CN1345236A - 具有高含量n－乙酰半胱氨酸的可吞咽片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了一种含有80－95%重量的N－乙酰半胱氨酸、相对N－乙酰半胱氨酸来说0.5－4%重量的粘合剂和其他药学上可接受的赋形剂诸如稀释剂、崩解剂、润滑剂等的可吞咽片剂,该片剂中并可选地存在流动剂和薄膜包衣层。
Description
本发明涉及具有高含量N-乙酰半胱氨酸的可吞咽片剂。
N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一种已知很久的化合物，在医疗中主要用作粘液溶解和祛痰剂(The Merck Index(默克索引)，第XII版，第16页，No.89)。
通常NAC通过局部途径给药或者以颗粒或片剂的形式口服给药。
对于口服固体给药来说，目前NAC只被制成了最大剂量为200mg的将在口中溶解的咀嚼片剂。这意味着需要将这种活性成分的味道和气味掩盖起来，因为众所周知由于其分子中存在硫基使得其味道和气味非常不好。
正是因为需要使用高数量和含量的赋形剂来掩盖其味道和气味，使得市场上既没有含有65％重量以上的活性成分的口服NAC制剂，也没有剂量高于200mg/片的可吞咽片剂形式的NAC制剂。
制备用于口服给药的含有高百分数的活性成分的片剂一般是困难的。
美国专利4,908,210(Eastman Kodak公司)请求保护一种含有0.5-5％重量的特定润滑剂混合物(甘油单酯，丙二醇单酯，乳酸的脂肪酸酯的盐)的可压缩粉末，以得到含有80％以上的活性成分的成品片剂。由于该润滑剂混合物的一些赋形剂非常昂贵，使得这种粉末显示出经济上的缺点。
美国专利5,501,861(Takeda化工有限公司)阐述了含有0.05-90％重量的半成品形式的活性成分和30-80％重量的水溶性碳水化合物的快速溶解片剂。但是，该文献强调，为了得到高剂量的片剂，优选使用30-70％重量的活性成分。事实上，最终制剂的实施例所含的活性成分从未高于50％。
美国专利5,401,514(Spirig AG)请求保护至少50％重量的NAC或羧基-甲基-半胱氨酸与至少纤维素、可溶性糖、甜味剂和调味剂混合的口服固体制剂。还要求保护NAC含量为100mg和200mg的这种制剂。在例举的制剂中，活性成分的含量最高达到65％重量。
至今未发现具有高含量NAC的可吞咽片剂。
因此，本发明涉及含有80-95％重量的NAC、相对NAC来说0.5-4％重量的粘合剂和其他药学上可接受的赋形剂的可吞咽片剂。
优选地，本发明的可吞咽片剂含有80-95％重量的NAC，1-3％重量的粘合剂，2.5-14％重量的稀释剂，1-4.5％重量的崩解剂，0.1-1.5％重量的润滑剂，可选地存在流动剂和薄膜包衣层。
更优选地，本发明的可吞咽片剂含有80-90％重量的NAC，2-3％重量的粘合剂，3-14％重量的稀释剂，1-4.5％重量的崩解剂，0.1-1％重量的润滑剂，0.1-1％重量的流动剂和可选的等于或小于4％重量的薄膜包衣层。
按照本发明，粘合剂的实例是线型聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、液体葡萄糖、明胶和羟丙基纤维素。
优选使用线型聚乙烯吡咯烷酮。
按照本发明，润滑剂的实例是硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、苯甲酸钠和聚乙二醇。
优选使用硬脂酸镁。
按照本发明，稀释剂的实例是糖类，诸如乳糖和蔗糖；微晶纤维素及其衍生物；无机盐，诸如磷酸氢钙和碳酸氢钠；多元醇，诸如山梨糖醇、甘露糖醇和木糖醇，及其混合物。
优选使用微晶纤维素及其衍生物或其混合物。
按照本发明，崩解剂的实例是交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、预凝胶化淀粉和微晶纤维素。
优选使用交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠。
当存在时，优选使用的流动剂是胶体二氧化硅。
本发明的片剂通过将活性成分与粘合剂和可选的所有或部分预计量的稀释剂和/或润滑剂一起湿法制粒加以制备。该颗粒然后与其他赋形剂混合并压缩，所得片剂可选地经过薄膜包衣步骤。
该可选的薄膜包衣步骤按照常规技术进行，优选使用乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸共聚物等包衣剂，同时混合遮光剂、增塑剂以及可选的染料和甜味剂。
优选地，本发明可吞咽片剂的制备通过NAC与粘合剂的湿法制粒进行。所得颗粒然后与剩余的赋形剂混合并压片。
象这样使用低含量的赋形剂使得有可能制备含有高剂量NAC的可吞咽片剂，同时使该片剂的最终大小保持在可接受的、适于吞咽的数值范围内。
因此本发明的一个特别优选的特征在于制备含有等于或高于400mg、更优选等于600mg剂量的NAC的片剂。
按照本发明，含有600mg NAC的片剂的重量为630mg至750mg。为了制备这种重量的片剂，可以使用常规铸模，诸如象常用于可吞咽片剂的12mm直径的凸状片剂或大小为18.16×7.41mm的胶囊形片剂。
此外，本发明的片剂显示出满足法定药典规定的要求的物理性能。
例如，对于未经薄膜包衣的片剂来说，其硬度一般将为6至14Kp，脆性为0.05至0.7％，崩解时间小于15分钟。
为了更好地阐述本发明，现在给出以下实施例。
实施例1
颗粒的制备
通过在旋转制粒机中使用湿法制粒操作，制备下列颗粒(重量％)：
| 颗粒 | ||||||||
| A | B | C | D | E | F | G | H | |
| NAC | 97％ | 98％ | 89％ | 90％ | 89％ | 90％ | 96％ | 89％ |
| PVP K30 | 3％ | 2％ | 3％ | 2％ | 3％ | 2％ | 3％ | 2％ |
| 乳糖 | --- | --- | 8％ | 8％ | --- | --- | 8％ | |
| 甘露糖醇 | --- | --- | --- | --- | 8％ | 8％ | --- | --- |
| PEG 6000 | --- | --- | --- | --- | --- | 1％ | 1％ | |
将颗粒(每批2Kg)干燥、过筛并按照下列实施例中描述的那样用于片剂的制备。
实施例2
颗粒A(2Kg)与微晶纤维素、碳酸氢钠、PVP CL和硬脂酸镁混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 600.0mg (84.4％)
PVP K30 18.0mg (2.5％)
微晶纤维素 50.8mg (7.1％)
碳酸氢钠 20.0mg (2.8％)
PVP CL 16.0mg (2.3％)
硬脂酸镁 6.2mg (0.9％)
总重量711.0mg
实施例3
颗粒A(2Kg)与微晶纤维素、PVP CL和硬脂酸镁混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 600.0mg (83.8％)
PVP K30 18.0mg (2.5％)
微晶纤维素 75.8mg (10.6％)
PVP CL 16.0mg (2.2％)
硬脂酸镁 6.2mg (0.9％)
总重量 716.0mg
实施例4
颗粒A(2Kg)与微晶纤维素、PVP CL、硬脂酸镁和胶体二氧化硅混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 600.0mg (83.9％)
PVP K30 18.0mg (2.5％)
微晶纤维素 60.0mg (8.4％)
PVP CL 30.0mg (4.2％)
硬脂酸镁 3.5mg (0.5％)
胶体二氧化硅 3.5mg (0.5％)
总重量715.0mg
实施例5
颗粒A(2Kg)与磷酸氢钙、PVP CL、硬脂酸镁和胶体二氧化硅混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 600.0mg (83.8％)
PVP K30 18.0mg (2.5％)
磷酸氢钙 60.8mg (8.5％)
PVP CL 30.0mg (4.2％)
硬脂酸镁 3.6mg (0.5％)
胶体二氧化硅 3.6mg (0.5％)
总重量716.0mg
实施例6
颗粒A(2Kg)与乳糖、PVP CL、硬脂酸镁和胶体二氧化硅混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 600.0mg (83.33％)
PVP K30 18.0mg (2.50％)
乳糖 75.0mg (10.42％)
PVP CL 16.0mg (2.22％)
硬脂酸镁 6.4mg (0.89％)
胶体二氧化硅 4.6mg (0.64％)
总重量 720.0mg
实施例7
颗粒A(2Kg)与微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 600.0mg (85.7％)
PVP K30 18.0mg (2.6％)
微晶纤维素 45.8mg (6.5％)
交联羧甲纤维素钠 30.0mg (4.3％)
硬脂酸镁 6.2mg (0.9％)
总重量 700.0mg
实施例8
颗粒A(2Kg)与微晶纤维素、PVP CL和硬脂酸镁混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 600.0mg (85.7％)
PVP K30 18.0mg (2.6％)
微晶纤维素 45.8mg (6.5％)
PVP CL 30.0mg (4.3％)
硬脂酸镁 6.2mg (0.9％)
总重量700.0mg
实施例9
颗粒C(2Kg)与PVP CL、硬脂酸镁和胶体二氧化硅混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 600.0mg (84.4％)
PVP K30 20.0mg (2.8％)
乳糖 54.0mg (7.6％)
PVP CL 30.0mg (4.2％)
硬脂酸镁 4.0mg (0.6％)
胶体二氧化硅 3.0mg (0.4％)
总重量711.0mg
实施例10
颗粒D(2Kg)与微晶纤维素、PVP CL、硬脂酸镁和胶体二氧化硅混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 600.0mg (82.6％)
PVP K30 15.0mg (2.1％)
乳糖 54.0mg (7.4％)
微晶纤维素 30.0mg (4.1％)
PVP CL 20.0mg (2.8％)
硬脂酸镁 4.0mg (0.6％)
胶体二氧化硅 3.0mg (0.4％)
总重量726.0mg
实施例11
颗粒E(2Kg)与微晶纤维素、PVP CL、硬脂酸镁和胶体二氧化硅混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 600.0mg (81.52％)
PVP K30 20.0mg (2.72％)
甘露糖醇 54.0mg (7.34％)
微晶纤维素 30.0mg (4.08％)
PVP CL 25.0mg (3.40％)
硬脂酸镁 4.0mg (0.54％)
胶体二氧化硅 3.0mg (0.40％)
总重量736.0mg
实施例12
颗粒F(2Kg)与磷酸氢钙、PVP CL、硬脂酸镁和胶体二氧化硅混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 600.0mg (81.52％)
PVP K30 15.0mg (2.04％)
甘露糖醇 54.0mg (7.34％)
磷酸氢钙 40.0mg (5.44％)
PVP CL 20.0mg (2.72％)
硬脂酸镁 4.0mg (0.54％)
胶体二氧化硅 3.0mg (0.40％)
总重量736.0mg
实施例13
颗粒G(2Kg)与微晶纤维素、碳酸氢钠、PVP CL和硬脂酸镁混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 600.0mg (84.39％)
PVP K30 18.0mg (2.53％)
PEG 6000 6.0mg (0.84％)
微晶纤维素 50.8mg (7.15％)
碳酸氢钠 14.0mg (1.97％)
PVP CL 16.0mg (2.25％)
硬脂酸镁 6.2mg (0.87％)
总重量711.0mg
实施例14
颗粒G(2Kg)与微晶纤维素、胶体二氧化硅、PVP CL和硬脂酸镁混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 600.0mg (83.22％)
PVP K30 18.0mg (2.49％)
PEG 6000 6.0mg (0.83％)
PVP CL 30.0mg (4.16％)
微晶纤维素 60.0mg (8.32％)
胶体二氧化硅 3.5mg (0.49％)
硬脂酸镁 3.5mg (0.49％)
总重量721.0mg
实施例15
颗粒G(2Kg)与微晶纤维素、胶体二氧化硅、PVP CL和硬脂酸镁混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 400.0mg (83.22％)
PVP K30 12.0mg (2.49％)
PEG 6000 4.0mg (0.83％)
PVP CL 20.0mg (4.16％)
微晶纤维素 40.0mg (8.32％)
胶体二氧化硅 2.33mg (0.49％)
硬脂酸镁 2.33mg (0.49％)
总重量480.66mg
实施例16
颗粒G(2Kg)与微晶纤维素、胶体二氧化硅、PVP CL和硬脂酸镁混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 200.0mg (83.22％)
PVP K30 6.0mg (2.49％)
PEG 6000 2.0mg (0.83％)
PVP CL 10.0mg (4.16％)
微晶纤维素 20.0mg (8.32％)
胶体二氧化硅 1.16mg (0.49％)
硬脂酸镁 1.16mg (0.49％)
总重量240.32mg
实施例17
颗粒A(2Kg)与PVP CL、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 400.0mg (83.92％)
PVP K30 12.0mg (2.52％)
PVP CL 20.0mg (4.19％)
微晶纤维素 40.0mg (8.39％)
胶体二氧化硅 2.33mg (0.49％)
硬脂酸镁 2.33mg (0.49％)
总重量476.66mg
实施例18
颗粒A(2Kg)与PVP CL、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合。将该混合物压缩得到具有表示成mg/片(重量％)的下列组分的片剂：
NAC 200.0mg (83.92％)
PVP K30 6.0mg (2.52％)
PVP CL 10.0mg (4.19％)
微晶纤维素 20.0mg (8.39％)
胶体二氧化硅 1.16mg (0.49％)
硬脂酸镁 1.16mg (0.49％)
总重量238.32mg
实施例19
如实施例4中所述制得的片剂用羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和PEG6000的混合物包衣。
将该混合物悬浮于水中(10-15％的悬液)并喷淋到包衣盘中。所得薄膜包衣片剂具有以mg/片(重量％)表示的下列组分：
NAC 600.0mg (82.4％)
PVP K30 18.0mg (2.5％)
微晶纤维素 60.0mg (8.2％)
PVP CL 30.0mg (4.1％)
硬脂酸镁 3.5mg (0.5％)
胶体二氧化硅 3.5mg (0.5％)
HPMC 5.0mg (0.7％)
二氧化钛 5.0mg (0.7％)
PEG 6000 3.0mg (0.4％)
总重量728.0mg
实施例20
如实施例4中所述制得的片剂用甲基丙烯酸共聚物、二氧化钛和多乙氧基醚的混合物包衣。
将该混合物悬浮于水中(10-15％的悬液)并喷淋到包衣盘中。所得薄膜包衣片剂具有以mg/片(重量％)表示的下列组分：
NAC 600.0mg (82.27％)
PVP K30 18.0mg (2.47％)
微晶纤维素 60.0mg (8.23％)
PVP CL 30.0mg (4.1 1％)
硬脂酸镁 3.5mg (0.48％)
胶体二氧化硅 3.5mg (0.48％)
甲基丙烯酸共聚物 9.2mg (1.26％)
二氧化钛 3.3mg (0.45％)
多乙氧基醚 1.8mg (0.25％)
总重量729.3mg
实施例21
如实施例4中所述制得的片剂用聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、大豆卵磷脂和黄原胶的混合物(以商品名Opadry OY-B-28920购得)包衣。
将该混合物悬浮于水中并喷淋到包衣盘中。所得薄膜包衣片剂(直径12mm)具有以mg/片(重量％)表示的下列组分：
NAC 600.0mg (80.7％)
PVP K30 18.0mg (2.42％)
PVP CL 30.0mg (4.03％)
微晶纤维素 60.0mg (8.06％)
胶体二氧化硅 3.5mg (0.47％)
硬脂酸镁 3.5mg (0.47％)
Opadry OY-B-28920 28.6mg (3.85％)
总重量743.6mg
实施例22
如实施例14中所述制得的片剂用聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、大豆卵磷脂和黄原胶的混合物(以商品名Opadry OY-B-28920购得)包衣。
将该混合物悬浮于水中并喷淋到包衣盘中。所得薄膜包衣片剂(直径12mm)具有以mg/片(重量％)表示的下列组分：
NAC 600.0mg (80.0％)
PVP K30 18.0mg (2.4％)
PEG 6000 6.0mg (0.8％)
PVP CL 30.0mg (4.0％)
微晶纤维素 60.0mg (8.0％)
胶体二氧化硅 3.5mg (0.47％)
硬脂酸镁 3.5mg (0.47％)
Opadry OY-B-28920 28.84mg (3.86％)
总重量749.84mg
实施例23
如实施例15中所述制得的片剂用聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、大豆卵磷脂和黄原胶的混合物(以商品名Opadry OY-B-28920购得)包衣。
将该混合物悬浮于水中并喷淋到包衣盘中。所得薄膜包衣片剂(直径10mm)具有以mg/片(重量％)表示的下列组分：
NAC 400.0mg (80.0％)
PVP K30 12.0mg (2.4％)
PEG 6000 4.0mg (0.8％)
PVP CL 20.0mg (4.0％)
微晶纤维素 40.0mg (8.0％)
胶体二氧化硅 2.33mg (0.47％)
硬脂酸镁 2.33mg (0.47％)
Opadry OY-B-28920 19.24mg (3.86％)
总重量499.9mg
实施例24
如实施例16中所述制得的片剂用聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、大豆卵磷脂和黄原胶的混合物(以商品名Opadry OY-B-28920购得)包衣。
将该混合物悬浮于水中并喷淋到包衣盘中。所得薄膜包衣片剂(直径8mm)具有以mg/片(重量％)表示的下列组分：
NAC 200.0mg (80.0％)
PVP K30 6.0mg (2.4％)
PEG 6000 2.0mg (0.8％)
PVP CL 10.0mg (4.0％)
微晶纤维素 20.0mg (8.0％)
胶体二氧化硅 1.16mg (0.47％)
硬脂酸镁 1.16mg (0.47％)
Opadry OY-B-28920 9.58mg (3.86％)
总重量249.9mg
实施例25
如实施例17中所述制得的片剂用聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、大豆卵磷脂和黄原胶的混合物(以商品名Opadry 0Y-B-28920购得)包衣。
将该混合物悬浮于水中并喷淋到包衣盘中。所得薄膜包衣片剂(直径10mm)具有以mg/片(重量％)表示的下列组分：
NAC 400.0mg (80.7％)
PVP K30 12.0mg (2.42％)
PVP CL 20.0mg (4.03％)
微晶纤维素 40.0mg (8.06％)
胶体二氧化硅 2.33mg (0.47％)
硬脂酸镁 2.33mg (0.47％)
Opadry OY-B-28920 19.04mg (3.85％)
总重量495.7mg
实施例26
如实施例18中所述制得的片剂用聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、大豆卵磷脂和黄原胶的混合物(以商品名Opadry OY-B-28920购得)包衣。
将该混合物悬浮于水中并喷淋到包衣盘中。所得薄膜包衣片剂(直径8mm)具有以mg/片(重量％)表示的下列组分：
NAC 200.0mg (80.7％)
PVP K30 6.0mg (2.42％)
PVP CL 10.0mg (4.03％)
微晶纤维素 20.0mg (8.06％)
胶体二氧化硅 1.16mg (0.47％)
硬脂酸镁 1.16mg (0.47％)
Opadry OY-B-28920 9.53mg (3.85％)
总重量247.85mg
实施例27
如实施例4中所述制得的片剂用聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、大豆卵磷脂和黄原胶的混合物(以商品名Opadry OY-B-28920购得)加上糖精钠包衣。
将该混合物悬浮于水中并喷淋到包衣盘中。所得薄膜包衣片剂具有以mg/片(重量％)表示的下列组分：
NAC 600.0mg (80.6％)
PVP K30 18.0mg (2.4％)
PVP CL 30.0mg (4.0％)
微晶纤维素 60.0mg (8.0％)
胶体二氧化硅 3.5mg (0.5％)
硬脂酸镁 3.5mg (0.5％)
Opadry OY-B-28920 28.6mg (3.8％)
糖精钠 1.4mg (0.2％)
总重量745mg
通过以类似的方式操作，制备具有包含在薄膜包衣混合物中的分别为1.0mg和0.5mg的低含量糖精钠的片剂。
Claims (13)
1.一种含有80-95％重量的N-乙酰半胱氨酸、相对N-乙酰半胱氨酸来说0.5-4％重量的粘合剂和其他药学上可接受的赋形剂的可吞咽片剂。
2.按照权利要求1的可吞咽片剂，它含有80-95％重量的N-乙酰半胱氨酸、1-3％重量的粘合剂、2.5-14％重量的稀释剂、1-4.5％重量的崩解剂、0.1-1.5％重量的润滑剂，并可选地存在流动剂和薄膜包衣层。
3.按照权利要求1或2的可吞咽片剂，它含有80-90％重量的N-乙酰半胱氨酸、2-3％重量的粘合剂、3-14％重量的稀释剂、1-4.5％重量的崩解剂、0.1-1％重量的润滑剂、0.1-1％重量的流动剂和可选的等于或小于4％重量的薄膜包衣层。
4.按照上述任一项权利要求所述的片剂，其中粘合剂选自线型聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、液体葡萄糖、明胶和羟丙基纤维素。
5.按照权利要求4的片剂，其中粘合剂是线型聚乙烯吡咯烷酮。
6.按照上述任一项权利要求所述的片剂，其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、苯甲酸钠和聚乙二醇。
7.按照权利要求6的片剂，其中润滑剂是硬脂酸镁。
8.按照上述任一项权利要求所述的片剂，其中稀释剂选自糖类、微晶纤维素及其衍生物、无机盐、多元醇，及其混合物。
9.按照权利要求8的片剂，其中稀释剂是微晶纤维素、其衍生物或其混合物。
10.按照上述任一项权利要求所述的片剂，其中崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、预凝胶化淀粉和微晶纤维素。
11.按照权利要求10的片剂，其中崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲纤维素钠。
12.按照上述任一项权利要求所述的片剂，它含有胶体二氧化硅作为流动剂。
13.一种制备上述任一项权利要求所述的可吞咽片剂的方法，它包括将N-乙酰半胱氨酸与粘合剂和可选的所有或部分预计量的稀释剂一起湿法制粒、该颗粒与剩余的赋形剂混合、压缩和可选地将该片剂进行薄膜包衣等步骤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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