SE511087C2

SE511087C2 - Förfarande för framställning av pulverkomponent till cement för medicinskt bruk, användning av sådan pulverkomponent samt sådan pulverkomponent

Info

Publication number: SE511087C2
Application number: SE9801901A
Authority: SE
Inventors: Lars Aake Alvar Lidgren
Original assignee: Bone Support Ab
Priority date: 1998-05-29
Filing date: 1998-05-29
Publication date: 1999-08-02
Also published as: DE69921647T2; EP1079867B1; SE9801901D0; SE9801901L; AU4664299A; EP1079867A1; DE69921647D1; ATE281185T1; ES2233054T3; WO1999062570A1; US6586009B1; PT1079867E

Description

511 087 Det finns idag klara bevis pá att för röntgensträlning ogenomträngliga medel, som är hàrdare än den metalliska motparten, kan förorsaka skador pà ledytorna, varvid slitaget av polyetenet ökar markant. Vid de langt flesta totala ledutbytena bestàr nämligen en av ledytorna av ett hàrt metalliskt eller keramiskt material med mycket slät yta, medan den andra ledytan är framställd av poly- eten med mycket hög molekylvikt. Detta polyeten används som konkav ledyta. Det har visat sig att ifall röntgen- kontrastmedlet avlägsnas ur bencementet, sà kommer sli- taget att minska. Det är sàledes av största betydelse att antingen utelämna röntgenkontrastmedlet, vilket ogil- las av de flesta kirurger, eller hitta ett röntgenkon- trastmedel som inte pàverkar hàllfastheten i större ut- sträckning än i befintliga cement för medicinskt bruk, men som kommer att vara mindre nötnings- eller slit- benäget vid fragmentering (lossning) frán cementet.

Detta medges genom att använda nya typer av röntgenkon- trastmedel, s.k. icke-joniska kontrastmedel. Röntgen- kontrastmedel av olika slag med hög osmolalitet och làg osmolalitet existerar idag. Dessa kontrastmedel har en stor benägenhet att absorbera vatten och är faktiskt vattenlösliga. Preliminära experiment avseende möjlig- heten att blanda dessa röntgenkontrastmedel i bencement har genomförts i laboratorium, och visar att detta är möjligt och att god radiografisk visibilitet, eller visi- bilitet vid röntgenfotografering, uppnàs. Studier genom- föres också med bencellkulturer i syfte att studera lokal toxicitet. Avslutade studier visar att icke-joniska rönt- genkontrastmedel, utan att sättas till bencement, har mycket lág toxicitet särskilt dá kontrastmedel med lag osmolalitet används.

Steriliseringsprocessen är av yttersta betydelse för framställningen av ett nytt cement för medicinskt bruk.

Med det icke-joniska, vattenlösliga röntgenkontrastmed- 511 087 let kommer sterilisering med gas att medföra att klumpar bildas i bencementet, varför sterilisering genom stràl- ning blir nödvändig. En rad cementegenskaper pàverkas emellertid märkbart av steriliseringen. Sträckhállfast- heten sjunker i proportion med för steriliseringen dose- rad mängd gamma- och betasträlning. Utmattningshállfast- heten kommer ocksa att minska väsentligt. Reologiska mät- ningar visar en kraftig minskning av viskositeten och en förlängning av härdningstiden efter bestrálning. Denna effekt pà akryliskt cement genom oxidativ nedbrytning har visat sig uppträda även vid andra polymerer, eller plastiska ämnen, som HDPE. Ifall bestrálning genomföres i luft, medför denna omfattande oxidation och försämrade egenskaper i HDPE. Denna försämring ökar med tiden p.g.a. att materialet åldras. Det har visat sig att ifall steri- lisering genomföres vid ett undertryck och/eller med hjälp av en skyddande inert gas, sà kommer den domine- rande effekten av besträlningen att vara att tvärbind- ningar eller bryggor bildas, inte att nedbrytning sker.

Effekten förstärks ytterligare om man efter stralnings- steriliseringen utsätter plastprodukten för värmebehand- ling i syrefri miljö. Sterilisering vid undertryck och vid lag temperatur ger också förbättrade egenskaper hos polymeren.

Syftet med föreliggande uppfinning är följaktligen att åstadkomma ett förfarande för framställning av pulver- komponenten till ett cement för medicinskt bruk för att dels förhindra att det bildade cementet avger partiklar som bidrar till slitage av ledytor i närheten av cemente- ringsstället och dels minimera skaderisken pa pulverkom- ponenten da denna steriliseras.

Enligt uppfinningen uppnás detta syfte genom kombinatio- nen att ett vattenlösligt icke-joniskt röntgenkontrast- medel blandas med det plastiska ämnet, varigenom efter cementeringen fràn cementet frigjorda partiklar av rönt- 511 087 genkontrastmedlet upplöses och därmed inte bidrar till slitage av ledytor som är närbelägna cementeringsstället, och att stràlningssterilisering av pulverkomponenten innehållande nämnda röntgenkonstrastmedel genomföres vid ett undertryck och/eller i en inert gasatmosfär för att minimera skaderisken pá pulverkomponenten vid sterilise- ringen. Uppfinningen avser även eventuell värmebehand- ling av pulverblandningen i den syrebefriade atmosfären efter stràlningsbehandlingen.

Syftet med föreliggande uppfinning är också att möjlig- göra att den genom nämnda förfarande framställda pulver- komponenten kan användas i ett cement som används som bencement.

Syftet med uppfinningen är dessutom att àstadkomma en pulverkomponent som framställts i enlighet med ovannämnda förfarande.

I följande beskrivning beskrivs ett förfarande för fram- ställning av pulverkomponenten till ett cement för medi- cinskt bruk. Nämnda cement uppvisar en vätskekomponent innehållande ett polymeriserbart ämne och en pulverkom- ponent innehållande ett plastiskt ämne och ett röntgen- kontrastmedel. Vätskekomponenten och pulverkomponenten är avsedda att blandas för àstadkommande av en härdande massa, som härdas till bildande av cementet. Ett vatten- lösligt, icke-joniskt röntgenkontrastmedel blandas med det plastiska ämnet, varigenom efter cementeringen fràn cementet frigjorda partiklar av röntgenkontrastmedlet upplöses och därmed inte bidrar till slitage av ledytor som är närbelägna cementeringsstället.

Strälningssterilisering av pulverkomponenten innehållande nämnda röntgenkontrastmedel genomföres vid ett undertryck och/eller i en inert gasatmosfär för att minimera skade- risken pà pulverkomponenten vid steriliseringen. 511 087 Det vattenlösliga icke-joniska röntgenkontrastmedlet som blandas i pulverkomponenten väljes företrädesvis ur gruppen bestàende av iohexol, ioversol, iopamidol, iotro- lan och iodixanol och har företrädesvis lág osmolalitet.

Andra röntgenkontrastmedel som kan användas utgörs av metrizamid, iodecimol, ioglukol, ioglukamid, ioglunid, iogulamid, iomeprol, iopentol, iopromid, iosarkol, iosi- mid, iotasul, ioxilan, iofratol och iodecol. Även bland- ningar av nämnda medel kan användas.

I följande sju exempel beskrivs olika förfaranden för framställning av ovannämnda pulverkomponent: Exempel l Ett icke-joniskt kontrastmedel i kristallform, exempel- vis iohexol, males ned till ett pulver med en partikel- diameter pà ca. Spm. Det erhållna pulvret blandas där- efter med det plastiska ämnet (polymeren) i pulverkompo- nenten till ett akryliskt cement för medicinskt bruk, t.ex. bencement, bestående av akryliska polymerpartik- lar, företrädesvis polymetylmetakrylat och/eller sampoly- merer innehållande polymetylmetakrylat, med en partikel- storlek kring 80-lO0pm samt en mycket liten mängd (ca. 0,5 vikt-%) av ett s.k. initiatorämne, t.ex. bensoyl- peroxid. Röntgenkontrastmedlet utgör företrädesvis ca. 17-23 vikt-% av den färdigblandade pulverkomponenten (2-3 delar kontrastmedel blandas med 10 delar av poly- meren). Även andra tillsatser kan adderas till nämnda pulverkomponent. Pulverkomponenten förpackas sedan i portionerade pásförpackningar eller fasta plastbehàllare, som i bada fallen tillslutes av ett icke-lufttätt mate- rial, t.ex. papper eller plast. Portionsförpackningarna placeras en och en eller parvis i ytterligare en icke- -lufttät pàse eller behällare, vilken skall fungera som sterilbarriär efter sterilisering. Före steriliseringen 511 087 placeras dessa förpackningar i en lufttät behällare, luf- ten pumpas ut sá att ett undertryck uppnàs motsvarande ett lufttryck pá 5%, företrädesvis ca. 2,5%, av atmosfär- trycket. Dessutom eller som alternativ därtill kan be- hällaren fyllas med en inert gas, t.ex. argon, och för- slutas. Mängden syrgas i den lufttäta behàllaren skall därmed vara mindre än 1%, helst under 0,5%, av atmosfär- trycket, d.v.s. mängden syrgas i den inerta gasatmosfären uppgår till ett partialtryck av högst lO mbar, företrä- desvis mindre än 5 mbar. I detta skick sker sterilise- ring av pulverkomponenten genom strálningssterilisering, företrädesvis gamma- eller betastràlning, med en dos pä mellan 0,5 och 7 Mrad, företrädesvis ca. 2,5 Mrad. Efter stràlningssteriliseringen och under ovannämnda vakuum/ /inerta atmosfärbetingelser kan pulverkomponenten lämp- ligen värmas upp till 50-l20°C under l min. - 24 timmar.

Efter stràlningssterilisering bör helst, men inte nödvän- digtvis, pulverpásarna fortsätta att förvaras i den syre- fria atmosfären till dess att cementen skall användas.

Exempel 2 Som exempel 1 men där mängden kontrastmedel i pulver- komponenten ligger inom ett intervall som bestäms av att viktförhàllandet mellan kontrastmedlet och polyme- ren är mellan 0,08:l och O,6:1 eller sä att pulverkom- ponenten innehàller mellan ca. 5 och ca. 40 vikt-% röntgenkontrastmedel.

Exempel 3 Som exempel l-2 men där partikeldiametern hos det icke- -joniska kontrastmedlet ligger i intervallet l-50um och hos de akryliska polymerpartiklarna i intervallet 20- -200pm, dock med begränsningen att polymerpartiklarnas diameter är àtminstone 4 gånger större än kontrastmedels- partiklarnas dito. 511 087 Exempel 4 Som exempel l-3 där ett pulver av ett antibiotiskt ämne sättes till pulverkomponenten innan steriliseringen.

Exempel 5 Som exempel 1-4 med tillsats av ett färgämne, t.ex. kloro- fyll, i pulverkomponenten.

Exempel 6 Som exempel l-5 men där pulverkomponenten värms upp till ca. 80°C under ca. l timme efter stràlningssterilisering, fortfarande förpackad i en syrefri miljö.

Exempel 7 Som exempel l-5 med undantag av att pulverkomponenten förpackas direkt i en cementblandningsbehàllare, förslu- ten med ett icke-lufttätt membran. Den med pulver fyllda cementblandningsbehállaren förpackas i en icke-lufttät förpackning som fungerar som sterilbarriär. Denna för- packning placeras därefter i en lufttät behållare, ur vilken luftens syre evakueras, och sterilisering sker enligt exempel l.

Den enligt ovannämnda förfaranden framställda pulver- komponenten kan lämpligen användas i ett bencement för fixering av proteser eller delar av proteser men den kan ocksa användas i cement för andra medicinska ändamäl.

Den genom ovannämnda exempel framställda pulverkomponen- ten innehàller sáledes ett icke-joniskt röntgenkontrast- medel och den är steriliserad vid undertryck och/eller i en inert gasatmosfär. 511 087 Vid ovannämnda förfarande kan den inerta gasatmosfären förutom argon bestà av helium, neon eller kvävgas eller blandningar därav.

Claims

511 087 Patentkrav: IIIIlIIIIIllIIIIII/I

1. l. Förfarande för framställning av pulverkomponenten till ett cement för medicinskt bruk, vilket cement uppvisar en vätskekomponent innehållande ett polymeriserbart ämne och en pulverkomponent innehal- lande ett plastiskt ämne och ett röntgenkontrastmedel, och varvid vätskekomponenten och pulverkomponenten är av- sedda att blandas för ästadkommande av en härdande massa, som härdas till bildande av cementet, k ä n n e t e c k n a t a v att ett vattenlösligt, icke-joniskt röntgenkontrastmedel blandas med det plastiska ämnet, varigenom efter cemente- ringen frän cementet frigjorda partiklar av röntgenkon- trastmedlet upplöses och därmed inte bidrar till slitage av ledytor som är närbelägna cementeringsstället, och att strälningssterilisering av pulverkomponenten inne- hällande nämnda röntgenkontrastmedel genomföres vid ett undertryck och/eller i en inert gasatmosfär för att minimera skaderisken pä pulverkomponenten vid sterilise- ringen.

2. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k - n a t a v att det vattenlösliga, icke-joniska röntgen- kontrastmedlet som blandas i pulverkomponenten väljes ur gruppen bestáende av iohexol, ioversol, iopamidol, iotro- lan, iodixanol, metrizamid, iodecimol, ioglukol, iogluka- mid, ioglunid, iogulamid, iomeprol, iopentol, iopromid, iosarkol, iosimid, iotasul, ioxilan, iofratol och iodecol eller blandningar därav. 511 087 10.

3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, k ä n n e - t e c k n a t a v att det vattenlösliga, icke-joniska röntgenkontrastmedlet har lag osmolalitet.

4. Förfarande enligt nàgot av patentkraven l - 3, k ä n n e t e c k n a t a v att pulverkomponenten bringas innehälla maximalt 40 vikt-% vattenlösligt, icke- -joniskt röntgenkontrastmedel.

5. Förfarande enligt patentkrav 4, k ä n n e t e c k - n a t a v att pulverkomponenten bringas innehålla mellan 5 och 40 vikt-% vattenlösligt, icke-joniskt rönt- genkontrastmedel.

6. Förfarande enligt patentkrav 4 eller 5, k ä n n e - t e c k n a t a V att pulverkomponenten bringas inne- halla mellan 17 och 23 vikt-% vattenlösligt, icke-joniskt röntgenkontrastmedel.

7. Förfarande enligt nagot av patentkraven l - 6, k ä n n e t e c k n a t a v att det vattenlösliga, icke-joniska röntgenkontrastmedlet bringas uppvisa en partikeldiameter som uppgár till maximalt 25% av det plastiska ämnets partikeldiameter.

8. Förfarande enligt patentkrav 7, k ä n n e t e c k - n a t a v att det vattenlösliga, icke-joniska rönt- genkontrastmedlet bringas uppvisa en partikeldiameter pà mellan l och 50pm, medan det plastiska ämnets partikel- diameter uppgàr till mellan 20 och 200pm.

9. Förfarande enligt patentkrav 7 eller 8, k ä n n e - t e c k n a t a v att det vattenlösliga, icke-joniska röntgenkontrastmedlet bringas uppvisa en partikeldia- meter pá ca. Sum, medan det plastiska ämnets partikel- diameter uppgàr till mellan 80 och l00pm. 511 087 ll.

10. Förfarande enligt nagot av patentkraven 1 - 9, k ä n n e t e c k n a t a v att stralningssterilise- ringen genomföres med hjälp av beta- eller gammastràl- ning och med en strálningsdos pà mellan 0,5 och 7 Mrad.

11. Förfarande enligt nágot av patentkraven 1 - 10, k ä n n e t e c k n a t a v att stràlningssterilise- ringen genomföres vid ett undertryck motsvarande ett absolut lufttryck av högst 5%, företrädesvis ca. 2,5%, av atmosfärtrycket.

12. Förfarande enligt nagot av patentkraven 1 - 11, k ä n n e t e c k n a t a v att stràlningssterilise- ringen genomföres vid ett undertryck och vid làg tempe- ratur, företrädesvis ca. 77°K.

13. A13. Förfarande enligt nagot av patentkraven 1 - 12, k ä n n e t e c k n a t a v att stràlningssterilise- ringen genomföres i en inert gasatmosfär där den inerta gasatmosfären bestär av argon, helium, neon eller kvävgas.

14. Förfarande enligt något av patentkraven 1 - 13, k ä n n e t e c k n a t a v att strálningssterilise- ringen genomföres i en inert gasatmosfär i vilken mäng- den syrgas uppgár till ett partialtryck av högst 10 mbar, företrädesvis mindre än 5 mbar.

15. Förfarande enligt något av patentkraven 1 - 14, k ä n n e t e c k n a t a v att pulverkomponenten efter strälningssterilisering och under undertryck och/ /eller inerta atmosfärbetingelser värms upp till 50-120°C under 1 min. - 24 timmar.

16. Förfarande enligt nagot av patentkraven 1 - 15, k ä n n e t e c k n a t a v att som plastiskt ämne i pulverkomponenten väljes akryliska polymerartiklar, 511 087 12. företrädesvis polymetylmetakrylat och/eller sampolymerer innehållande polymetylmetakrylat.

17. Förfarande enligt något av patentkraven 1 - 16, k ä n n e t e c k n a t a v att ett polymerisering initierande ämne, t.ex. bensoylperoxid, sättes till pulverkomponenten innan stràlningssteriliseringen_

18. Förfarande enligt något av patentkraven 1 - 17, k ä n n e t e c k n a t a v att ett antibiotiskt ämne sättes till pulverkomponenten innan strålningssterilise- ringen.

19. Förfarande enligt något av patentkraven 1 - 18, k ä n n e t e c k n a t a v att ett färgämne, t.ex. klorofyll, sättes till pulverkomponenten innan strål- ningssteriliseringen.

20. Förfarande enligt något av patentkraven 1 - 19, k ä n n e t e c k n a t a v att pulverkomponenten placeras i en icke-lufttät behål- lare, att den icke-lufttäta behållaren i sin tur placeras i en lufttät behållare, att luft evakueras ur den lufttäta behållaren, och att därefter pulverkomponenten i den icke-lufttäta be- hållaren strålningssteriliseras.

21. Förfarande enligt patentkrav 20, k ä n n e t e c k - n a t a v att pulverkomponenten placeras i en ben- cementblandningsbehållare. 511 087 13.

22. Användning av en pulverkomponent som erhàllits genom förfarandet enligt nagot av patentkraven 1-21 i ett ben- cement för fixering av proteser eller delar av proteser.

23. Pulverkomponent för cement för medicinskt bruk, k ä n n e t e c k n a d a v att den innehàller vattenlösligt, icke-joniskt röntgen- kontrastmedel, och att den är steriliserad vid ett undertryck och/eller i en inert gasatmosfär.

24. Pulverkomponent enligt patentkrav 23, k ä n n e - t e c k n a d a V att det vattenlösliga, icke-joniska röntgenkontrastmedlet som blandas i pulverkomponenten är valt ur gruppen bestående av iohexol, ioversol, iopamidol, iotrolan, iodixanol, metrizamid, iodecimol, ioglukol, io- glukamid, ioglunid, iogulamid, iomeprol, iopentol, iopro- mid, iosarkol, iosimid, iotasul, ioxilan, iofratol och iodecol eller blandningar därav.

25. Pulverkomponent enligt patentkrav 23 eller 24, k ä n n e t e c k n a d a v att densamma innehåller maximalt 40 vikt-% vattenlösligt, icke-joniskt röntgen- kontrastmedel.

26. Pulverkomponent enligt nagot av patentkraven 23-25, k ä n n e t e c k n a d a v att densamma innehåller mellan 5 och 40 vikt-% vattenlösligt, icke-joniskt rönt- genkontrastmedel.

27. Pulverkomponent enligt nagot av patentkraven 23-26, k ä n n e t e c k n a d a v att pulverkomponenten inneháller mellan 17 och 23 vikt-% vattenlösligt, icke- -joniskt röntgenkontrastmedel. 511 087 14.

28. Pulverkomponent enligt nàgot av patentkraven 23-27, k ä n n e t e c k n a d a v att det vattenlösliga, icke-joniska röntgenkontrastmedlet uppvisar en partikel- diameter som uppgàr till maximalt 25% av det plastiska ämnets partikeldiameter.

29. Pulverkomponent enligt nàgot av patentkraven 23-28, k ä n n e t e c k n a d a v att det vattenlösliga, icke-joniska röntgenkontrastmedlet uppvisar en partikel- diameter pà mellan l och 50pm, medan det plastiska ämnets partikeldiameter uppgàr till mellan 20 och 200pm.

30. Pulverkomponent enligt nagot av patenkraven 23-29, k ä n n e t e c k n a d a v att det vattenlösliga, icke-joniska röntgenkontrastmedlet uppvisar en partikel- diameter pà ca. Spm, medan det plastiska ämnets partikel- diameter uppgàr till mellan 80 och lOOpm.

31. Pulverkomponent enligt nagot av patentkraven 23-30, k ä n n e t e c k n a d a v att densamma innehåller ett antibiotiskt ämne.

32. Pulverkomponent enligt nagot av patentkraven 23-31, k ä n n e t e c k n a d a v att densamma innehàller ett färgämne, t.ex. klorofyll.