JP2001510078A

JP2001510078A - 半相互浸透性重合体ネットワーク

Info

Publication number: JP2001510078A
Application number: JP2000502808A
Authority: JP
Inventors: ベンカトラムアール．シャストリ，; ロバートエス．ランガー，; ピータージェイ．ターチャ，
Original assignee: Massachusetts Institute of Technology
Current assignee: Massachusetts Institute of Technology
Priority date: 1997-07-17
Filing date: 1998-07-10
Publication date: 2001-07-31
Also published as: EP1005378B1; WO1999003516A2; ATE235273T1; DE69812644D1; WO1999003516A3; DE69812644T2; CA2296374A1; JP2010005426A; CA2296374C; US5837752A; EP1005378A2

Abstract

(57)【要約】線状疎水性生体分解可能重合体およびモノマーまたはマクロマーに基づいて、骨修復用の組成物が開発されており、その少なくとも１個は、無水物結合を含有する。これらのモノマーおよび／またはマクロマーは、互いに架橋するが、この線状重合体とは架橋せず、半相互浸透性ネットワークを形成する。この組成物は、種々の賦形剤、治療剤および／または診断剤を含有できる。この組成物は、溶解性粒子（例えば、無機塩およびタンパク質性材料）の存在下にて重合でき、多孔性重合体ネットワークを提供する。この組成物は、患者に注入してインサイチュで重合できるか、またはエキソビボで重合して移植できる。エキソビボで重合したとき、この組成物は、種々の物品（例えば、ピン、ネジ、および中空チューブ）の形状にでき、これは、損傷した骨を修復するのに使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

（発明の背景）本発明は、一般に、医療（特に、骨の修復）において、重合体状半相互浸透性
重合体ネットワーク組成物の使用の領域にある。

【０００１】骨格組織を置き換えるための移植片の好ましい設計には、骨の構造的および機
械的な特性の知識、および移植片を身体に組み込む手段の理解が必要である。こ
の情報は、次いで、この移植片が有機組織に匹敵する様式で機能することを保証
するために、所望の特性を規定するのに使用できる。

【０００２】骨が欠けていて、それ自体を通常の時間量では修復しないとき、または損傷ま
たは癌によって、骨の欠損が起こるときには、移植片が必要であり得る。骨移植
片は、以下の二重の機能を果たさなければならない：機械的安定性を与えること
、および骨形成のためのマトリックスまたは環境であること。骨格損傷は、傷跡
組織の形成によるよりもむしろ、骨の再生により修復されるので、移植は、Ｆｒ
ｉｅｄｌａｅｎｄｅｒ，Ｇ．Ｅ．，「ＣｕｒｒｅｎｔＣｏｎｃｅｐｔｓＲｅｖｉｅｗ：ＢｏｎｅＧｒａｆｔｓ」ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｏｎｅａｎｄＪｏｉｎｔＳｕｒｇｅｒｙ，６９Ａ（５），７８６〜７９０（１
９８７）により総説されているように、骨欠損の治癒を促進する実行可能手段で
ある。骨誘発および骨伝導は、移植片が新しい骨の成長を刺激し得る２つの機構
である。前者の場合には、殆ど理解されていない性質の誘導性信号は、結合組織
細胞の骨細胞への表現型転換を生じる。後者では、この移植片は、骨の内殖のた
めの足場を与える。

【０００３】この骨の再構築サイクルは、破骨細胞による現存骨の再吸収および造骨細胞の
働きによる新規骨の形成が関与している連続事象である。通常、これらの２つの
相は、同調して起こり、骨質量は一定のままである。しかしながら、これらのプ
ロセスは、骨欠損の治癒および移植片を組み込むとき、分離される。破骨細胞は
、この移植片を再吸収し、そのプロセスは、数ヶ月もかかり得る。多孔性の高い
移植片ほど、より迅速に血管再生し、移植片の再吸収は、さらに完全となる。こ
の移植片が再吸収された後、骨の形成が開始する。骨質量および機械的強度は、
ほぼ正常に戻る。

【０００４】骨の欠損を修復する現在の方法は、有機的および合成的な構成の移植片を包含
する。３個の有機移植片型が、一般的に使用されている：自家移植片、同種移植
片、および異種移植片。自家移植片とは、患者において、１部位から他の部位へ
と移植された組織である。患者の組織を使用する利点には、この移植片が、強い
免疫応答を誘起しないこと、およびその材料が、血管新生化されて、素早い組み
込みを可能にすることにある。しかしながら、自家移植片の使用には、第二の手
術が必要であり、これは、感染の危険を高め、そして採取部位は、さらに弱化す
る。さらに、移植に利用可能な骨は、限定数の部位（例えば、腓骨、肋骨および
腸骨稜）から取り出すことができるにすぎない。同種移植片とは、同じ種の異な
る個体から取り出される組織であり、また、異種移植片とは、異なる種の個体に
由来する。後者の型の組織は、自家移植片よりも多い量で、容易に利用可能であ
るが、供与者と受容者との間の遺伝的な相違は、この移植片の拒絶を引き起こす
おそれがある。

【０００５】合成移植片は、有機移植片に付随した問題点の多くを除き得る。さらに、合成
物は、種々のストック形状およびサイズで製造でき、外科医は、Ｃｏｏｍｂｅｓ
，Ａ．Ｄ．Ａ．およびＪ．Ｄ．Ｈｅｃｋｍａｎ，「ＧｅｌＣａｓｔｉｎ
ｇｏｆＲｅｓｏｒｂａｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｓ：ＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１３（４
）：２１７〜２２４（１９９２）により記述されているように、必要性があると
き、移植片を選択できる。金属、リン酸カルシウムセラミックスおよび重合体は
、全て、移植用途で使用されている。

【０００６】リン酸カルシウムセラミックスは、これらの物質が、非毒性で非免疫原性であ
り、カルシウムイオンおよびリン酸イオン（これらは、骨の主要成分である）か
ら構成されているので、骨の欠損の修復において、移植片として使用されている
（Ｊａｒｃｈｏ，１９８１；Ｆｒａｍｅ，Ｊ．Ｗ．，「Ｈｙｄｒｏｘｙａ
ｐａｔｉｔｅａｓａｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｆｏｒａｌｖｅｏｌａｒ
ｒｉｄｇｅａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ」Ｉｎｔ．Ｊ．ＯｒａｌＭａ
ｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌＳｕｒｇｅｒｙ，１６，６４２−５５（１９８７
）；Ｐａｒｓｏｎｓら「ＯｓｔｅｏｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅＣｏｍｐｏｓｉｔｅ
ＧｒｏｕｔｓｆｏｒＯｒｔｈｏｐｅｄｉｃＵｓｅ」ＡｎｎａｌｓＮ．
Ｙ．ＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，５２３，１９０〜２０７
（１９８８））。リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）［Ｃａ₃（ＰＯ₄）₂］およびヒドロキシアパタイト（ＨＡ）［Ｃａ₁₀（ＰＯ₄）₆（ＯＨ）₂］の両方は、広く使用されている。しかしながら、リン酸カルシウムセラミックスの機械的な特性に
より、それらは、構造要素として働くには不向きである。セラミックスは、脆弱
であり、衝撃負荷に対する抵抗性が低い。

【０００７】過去１０年間にわたって、重合体材料の対する用途は、著しく増えている。こ
れらは、Ｄ．Ｋ．ＧｉｌｄｉｎｇおよびＡ．Ｍ．Ｒｅｅｄ、「Ｂｉｏｄｅｇｒａ
ｄａｂｌｅｐｏｌｙｍｅｒｓｆｏｒｕｓｅｉｎｓｕｒｇｅｒｙ：Ｐｏ
ｌｙｇｌｙｃｏｌｉｃａｃｉｄ／ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃａｃｉｄｈｏｍｏ
− ａｎｄｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」，Ｐｏｌｙｍｅｒ２０，１４５９−１４
６４（１９７９）；Ｊ．Ｏ．ＨｏｌｌｉｎｇｅｒおよびＧ．Ｃ．Ｂａｔｔｉｓｏ
ｎｅ、「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅｂｏｎｅｒｅｐａｉｒｍａｔｅｒｉ
ａｌｓ：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｏｌｙｍｅｒｓａｎｄｃｅｒａｍｉｃｓ」
，Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．，２０７，２９０−３０５（１９８６）；Ｊ．Ｏ．
Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ、「Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｒｅｐｏｒｔｏｎｔｈｅｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆａｂｉｏｄｅｇｒａｄ
ａｂｌｅｃｏｐｏｌｙｍｅｒｏｆｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ（ＰＬＡ）ａ
ｎｄｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｄｅ（ＰＧＡ）」，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅ
ｒ．Ｒｅｓ．１７，７１−８２（１９８３）；ならびにＰ．ＰｏｔｉｎおよびＲ
．ＤｅＪａｅｇａｒ、「Ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｓ」，Ｅｕｒ．Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．，２７，３４１−３４８（１９９１）により総
説されているように、外科用移植片および人工臓器に、広く使用されている。こ
れらの材料は、Ｋｕｌｋａｒｎｉら、Ｊ．ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＭａｔｅｒ
ｉａｌｓＲｅｓｅａｒｃｈ，５，１６９−８１（１９７１）；Ｈｏｌｌ
ｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｏ．およびＧ．Ｃ．Ｂａｔｔｉｓｔｏｎｅ，「Ｂｉｏｄ
ｅｇｒａｄａｂｌｅＢｏｎｅＲｅｐａｉｒＭａｔｅｒｉａｌｓ」Ｃｌｉ
ｎｉｃａｌＯｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓａｎｄＲｅｌａｔｅｄＲｅｓｅａｒ
ｃｈ，２０７，２９０〜３０５（１９８６）により記述されているように
、ホスト組織により交換される一時的な足場として働くことができ、加水分解に
より、非毒性産物（これは、排泄される）へと分解されるので、移植によく適合
する。医用に広く使用されている４種の重合体には、ポリ（パラジオキサノン）
（ＰＤＳ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、およ
びＰＬＧＡ共重合体がある。共重合により、この材料の分解時間の調節が可能と
なる。重合の間の結晶性重合体と非晶質重合体との比を変えることにより、得ら
れる物質の特性は、この用途の必要性に合うように変えることができる。

【０００８】これらの重合体は、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコール）酸（ＰＬＧＡ）を含
めて、Ｈ．Ｍ．Ｅｌｇｅｎｄｙら、「Ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ−ｌｉｋｅｃｅ
ｌｌ（ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１）ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｎｂｉｏｅｒｏ
ｄｉｂｌｅｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ａｎａｐｐｒｏａｃｈｔｏｗａｒｄｓｔ
ｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｂｏｎｅ−ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅｐｏｌｙｍｅｒｃｏｍｐｏｓｉｔｅｍａｔｅｒｉａｌ」Ｂｉｏｍａｔｅ
ｒｉａｌｓ，１４，２６３〜２６９（１９９３）により報告されているよ
うに、骨交換用の重合体複合材料として、使用されている。これらの材料の限界
には、壊れた骨を共に接合するようにインサイチュで重合できないことがある。

【０００９】シアノアクリレート材料は、インサイチュで重合できるので、骨セメントとし
て使用されている。しかしながら、それらは、ある程度の強力な接着を与えるも
のの、脆弱であることがわかっている。従来の骨セメントであるポリメタクリル
酸メチル（ＰＭＭＡ）は、手術室にて、粉末化し重合したメタクリル酸メチルを
、少量の過酸化ベンゾイルおよび液状メタクリル酸メチルモノマーと組み合わせ
て混合することにより、適用される。このモノマーが反応性分子であり、それ自
体、長い間にゆっくりと重合する傾向があるので、自発的な遊離ラジカル重合を
阻害するために、ヒドロキノンが添加される。ジメチルトルイジン（ＤＭＴ）も
また、この過酸化ベンゾイルによる遊離ラジカル形成のための閾値温度を下げる
ために、含有される。この液体および粉末を外科医が混合するとき、このＰＭＭ
Ａ粉末は、このＭＭＡモノマーの溶媒作用により、部分的に溶解されて、不透明
で粘稠な液体を形成する。この混合物は、遊離ラジカル重合の結果として、約１
０分間以内に、極度に固い物質を形成する。最初の前重合したＰＭＭＡ粉末は、
それを取り囲む新たに形成したＰＭＭＡと、化学的および機械的に結合される。

【００１０】ＰＭＭＡは、生体分解性ではない。制御した生体分解性；部位（組織または骨
のいずれか）に対する著しい付着性；適当な加工時間内での成形性；十分な物理
的強度；環境安定性；ならびに持続放出性薬剤、ホルモン、成長因子、および他
の生体活性化合物を組み込む性能を有する生体分解性重合体は、制御した放出の
ための代替骨セメントおよび重合体としての使用に好ましい。

【００１１】従って、本発明の目的は、骨セメントおよび組織移植片としての生化学的使用
に適当な機械的および化学的特性を有する生体分解性で生体適合性の重合体材料
を提供することにある。

【００１２】（発明の要旨）骨セメント、歯科用材料、フィラー、組織移植片として、および骨移植片、ピ
ン、ネジ、プレート、ステント、および他の製造品として有用な組成物、ならび
にそれらの調製方法および使用方法が開示されている。

【００１３】これらの組成物は、少なくとも２種の成分を含有する。第一成分は、線状重合
体（線状疎水性生体分解性重合体または線状非生体分解性親水性重合体のいずれ
か）である。第二成分は、１種またはそれ以上の架橋可能なモノマーまたはマク
ロマーである。これらのモノマーまたはマクロマーの少なくとも１種は、分解可
能結合（好ましくは、無水物結合）を含有する。これらの成分を混合し、この架
橋可能成分を架橋するとき、半相互浸透性重合体ネットワークが形成される。

【００１４】これらの組成物は、必要に応じて、反応性希釈剤（これは、この組成物の粘度
を改良するため、および／またはその硬化速度を調節するために、使用できる）
、ならびに非反応性粘度調整剤を含有できる。

【００１５】これらの組成物はまた、賦形剤粒子（例えば、焼石膏、ヒドロキシアパタイト
および他のセラミックス）を含有できる。

【００１６】これらの組成物はまた、種々の治療剤および／または診断剤を含有できる。こ
れらの試薬は、この組成物に直接組み込むことができるか、または微粒子中に組
み込まれ、これは、次いで、この組成物に組み込むことができる。これらの試薬
を微粒子中に組み込むことは、この組成物の１種またはそれ以上の成分と反応性
である試薬（すなわち、ヒドロキシ官能性またはアミン官能性を有する試薬であ
って、無水物結合を含む組成物に組み込まれるもの）については、有利であり得
る。

【００１７】これらの組成物はまた、種々の粒子、例えば、無機塩およびタンパク質性物質
（これらは、この組成物を著しく溶解しない条件下にて、溶解できる）を含有で
き、これにより、一旦、これらの粒子が溶解すると、この組成物にて、多孔性を
形成する。これらの物質は、所望のサイズまたはサイズ分布を有するように選択
でき、また、制御した多孔性を与えるために、この組成物全体にわたって、一様
に分布できる。

【００１８】この組成物は、注入に適当な粘稠な液体から成形可能なペースト様パテまでの
範囲にわたる架橋前粘度を有し得る。この粘度は、反応性希釈剤を添加すること
により、および／または適当な溶媒を添加することにより、調節できる。

【００１９】適当な溶媒には、この組成物の成分のいずれとも非反応性であるものがある。
無水物結合が存在するので、非プロトン性溶媒を使用することが好ましい。この
組成物をエキソビボで重合する実施態様、これらの溶媒が、架橋した組成物から
作製した製造品を移植する前に、効果的に除去できる実施態様では、ハロゲン化
溶媒を使用し得る。インビボ用途については、非毒性である溶媒を使用するのが
好ましい。これらの用途に適当な溶媒には、グリム（ｇｌｙｍｅ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）および他の極性非プロトン性溶媒が挙げられる。

【００２０】これらの組成物は、固形品（例えば、ピンおよびネジ）を提供するために、エ
キソビボで重合でき、これらは、骨を修復するのに使用できる。あるいは、これ
らの組成物は、骨セメントとして機能するように、インサイチュで重合できる。
注射によってアクセスできる領域については、この組成物は、好ましくは、適用
するときに液体であり、そして重合するときに固体である。

【００２１】この組成物は、任意の適当な遊離ラジカル開始剤を使用して、重合できる。例
には、光開始剤および熱活性化可能開始剤が挙げられる。好ましくは、この架橋
がインビボで起こるとき、その重合条件は、それを取り囲む組織に損傷を与えな
い程に十分に穏やかである。重合は、この組成物を外生的な活性種源（典型的に
は、電磁放射線、好ましくは、可視光線および近紫外線）に晒すことにより、起
こり得る。これらの組成物を架橋するとき、それらは、半相互浸透性重合体ネッ
トワークを形成する。

【００２２】（発明の詳細な説明）骨セメント、歯科用材料、組織移植片、フィラーとして、および骨移植片、ピ
ン、ネジ、プレート、ステント、および他の製造品として有用な組成物、および
それらの調製方法および使用方法が開示されている。

【００２３】これらの組成物は、少なくとも２種の成分を含有する。第一成分は、線状疎水
性生体分解性重合体（好ましくは、単独重合体または共重合体であり、これは、
ヒドロキシ酸および／または無水物結合を含有する）または線状非生体分解性親
水性重合体（好ましくは、ポリエチレンオキシドまたはポリエチレングリコール
）である。第二成分は、１種またはそれ以上の架橋可能な単量体またはマクロマ
ーである。これらの単量体またはマクロマーの少なくとも１種は、分解可能結合
（好ましくは、無水物結合）を含有する。この線状重合体は、好ましくは、この
組成物の１０重量％と９０重量％の間、より好ましくは、この組成物の３０重量
％と７０重量％の間を構成する。この架橋重合体は、好ましくは、この半相互浸
透性ネットワーク組成物の約３０重量％と７０重量％の間、さらに好ましくは、
この組成物の４０重量％と６０重量％の間を構成し、その残りは、賦形剤、治療
剤、および他の成分である。これらの組成物は、それらの成分を混合しその架橋
可能成分を架橋するとき、半相互浸透性重合体ネットワークを形成する。半相互
浸透性ネットワークとは、２種の独立した成分を含有する組成物として定義され
、この場合、１成分は、架橋した重合体であり、そして他の成分は、非架橋重合
体である。

【００２４】これらの組成物は、注入に適当な粘稠な液体と成形可能なペースト様パテとの
間のいずれか架橋前粘度を有し得る。この粘度は、反応性希釈剤を添加すること
により、および／または適当な溶媒を添加することにより、調節できる。しかし
ながら、架橋するとき、これらの組成物は、固形半相互浸透性ネットワークとな
り、これらは、骨の成長および修復を支持できる。

【００２５】（線状疎水性生体分解性重合体）線状重合体は、架橋されていない単独重合体またはブロック共重合体として定
義される。疎水性重合体は、当業者に周知である。生体分解性重合体とは、生理
学的条件下にて、約２時間と１年の間（好ましくは、６ヶ月未満、さらに好まし
くは、３ヶ月未満）の半減期を有するものである。

【００２６】適当な生体分解性重合体の例には、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリヒ
ドロキシ酸、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、およびポリアミノカーボネ
ートが挙げられる。好ましい重合体には、ポリヒドロキシ酸およびポリ無水物が
ある。ポリ無水物は、最も好ましい重合体である。

【００２７】（線状親水性非生体分解性重合体）線状親水性重合体は、当業者に公知である。非生体分解性重合体とは、生理学
的な条件下にて、およそ１年より長い半減期を有するものである。適当な親水性
非生体分解性重合体の例には、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオ
キシド）、部分的にまたは完全に加水分解したポリ（ビニルアルコール）、ポリ
（エチレンオキシド）−コ−ポリ（プロピレンオキシド）ブロック共重合体（ポ
ロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）およびメロキサポール（ｍｅｒｏｘａｐｏ
ｌｓ））およびポロキサミン（ｐｏｌｙｘａｍｉｎｅｓ）が挙げられる。好まし
い重合体には、ポリ（エチレングリコール）、ポロキサミン、ポロキサマーおよ
びメロキサポールがある。ポリ（エチレングリコール）は、最も好ましい重合体
である。

【００２８】（単量体およびマクロマー）この組成物は、１種またはそれ以上の単量体またはマクロマーを含有する。し
かしながら、これらの単量体またはマクロマーの少なくとも１種は、無水物結合
を含有する。使用できる他の単量体またはマクロマーには、少なくとも１個の遊
離ラジカル重合可能な基を含有する生体適合性単量体およびマクロマーが挙げら
れる。例えば、光化学的に架橋できるエチレン性不飽和を含有する重合体は、Ｗ
Ｏ９３／１７６６９にて、ｔｈｅＢｏａｒｄｏｆＲｅｇｅｎｔｓ，Ｕ
ｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｘａｓＳｙｓｔｅｍｓにより開示されている
ように使用し得、その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。

【００２９】適当な重合可能基には、エチレン性不飽和基（すなわち、ビニル基）、例えば
、ビニルエーテル、アリル基、不飽和モノカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、お
よび不飽和トリカルボン酸が挙げられる。不飽和モノカルボン酸には、アクリル
酸、メタクリル酸およびクロトン酸が挙げられる。不飽和ジカルボン酸には、マ
レイン酸、フマル酸、イタコン酸、メサコン酸またはシトラコン酸が挙げられる
。好ましい重合可能基には、アクリレート基、ジアクリレート基、オリゴアクリ
レート基、ジメタクリレート基、オリゴメタクリレート基、および他の生物学的
に受容可能な光重合可能基がある。（メタ）クリレートは、最も好ましい活性種
重合可能基である。

【００３０】これらの官能基は、疎水性重合体および親水性重合体上に存在でき、これらは
、この組成物の疎水性を調節するのに使用できる。適当な疎水性重合体には、上
記のものが挙げられる。適当な親水性重合体には、合成重合体（例えば、ポリ（
エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、部分的にまたは完全に加水
分解したポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチル
オキサゾリン）、ポリ（エチレンオキシド）−コ−ポリ（プロピレンオキシド）
ブロック共重合体（ポロキサマーおよびメロキサポール）、ポロキサミン、カル
ボキシメチルセルロース、およびヒドロキシアルキル化セルロース（例えば、ヒ
ドロキシエチルセルロースおよびメチルヒドロキシプロピルセルロース））、お
よび天然重合体（例えば、ポリペプチド、多糖類または炭水化物（例えば、Ｆｉ
ｃｏｌｌ（登録商標）ポリスクロース、ヒアルロン酸、デキストラン、ヘパラン
硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、またはアルギン酸塩）、およびタンパク
質（例えば、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、またはオボアルブミンまたは
それらの共重合体またはブレンド））が挙げられる。本明細書中で使用する「セ
ルロース」は、上記の型のセルロースおよび誘導体を包含する；「デキストラン
」は、デキストランおよびそれらの誘導体を包含する。

【００３１】これらの重合体は、生体分解性であるが、好ましくは、低い生体分解能（溶解
の予測性に関して）を有し、しかし、排出可能な程に十分に低い分子量である。
ヒト（または使用が意図される他の種）での排出を可能にする最大分子量は、重
合体型と共に変わるが、しばしば、約２０，０００ダルトン以下である。

【００３２】これらの重合体は、２個またはそれ以上の水溶性ブロックを含有でき、これら
は、他の基により、接合される。このような接合基は、生体分解性結合、重合可
能結合、またはその両方を含有できる。例えば、不飽和ジカルボン酸（例えば、
マレイン酸、フマル酸、またはアコニチン酸）は、水酸基を含有する親水性重合
体（例えば、ポリエチレングリコール）でエステル化でき、またはアミンを含有
する親水性重合体（例えば、ポロキサミン）でアミド化できる。

【００３３】これらの重合体の合成方法は、当業者に周知である。例えば、ＣｏｎｃｉｓｅＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｏｌｙｍｅｒｉｃＡｍｉｎｅｓａｎｄＡｍｍｏｎｉｕｍＳａｌｔｓ
，Ｅ．Ｇｏｅｔｈａｌｓ著（ＰｅｒｇａｍｅｎＰｒｅｓｓ，Ｅｌｍｓｆ
ｏｒｄ，ＮＹ１９８０）を参照せよ。多くの重合体（例えば、ポリ（アクリ
ル酸））は、市販されている。天然に生じる重合体および合成重合体は、当該技
術分野で利用できる化学反応であって、例えば、Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃ
ｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」第４版，１９９２，Ｗｉｌｅ
ｙ−ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，ＮｅｗＹｏｒｋ
で記述された化学反応を用いて、変性し得る。

【００３４】好ましくは、遊離ラジカル重合可能な基を含有する単量体および／またはマク
ロマーは、１分子あたり、平均して、１個より僅かに多い架橋可能基、さらに好
ましくは、１分子あたり、平均して、２個またはそれ以上の重合可能基または架
橋可能基を含有する。各重合可能基は、鎖へと重合するので、架橋した物質は、
１重合体あたり、１個より僅かに多い反応性基（すなわち、平均して、約１．０
２個の重合可能基）だけを用いて、生成できる。

【００３５】（反応性希釈剤）これらの単量体およびマクロマーは、もし、この組成物の粘度を変性し、そし
てこの組成物の硬化速度を調節するなら、反応性希釈剤と考えられている。反応
性希釈剤には、上記単量体およびマクロマーが挙げられる。

【００３６】（賦形剤）これらの組成物はまた、賦形剤（例えば、セラミックス）の粒子を含有できる
。特定の賦形剤には、ヒドロキシアパタイト、焼石膏、炭酸カルシウム、リン酸
三カルシウム、ポリホスフェート、ポリホスホネートおよびポリホスファイトが
挙げられる。

【００３７】（治療剤）これらの組成物はまた、種々の治療剤および／または診断剤を含有できる。こ
れらの試薬は、この組成物に直接組み込むことができるか、または微粒子中に組
み込まれ、これは、次いで、この組成物に組み込むことができる。これらの試薬
を微粒子中に組み込むことは、この組成物の１種またはそれ以上の成分と反応性
である試薬（すなわち、ヒドロキシ官能性またはアミン官能性を有する試薬であ
って、無水物結合を含む組成物に組み込まれるもの）については、有利であり得
る。微粒子、およびそれらの調製方法は、当業者に周知である。

【００３８】この組成物に組み込むことができる治療剤の例には、タンパク質、多糖類、核
酸分子、および合成有機または無機分子が挙げられる。これらは、治療目的また
は診断目的に有用であり得る。使用できる薬剤には、麻酔薬、抗生物質、抗ウイ
ルス剤、核酸、化学療法剤、抗血管形成剤、ホルモン、血流および抗炎症に対し
て効果がある薬剤が挙げられる。

【００３９】これらの組成物は、細胞移植術および移植を促進するための体液因子と組み合
わせることができる。例えば、これらの組成物は、血管形成因子、抗生物質、抗
炎症剤、成長因子、分化を誘発する化合物、および細胞培養の当業者に公知な他
の因子と組み合わせることができる。核酸分子には、遺伝子、転写を防止するた
めに相補ＤＮＡに結合するアンチセンス分子、リボザイムおよびリボザイムガイ
ドシーケンスが挙げられる。タンパク質は、１００個以上のアミノ酸残基からな
るとして、定義される；ペプチドは、１００個未満のアミノ酸残基からなるとし
て、定義される。他に述べられていなければ、タンパク質との用語は、タンパク
質およびペプチドの両方を意味する。例には、インシュリンおよび他のホルモン
が挙げられる。多糖類（例えば、ヘパリン）もまた、投与できる。この組成物に
は、広範な分子量（例えば、５０グラム／モルと５００，０００グラム／モルの
間）を有する化合物を組み込むことができる。

【００４０】（診断剤）これらの組成物内には、種々の診断剤のいずれかを組み込むことができ、これ
らは、患者への投与に続いて、組み込んだ試薬を局所的または全身的に送達でき
る。画像化剤が使用でき、これにより、この組成物の患者への移植に続いて、骨
修復をモニターできるようになる。適当な画像化剤には、陽子射出断層撮影法（
ＰＥＴ）、コンピューター断層撮影（ＣＡＴ）、単光子射出コンピューター断層
撮影、Ｘ線、蛍光透視、および磁気共鳴像（ＭＲＩ）に用いる市販の試薬が挙げ
られる。

【００４１】ＭＲＩでの造影剤として使用するのに適当な材料の例には、現在利用できるガ
ドリニウムキレート（例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）お
よびガドペントテートジメグルミン（ｇａｄｏｐｅｎｔｏｔａｔｅｄｉｍｅｇ
ｌｕｍｉｎｅ））だけでなく、鉄、マグネシウム、マンガン、銅およびクロムが
挙げられる。

【００４２】ＣＡＴおよびＸ線に有用な材料の例には、ヨウ素ベースの材料（例えば、ジア
トリゾアートおよびイオサラメート（ｉｏｔｈａｌａｍａｔｅ）により代表され
るイオン性モノマー、非イオン性モノマー（例えば、イオパミドール、イソヘキ
ソール（ｉｓｏｈｅｘｏｌ）、およびイオベルソル）、非イオン性ダイマー（例
えば、イオトロールおよびイオジキサノール）、およびイオン性ダイマー（例え
ば、イオキサグレート））が挙げられる。

【００４３】これらの試薬は、当該技術分野で利用可能な標準的な方法および市販の設備を
用いて、検出できる。

【００４４】（多孔性形成剤）これらの組成物はまた、生理学的な条件下にて、この組成物よりも比較的に速
い速度で溶解する種々の無機塩および／またはタンパク質性物質（例えば、ゼラ
チン）を含有できる。これらの粒子の比較的に速い溶解により、一旦、これらの
粒子が溶解すると、この組成物において、多孔性が形成される。これらの物質は
、所望のサイズまたはサイズ分布を有するように選択でき、また、制御した多孔
性を与えるために、この組成物全体にわたって、一様に分布できる。

【００４５】適当な物質には、塩の粒子が挙げられる。これらの粒子は、結晶を形成する任
意の塩または約１００〜２５０ミクロンの直径を有する粒子であり得、この重合
体から容易に除去され、この重合体とは反応せず、そしてもし、この重合体中に
て、浸出後に、一部の残留物が残っているなら、非毒性である。さらに、上記微
粒子はまた、もし、それらが、架橋した組成物よりも速い速度で劣化するなら、
多孔性を与えるように使用できる。他の多孔性形成剤の例には、タンパク質（例
えば、ゼラチンおよびアガロース）、デンプン、多糖類（例えば、アルギン酸塩
）および他の重合体が挙げられる。好ましくは、この塩は、ナトリウム塩（例え
ば、塩化ナトリウム、酒石酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム）、およびこ
の重合体溶媒（例えば、ＴＨＦ）に溶解しない他の水溶性塩である。最も好まし
い塩は、塩化ナトリウムである。

【００４６】好ましくは、これらの粒子は、まず、メッシュまたは一連のスクリーンにより
ふるい分けされて、比較的に均一な直径の粒子が得られる。これらの粒子は、次
いで、この組成物に添加される。この多孔性形成剤の初期重量割合は、好ましく
は、０．０２乾燥重量％と０．９乾燥重量％の間である。この初期重量割合は、
この半相互浸透性重合体マトリックスの特性を決定する際に、役に立つ。

【００４７】微粒子浸出プロセスは、多孔性重合体マトリックスを形成するのに、使用でき
る。１実施態様では、塩粒子は、この線状重合体および反応性モノマーまたはマ
クロマーを含有する溶液に懸濁され、この溶媒が除去され、そしてこれらの粒子
は、このモノマーおよび／またはマクロマーが重合した後、硬化した重合体から
浸出される。この組成物には、無水物結合が存在しているので、多孔性を形成す
るために塩を除去するのに水溶液を使用することは回避するのが好ましいが、む
しろ、生理学的溶液にこの多孔性を形成させることが好ましい。

【００４８】これらの粒子の除去により、複数の比較的に一様に間隔を開けて相互連絡した
間質間隔または細孔を有する重合体マトリックス（これは、以前は、その微粒子
結晶で占められていた）が形成され、これらには、細胞が移動し、付着し、そし
て増殖できる。このマトリックスの多孔性は、組み込む粒子の量に依存して、非
常に高く（例えば、典型的には、６０％と９０％の間）変化できる。

【００４９】多孔システムは、Ｈ．Ｒ．Ａｌｌｃｏｃｋら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｐｏｌｙ［（ａｍｉｎｏａｃｉｄａｌｋｙｌｅｓｔｅｒ）ｐｈｏｓｐｈａ
ｚｅｎｅｓ］」、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、１０、８２４−８３０（１９
７７）；Ｈ．Ｒ．Ａｌｌｃｏｃｋら、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｐａｔｈｗａｙ
ｓｆｏｒａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅｓ」、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、２１、５１５−５２１（１９８２）；およびＥｇｇｌｉ，Ｐ．Ｓ．ら、「Ｐｏ
ｒｏｕｓｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅａｎｄｔｒｉｃａｌｃｉｕｍｐ
ｈｏｓｐｈａｔｅｃｙｌｉｎｄｅｒｓｗｉｔｈｔｗｏｄｉｆｆｅｒｅｎ
ｔｐｏｒｅｓｉｚｅｒａｎｇｅｓｉｍｐｌａｎｔｅｄｉｎｔｈｅｃａｎｃｅｒｏｕｓｂｏｎｅｏｆｒａｂｂｉｔｓ」、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈ
ｏｐ．、２３２、１２７−１３８（１９８７）により記述されるように、相互連
絡している細孔ネットワークを与え、これは、細胞の侵入を容易にし、そして入
来細胞および組織の組織的な増殖を促進する。この多孔性は、Ｗｈｉｔｅおよび
Ｓｈｏｒｓ「ＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌａｓｐｅｃｔｓｏｆＩｎｔｅｒｐｏ
ｒｅ２００ｐｏｒｏｕｓｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ」、ＤｅｎｔａｌＣｌｉｎｉｃａｌｏｆＮ．Ａｍｅｒ．、３０、４９−６７（１９８６）、
Ｋｌａｉｔｗａｔｔｅｒら、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｏｒｏｕｓｃｅｒａｍｉｃｓｆｏｒｔｈｅａｔｔａｃｈｍｅｎｔｏｆｌｏａｄｂｅａｒｉｎｇｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｊ．Ｂｉ
ｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．Ｓｙｍｐ．、２、１６１（１９７１）により、
種々の多孔性材料に対する生体適合性および骨統合に影響を与えることが立証さ
れており、細胞および骨内殖を再生するためには、１００μｍを越える細孔サイ
ズが適当であり、そして必要であることを明らかにした。

【００５０】上記のように、この組成物の多孔性は、この浸出可能粒子のサイズの適当な選
択により、およそ１００ミクロンと２５０ミクロンの間の範囲の細孔サイズを有
することができる。

【００５１】（溶媒）この組成物は、この溶液中に懸濁される成分または任意の粒子に悪影響を与え
たり反応しない溶媒に溶解できる。この溶媒の相対量は、製造したマトリックス
の構造に対して、最小の効果を有するが、溶媒の蒸発時間に影響を与える。この
溶媒中のこの組成物の濃度は、典型的には、１％（ｗ／ｖ）と５０％の範囲、好
ましくは、１０％と３０％の間である。

【００５２】溶媒は、この組成物の成分と非反応性であるべきである。無水物結合が存在す
るので、非プロトン性を使用するのが好ましい。この組成物をエキソビボで重合
する実施態様、これらの溶媒が、架橋した組成物から作製した製造品を移植する
前に、効果的に除去できる実施態様では、ハロゲン化溶媒を使用し得る。インビ
ボ用途については、非毒性である溶媒を使用するのが好ましい。これらの用途に
適当に溶媒には、グライム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および他の極性
非プロトン性溶媒が挙げられる。

【００５３】（これらの組成物の使用方法）これらの組成物は、フリーラジカル重合可能基を含有し、これらは、重合した
とき、これらの組成物を架橋して、半相互浸透性ネットワークを形成する。

【００５４】これらの組成物は、エキソビボで重合して、移植用の固形品を形成できるか、
またはインサイチュで重合して、骨セメントとして、または歯科用途で使用でき
、人工歯を形成するか、または損傷した骨（例えば、顎骨）を交換または修復す
る。

【００５５】（エキソビボ重合）この組成物をエキソビボ重合するとき、この組成物の粘度は、好ましくは、ペ
ーストまたは液体の粘度であり、その結果、この物質は、所望の形状に成形でき
、そしてこのモノマーまたはマクロマーは、架橋できる。適当な形状には、ネジ
、ピン、ステント、中空管、およびシャントが挙げられる。

【００５６】この組成物の溶液または分散体は、任意の適当な金型へと鋳込みまたは注入で
きる。このモノマーおよび／またはマクロマーを重合した後に形成されて得られ
る半相互浸透性重合体ネットワークは、この金型の形状を保持している。この溶
媒は、次いで、室温で、一定時間（例えば、２４時間）にわたって、この組成物
から蒸発される。任意の残留溶媒は、引き続いて、凍結乾燥により、除去できる
。

【００５７】（インサイチュ重合）この組成物をインサイチュで重合する場合の特定の用途には、この組成物が、
注入可能な程に十分に流動性であることが好ましい。患者の部位へと注入するこ
とに続いて、この組成物は、固形重合体ネットワークを形成するように、架橋す
ることができる。

【００５８】この組成物は、硬組織欠損（例えば、骨または軟骨の欠損）のためのバルク剤
として、使用できる。この例は、頭蓋骨を取り囲む領域（ここでは、外傷程に重
要ではないが、骨欠陥が存在する）への注入、または長骨（例えば、大腿骨また
は脛骨）の複雑骨折の場合には、この骨または骨損失あるいは断片化領域への注
入がある。これらの場合での注入は、局所麻酔または全身麻酔下での針または注
射器の使用と共に、必要な領域へと直接行うことができる。さらに、この組成物
は、再建手術で使用できる。

【００５９】歯科用途での使用のためには、その粘度は、好ましくは、損傷した歯の表面に塗布できるのに十分に濃厚なペーストの粘度であり、例えば、この組成物は、
所望の形状を維持し、重合すると硬化する。この粘度は、適当な粘度調整剤を添
加することにより、調節できる。

【００６０】（この組成物を重合する方法）この組成物は、任意の適当なフリーラジカル開始剤（活性種）（例えば、光開
始剤および熱的に活性化可能な開始剤）を（細胞に非毒性である濃度、１重量％
未満、さらに好ましくは、０．０５重量％と０．０１重量％の間の開始剤）で使
用して、重合できる。この組成物は、架橋したとき、半相互浸透性重合体ネット
ワークを形成する。

【００６１】引用した文献の教示は、当業者の技術レベルおよび一般的な知見を示している
。必要な範囲まで、これらの文献の内容は、本明細書中で参考として特に援用さ
れている。

【００６２】適当な場合には、以下の定義を使用する。

【００６３】本明細書中で使用する「電磁放射」とは、その電磁スペクトルのエネルギー波
を意味し、これには、Ｘ線、紫外線、可視光線、赤外線、遠赤外線、マイクロ波
および高周波が挙げられるが、これらに限定されない。

【００６４】本明細書中で使用する「可視光線」とは、少なくともおよそ４．０×１０^-5ｃ
ｍの波長を有するエネルギー波を意味する。

【００６５】本明細書中で使用する「紫外線」とは、少なくともおよそ１．０×１０^-5ｃｍ
であるが、７．０×１０^-5ｃｍ未満の波長を有するエネルギー波を意味する。

【００６６】本明細書中で使用する「紫外線」とは、少なくともおよそ１．０×１０^-5ｃｍ
であるが、４．０×１０^-5ｃｍ未満の波長を有するエネルギー波を意味する。

【００６７】本明細書中で使用する「青色光」とは、少なくともおよそ４．５×１０^-5ｃｍ
であるが、４．９×１０^-5ｃｍ未満の波長を有するエネルギー波を意味する。

【００６８】本明細書中で使用する「放射源」とは、（上記のような）放射源を意味する。
例には、ランプ、日光、青色ランプ、および紫外線ランプが挙げられるが、これ
らに限定されない。

【００６９】適当な熱活性化可能開始剤には、種々の過酸化物およびアゾビスイソブチロニ
トニル（ＡＩＢＮ）が挙げられる。適当な光開始剤には、０．０１ｍＷ／ｃｍ ² と１Ｗａｔｔ／ｃｍ²の間と同等の光に晒したとき、この組成物を架橋できる光
開始剤が挙げられる。重合を誘発するためには、０．０１ｍＷ／ｃｍ²の最小光強度が必要である。最大光強度は、放射の波長に依存して、１〜１０００ｍ
Ｗ／ｃｍ²の範囲であり得る。ＵＶ光に晒すと活性種を発生する光開始剤は、当業者に周知である。

【００７０】組織は、より高い光強度、例えばより長い波長の可視光（これは短波長ＵＶ光
よりも少ない組織／細胞損傷を引き起こす）に露光され得る。歯科的応用におい
て、青色光（４７０〜４９０ｎｍ）が、臨床的に１００〜４００ｍＷ／ｃｍ²の強度で使用される。

【００７１】好ましくは、架橋化がインビボで生じる場合、重合化条件は周辺組織に損傷を
与えないのに十分な穏やかさである。主に皮膚外部の光源の適用に関して本明細
書中で記載したが、このことが、例えば、組成物が注入された場所に隣接した血
管中、または修復されるべき骨に隣接した空間中のカテーテルから、組織を通し
て適用される光に、同じように応用され得ると解釈されるべきである。

【００７２】浸透の深さは、光重合化を引き起こすために使用される光の波長により制御さ
れ得る。例えば、可視光はＵＶ光よりも深く組織を通って浸透する。組織を通る
浸透は、ミクロン〜１ｃｍの範囲であり得、１ｃｍは可視光で生じる。好適な実
施態様において、２００と７００ｎｍとの間の波長を用いる放射が、活性種を創
造し、そしてネットワークを重合化するために使用される。

【００７３】組成物中の重合可能な基は、光開始剤を使用して重合化され得、光開始剤は、
ＵＶ光への露光により、または好ましくは長波長紫外光（ＬＷＵＶ）もしくは可
視光を使用して、例えば特定の色素および化合物の光子吸収により活性種を生成
する。ＬＷＵＶおよび可視光が好ましい、というのはそれらがＵＶ光よりも少な
い損傷を組織および他の生物学的材料に引き起こすからである。有用な光開始剤
は、細胞毒性を持たず、そして短い時間枠、多くて数分、および最も好ましくは
数秒内で、マクロマーの重合化を開始するために使用され得るものである。

【００７４】色素およびアミンのような共触媒の、可視またはＬＷＵＶ光への露光は、活性
種を生成し得る。色素による光吸収は色素に三重項状態をとらせ、そして三重項
状態は続いてアミンと反応して、重合化を開始させる活性種を形成する。重合化
は、約２００〜７００ｎｍの間の波長で、最も好ましくは長波長紫外光領域また
は可視領域（３２０ｎｍまたはより長い）で、および最も好ましくは約３６５お
よび５１４ｎｍの間で光照射することにより開始され得る。

【００７５】非常に多くの色素が光重合化のために使用され得る。適した色素は当業者に周
知である。好適な色素は、エリトロシン、フロキシム（ｐｈｌｏｘｉｍｅ）、ロ
ーズベンガル、トニン（ｔｈｏｎｉｎｅ）、ショウノウキノン（ｃａｍｐｈｏｒ
ｑｕｉｎｏｎｅ）、エチルエオシン（ｅｔｈｙｌｅｏｓｉｎ）、エオシン、メ
チレンブルー、リボフラビン、２，２−ジメチルー２−フェニルアセトフェノン
、２−メトキシ−２−フェニルアセトフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェ
ニルアセトフェノン、他のアセトフェノン誘導体、およびショウノウキノンを含
む。適した共触媒は、Ｎ−メチルジエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジ
ルアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−
ベンジルエタノールアミン、Ｎ−イソプロピルベンジルアミンのようなアミンを
含む。トリエタノールアミンが好適な共触媒である。

【００７６】組成物は、エキソビボで重合化されて、ピンおよびネジのような固体の物品を
提供し得、これらは骨を修復するために使用され得る。あるいは、組成物は、イ
ンサイチュで重合化されて骨セメントとして機能し得る。注入を介して接近され
得るこれらの領域について、組成物は好ましくは、適用される際は液体であり、
重合化されると固体である。

【００７７】（マトリックスの移植）本明細書で記載されるマトリックスは、骨の修復または交換のための標準外科
技術を使用して移植される。マトリックスは、骨成長が望まれる部位内に直接移
植され得る。好適な実施態様において、マトリックスは骨の処置を必要としてい
る骨の修復のための所望の形に予め成形される。

【００７８】本発明は、以下の非制限的な実施例を参考することによりさらに理解されるだ
ろう。

【００７９】（実施例１：光硬化性単量体および重合体の合成）（材料および方法）セバシン酸（ＳＡ−Ｍｅ₂）および１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン（ＣＰＰ−Ｍｅ₂）の混合無水メタクリル酸を、Ａｎｓｅｔｈら（Ｋ．Ｓ．Ａｎｓｅｔｈ、Ｖ．Ｒ．Ｓｈａｓｔｒｉ、およびＲ．Ｌａｎｇｅｒ、「整
形外科的応用のための新規分解性ネットワークの光重合化」、ＡＣＳ：ＰＭＳＥ
、７４、３８５、１９９６）に記載されるように合成し、そしてＮＭＲおよびＩ
Ｒにより特徴付けた。ＨｉｌｌおよびＣａｒｏｔｈｅｒｓ（ＨｉｌｌおよびＣａ
ｒｏｔｈｅｒｓ、「Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、５４、１６８９、１９３２」により示さ
れるように、多くの脂肪族ジカルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃｄｉａｃｉｄ
ｓ）の混合無水物は、自発的な環化および低重合体化のために、純粋な単量体状
物質として調製され得ない。この現象は光架橋ネットワークの形成能に悪影響を
与えなかった。共重合体、ポリ（ＣＰＰ：ＳＡ）；８０：２０を、すでに記載さ
れたように合成し（Ｒｏｓｅｎら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、４、１３１、１
９８３；ＤｏｍｂおよびＬａｎｇｅｒ、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．、２３、３３
７５、１９８７）、そして１００ミクロン未満の粒子径にふるい分けた。

【００８０】（皮下移植のためのポリ無水物複合オブラートの調製）（光硬化オブラート）２種のメタクリル化無水物単量体、ＣＰＰ−Ｍｅ₂およびＳＡ−Ｍｅ₂を、直線状共重合体ポリ（ＣＰＰ：ＳＡ）；８０：２０と、それぞれ重量比２５／２５／５０で合わせた。光開始剤、Ｉｒｇａｃｕｒｅ６５１（
ＣＩｂａ−Ｇｅｉｇｙ）を０．１％（ｗ／ｗ）で加え、そして混合して鋳造可能
なパテを得た。これは、ＳＡ−Ｍｅ₂のロウの性質により可能であった。個別のオブラートを形成するために、ほぼ７０ｍｇの記載されたパテを、テフロン鋳型
（ＩＤ．＝８．０ｍｍ）に置き、そして手で圧力をかけて圧縮して１．０ｍｍの
厚さの軟オブラートを得た。次いで、これらのオブラートを、Ｕｌｔｒａｃｕｒ
ｅ１００ＳＳ光硬化システム（ＥＦＯＳＭｉｓｓｉｓｓａｕｇａ、Ｏｎｔａｒ
ｉｏ）を使用して、２０秒で３回のＵＶ光の照射（ｄｏｓｅｓ）を用いて両側で
照射した。１００ｍＷ／ｃｍ²の光強度を使用して、材料を硬オブラートに硬化した。

【００８１】（直線状ポリ無水物オブラート）ポリ（ＣＰＰ：ＳＡ）（８０：２０）重合体
を、研究室Ｃａｒｖｅｒプレスを使用して硬化鋼鋳型中で圧縮し、同一の寸法（
すなわち、８．０ｍｍ直径×１．０ｍｍ）を持つ硬ディスクを得た。

【００８２】（滅菌化）引き続いて、全ての重合体オブラートを、層流フード中で一晩、Ｕ
Ｖ光に露光することにより滅菌した。

【００８３】（動物移植研究）４匹のラットの重量を量り、次いでケタミン／キシラジン（
Ｘｙｌａｚｉｎｅ）（１Ｋｇあたり５５／５ｍｇ）の筋肉内注射により麻酔をか
けた。麻酔が効果を示すまで待った後（約５分）、ラットの背中をそり、そして
Ｂｅｔａｄｉｎｅ（登録商標）を使用して滅菌した。長さ２〜３ｃｍの背面中線
切開を、皮膚を通して作り、層および２個の向かい合う皮下ポケットを、鈍的剥
離法を使用して背面中線切開のどちらかの側の浅筋膜に作った。直線状重合体オ
ブラートを左のポケットに置き、そして光硬化オブラートを右のポケットに置い
た。次いで、切開を３−０ナイロン縫糸（Ｅｔｈｉｃｏｎ）を使用して閉じ、そ
して外科手術部位を感染を予防するためにＢｅｔａｄｉｎｅ（登録商標）溶液で
拭いた。次いで、暖かい環境でラットを覚醒させ、そして活動性および挙動にお
ける任意の異常についてチェックした。次いで、標準的手順に従い研究の継続期
間中、ラットを個別にケージに入れた。

【００８４】３週間後および６週間後、対のラットに回収手術を行った。ＣＯ₂窒息を使用してラットを安楽死させた。次いで、移植片を摘出し、そして周辺組織を先に作
られたものと同様な切開を使用して収集した。収集直後、移植片および周辺組織
を、中性緩衝化ホルマリンで固定化した。

【００８５】（組織の包埋、切断、および染色）一晩固定化の後、移植片および周辺組織を
、一連の勾配のエタノール／キシレン溶液により脱水し、パラフィン中に包埋し
、そしてロータリーミクロトームで５μｍの厚さに切断した。薄片をガラスのス
ライドに載せ、脱パラフィン化し、そして標準的な組織学的手順を使用して光学
顕微鏡評価のために、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。

【００８６】（結果）（３週間の移植片）周辺組織の壊死または膿種の形成は、移植片回収の前の、
移植部位の全体的な検査において観測されなかった。両方の移植片が、周辺の皮
下組織により十分に許容されていた。全ての重合体移植片は、完全に無傷であり
、そしてそれらの全体的な形状および完全性を維持していた。光硬化重合体オブ
ラートに対する炎症性および繊維形成応答は、直線状ポリ（ＣＰＰ：ＳＡ）オブ
ラートと比較して、明らかに少なかった。直線状ポリ（ＣＰＰ：ＳＡ）移植片を
取り囲む繊維質のカプセルはかなりのものであったが、対称的に、光硬化移植片
の周囲ではごくわずかであった。その上さらに、周辺組織での光硬化重合体の浸
潤および一体化は、直線状重合体と比較して明らかに大きかった。さらに、より
多い数の血管が光硬化移植片の周りで観測された。最後に、架橋重合体オブラー
トは、分解が進んでおり、厚さが０．８０〜０．８５ｍｍに減少（１０〜１６％
の減少）していたが、一方ＣＰＰ：ＳＡ（８０：２０）直線状重合体オブラート
は０．９０〜０．９５ｍｍの厚さで、事実上変化していなかった。

【００８７】（６週間の移植片）６週間で、２種の移植片に対する組織反応におけるかなり
大きな違いが観測された。両方の重合体移植片が無傷であり、そしてそれらの全
体的な形状および完全性を維持していた。光硬化重合体オブラート移植片は、厚
さにおいて０．８０〜０．８５ｍｍ（３０〜３７％）までのかなりの減少が進行
していた。対称的に、直線状重合体オブラート移植片は、０．９０〜０．９５ｍ
ｍの厚さで、事実上変化していなかった。その上さらに、光硬化移植片は、周辺
組織と非常に良く一体化していた。依然繊維質組織カプセルにより取り囲まれて
いた直線状重合体移植片と比較して。さらに、組織学的検査は、光硬化重合体移
植片の周りの血管分布が直線状ポリ（ＣＰＰ：ＳＡ）（８０：２０）移植片と比
較して明らかに高かったことを示した。６週間後、直線状移植片の周りの繊維質
カプセルは３週間後よりも明らかにより厚くなっていたが、一方光硬化半−ｌＰ
Ｎは、緩やかに脈管化した結合組織により取り囲まれているのみであった。

【００８８】（７週間の移植片）架橋化オブラートはその形状を保持しながらも直径が６０
％より大きく減少していた。直線状ポリ無水物オブラートは、事実上未変化だっ
た。さらに、血管分布を持つ優れた組織一体化が、架橋化材料の周りで観測され
たが、一方直線状ポリ無水物に対する組織反応は、３週間および６週間で観測さ
れたものと類似していた。

【００８９】（結論）全体的な組織適合性は、光硬化重合体系の組織一体化、新脈管形成、および繊
維質応答の程度により決定されるように、直線状ポリ（ＣＰＰ：ＳＡ）（８０：
２０）のものよりも優れている。炎症の明白な欠如は、光硬化重合体系の分解生
成物が隣接する組織により十分に許容されたことを示唆する。光硬化重合体オブ
ラートにおける場合であるように、かなり速く浸食する重合体表面は、その界面
での全体的な組織応答に正の効果を有する。このことは、回復を促進するために
骨欠陥中に置かれる場合、材料の骨化作用における活力を証明し得る。

【００９０】（実施例２：組成物を評価するための方法）組成物は、例えばアクリル性骨セメント（６ｍｍ円×１２ｍｍ長の供試体）に
対してＡＳＴＭ標準Ｆ４５１−７６を使用して、圧縮試験により、強度および弾
性率について評価され得る。一軸圧縮試験が、例えば２個の潤滑化板の間の０．
０１／秒のひずみ速度で、行われ得る。自動データ取得技術が使用されてコンピ
ューターで作成された応力対ひずみのｘ−ｙプロットを得、これから１０％のひ
ずみでの圧縮強度および弾性率が計算され得る。

【００９１】圧縮弾性率および強度は、循環水および少なくとも２：１の縦横比を有するシ
リンダーで測定され得る。

【００９２】組成物の生体分解性は、組成物を種々の液体、例えば生理学的ｐＨ、酸性ｐＨ
、および／または塩基性ｐＨの水溶液に浸漬することにより、インビトロで評価
され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 77 ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓＡｖｅｎｕｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ 02139 ＵＳＡ (72)発明者ランガー，ロバートエス. アメリカ合衆国マサチューセッツ 02158，ニュートン，ロンバードストリート 77 (72)発明者ターチャ，ピータージェイ. アメリカ合衆国イリノイ 60046，レイクビラ，ゲルデンロード 21651

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】活性種への暴露後に半相互浸透性重合体ネットワークを形成
する組成物であって、該組成物は、以下：ａ）線状疎水性生体分解性重合体および線状非生体分解性親水性重合体からな
る群から選択される線状重合体；およびｂ）少なくとも１個の遊離ラジカル重合可能基を含有する少なくとも１種のモ
ノマーまたはマクロマーであって、ここで、該モノマーまたはマクロマーの少な
くとも１種は、無水物結合または重合可能基を含有し、該重合可能基は、アクリ
レートまたは（メタ）クリレートからなる群から選択される、を包含する、組成物。
【請求項２】骨の修復または交換に適当な形状である、請求項１に記載の
組成物。
【請求項３】前記生体分解性重合体が、ポリ無水物、ポリオルトエステル
、ポリヒドロキシ酸、ポリジオキサノン、ポリカーボネートおよびポリアミノカ
ーボネートからなる群から選択される選択される１個またはそれ以上の単量体状
単位から形成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】前記生体分解性重合体が、ポリヒドロキシ酸およびポリ無水
物からなる群から選択される１個またはそれ以上の単量体状単位から形成される
、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】前記モノマーまたはマクロマーが、（メタ）クリレートから
なる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】前記モノマーまたはマクロマーが、重合されており、それに
より、前記組成物が、半相互浸透性ネットワークの形状である、請求項１に記載
の組成物。
【請求項７】さらに、ヒドロキシアパタイト、焼石膏、炭酸カルシウム、
リン酸三カルシウム、ポリホスフェート、ポリホスホネートおよびポリホスファ
イトからなる群から選択される賦形剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】前記共有的に架橋可能なモノマーまたはマクロマーが、３０
重量％と７０重量％の間の重量％で存在している、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】前記線状重合体が、１０重量％と９０重量％の間の重量％で
存在している、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】さらに、１種またはそれ以上の診断剤または治療剤を含有
する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】前記診断剤または治療剤が、微粒子に組み込まれている、
請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】さらに、無機塩およびタンパク質性物質からなる群から選
択される１種またはそれ以上の多孔性形成剤を含有する、請求項１に記載の組成
物。
【請求項１３】骨を修復または再生するかあるいは固形補てつ品をインサ
イチュで作成する方法であって、該方法は、以下：ａ）患者に、以下を含有する組成物を注入すること：ｉ）線状疎水性生体分解性重合体および線状非生体分解性親水性重合体から
なる群から選択される線状重合体；およびｉｉ）少なくとも１個の遊離ラジカル重合可能基を含有する少なくとも１種
のモノマーまたはマクロマーであって、ここで、該モノマーまたはマクロマーの
少なくとも１種は、無水物結合を含有する；ｂ）活性種に暴露して、半相互浸透性ネットワークを形成すること、を包含する、方法。
【請求項１４】前記重合体が、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリヒ
ドロキシ酸、ポリジオキサノン、ポリカーボネートおよびポリアミノカーボネー
トからなる群から選択される選択される１個またはそれ以上の単量体状単位から
形成される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】前記重合体が、ポリヒドロキシ酸およびポリ無水物からな
る群から選択される１個またはそれ以上の単量体状単位から形成される、請求項
１３に記載の方法。
【請求項１６】前記モノマーまたはマクロマーが、（メタ）クリレートか
らなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】前記組成物が、さらに、ヒドロキシアパタイト、焼石膏、
炭酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリホスフェート、ポリホスホネートお
よびポリホスファイトからなる群から選択される賦形剤を含有する、請求項１３
に記載の方法。
【請求項１８】前記共有的に架橋可能なモノマーまたはマクロマーが、３
０重量％と７０重量％の間の重量％で存在している、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】前記線状重合体が、１０重量％と９０重量％の間の重量％
で存在している、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】前記組成物が、さらに、１種またはそれ以上の診断剤また
は治療剤を含有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】前記診断剤または治療剤が、微粒子に組み込まれている、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】前記組成物が、さらに、無機塩およびタンパク質性物質か
らなる群から選択される１種またはそれ以上の多孔性形成剤を含有する、請求項
１３に記載の方法。
【請求項２３】骨を修復または再生することに使用するための固形品を作
成する方法であって、該方法は、以下：ａ）適当な型に、以下を含有する組成物を鋳造または注入すること：ｉ）線状疎水性生体分解性重合体および線状非生体分解性親水性重合体から
なる群から選択される線状重合体；およびｉｉ）少なくとも１個の遊離ラジカル重合可能基を含有する少なくとも１種
のモノマーまたはマクロマーであって、ここで、該モノマーまたはマクロマーの
少なくとも１種は、無水物結合を含有する；ｂ）活性種に暴露して、半相互浸透性ネットワークを形成すること、を包含する、方法。
【請求項２４】前記重合体が、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリヒ
ドロキシ酸、ポリジオキサノン、ポリカーボネートおよびポリアミノカーボネー
トからなる群から選択される１個またはそれ以上の単量体状単位から形成される
、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】前記重合体が、ポリヒドロキシ酸およびポリ無水物からな
る群から選択される１個またはそれ以上の単量体状単位から形成される、請求項
２３に記載の方法。
【請求項２６】前記モノマーまたはマクロマーが、（メタ）クリレートか
らなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】前記組成物が、さらに、ヒドロキシアパタイト、焼石膏、
炭酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリホスフェート、ポリホスホネートお
よびポリホスファイトからなる群から選択される賦形剤を含有する、請求項２３
に記載の方法。
【請求項２８】前記共有的に架橋可能なモノマーまたはマクロマーが、３
０重量％と７０重量％の間の重量％で存在している、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】前記線状重合体が、１０重量％と９０重量％の間の重量％
で存在している、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】前記組成物が、さらに、１種またはそれ以上の診断剤また
は治療剤を含有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】前記診断剤または治療剤が、微粒子に組み込まれている、
請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】前記組成物が、さらに、無機塩およびタンパク質性物質か
らなる群から選択される１種またはそれ以上の多孔性形成剤を含有する、請求項
２３に記載の方法。