の６個のレーザー照射スポットに適用した。反対側の腕の一つの非接触スポット に、ジプロレン(β−メタゾン)の薄層を適用した。このものは、無傷角質層に浸 透できる強いステロイドであって、測定可能な皮膚漂白をもたらすのに十分な量 を使用した。単純なラップから成る閉塞絆創膏をガーゼおよび皮膚科用テープで 、両腕の全体の部分に固定し、２時間同じ場所に放置し、その後、投与ステロイ ドを綿棒でゆっくり除去した。熱量測定を、各非照射および照射スポットで照射 後２、４、８、１０、１２および２６時間に行い、これらの結果を図３８に示す 。最後に、２６時間評価での照射の証拠を臨床的に評価した。 色度計(chromameter)測定の結果は、皮膚の紅斑(赤変)が起こるが、逆に作用 する漂白浸透性ヒドロコルチゾンにより、赤変はヒドロコルチゾンを投与されて いない対照スポットでみられるよりも少なかった。ジプロレン対照は測定の妥当 性を証明し、２６時間の評価中ボランティアに問題は見られなかったが、いくつ かの例で照射部位が明らかな小赤色スポットとなった。 実施例１３ Er:YAGレーザーの放射出力の焦点を定め、視準して皮膚の表面に、例えば５mm のサイズのスポットを産生する。患者の疾病の部位またはその近くの皮膚につい て、投与する医薬の薬物動態に影響を与えそうなもの(例えば、明白な紅斑また は角質層の完全性の広範囲の損失)がないかを、可視的に調べる。照射部位であ るこの部位をゆっくり綺麗にし、全ての残骸および香水のような無関係の化合物 または体油の蓄積を除去する。レーザーに結合した使い捨てチップを照射前に皮 膚に押しつけて、剥離された生物学的残骸を含むように、およびレーザーにより 産生された正道を逸脱した放射エネルギーを含むように使用した。９５０mJのエ ネルギーの単一レーザーパルス(約３５０μs長)をスポットの照射に使用する。 結果は、角質層のバリアー機能の減少または排除である。続いて、一定量の医薬 、例えばヒドロコルチゾンを照射部位に伸ばす。医薬は軟膏の形でもよく、照射 部位に残り得る。所望により、閉塞性パッチを医薬の上に貼り、照射部位を覆う よ うに保つ。 実施例１４ 赤外線レーザー放射パルスは、２枚の平面共鳴鏡を含む固体状態の、パルス状 、Er:YAGレーザー、活性媒体としてのEr:YAG結晶、電源およびレーザー光線を集 束する手段を使用して形成した。レーザー光線の波長は２.９４ミクロンであっ た。パルスの時間は約３００μsであった。スポットサイズは約２mmであり、５ Ｊ／cm²のエネルギー・フルエンスを作った。単一パルスを使用した。 ３つの２mm直径スポットを弛緩陰茎に作った。剥離に続いて、アルプロスタジ ル(Pharmacia & Upjohn，Kalamazoo，MI由来のCaverject)の医薬製剤を、ティッ シュペーパーの小片に適用した。その断片を、弛緩陰茎の皮膚の複数回貫通部位 に適応し、粘着テープで４５分保持した。約３５分後に、患者は１時間以上の勃 起を持続した。 この投与経路の利点は、無痛であることである。アルプロスタジルの通常の投 与法は、皮下注射針でもって、陰茎の海綿体へ化合物を深く注射することを伴う 。この方法は痛いだけでなく、また感染性の汚染がおきることがある。 実施例１５ 赤外線レーザー放射パルスは、２枚の平面共鳴鏡を含む固体状態の、パルス状 、Er:YAGレーザー、活性媒体としてのEr:YAG結晶、電源およびレーザー光線を集 束する手段を使用して形成できる。レーザー光線の波長は好ましくは２.９４ミ クロンである。パルスの期間は約３００μsである。スポットサイズは好ましく は約２mmであり、約５Ｊ／cm²のエネルギー・フルエンスを作る約１５０ｍＪの インパルス・エネルギーを伴う。 上記の操作パラメーターのTRANSMEDICA(商標)Er:YAGレーザー由来の単一パス ルを、好ましくは脱毛頭皮の領域に２mm直径スポットの照射を行うのに使用する 。複数の照射部位を使用できる。照射に続いて、ミノキシジル(例えば、Pharmac ia & Upjohn，Kalamazoo，MIのRogaine)を頭皮の間質性領域に接近するように塗 布すると、経皮吸収単独で利用されるよりも多い量の医薬が根濾胞(root follic les)を刺激する。あるいは、剥離に続き、アンドロゲン阻害剤をレーザー剥離部 位を介して適用し得る。これらの阻害剤は脱毛に関するアンドロゲン作用 に対して逆に作用する。 実施例１６ 皮膚表面張替(resurfacing)は、広く使用され、一般に希望される美容法であ る。この方法では、ほぼ皮膚の頂上４００ミクロンを、レーザー産生の放射エネ ルギーにより剥離させ、しわを患者の皮膚から(一般に)取り除く(Dover J．S.， Hruza G．J.，"Laser Skin Resurfacing,"Semin．Cutan．Med．Surg.，15(3):17 7-88，1996)。処置後、しばしばハイドロゲル(ほとんど水から成るゼラチン様物 質)から成る“マスク”を照射領域に適用し、冷たい感じおよびまた皮膚の望ま しくない乾燥および体液の“滲出”の防止の両方が提供される。 本方法に伴う痛みは、局所または全身麻酔の使用なしには耐えられない。一般 に、複数回(例えば、３０回まで)のリドカインの局所注射が皮膚の照射前になさ れる。これらの注射自体を行うのにかなりの時間がかかり、それ自体比較的痛い 。 TRANSMEDICA(商標)Er:YAGレーザーの単一パルスを、好ましくは、顔の領域に ２mm直径スポットを照射するのに使用する。この領域では、皮膚表面張替の前も リドカインを複数回適用する必要があった。各レーザーパルスで使用するエネル ギーは好ましくは１５０mJである。照射に続き、リドカインを全身麻酔用に適用 する。更に、リドカイン(好ましくは、親水性リドカイン−ＨＣｌである)をヒド ロゲル、または包含のための他のパッチまたはゲルに入れ、そして、この複合体 (“フェース−マスク”の物理的形態)を患者の顔に、レーザー照射前であるが、 処置領域全体の部位の基質からのEr:YAGレーザーによる角質層の剥離後に、用い ることによって、十分な麻酔がもらさられて、痛みなしに本方法がなされる。苦 痛であり得る医療を受ける患者のために、ヒドロゲル中に鎮静剤を包含させるこ とも有利であり得る。所望により、“フェース−マスク”は顔の特定のレーザー 処置領域への単一適用に適した数個の審美的単位に分け得る。最後に、抗生物質 (例えば、バシトラシン、ネオスポリン、ポリスポリンおよびスルファデン)もし くはフェンタニルまたはデメラールのような長期局所または全身鎮痛剤を包含し た他の“フェース−マスク”を、皮膚表面張替処置後に患者に適用できる。 実施例１７ 鼻毛の生長は(主に男性で)一般的に美容上問題となる。毛抜きで毛を引き抜く などする現在の治療は、痛く、永継的なものでない。赤外線レーザー放射パルス は、２枚の平面共鳴鏡を含む固体状態の、パルス状、Er:YAGレーザー、活性媒体 としてのEr:YAG結晶、電源およびレーザー光線を集束する手段を使用して形成で きる。レーザー光線の波長は好ましくは２.９４ミクロンである。パルスの期間 は好ましくは約３００μsである。スポットサイズは好ましくは約２mmであり、 約５Ｊ／cm²のエネルギー・フルエンスを作る約１５０ｍＪのインパルス・エネ ルギーを伴う。 上記の操作パラメーターのTRANSMEDICA(商標)Er:YAGレーザー由来の単一パス ルを、美容上問題のある毛が生長する鼻の粘膜に、２mm直径スポットで照射する のに使用する。複数の照射部位を使用できる。照射それ自体、組織を変えるのに 十分でありそれにより続く毛の生育を阻害し、従って照射はそれ自体組織を変え るのに十分であり、続く毛の生育を阻害する。あるいは、照射に続き、色素、例 えば、照射の異なる波長を吸収するインドシアニングリーンを適用できる。色素 を鼻管に吸収させた後、ダイオードレーザー(GaAlAsレーザー)からの８１０nm放 射エネルギーを、周りの組織の温度を上げるのに使用できる。これは、色素に接 触した毛包の選択的傷害に作用する。結果として、毛の生育が再発しないように 、または少なくとも手で毛を除いた後ほど速く再発しないようになる。 本発明の種々の適用を示し、記載しているが、記載の方法の多くの修飾が、本 明細書中の発明の概念から逸脱することなく可能であることは当業者に明白であ る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 ベスタル，チャールズ・エイチ アメリカ合衆国72150アーカンソー州シェ リダン、ルート６・ボックス566 (72)発明者 レーマン，ポール アメリカ合衆国72211アーカンソー州リト ル・ロック、リッジウッド・ドライブ 14107番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．皮膚の角質層を部分的に剥離するか、またはまったく剥離しないで皮膚透過 性を変質する方法であって、次の工程 ａ）少なくとも角質層の深さはあるが、毛管層に達しない深さで皮膚を照射す るのに、十分なエネルギー・フルエンスを有するレーザー光線を焦点に集めるこ と、 ｂ）レーザーを放射して変質部位をつくること、なお、該部位は直径が０.５ ミクロン−５.０cmである、 を含む方法。 ２．レーザー光線が０.２−１０ミクロンの波長を有する、請求項１の方法。 ３．レーザー光線が１.５−３.０ミクロンの波長を有する、請求項１の方法。 ４．レーザー光線が約２.９４ミクロンの波長を有する、請求項１の方法。 ５．レーザー光線が、Ｅｒ：ＹＡＧ、パルスＣＯ₂、Ｈｏ：ＹＡＧ、Ｅｒ：ＹＡ Ｐ、Ｅｒ/Ｃｒ：ＹＳＧＧ、Ｈｏ：ＹＳＧＧ、Ｅｒ：ＧＧＳＧ、Ｅｒ：ＹＬＦ、 Ｔｒｎ：ＹＡＧ、Ｈｏ：ＹＡＧ、Ｈｏ/Ｎｄ：Yalo₃、コバルト：MgF₂、ＨＦ化学 物、ＤＦ化学物、一酸化炭素、深ＵＶレーザー、および周波数３倍Ｎｄ：ＹＡＧ レーザーからなる群より選ばれるレーザーによって放出される、請求項１の方法 。 ６．レーザー光線がＥｒ：ＹＡＧレーザーにより放出される、請求項１の方法。 ７．レーザー光線が、継続波ＣＯ₂、Ｎｄ：ＹＡＧ、トリチウム：ＹＡＧおよび ダイオードレーザーからなる群より選ばれる変調レーザーによって放出される、 請求項１の方法。 ８．レーザー光線が、直径０.１−５.０mmの皮膚部位に焦点が集められる、請求 項１の方法。 ９．皮膚におけるレーザー光線のエネルギー・フルエンスが０.０３−１００,０ ００J/cm²である、請求項１の方法。 １０．皮膚におけるレーザー光線のエネルギー・フルエンスが０.０３−９.６J/ cm²である、請求項１の方法。 １１．パルス幅が１フェムト秒−１０００マイクロ秒である、請求項１の方法。 １２．パルス幅が１−１０００マイクロ秒である、請求項１の方法。 １３．多重変質がつくられ、医薬送達のための皮膚が準備される、請求項１の方 法。 １４．光線分割器が配置され、レーザーから同時に多重部位の変質がつくられる ことをさらに含む、請求項１の方法。 １５．光線分割器が、一連の部分銀色鏡、一連の二色性鏡および一連の光線分割 プリズムからなる群より選ばれる、請求項１４の方法。 １６．異なる角度で光線を偏向させ、皮膚上に異なる部位の変質をつくる手段を さらに含む、請求項１の方法。 １７．レーザー光線をスキャンし、１つの継続的通路の変質をつくる手段をさら に含む、請求項１の方法。 １８．治療的に有効な量の医薬組成物を変質部位で適用する工程をさらに含む、 請求項１の方法。 １９．医薬組成物が局所的に作用する医薬である、請求項１８の方法。 ２０．医薬組成物が麻酔薬である、請求項１９の方法。 ２１．医薬組成物がリドカインである、請求項２０の方法。 ２２．医薬組成物が、アプロスタジル、ミノキシジル、局所性の抗生物質、抗ウ イルス剤、抗真菌剤、化学療法剤、抗癌剤、およびタンパク質またはＤＮＡを基 とする生物医薬からなる群より選ばれる、請求項１９の方法。 ２３．医薬組成物が全身的に作用する化合物である、請求項１８の方法。 ２４．医薬組成物が抗生物質である、請求項２３の方法。 ２５．抗生物質が、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、サルファ剤、カナ マイシン、ネオマイシン、ペニシリンおよびクロラムフェニコールからなる群よ り選ばれる、請求項２４の方法。 ２６．医薬組成物がホルモンである、請求項２３の方法。 ２７．ホルモンが、上皮小体ホルモン、生長ホルモン、性腺刺激ホルモン、イン スリン、ＡＣＴＨ、ソマトスタチン、プロラクチン、胎盤ラクトゲン、メラニン 細胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、上皮小体ホルモン、カルミトニン、エ ンケファリンおよびアンギオテンシンからなる群より選ばれる、請求項２６の方 法。 ２８．医薬組成物がステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、全身性の抗生物質、 抗ウイルス剤、抗真菌剤および制吐剤からなる群より選ばれる、請求項２３の方 法。 ２９．医薬組成物がニトログリセリンである、請求項２３の方法。 ３０．医薬組成物が、抗原、アレルゲンおよび浸透促進剤からなる群より選ばれ る、請求項１８の方法。 ３１．医薬組成物含有パッチがレーザー放射前に変質部位上に配置される、請求 項１８の方法。 ３２．医薬組成物含有パッチがレーザー放射後に変質部位上に配置される、請求 項１８の方法。 ３３．局所的に作用する医薬を皮膚組織を介して送達する方法であって、次の工 程 ａ）少なくとも角質層の深さはあるが、毛管層に達しない深さで皮膚を剥離す るのに、十分なエネルギー・フルエンスを有するレーザー光線を焦点に集めるこ と、 ｂ）レーザーを放射して剥離部位をつくること、なお、該部位は直径が０.５ ミクロン−５.０cmである、 ｃ）局所的に作用し、治療的に有効である量の医薬組成物を剥離部位に投与す ること、 を含む方法。 ３４．レーザー光線が０.２−１０ミクロンの波長を有する、請求項３３の方法 。 ３５．レーザー光線が１.５−３.０ミクロンの波長を有する、請求項３３の方法 。 ３６．レーザー光線が約２.９４ミクロンの波長を有する、請求項３３の方法。 ３７．レーザー光線が、継続波レーザーＥｒ：ＹＡＧ、パルスＣＯ₂、Ｈｏ：Ｙ ＡＧ、Ｅｒ：ＹＡＰ、Ｅｒ/Ｃｒ：ＹＳＧＧ、Ｈｏ：ＹＳＧＧ、Ｅｒ：ＧＧＳＧ 、Ｅｒ：ＹＬＦ、Ｔｍ：ＹＡＧ、Ｈｏ：ＹＡＧ、Ｈｏ/Ｎｄ：Yalo₃、コバルト： MgF₂、ＨＦ化学物、ＤＦ化学物、一酸化炭素、深ＵＶレーザー、および周波 数３倍Ｎｄ：ＹＡＧレーザーからなる群より選ばれるレーザーによって放出され る、請求項３３の方法。 ３８．レーザー光線がＥｒ：ＹＡＧレーザーにより放出される、請求項３３の方 法。 ３９．レーザー光線が、直径０.１−５.０mmの皮膚部位に焦点が集められる、請 求項３３の方法。 ４０．皮膚におけるレーザー光線のエネルギー・フルエンスが０.０３−１００, ０００J/cm²である、請求項３３の方法。 ４１．皮膚におけるレーザー光線のエネルギー・フルエンスが０.０３−９.６J/ cm²である、請求項３３の方法。 ４２．パルス幅が１フェムト秒−１０００マイクロ秒である、請求項３３の方法 。 ４３．パルス幅が１−１０００マイクロ秒である、請求項３３の方法。 ４４．多重剥離がつくられ、局所医薬送達のための皮膚が準備される、請求項３ ３の方法。 ４５．光線分割器が配置され、レーザーから同時に多重部位の剥離がつくられる ことをさらに含む、請求項３３の方法。 ４６．光線分割器が、一連の部分銀色鏡、一連の二色性鏡および一連の光線分割 プリズムからなる群より選ばれる、請求項４５の方法。 ４７．異なる角度で光線を偏向させ、皮膚上に異なる部位の剥離をつくる手段を さらに含む、請求項３３の方法。 ４８．レーザー光線をスキャンし、１つの継続的通路の剥離をつくる手段をさら に含む、請求項３３の方法。 ４９．治療的に有効な量の局所作用医薬組成物を剥離部位で適用する工程をさら に含む、請求項３３の方法。 ５０．医薬組成物が局所的に作用する麻酔組成物である、請求項４９の方法。 ５１．局所麻酔薬含有パッチがレーザー放射前に剥離部位上に配置される、請求 項４９の方法。 ５２．局所麻酔薬含有パッチがレーザー放射後に剥離部位上に配置される、請求 項４９の方法。 ５３．局所的作用のステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質、抗 ウイルス剤、抗真菌剤、タンパク質またはＤＮＡを基とする生物医薬、アプロス タジル、ミノキシジル、化学療法剤または抗癌剤を剥離部位に適用する工程をさ らに含む、請求項３３の方法。 ５４．皮膚を介して医薬を送達する方法であって、次の工程 ａ）少なくとも角質層の深さはあるが、毛管層に達しない深さで皮膚を剥離す るのに、十分なエネルギー・フルエンスを有するレーザー光線を変調レーザーか ら焦点に集めること、 ｂ）レーザーを放射して剥離部位をつくること、なお、該部位は直径が０.５ ミクロン−５.０cmである、 を含む方法。 ５５．レーザー光線が、継続波ＣＯ₂、Ｎｄ：ＹＡＧ、トリチウム：ＹＡＧおよ びダイオードレーザーからなる群より選ばれる変調レーザーによって放出される 、請求項５４の方法。 ５６．レーザー光線が、直径０.１−５.０mmの皮膚部位に焦点が集められる、請 求項５４の方法。 ５７．皮膚におけるレーザー光線のエネルギー・フルエンスが０.０３−１００, ０００J/cm²である、請求項５４の方法。 ５８．皮膚におけるレーザー光線のエネルギー・フルエンスが０.０３−９.６J/ cm²である、請求項５４の方法。 ５９．パルス幅が１フェムト秒−１０００マイクロ秒である、請求項５４の方法 。 ６０．パルス幅が１−１０００マイクロ秒である、請求項５４の方法。 ６１．多重剥離がつくられ、医薬送達のための皮膚が準備される、請求項５４の 方法。 ６２．光線分割器が配置され、レーザーから同時に多重部位の剥離がつくられる ことをさらに含む、請求項５４の方法。 ６３．光線分割器が、一連の部分銀色鏡、一連の二色性鏡および一連の光線分割 プリズムからなる群より選ばれる、請求項６２の方法。 ６４．異なる角度で光線を偏向させ、皮膚上に異なる部位の剥離をつくる手段を さらに含む、請求項５４の方法。 ６５．レーザー光線をスキャンし、１つの継続的通路の剥離をつくる手段をさら に含む、請求項５４の方法。 ６６．治療的に有効な量の医薬組成物を剥離部位で適用する工程をさらに含む、 請求項５４の方法。 ６７．医薬組成物が局所的に作用する医薬である、請求項６６の方法。 ６８．医薬組成物が麻酔薬である、請求項６７の方法。 ６９．医薬組成物がリドカインである、請求項６８の方法。 ７０．医薬組成物が、アプロスタジル、ミノキシジル、局所性の抗生物質、抗ウ イルス剤、抗真菌剤、化学療法剤、抗癌剤、およびタンパク質またはＤＮＡを基 とする生物医薬からなる群より選ばれる、請求項６７の方法。 ７１．医薬組成物が全身的に作用する化合物である、請求項６６の方法。 ７２．医薬組成物が抗生物質である、請求項７１の方法。 ７３．抗生物質が、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、サルファ剤、カナ マイシン、ネオマイシン、ペニシリンおよびクロラムフェニコールからなる群よ り選ばれる、請求項７２の方法。 ７４．医薬組成物がホルモンである、請求項７１の方法。 ７５．ホルモンが、上皮小体ホルモン、生長ホルモン、性腺刺激ホルモン、イン スリン、ＡＣＴＨ、ソマトスタチン、プロラクチン、胎盤ラクトゲン、メラニン 細胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、上皮小体ホルモン、カルミトニン、エ ンケファリンおよびアンギオテンシンからなる群より選ばれる、請求項７４の方 法。 ７６．医薬組成物がステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、全身性の抗生物質、 抗ウイルス剤、抗真菌剤および制吐剤からなる群より選ばれる、請求項７１の方 法。 ７７．医薬組成物がニトログリセリンである、請求項７１の方法。 ７８．医薬組成物が、抗原、アレルゲンおよび浸透促進剤からなる群より選ばれ る、請求項６６の方法。 ７９．医薬組成物含有パッチがレーザー放射前に剥離部位上に配置される、請求 項６６の方法。 ８０．医薬組成物含有パッチがレーザー放射後に剥離部位上に配置される、請求 項６６の方法。