ITMI990704A1 - Compresse degluttibili ad alto contenuto di n-acetilcisteina - Google Patents
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Description
Compresse deglutibili ad alto contenuto di N-acetilcisteina
Descrizione
La presente invenzione si riferisce a compresse deglutibili con un alto contenuto di N-acetilcisteina.
N-acetilcisteina (NAC) è un composto noto da tempo ed usato in terapia principalmente come mucolitico ed espettorante (The Merck Index, ΧΠ ed., pag.
16, n° 89).
Di norma la NAC viene somministrata per via topica o per via orale sotto forma di granulato o compressa.
Per la somministrazione solida orale, attualmente la NAC è formulata solo a dosaggi massimi di 200 mg in compresse masticabili da sciogliersi in bocca. Ciò implica la necessità di mascherare sia il sapore che l'odore di questo principio attivo, notoriamente poco gradevoli a causa della presenza di un gruppo solforato nella molecola.
Proprio per la necessità di utilizzare un numero ed una quantità elevati di eccipienti per mascherare il sapore e l'odore, non esistono sul mercato né formulazioni orali di NAC che contengono più del 65% in peso di principio attivo né formulazioni di NAC in compresse deglutibili con un dosaggio superiore a 200 mg/compressa. La formulazione di compresse per la somministrazione orale che contengano una percentuale elevata di principio attivo risulta in generale difficoltosa.
Il brevetto US 4.908.210 (Eastman Kodak Company) rivendica una polvere comprimibile contenente 0,5-5% in peso di una particolare miscela di lubrificanti (monogliceridi, monoesteri del propilen-glicol, un sale di un estere acido grasso dell'acido lattico) tale da fornire compresse finite contenenti una percentuale di principio attivo maggiore dell'80%. Una tale polvere presenta svantaggi economici dal momento che alcuni eccipienti della miscela di lubrificanti sono particolarmente costosi.
Il brevetto US 5.501.861 (Takeda Chemical Industry Ltd) illustra compresse a rapido scioglimento contenenti il principio attivo in percentuale del 0,05-90% in peso nel semilavorato ed un carboidrato idrosolubile in percentuale del 30-80% in peso. Questo documento però precisa che per ottenere una compressa ad alto dosaggio è preferibile usare il 30-70% in peso di principio attivo. Infatti gli esempi di formulazione finale non contengono mai percentuali di principio attivo superiori al 50%.
Il brevetto US 5.401.514 (Spirig AG) rivendica una preparazione solida orale di NAC o carbossi-metil-cisteina almeno al 50% in peso in associazione con almeno una cellulosa, uno zucchero solubile, un dolcificante ed un aromatizzante. La stessa preparazione viene rivendicata con un contenuto di 100 mg e 200 mg di NAC. Il contenuto di principio attivo nelle formulazioni esemplificate raggiunge al massimo il 65% in peso.
E' stata ora trovata una compressa deglutibile con un alto contenuto di NAC.
Pertanto la presente invenzione si riferisce ad un compressa deglutibile contenente 80-95% in peso di NAC, 0,5-4% in peso rispetto alla NAC di un legante ed altri eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Preferibilmente, la compressa deglutibile oggetto della presente invenzione contiene 80-95% in peso di NAC, 1-3% in peso di un legante, 2,5-14% in peso di un diluente, 1-4,5% in peso di un disgregante, 0,1 -1,5% in peso di un lubrificante eventualmente in presenza di un agente di scorrevolezza e di una filmatura.
Ancor più preferibilmente, la compressa deglutibile oggetto della presente invenzione contiene 80-90% in peso di NAC, 2-3% in peso di un legante, 3-14% in peso di un diluente, 1-4,5% in peso di un disgregante, 0,1-1% in peso di un lubrificante, 0,1-1% di un agente di scorrevolezza ed eventualmente una filmatura uguale od inferiore al 2% in peso.
Esempi di leganti secondo la presente invenzione sono polivinilpirrolidone lineare, sodio carbossimetilcellulosa, etilcellulosa, metilcellulosa, glucosio liquido, gelatina ed idrossipropilcellulosa.
Preferibilmente viene usato polivinilpirrolidone lineare.
Esempi di lubrificanti secondo la presente invenzione sono magnesio stearato, sodio stearil fùmarato, sodio benzoato e polietilen-glicole.
Preferibilmente viene utilizzato magnesio stearato.
Esempi di diluenti secondo la presente invenzione sono carboidrati, quali lattosio e saccarosio, cellulosa microcristallina e suoi derivati, sali inorganici, quali calciofosfato dibasico e sodio bicarbonato, polialcoli, quali sorbitolo, mannitolo e xilitolo, e loro miscele.
Preferibilmente vengono utilizzati cellulosa microcristallina e i suoi derivati o loro miscele.
Esempi di disgreganti secondo la presente invenzione sono polivinilpirrolidone reticolato, croscaramelloso sodico, sodio carbossimetil amido, amido, amido pregelatinizzato e cellulosa microcristallina.
Preferibilmente vengono utilizzati polivinilpirrolidone reticolato e croscaramelloso sodico.
Quando presente, l'agente di scorrevolezza preferibilmente utilizzato è silice colloidale.
La compressa oggeto dell'invenzione viene preparata per granulazione ad umido del principio ativo con il legante ed eventualmente tuta o parte della quantità di diluente prevista. Il granulato viene quindi miscelato e compresso con gli altri eccipienti e la compressa così otenuta viene eventualmente sotoposta ad un procedimento di filmatura.
Questa eventuale filmatura viene effettuata secondo tecniche convenzionali utilizzando preferibilmente come agenti di rivestimento cellulosa acetato ftalato, etilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa e copolimeri dell'acido metacrilico, in miscela con opacizzanti, plasticizzanti ed eventuali pigmenti.
Preferibilmente la preparazione della compressa deglutibile oggetto della presente invenzione viene effettuata per granulazione ad umido della NAC con il legante. Il granulato otenuto viene quindi miscelato con i rimanenti eccipienti e compresso. L'utilizzo di una quantità così bassa di eccipienti rende possibile la preparazione di compresse deglutirli contenenti un dosaggio elevato di NAC, pur mantenendo le dimensioni finali della compressa entro valori accetabili, idonei cioè per la deglutizione.
Un aspeto particolarmente preferito della presente invenzione è rappresentato pertanto dalla preparazione di compresse contenenti un dosaggio di NAC pari o superiore a 400 mg, più preferibilmente pari a 600 mg.
Le compresse contenenti 600 mg di NAC, secondo la presente invenzione, hanno un peso compreso tra 630 mg e 750 mg. Per la preparazione di compresse con questo peso possono essere usati formati convenzionali quali, ad esempio, compresse bombate con diametro 12 mm o compresse a forma di capsula con dimensioni 18,16 x 7,41 mm, normalmente utilizzati per compresse deglutirli. Le compresse oggetto della presente invenzione presentano inoltre caratteristiche fisiche che rispondono ai requisiti dettati nelle Farmacopee Ufficiali.
Ad esempio, la durezza delle compresse sarà generalmente tra 6 e 14 Kp, la friabilità tra 0,05 e 0,7% ed il tempo di disintegrazione inferiore a 15 minuti per le compresse non filmate.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione dei granulati
Con un procedimento di granulazione ad umido in un rotogranulatore sono stati preparati i seguenti granulati (% in peso):
I granulari (2 Kg per lotto) sono stati essiccati, vagliati ed utilizzati per la preparazione delle compresse secondo quanto riportato nei successivi esempi.
Esempio 2
Il granulare A (2 Kg) è stato miscelato con cellulosa micro cri stallina, sodio bicarbonato, PVP CL e magnesio stearato. La miscela è stata compressa per ottenere compresse aventi la seguente composizione espressa come mg/compressa (% in peso):
NAC 600,0 mg (84,4%)
PVP K30 18.0 mg (2,5%)
cellulosa microcristallina 50,8 mg (7,1%)
sodio bicarbonato 20.0 mg (2,8%)
PVP CL 16.0 mg (2,3%)
magnesio stearato 6,2 mg (0,9%)
peso totale 71 1,0 mg
Esempio 3
Il granulare A (2 Kg) è stato miscelato con cellulosa microcristallina, PVP CL e magnesio stearato. La miscela è stata compressa per ottenere compresse aventi la seguente composizione espressa come mg/compressa (% in peso):
NAC 600,0 mg (83,8%)
PVP K30 18,0 mg (2,5%)
cellulosa micro cristallina 75,8 mg (10,6%)
PVP CL 16,0 mg (2,2%)
magnesio stearato 6,2 mg (0,9%)
peso totale 716,0 mg
Esempio 4
Il granulare A (2 Kg) è stato miscelato con cellulosa microcristallina, PVP CL, magnesio stearato e silice colloidale. La miscela è stata compressa per ottenere compresse aventi la seguente composizione espressa come mg/compressa (% in peso):
NAC 600,0 mg (83,9%)
PVP K30 18.0mg (2,5%)
cellulosa microcristallina 60.0 mg (8,4%)
PVP CL 30.0 mg (4,2%)
magnesio stearato 3,5 mg (0,5%)
silice colloidale 3,5 mg (0,5%)
peso totale 715,0 mg
Esempio 5
Il granulare A (2 Kg) è stato miscelato con calcio fosfato dibasico, PVP CL, magnesio stearato e silice colloidale. La miscela è stata compressa per ottenere compresse aventi la seguente composizione espressa come mg/compressa (% in peso):
NAC 600,0 mg (83,8%)
PVP K30 18.0 mg (2,5%)
calciofosfato dibasico 60,8 mg (8,5%)
PVP CL 30.0 mg (4,2%)
magnesio stearato 3,6 mg (0,5%)
silice colloidale 3,6 mg (0,5%)
peso totale 716,0 mg
Esempio 6
Il granulare A (2 Kg) è stato miscelato con lattosio, PVP CL, magnesio stearato e silice colloidale. La miscela è stata compressa per ottenere compresse aventi la seguente composizione espressa come mg/compressa (% in peso):
NAC 600,0 mg (83,3%)
PVP K30 18.0 mg (2,5%)
lattosio 75.0 mg (10,4%)
PVP CL 16.0 mg (2,2%)
magnesio stearato 6,4 mg (0,9%)
silice colloidale 4,6 mg (0,6%)
peso totale 720,0 mg
Esempio 7
Il granulare A (2 Kg) è stato miscelato con cellulosa microcristallina, sodio croscaramelloso e magnesio stearato. La miscela è stata compressa per ottenere compresse aventi la seguente composizione espressa come mg/compressa (% in peso):
NAC 600,0 mg (85,7%)
PVP K30 18.0 mg (2,6%)
cellulosa microcrìstallina 45,8 mg (6,5%)
croscaramelloso sodico 30.0 mg (4,3%)
magnesio stearato 6,2 mg (0,9%)
peso totale 700,0 mg
Esempio 8
Il granulare A (2 Kg) è stato miscelato con cellulosa microcristallina, PVP CL e magnesio stearato. La miscela è stata compressa per ottenere compresse aventi la seguente composizione espressa come mg/compressa (% in peso):
NAC 600,0 mg (85,7%)
PVP K30 18,0 mg (2,6%)
cellulosa microcristallina 45,8 mg (6,5%)
PVP CL 30,0 mg (4,3%)
magnesio stearato 6,2 mg (0,9%)
peso totale 700,0 mg
Esempio 9
Il granulare C (2 Kg) è stato miscelato con PVP CL, magnesio stearato e silice colloidale. La miscela è stata compressa per ottenere compresse aventi la seguente composizione espressa come mg/compressa (% in peso):
NAC 600,0 mg (84,4%)
PVP K30 20.0 mg (2,8%)
lattosio 54.0 mg (7,6%)
PVP CL 30.0 mg (4,2%)
magnesio stearato 4,0 mg (0,6%)
silice colloidale 3,0 mg (0,4%)
peso totale 711,0 mg
Esempio 10
Il granulare D (2 Kg) è stato miscelato con cellulosa microcristallina, PVP CL, magnesio stearato e silice colloidale. La miscela è stata compressa per ottenere compresse aventi la seguente composizione espressa come mg/compressa (% in peso):
NAC 600,0 mg (82,6%)
PVP K30 15,0 mg (2,1%)
lattosio 54,0 mg (7,4%)
cellulosa microcrìstallina 30,0 mg (4,2%)
PVP CL 20,0 mg (2,7%)
magnesio stearato 4.0 mg (0,6%)
silice colloidale 3.0 mg (0,4%)
peso totale 726,0 mg
Esempio 11
Il granulare E (2 Kg) è stato miscelato con cellulosa microcristallina, PVP CL, magnesio stearato e silice colloidale. La miscela è stata compressa per ottenere compresse aventi la seguente composizione espressa come mg/compressa (% in peso):
NAC 600,0 mg (81,52%)
PVP K30 20.0 mg (2,72%)
mannitolo 54.0 mg (7,34%)
cellulosa microcrìstallina 30.0 mg (4,08%)
PVP CL 25.0 mg (3,40%)
magnesio stearato 4.0 mg (0,54%)
silice colloidale 3.0 mg (0,40%)
peso totale 736,0 mg
Esempio 12
Il granulare F (2 Kg) è stato miscelato con calciofosfato dibasico, PVP CL, magnesio stearato e silice colloidale. La miscela è stata compressa per ottenere compresse aventi la seguente composizione espressa come mg/compressa (% in peso):
NAC 600,0 mg (81,52%)
PVP K30 15.0 mg (2,04%)
mannitolo 54.0 mg (7,34%)
calciofo sfato dibasico 40.0 mg (5,44%)
PVP CL 20.0 mg (2,72%)
magnesio stearato 4.0 mg (0,54%)
silice colloidale 3.0 mg (0,40%)
peso totale 736,0 mg
Esempio 13
Le compresse preparate secondo quanto riportato nell'esempio 4 sono state rivestite con una miscela di idrossipropìlmetilcellulosa, biossido di titanio e PEG 6000.
La miscela è stata sospesa in acqua (sospensione al 10-15%) e spruzzata in bassina. Le compresse filmate cosi ottenute hanno la seguente composizione espressa come mg/compressa (% in peso):
NAC 600,0 mg (82,4%)
PVP K30 18,0 mg (2,5%)
cellulosa microcristallina 60,0 mg (8,2%)
PVP CL 30,0 mg (4,1%)
magnesio stearato 3,5 mg (0,5%)
silice colloidale 3,5 mg (0,5%)
HPMC 5,0 mg (0,7%)
titanio biossido 5,0 mg (0,7%)
PEG 6000 3,0 mg (0,4%)
peso totale 728,0 mg
Esempio 14
Le compresse preparate secondo quanto riportato nell'esempio 4 sono state rivestite con una miscela di copolimero dell'acido metacrilico, biossido di titanio e polisorbato 80.
La miscela è stata sospesa in acqua (sospensione al 10-15%) e spruzzata in bassina. Le compresse filmate così ottenute hanno la seguente composizione espressa come mg/compressa (% in peso):
NAC 600,0 mg (82,3%)
PVP K30 18,0 mg (2,5%)
cellulosa microcristallina 60,0 mg (8,2%)
PVP CL 30,0 mg (4,1%)
magnesio stearato 3,5 mg (0,5%)
silice colloidale 3,5 mg (0,5%)
copolimero acido metacrilico 9,2 mg (1,3%)
titanio biossido 3,3 mg (0,4%)
polisorbato 80 1,8 mg (0,2%)
peso totale 729,3 mg
Claims (10)
- Rivendicazioni 1) Una compressa deglutibile contenente 80-95% in peso di N-acetilcisteina, 0,5-4% in peso rispetto alla N-acetilcisteina di un legante ed altri eccipienti farmaceuticamente accettabili.
- 2) Una compressa deglutibile secondo la rivendicazione 1 contenente 80-95% in peso di N-acetilcisteina, 1-3% in peso di un legante, 2,5-14% in peso di un diluente, 1-4,5% in peso di un disgregante, 0, 1-1,5% in peso di un lubrificante eventualmente in presenza di un agente di scorrevolezza e di una filmatura.
- 3) Una compressa deglutibile secondo la rivendicazione 1 o 2 contenente 80-90% in peso dì N-acetilcisteina, 2-3% in peso di un legante, 3-14% in peso di un diluente, 1-4,5% in peso di un disgregante, 0,1-1% in peso di un lubrificante, 0,1-1% di un agente di scorrevolezza ed eventualmente una filmatura uguale od inferiore al 2% in peso.
- 4) Una compressa secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui il legante è scelto tra polivinilpirrolidone lineare, sodio carbossimetil cellulosa, etilcellulosa, metilcellulosa, glucosio liquido, gelatina ed idrossipropilcellulosa.
- 5) Una compressa secondo la rivendicazione 4 in cui il legante è polivinilpirrolidone lineare.
- 6) Una compressa secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui il lubrificante è scelto tra magnesio stearato, sodio stearil fumarato, sodio benzoato e polietilenglicole.
- 7) Una compressa secondo la rivendicazione 6 in cui il lubrificante è magnesio stearato.
- 8) Una compressa secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui il diluente è scelto tra carboidrati, cellulosa microcristallina e suoi derivati, sali inorganici, polialcoli, e loro miscele.
- 9) Una compressa secondo la rivendicazione 8 in cui il diluente è cellulosa microcristallina, suoi derivati o loro miscele.
- 10) Una compressa secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui il disgregante è scelto tra polivinilpirrolidone reticolato, croscaramelloso sodico, sodio carbossimetil amido, amido, amido pre-gelatinizzato e cellulosa microcristallina. 11)Una compressa secondo la rivendicazione 10 in cui il disgregante è polivinilpirrolidone reticolato o croscaramelloso sodico. 12) Una compressa secondo una delle rivendicazioni precedenti contenente silice colloidale come agente di scorrevolezza. 12) Un processo per la preparazione di una compressa deglutirle secondo una delle rivendicazioni precedenti che comprende la granulazione ad umido della N-acetilci steina con il legante ed eventualmente tutta o parte della quantità di diluente prevista, la miscelazione del granulato con i rimanenti eccipienti, la compressione e l'eventuale filmatura della compressa.
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