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CN1516579A - 可压缩的愈创甘油醚组合物及其制备方法 - Google Patents

可压缩的愈创甘油醚组合物及其制备方法 Download PDF

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CN1516579A CNA028118677A CN02811867A CN1516579A CN 1516579 A CN1516579 A CN 1516579A CN A028118677 A CNA028118677 A CN A028118677A CN 02811867 A CN02811867 A CN 02811867A CN 1516579 A CN1516579 A CN 1516579A
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Abstract

本发明公开了一种可压缩的愈创甘油醚组合物，其包含愈创甘油醚和粘合剂，且做成颗粒的形式，其中通过筛分分析，基于组合物总重量，少于约30wt％的颗粒呈现出粒度大于约425微米和多于约80wt％的颗粒呈现出粒度大于约45微米，在用于从该组合物中制造剂型的加工条件方面，提供了改进的流动性能以及改进的坚固性和易碎性。

Description

可压缩的愈创甘油醚组合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及可压缩的愈创甘油醚(guaifenesin)组合物，即，能被压缩到形成愈创甘油醚剂型的愈创甘油醚组合物。
发明背景
如美国专利4,439,453所介绍的，在美国制造片剂通常有四种方法，即直接压缩、干粉混合、预压缩的干粉混合和湿法造粒。直接压缩的方法通常是优选的。
在直接压缩方法中，所有需要成片的成分被掺入到自由流动状的组合物中。为了成片，组合物要求不进行预处理或与额外的助剂混和。更适合地，供给片剂制造商的自由流动颗粒被直接装填到压片机。例如，止痛剂阿司匹林通常用直接压缩的方法成片，因为结晶阿司匹林是软的，且当压制成片剂时，显出好的可塑性/弹性。
但是，愈创甘油醚自身通常被认为是非压缩性的，且不易改良以生产它的直接可压缩颗粒。包括愈创甘油醚颗粒和粘会剂的可压缩的愈创甘油醚已经研制出并可从商业获得。但是，已知的可压缩愈创甘油醚组合物在用于生产压缩的剂型时，已证明对加工条件具有高敏感性。这种组合物仅能在相对窄地定义的压缩力临界范围内使用，以生产可接受质量的压缩剂型。由这种组合物生产的剂型，如果使用低于临界范围的压缩力时，趋于显出不可接受的高易碎性和不可接受的低硬度；而如果使用高于临界范围的压缩力时，趋于显出“剥离性”(“capping”)，即剂型的一部分从剂型体上破裂或分离。已知可压缩的愈创甘油醚组合物也趋于呈现不充分的流动性能，即这种组合物趋于相对慢地流动，或在机械振动的搅拌帮助下才流动，这减慢了从这种组合物中制造压缩剂型。
本领域中需要的是一种相对于加工条件呈现坚固性和柔韧性的愈创甘油醚，且它可在相对低的压缩力下加工生产出呈现低易碎性、高硬度的压缩剂型，以及在相对高的压缩力下抗剥离性。呈现改进的流动特性且可使组合物更快速地处理的可压缩愈创甘油醚组合物也是非常适合的，例如，组合物的更快速流动允许组合物更快速地转移到压缩机中以制造压缩剂型。
发明概述
在第一方面，本发明涉及一种愈创甘油醚组合物，包含愈创甘油醚和粘合剂，且形成颗粒的形式，其中通过筛分分析，基于组合物的总重量，少于约30wt％的颗粒呈现出粒度大于约425微米，而多于约80wt％的颗粒呈现出粒度大于约45微米。
本发明的愈创甘油醚组合物相对于从此组合物中制造压缩剂型所用的加工条件而言具有改进的坚固性和柔韧性，可在相对低的压缩力下加工生产出呈现低脆性、高硬度的压缩剂型，并在相对高的压缩力下抗剥离性。本发明的愈创甘油醚组合物也提供改进的流动性能，并允许组合物的更快速处理，即组合物更快速转移到压缩机中。
在第二方面，本发明涉及一种生产愈创甘油醚组合物的方法，包括：
将含有愈创甘油醚、粘合剂和水的混合物混合形成聚集物；
将聚集物干燥形成干燥的颗粒；
将干燥的颗粒分选成粒度低于或等于一选定分级限的第一类颗粒和粒度大于选定分级限的第二类颗粒；
将第二类颗粒磨细使它们的尺寸降低到低于分级限；和
将磨细的第二类颗粒和第一类颗粒混合。
在另一方面，本发明涉及一种生产愈创甘油醚剂型的方法，包含压缩愈创甘油醚组合物，所述组合物含有愈创甘油醚和粘合剂并呈颗粒的形式，其中通过筛分分析，基于组合物总重量，少于约30wt％的颗粒呈现出粒度大于约425微米，而多于约80wt％的颗粒呈现出粒度大于约45微米。
发明详述和优选实施方式
在一优选实施方案中，少于约25％重量(wt％)的颗粒呈现出粒度大于约425微米(μm)。
在一优选实施方案中，多于约85wt％的颗粒呈现出粒度大于约45μm。
在一优选实施方案中，从约10wt％到约60wt％的颗粒呈现出粒度从大于45微米到小于150微米。在一更优选的实施方案中，从约15wt％到约55wt％，更优选的甚至从约17wt％到约55wt％的颗粒呈现出粒度从大于45微米到小于150微米。
在一优选实施方案中，愈创甘油醚组合物含有愈创甘油醚、粘合剂和增溶剂。任选地，崩解剂可以代替全部或部分的增溶剂。
在一更优选的实施方案中，愈创甘油醚组合物是直接可压缩的“鼓轮到料斗(drum to hopper)”愈创甘油醚组合物，即可以不添加其它组分而被直接压缩成压缩的剂型，如片剂或囊片。在一更优选的实施方案中，直接可压缩的鼓轮到料斗愈创甘油醚组合物含有愈创甘油醚、粘合剂、增溶剂、助滑剂(glidant)和润滑剂。任选地，崩解剂可以代替全部或部分的增溶剂。在一更优选的实施方案中，基于干组分的总重量，直接可压缩的鼓轮到料斗愈创甘油醚组合物含有：
从约85wt％到约97.5wt％，更优选地从约90wt％到约97wt％，且更优选地甚至从约92wt％到约96.5wt％的愈创甘油醚，
从约1.0wt％到约7wt％，更优选地从约1.5wt％到约5wt％，且更优选地甚至从约2wt％到约4wt％的粘合剂，
从约0.2wt％到约4wt％，更优选地从约0.4wt％到约3wt％，且更优选地甚至从约0.5wt％到约2wt％的增溶剂和/或崩解剂，
从约0.1wt％到约2wt％，更优选地从约0.2wt％到约1.8wt％，且更优选地甚至从约0.25wt％到约1.5wt％的助滑剂(glidant)，和
从约0.1wt％到约2wt％，更优选地从约0.2wt％到约1.8wt％，且更优选地甚至从约0.25wt％到约1.5wt％的润滑剂。
本发明组合物的愈创甘油醚组分可以是任何颗粒状的可药用的愈创甘油醚。在一优选实施方案中，愈创甘油醚是颗粒状的USP级愈创甘油醚。优选地，通过筛分分析，基于颗粒总重量，多于约10wt％的颗粒呈现出粒度大于75微米(μm)，而多于约55wt％的颗粒呈现出粒度大于45μm。
任何能够使愈创甘油醚颗粒变得可压实的可药用的化合物均适合作为本发明组合物的粘合剂化合物。适合的粘合剂化合物是本领域公知的，且包括例如：聚乙烯吡咯烷酮、羟烷基纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素以及它们的混合物。在一优选的实施方案中，粘合剂化合物含有聚乙烯吡咯烷酮。适合的聚乙烯吡咯烷酮是，例如，重均分子量(Mw)从约25,000到约1,500,000的那些。在一优选实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有从约40,000到约60,000的重均分子量。
任何本领域公知的可药用的增溶剂均适合作为本发明组合物的增溶剂组分。在一优选实施方案中，增溶剂含有医学上可接受的多糖。适合的多糖增溶剂包括，例如，麦芽糖糊精、山梨醇、乳糖。在一更优选的实施方案中，多糖增溶剂包含麦芽糖糊精，更优选地是具有约4到约20等价葡萄糖的麦芽糖糊精。
基本上不溶于水但能够在水中溶胀，以便加速本发明组合物形成的压缩剂型在水性介质中崩解和分解的任何可药用的化合物均可用作本发明组合物的崩解剂。本领域公知的合适的崩解剂包括，例如，羧甲基淀粉钠盐，还已知的是淀粉乙醇酸钠、微晶纤维素、大豆蛋白、褐藻酸、交联的聚乙烯吡咯烷酮，还已知的是交联的普维酮(povidone)和交联的羧甲基纤维素钠，还已知的是croscarmellose钠，以及它们的混合物。优选地，崩解剂含有croscarmellose钠。
本发明组合物的助滑剂组分用作增密剂(densifier)、流动助剂和除湿剂。适合用于本发明组合物中的可药用的助滑剂是本领域公知的，例如，硅石、滑石、磷酸三钙。在一优选实施方案中，硅石被用作助滑剂。合适的硅石包括沉淀硅石和烟化硅石。
任何可药用的润滑剂均适合作为本发明组合物的润滑剂。适合的润滑剂是本领域公知的，包括例如，硬脂酸或脂肪酸混合物、氢化植物油、脂肪酸三甘油酯、硬脂酸金属盐如硬脂酸锌和硬脂酸镁或脂肪酸金属盐的混合物、月桂基硫酸钠、聚乙二醇和滑石，以及它们的混合物。优选地，润滑剂中含有硬脂酸。
在一优选的实施方案中，装有高剪切叶轮和切碎机的高剪切混合器用于提供高剪切混合。立式高剪切混合器和卧式高剪切混合器每种均适合作为高剪切混合器。立式高剪切混合器是优选的，更优选地是具有顶部驱动或底部驱动的叶轮和每个切碎机设有2-12个刀片的一个或多个切碎机的立式高剪切混合器。愈创甘油醚具有相对低的熔点，即从约78℃到约82℃的熔点。在立式高剪切混合器中混合与在卧式高剪切混合器中相比，混合时存在的过热危险和愈创甘油醚组合物的降解较低。
在一优选的实施方案中，愈创甘油醚装入混合器中，并在对混合器中愈创甘油醚粉末颗粒分配有效的条件下混合。在一优选的实施方案中，愈创甘油醚以高叶轮和切碎机速率，例如，在约400kg的成粒产品的大规模生产中，以大于50转/分(rpm)的叶轮速率和大于800rpm的切碎机速率混合约1至约10分钟。
在一优选的实施方案中，一旦愈创甘油醚颗粒在混合器中分布，粘合剂、增溶剂或崩解剂和水然后被装入混合器中。优选地，每100重量份(pbw)的愈创甘油醚、粘合剂和增溶剂的总量中所用水的量为约2至约20，优选为约5至约15重量份(pbw)。在一优选的实施方案中，粘合剂、增溶剂和水在加入混合器之前先混合。愈创甘油醚、粘合剂、增溶剂和水然后在有效使粘合剂、增溶剂和水分布于愈创甘油醚粉末中的条件下混合并形成湿团。如果使用崩解剂，其可以在混合步骤中、在随后的掺合步骤中或是在混合和随后的掺合两个步骤中，以干的形式加入。如果崩解剂是在混合步骤中加入组合物中，则干的崩解剂应在水和粘合剂加入之前加入到愈创甘油醚粉末中，或可选择地，在水和粘合剂加入之后装入混合器中。在一优选的实施方案中，混合持续一有效的时间段以生成愈创甘油醚粉末、粘合剂、增溶剂和/或崩解剂和水的聚集物。在一优选的实施方案中，持续混合直到聚集物的样品可被手压紧形成一粘结团。合适的混合条件是高剪切条件，例如，在高叶轮和切碎机速率下混合。例如，在约400千克(kg)的颗粒产品的大规模制造中，在大于50rpm的叶轮速率和大于800rpm的切碎机速率下混合约1至约30分钟，更优选地混合约5到约25分钟。
在一优选的实施方案中，在上述混合步骤中生产的聚集物湿团，接着在对降低聚集物的尺寸有效的条件下进行湿磨。在一更优选的实施方案中，混合物在锥体磨中使用圆形或方形叶轮以中速到高速的叶轮速率，例如约250至约1500rpm进行湿磨。在一实施方案中，混合物被湿磨而未使用筛子。更优选地，混合物以中速到高速的叶轮速率，使用大于约9mm2尺寸的圆形或方形开孔的筛子进行湿磨。在一优选的实施方案中，湿混合物从高剪切混合器中通过真空转移到锥体磨中。
在一优选的实施方案中，湿磨的混合物在低温下干燥，优选地在低于65℃的温度下干燥。相对低的干燥温度避免了愈创甘油醚组合物中愈创甘油醚组分的过热，且避免了不希望的快速干燥和颗粒表面硬化，这将减缓湿气从颗粒内部移出并导致不充分的干燥。在一更优选的实施方案中，湿磨的混合物在约20℃至约65℃，更优选为约20℃至约40℃的温度下干燥。干燥可以使用本领域公知的设备完成。例如，流化床或装有干燥架的烘箱。在一优选的实施方案中，本发明工艺的干燥步骤是在流化床中进行的。
在一更优选的实施方案中，湿磨的混合物在流化床中低温下干燥，优选低于65℃的温度，具有相对高的流化气体的流动速率，例如在约400kg颗粒产品的大规模生产中，约1300-约5000立方英尺/分(cfm)，更优选地约1300-约4500cfm的气流速率下干燥。随着颗粒的干燥，气流速率可以增加。在一优选的实施方案中，空气被用作流化气体。
在一优选的实施方案中，基于干燥混合物总重量，湿磨的混合物被干燥到含湿量为低于约1.5wt％水，更优选地低于约1.2wt％，更优选地甚至低于约1.0wt％，及基于干燥组合物的总重量，更优选地低于约0.85wt％水。
在一优选的实施方案中，将干燥混合物分成粒度小于或等于选定分级限的第一类颗粒和粒度大于分级限的第二类颗粒。第二类颗粒被干磨，例如在锥体磨上，以将它们的粒度降低到小于或等于分级限，且干磨的颗粒然后和第一类颗粒掺合。
在一优选的实施方案中，第二类颗粒在使用方形或圆形叶轮的锥体磨中，以低速至中速，例如以约500至约1000rpm的速率，并使用有1.0mm至2.0mm的开孔尺寸的筛子进行干磨。
对于一特定的愈创甘油醚组合物，为了在最终产品中获得期望的粒度分布，分级限通过一重复的步骤选择。在一优选的实施方案中，所选的分级限是大于或等于850μm的值，例如，850μm(相当于US20目筛)，1.0mm(相当于US18目筛)，1.18mm(相当于US16目筛)或1.40mm(相当于US14目筛)。在一更优选的实施方案中，分级限是1.18mm。通常，其中使用相对高量的粘合剂的组合物趋于包括较大量的相对大的颗粒，且为了将粒度的分布引入期望的范围内，需要设置一相对低的分级限；而其中使用相对低量的粘合剂的组合物趋于包括较大量的相对小的颗粒，且为了将粒度的分布引入期望的范围内，需要设置一相对高的分级限。
在上面描述的本发明愈创甘油醚组合物的可直接压缩的鼓轮到料斗实施方案中，将助滑剂和润滑剂，和任选的崩解剂加入到干混物颗粒中，并例如用V-搅拌器混合，以生产直接可压缩的鼓轮到料斗愈创甘油醚组合物。
在一优选的实施方案中，通过Karl Fischer滴定法测量，本发明的组合物的含湿量高达约1.5wt％，更优选地高达约1.2wt％，且更优选地甚至从约0.3wt％到约1.0wt％。
在一优选的实施方案中，通过用Vankel筒(Vankel Cylinder)测量，本发明的愈创甘油醚组合物显示有约0.40-约0.70克/厘米3(g/cc)，更优选为约0.50-约0.60g/cc的密度。
在一优选的实施方案中，通过用Vankel流量计测量，本发明的愈创甘油醚组合物显示有大于或等于6.5克/秒(g/sec)，更优选地大于或等于7.0g/sec，而更优选地甚至大于或等于7.5g/sec的流动速率，优选地为不需要振动就引起流动。
愈创甘油醚组合物还可以任选地含有少量的其它常规的可药用的赋形剂和本领域公知的添加剂，例如，表面活性剂如十二烷基硫酸钠或适量的缓释添加剂如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶、藻酸钠。
愈创甘油醚组合物可以任选与一种或多种协同作用组分掺合，所述组分如止痛药、解充血药、镇咳剂、抗组胺药、镇咳剂和/或其它祛痰剂。适合的协同作用组分包括，例如，一种或多种假麻黄素(碱)盐酸盐、氢溴酸右美沙芬、扑尔敏和乙酰氨基酚(退热净)。在优选的实施方案中，本发明涉及一种含有1wt％-约99wt％，更优选地为25wt％-99wt％的上述组合物中的愈创甘油醚组分和约1wt％-99wt％，更优选地为1wt％-75wt％的协同作用成分的可压缩组合物。
完全配制的，即鼓轮到料斗的直接可压缩的本发明组合物的实施方案，在通过常规方法生产成品化的口服剂型时是有用的，所述剂型如片剂和囊片。这些片剂含有的所有成分都要求通过适用的美国药典要求，例如USP分解，以使它们适于在消费者市场出售。
在一优选的实施方案中，通过在低于或等于1.5吨的压缩力下压制本发明的可压缩愈创甘油醚组合物而生产的压缩愈创甘油醚剂型，显示出大于15.0千克力(kp)，更优选地大于或等于15.5kp，更优选地甚至硬度大于16.0kp，用Schleuniger硬度试验仪测定。
在一优选的实施方案中，通过在低于或等于2.5吨的压缩力下压制本发明的可压缩愈创甘油醚组合物而生产的压缩愈创甘油醚剂型，显示出基本上无剥离性。
在一优选的实施方案中，通过在约0.5至约2.5吨的压缩力下压制本发明的可压缩愈创甘油醚组合物而生产的压缩愈创甘油醚剂型，显示低于1.0％，更优选地低于0.8％的易碎性。
通过但不限于下面的实施例详细阐述本发明。除非另外具体指出，所有实施例中的所有重量百分值(wt％)均是基于干成分总重量。
用于实施例中的是列于下面的具有各自粒度分布的USP级愈创甘油醚粉末GP-A、GP-B、GP-C和GP-D。愈创甘油醚粉末GP-A由Rhodia公司生产，愈创甘油醚粉末GP-B、GP-C和GP-D从其它商业来源获得。在下表中，样品的“％R”结果表示保留在表中所述的相应筛子尺寸上的样品数量，以样品总重量的百分数表示，而样品的“％CR”结果表示保留在大于相应筛子尺寸的所有筛子尺寸上的样品累加量，以样品总重量的百分数表示。
愈创甘油醚粉末的粒度分布
                     GP-A            GP-B             GP-C              GP-D
US目数           ％R    ％CR     ％R     ％CR     ％R     ％CR      ％R     ％CR
20(850um)        0      0        0       0        0       0         0       0
40(425um)        0      0        0.4     0.4      2.0     2.0       0       0
60(250um)        0.8    0.8      0       0.4      1.2     3.2       0       0
80(180um)        2.4    3.2      2.0     2.4      0       3.2       3.2     3.2
100(150um)       4.4    7.6      0.8     3.2      0.8     4.0       6.4     9.6
200(75um)        30.8   38.4     8.0     11.2     7.2     11.2      50.4    60.0
325(45um)        38.4   76.8     46.8    58.0     66.4    77.6      29.6    89.6
盘(＜45um)       23.2   100      42.0    100      22.4    100       10.4    100
容积密度         0.45            0.41             0.35              0.40
(g/cc)
实施例1和2
一批6kg的实施例1的愈创甘油醚组合物如下生产。愈创甘油醚(5.700kg(95％)的愈创甘油醚粉末GP-A)在顶部驱动的立式高剪切混合器(12.5L的工作量，装配有叶轮和2刀片的切碎机(GRAL-25，ColetteMachine GES Group))中，以0.5KW、295rpm的主刀片速率和0.5KW、1460rpm的切碎机速率混合1分钟。粘合剂混合物(0.180kg(3wt％)的普维酮K-30，0.060kg(1wt％)麦芽糖糊精MD040和0.720kg水)以128g/min的速率经过约7分30秒加入到愈创甘油醚中，同时以0.8kw、295rpm的主刀片速率和0.8kw、1460rpm的切碎机速率继续混合。在粘合剂混合物添加完成后，以0.8kw、295rpm的主刀片速率和0.8kw、1460rpm的切碎机速率继续混合1分钟，然后以0.8kw、295rpm的主刀片速率和0.8kw、2870rpm的切碎机速率继续混合另外2分钟。
混合物从立式混合器手工转移到锥体磨(Quadrol Comil 197)中，并用以690rpm旋转的圆形叶轮和具有9.5mm方形开孔的筛子进行湿磨。湿磨的混合物在流化床干燥器(Glatt WSG-5，Glatt GmbH)中在25-48℃的入口温度、23-25℃的产品温度和30％的空气体积下，干燥到含湿量为干燥混合总重量的0.68wt％。
干燥混合物然后在磨(GLT001 Oscillator，Frewitt)中用850μm开孔尺寸的筛子和每分钟200-300周的振荡转子进行干磨。
助滑剂(0.030kg(0.5wt％)的Syloid 244FP)和润滑剂(0.030kg(0.5wt％)的硬脂酸)加入磨细的混合物，并在16夸脱的V-搅拌器中混合15分钟。
实施例2的组合物大体上按照实施例1使用的方法生产，除了：
2(i)粘合剂混合物包含0.120kg(2wt％)普维酮K-30，0.060kg(1wt％)普维酮K-90，0.060kg(1wt％)麦芽糖糊精MD040和0.8750kg水；
2(ii)粘合剂混合物以135g/min的速率加入；
2(iii)在加入粘合剂混合物之后，以功率1.0kW、295rpm的主刀片速率和功率1.0kW、1460rpm的切碎机速率继续混合1分钟，然后以功率1.1kw、295rpm的主刀片速率和功率1.1kw、2870rpm的切碎机速率继续混合另外2分钟；和
2(iv)湿磨的混合物被干燥到含湿量为0.75％。
实施例3-7
一批430kg的实施例3的组合物如下制造。愈创甘油醚(408.50kg(95％)的愈创甘油醚粉末GP-A)在底部驱动的立式高剪切混合器(具有400-1000L的工作量，并装有叶轮和两个12刀片的切碎机(Powerex VG-1500，Glatt GmbH))中以4.4kw、约70rpm的主刀片速率和1.4kw、约1100-1125rpm的切碎机速率混合1分钟。粘合剂混合物(12.9kg(3wt％)的普维酮K-30，4.3kg(1wt％)麦芽糖糊精MD040和51.6kg水)以3.4-4kg/min的速率经过约20分钟加入到愈创甘油醚中，同时以14.3kw、70rpm的主刀片速率和1.7kw、1100-1125rpm的切碎机速率继续混合。混合物的温度不超过约38℃。
混合物从立式混合器手工转移到锥体磨(Glatt Sieve 300，GlattGmbH)中，然后用圆形叶轮在350rpm下，不用筛子进行湿磨。湿磨的混合物在流化床干燥器(Glatt GPCG300，Glatt GmbH)中在38-60℃的入口温度、27-33℃的产品温度和约2900-3900cfm的空气体积下，干燥到含湿量为干燥的混合物总重量的0.66％。
干燥混合物然后在锥体磨(Glatt Sieve 180，Glatt GmbH)中用开孔尺寸1.0mm的筛子和700周/分钟的振荡转子进行干磨。
将助滑剂(2.13kg(总的干成分的0.5wt％)的Syloid 244FP)和润滑剂(2.13kg(总的干成分的0.5wt％)的硬脂酸)加入到磨细的混合物中，并在40ft3的V-搅拌器中混合15分钟。
实施例4的组合物大体根据实施例3所用的方法生产，除了：
4(i)每批425.7kg的四批量分别生产，然后如下面的4(v)中所示的方法混合，形成1720kg批量的实施例4；
4(ii)对于四批中的每一批，愈创甘油醚、粘合剂、增溶剂和水的混合物使用方形叶轮和具有1cm开孔尺寸的筛子的锥体磨(QuadroComil 196S)以900rpm的转速进行湿磨；
4(iii)对于四批中的每一批，湿磨的混合物被干燥到含湿量为0.6-1.0％；
4(iv)对于四批中的每一批，干燥后的混合物用装配有US16目筛或US18目筛的振荡器(Sweco)分选成粒度小于或等于各自的US16目或US18目分级限的第一类颗粒，和粒度大于各自分级限的第二类颗粒，仅那些每批中尺寸大于该批分级限的颗粒在锥体磨(Glatt sieve(180))中使用以700rpm旋转的圆形叶轮和具有1.0mm的开孔尺寸的筛子进行干磨，并且每批干磨的颗粒然后和粒度低于该批分级限的批中的颗粒混合；和
4(V)四批量混合，8.52kg(0.5wt％)助滑剂和8.52kg(0.5wt％)润滑剂被加入，且混合的批料、助滑剂和润滑剂在100ft3的V-搅拌器中混合10分钟。
实施例5的组合物大体根据实施例3所用的方法生产，除了：
5(i)每批425.7kg的四批量分别生产，然后如下面的5(v)中所示的方法混合，形成1720kg批量的实施例5；
5(ii)对于四批中的每一批，在添加粘合剂混合物之前，愈创甘油醚先在立式混合器中混合10分钟；
5(ii)对于四批中的每一批，愈创甘油醚、粘合剂、增溶剂和水的混合物从立式高剪切混合器中真空转移到锥体磨(Glatt Sieve 300)中，并在1250rpm下用圆形叶轮和1.0cm方形开孔的筛子进行湿磨；
5(iii)对于四批中的每一批，湿磨的混合物被干燥到含湿量为0.4-0.9％；
5(iv)对于四批中的每一批，干燥的混合物用装配有US16目筛的振荡器(Sweco)分选成粒度小于或等于US16目分级限的第一类颗粒，和粒度大于US16目分级限的第二类颗粒，每批中尺寸大于分级限的颗粒在锥体磨(Quadro Comil 196S)中使用以900rpm旋转的方形叶轮和具有1.0mm开孔尺寸的筛子进行干磨，且干磨的颗粒随后和粒度低于分级限的批中的颗粒混合；和
5(v)四批量混合，8.52kg(0.5wt％)助滑剂和8.52kg(0.5wt％)润滑剂加入，且混合的批料、助滑剂和润滑剂在100ft3的V-搅拌器中混合10分钟。
实施例6的组合物大体根据实施例3所用的方法生产，除了：
6(i)每批425.7kg的四批量分别生产，然后如下面的6(vi)中所示的方法混合，形成1720kg批量的实施例6；
6(ii)对于四批中的每一批，含有38.40kg水和愈创甘油醚粉末的粘合剂混合物在粘合剂混合物加入之前在立式高剪切混合器中混合10分钟；
6(iii)对于四批中的每一批，愈创甘油醚、粘合剂、增溶剂和水的混合物从立式高剪切混合器中真空转移到锥体磨(Glatt Sieve 300)中，然后在1250rpm下用圆形叶轮和1.0cm方形开孔的筛子进行湿磨；
6(iv)对于四批中的每一批，湿磨的混合物被干燥到含湿量为0.6-0.9％；
6(v)对于四批中的每一批，干燥的混合物用装配有US16目筛的振荡器(Sweco)分选成粒度小于或等于US16目分级限的第一类颗粒，和粒度大于US16目分级限的第二类颗粒，每批中尺寸大于分级限的颗粒在锥体磨(Quadro Comil 196S)中使用以900rpm旋转的方形叶轮和具有1.7mm开孔尺寸的筛子进行干磨，且每批干磨的颗粒然后和粒度低于分级限的批中的颗粒混合；和
6(vi)四批量混合，8.52kg(0.5wt％)助滑剂和8.52kg(0.5wt％)润滑剂被加入，且混合的批料、助滑剂和润滑剂在100ft3的V-搅拌器中混合10分钟。
实施例7的组合物大体根据实施例3所用的方法生产，除了：
7(i)粘合剂混合物含有30.0kg的水；
7(ii)粘合剂以约13.2kg/min的速率经过约4分钟的时间段加入混合物中；
7(iii)在粘合剂混合物添加完成后，继续混合30秒钟；
7(iv)冷却水在立式混合器的冷却夹套中循环以控制混合物的温度(混合物的温度不超过12℃)；
7(v)湿磨的混合物被干燥到含湿量为0.6％；和
7(vi)干燥后的混合物用装配有US16目筛的振荡器(Sweco)分选成粒度小于或等于US16目分级限的第一类颗粒，和粒度大于US16目分级限的第二类颗粒，每批中尺寸大于分级限的颗粒在锥体磨(QuadroComil 196S)中使用以900rpm旋转的方形叶轮和具有1.7mm的开孔尺寸的筛子进行干磨，且干磨的颗粒然后和粒度低于该批分级限的批中的颗粒混合。
实施例8-10
一批6kg的实施例8的组合物如下生产。愈创甘油醚(5.700kg(95％)的愈创甘油醚粉末GP-A和GP-C的混合物)在底部驱动立式高剪切混合器(Sejong SM-15)中以低于2amps、600rpm的主刀片速率和低于2amps、约1750rpm的切碎机速率混合9分钟。粘合剂混合物(0.180kg(3wt％)的普维酮K-30，0.60kg(1wt％)麦芽糖糊精MD040和0.72kg水)以180g/min的速率经过约6分钟加入到愈创甘油醚中，同时继续混合。
混合物从立式混合器手工转移到锥体磨(Quadro Comil 197)中，且用9.5mm开孔尺寸的方形筛和40％最大速率的圆形叶轮进行湿磨。湿磨的混合物在流化床干燥器(Glatt WSG-5)中以30-40℃的入口温度、20-25℃的产品温度和约40％最大量的空气体积干燥到含湿量为干燥混合物总重量的0.75％。
将干燥混合物用装配有US16目筛的振荡器(Sweco)分选成第一类颗粒(粒度小于或等于US16目分级限)和第二类颗粒(粒度大于US16目分级限)。粒度大于分级限的颗粒在干磨(Quadro Comil 197)中，使用40％最大速率的圆形叶轮和开孔尺寸1.7mm的筛子磨细，且然后和粒度小于或等于分级限的颗粒掺合。
将助滑剂(0.030kg(0.5wt％)的Syloid 244FP)和润滑剂(0.030kg(0.5wt％)的硬脂酸)加入到磨细的混合物中，并在16夸脱的V-搅拌器中混合15分钟。
实施例9的组合物大体上按照实施例8使用的方法生产，除了：
9(i)使用愈创甘油醚粉末GP-B；
9(ii)在加入粘合剂混合物之前，愈创甘油醚粉末先在立式高剪切混合器中混合2分钟，和
9(iii)湿磨的混合物被干燥到含湿量为0.5％。
实施例10的组合物大体上按照实施例8使用的方法生产，除了：
10(i)使用愈创甘油醚粉末GP-D；
10(ii)在加入粘合剂混合物之前，愈创甘油醚粉末先在立式高剪切混合器中混合2分钟；
10(iii)粘合剂混合物包括0.78kg的水，且以约115g/min的速率加料到立式混合器中，和
10(iv)湿磨的混合物被干燥到含湿量为0.78％。
测定实施例1-10(Ex1-10)和对比例C1-C4(ExC1-10)的每种组合物的粒度分布、容积密度、含湿量和流动性能。对比例C1-C4是可直接从商业获得的可压缩愈创甘油醚组合物。粒度分布是用所示的目数尺寸的筛子通过筛分分析而测定。容积密度用Vankel筒测定。含湿量用Karl Fischer滴定测定。流动性能用有带状图记录仪的Vankel流量计测定。对比例3的组合物需要振动而引起流动。结果在下面的表1A、1B和1C中给出。
表1A
                       Ex1                 Ex2                 Ex3                 Ex4                Ex5
US目数          ％R        ％CR      ％R       ％CR      ％R        ％CR      ％R       ％CR      ％R      ％CR
20(850um)       0          0         0         0         0.8        0.8       1.6       1.6       3.2      3.2
40(425um)       19.6       19.6      24.0      24.0      16.4       17.2      14.8      16.4      16.0     19.2
60(250um)       26.0       45.6      19.6      43.6      13.2       30.4      10.8      27.2      15.2     34.4
80(180um)       19.2       64.8      14.8      58.4      12.0       42.4      12.0      39.2      13.6     48.0
100(150um)      9.2        74.0      8.0       66.4      7.6        50.0      9.6       48.8      8.4      56.4
200(75um)       20.4       94.4      19.6      86.0      31.6       81.6      40.0      88.0      28.0     84.4
325(45um)       0          94.4      0         86.0      13.2       94.8      8.0       96.0      11.2     95.6
盘(＜45um)      5.6        100       14.0      100       5.2        100       3.6       99.6      4.4      100
容积密度        0.56                 0.59                0.61                 0.64                0.64
(g/cc)
湿度％          0.80                 0.78                0.7                  0.64                0.43
流速g/sec       9.0                  7.1                 8.5                  9.9                 8.3
表1B
                     Ex6               Ex7                Ex8                 Ex9               Ex10
US目数         ％R      ％CR     ％R       ％CR      ％R       ％CR     ％R      ％CR      ％R        ％CR
20(850um)      2.0      2.0      1.6       1.6       1.6       1.6      4.0      4.0       1.2        1.2
40(425um)      10.8     12.8     6.8       8.4       8.0       9.6      11.6     15.6      4.8        6.0
60(250um)      13.2     26.0     4.8       13.2      6.8       16.4     10.0     25.6      14.4       20.4
80(180um)      10.4     36.4     4.8       18.0      10.0      26.4     8.4      34.0      40.8       61.2
100(150um)     7.6      44.0     4.8       22.8      10.4      36.8     6.4      40.4      20.0       81.2
200(75um)      34.8     78.8     50.4      73.2      49.2      86.0     33.2     73.6      17.6       98.8
325(45um)      15.2     94.0     22.0      95.2      9.2       95.2     21.2     94.8      1.2        100
盘(＜45um)     6.0      100      4.8       100       4.8       100      5.2      100       0          100
容积密度       0.63              0.54                0.50               0.59               0.48
(g/cc)
湿度％         0.50              0.78                0.43               0.46               0.78
流速g/sec      7.6               7.4                 7.3                7.1                8.6
表1C
                   Ex C1              ExC2               ExC3               ExC4
US目数         ％R     ％CR      ％R      ％CR     ％R       ％CR      ％R        ％CR
20(850um)      0       0         0.4      0.4      0.8       0.8       0.4        0.4
40(425um)      12.0    12.0      14.8     15.2     37.2      38.0      35.2       35.6
60(250um)      18.8    30.8      18.0     33.2     20.4      58.4      24.0       59.6
80(180um)      13.2    44.0      12.4     45.6     11.6      70.0      14.8       74.4
100(150um)     5.2     49.2      5.6      51.2     4.8       74.8      5.6        80.0
200(75um)      19.6    68.8      18.4     69.6     13.2      88.0      14.0       94.0
325(45um)      8.8     77.6      5.6      75.2     1.2       89.2      0.4        94.4
盘(＜45um)     22.4    100       24.8     100      10.8      100       5.6        100
容积密度       0.71              0.71              0.64                0.64
(g/cc)
湿度％         0.59              0.71              0.21                0.31
流速g/sec      6.2               5.2               7.5*               11.3
*需振动
评价实施例1-10和对比例C1-C4的组合物的制片性能。片剂用压片机(Manesty Betapress系列16，Manesty Machines Ltd.U.K.)生产。片剂的硬度用Schleuniger硬度试验机测定，并以千克力(kp)报告。易碎性和剥离性使用Vankel脆性仪通过20个片剂在滚筒中转动100次而测定。剥离性是以破裂和分离的片剂的百分数来报告的。易碎性是基于不呈现剥离性的颗粒重量，以所损失重量的百分比来报告的。结果在表2A-2G列出。
表2A
                              Ex1                                    Ex2
压缩力(吨)    0.5     1.0     1.5     2.0    2.5     0.5     1.0     1.5     2.0      2.5
顶出力(lb)    40      50      50      50     50      45      55      60      60       60
重量(mg)      738     739     740     740    741     740     740     737     740      740
硬度(kp)      12.3    16.0    11.8    12.8   14.9    10.3    14.5    17.0    16.5     15.9
厚度(英寸)    0.263   0.248   0.244   0.243  0.243   0.265   0.250   0.244   0.243    0.242
易碎性(％)    0.34    0.37    0.34    0.44   0.34    0.34    0.24    0.17    0.24     0.30
剥离性(％)    0       0       0       0      0       0       0       0       0        0
表2B
                             Ex3                                Ex4
压缩力(吨)    0.5     1.0    1.5    2.0    2.5    0.5    1.0    1.5     2.0     2.5
顶出力(lb)    60      70     70     70     65     50     70     75      75      75
重量(mg)      739     740    740    742    738    741    739    739     740     737
硬度(kp)      8.7     13.7   16.3   13.1   13.2   8.3    13.4   16.4    16.8    15.5
厚度(英寸)    0.258   0.246  0.242  0.241  0.239  0.254  0.240  0.234   0.232   0.232
易碎性(％)    0.10    0.10   0.14   0.17   0.17   0.41   0.24   0.20    0.14    0.27
剥离性(％)    0       0      0      0      0      0      0      0       0       0
表C
                      Ex5                             Ex6
压缩力(吨)    1.0     1.5    2.0     2.5     1.0      1.5       2.0      2.5
顶出力(lb)    80      90     95      95      75       80        85       90
重量(mg)      741     740    740     740     740      740       740      740
硬度(kp)      12.5    15.0   18.3    17.0    11.9     14.5      18.3     16.9
厚度(英寸)    0.245   0.236  0.233   0.231   0.244    0.238     0.233    0.231
易碎性(％)    0.44    0.54   0.44    0.61    0.36     0.37      0.40     0.48
剥离性(％)    0       0      0       0       0        0         0        0
表2D
                           Ex7                         Ex8
压缩力(吨)   0.5    1.0    1.5    2.0   2.5   0.5   1.0   1.5   2.5
顶出力(lb)   40     60     65     65    65    40    55    60    60
重量(mg)     739    738    737    737   735   738   739   737   736
硬度(kp)     7.4    13.3   15.2   14.7  13.9  7.8   13.8  16.3  14.8
厚度(英寸)   0.266  0.241  0.235  0.233 0.232 0.264 0.244 0.237 0.234
易碎性(％)   0.19   0.18   0.21   0.28  0.42  0.57  0.39  0.31  0.96
剥离性(％)   0      0      0                  0     0     0     0
表2E
                         Ex9                           Ex10
压缩力(吨)  0.5   1.0    1.5   2.0   2.5   0.5   1.0   1.5   2.0   2.5
顶出力(lb)  35    55     55    55    55    35    45    45    45    45
重量(mg)    738   737    735   739   736   737   738   737   738   735
硬度(kp)    7.8   13.7   16.9  18.3  16.1  10.6  14.2  13.4  14.0  13.1
厚度(英寸)  0.263 0.242  0.235 0.233 0.232 0.248 0.236 0.234 0.233 0.233
易碎性(％)  0.05  0.20   0.16  0.26  0.30  0.26  0.22  0.26  0.38  0.49
剥离性(％)  0     0      0     0     0     0     0     0     0     0
表2F
                        ExC1                          ExC2
压缩力(吨)  0.5   1.0   1.5   2.0   2.5   0.5   1.0   1.5   2.0   2.25
顶出力(lb)  50    90    100   100   100   60    90    95    100   80
重量(mg)    738   741   739   737   739   737   740   738   739   737
硬度(kp)    4.1   10.1  12.5  15.5  12.6  4.6   9.1   12.8  9.8   10.2
厚度(英寸)  0.268 0.246 0.247 0.234 0.232 0.264 0.247 0.246 0.246 0.242
易碎性(％)  2.35  0.40  0.27  0.37  1.00  1.76  0.41  0.24  0.47
剥离性(％)  0     0     0     0     0     0     0     0     0     100
表2G
                        ExC3                            ExC4
压缩力(吨)  0.875   1.5     2.0     2.5     1.25    1.5     2.0     2.5
顶出力(lb)  50      60      60      60      60      60      60      55
重量(mg)    738     738     739     741     740     739     738     741
硬度(kp)    11.1    15.4    16.6    13.9    12.1    13.1    11.3    11.0
厚度(英寸)  0.256   0.245   0.242   0.241   0.250   0.246   0.244   0.241
易碎性(％)  0.24    0.20    0.20    0.27    0.24    0.24    1.08    0.42
剥离性(％)  0       0       0       0       0       0       0       35
通过在1吨的压缩力(硬度16.0kp)下压缩实施例1的组合物生产的片剂和通过在1.5吨的压缩力(硬度16.3kp)下压缩实施例3的组合物生产的片剂的溶解性能，如上表2A和2B中所述，通过USP溶解方法(US药典)用900ml的水和用浆以50rpm的旋转搅拌测定。以274nm波长下的UV吸收为依据，测定出溶解的愈创甘油醚浓度。结果在表3A中列出。
表3A
                  Ex1(压片@1.0吨)                      Ex3(压片@1.5吨)
        片剂重(mg)  15min   30min   45min    片剂重(mg)  15min   30min   45min
1       733.9       70.8    99.6    100.0    744.6       62.5    96.0    101.1
2       735.9       68.1    98.7    100.2    740.8       62.7    94.2    100.7
3       735.2       67.4    98.7    99.8     743.7       61.4    94.6    100.7
4       734.7       69.2    99.8    98.0     741.7       61.4    97.5    100.7
5       738.6       63.2    98.2    98.4     740.3       60.7    97.3    100.7
6       737.4       65.6    98.4    99.3     742.5       62.0    96.6    101.1
最小    733.9       63.2    98.2    98.0     740.3       60.7    94.2    100.7
最大    738.6       70.8    99.8    100.2    744.6       62.7    97.5    101.1
平均    736.0       67.4    98.9    99.3     742.3       61.8    96.0    100.8
根据本发明的方法生产的愈创甘油醚组合物与用其它方法生产的类似组合物相比有性能方面的优越性。本发明的愈创甘油醚组合物在用于从该组合物中制造可压缩剂型的加工条件方面提供了改进的坚固性和柔韧性，其可以在相对低的压缩力下被加工以制造出呈现低易碎性和高硬度的压缩剂型，并在相对高的压缩力下抗剥离性。本发明的愈创甘油醚组合物也提供了改进的流动性能，并允许组合物更快速处理，即组合物的更快速流动允许组合物更快速地转移到压缩机中。

Claims (29)

1.一种愈创甘油醚组合物，其包含愈创甘油醚和粘合剂，且做成颗粒的形式，其中通过筛分分析，基于组合物总重量，少于约30wt％的颗粒呈现出粒度大于约425微米和多于约80wt％的颗粒呈现出粒度大于约45微米。
2.权利要求1的组合物，其中组合物包含愈创甘油醚、粘合剂、增溶剂、助滑剂和润滑剂。
3.权利要求1的组合物，其中组合物包含愈创甘油醚、聚乙烯吡咯烷酮粘合剂、麦芽糖糊精、硅石和硬脂酸。
4.权利要求1的组合物，其中基于干成分总重量，组合物含有约85wt％-约97.5wt％的愈创甘油醚；约1.0wt％-约7wt％的粘合剂；约0.2wt％-约4wt％的增溶剂或崩解剂或增溶剂和崩解剂，约0.1wt％-约2wt％的助滑剂和约0.1wt％-约2wt％的润滑剂。
5.权利要求1的组合物，其中愈创甘油醚是颗粒的形式，且通过筛分分析，基于愈创甘油醚颗粒总重量，约10wt％-约60wt％的颗粒呈现出粒度大于45微米至小于150微米。
6.权利要求1的组合物，其中通过筛分分析，基于愈创甘油醚颗粒总重量，多于约10wt％的愈创甘油醚颗粒呈现出粒度大于75微米，且多于约55wt％的颗粒呈现出粒度大于45微米。
7.权利要求1的组合物，其中少于约25wt％的颗粒呈现出粒度大于约425微米，多于约85wt％的颗粒呈现出粒度大于约45微米，且约17wt％-约55wt％的颗粒呈现出粒度大于45微米到小于150微米。
8.权利要求1的组合物，其中用Vankel流量计测定，组合物呈现出大于或等于6.5克/秒的流动速率。
9.一种愈创甘油醚组合物，其含有约85wt％-约97.5wt％的愈创甘油醚；约1.0wt％-约7wt％的粘合剂；约0.2wt％-约4wt％的增溶剂或崩解剂或增溶剂和崩解剂，约0.1wt％-约2wt％的助滑剂和约0.1wt％-约2wt％的润滑剂，并且是颗粒的形式，且其中通过筛分分析，基于组合物总重量，少于约30wt％的颗粒呈现出粒度大于约425微米，多于约80wt％的颗粒呈现出粒度大于约45微米，以及约10wt％-约60wt％的颗粒呈现出粒度大于45微米至小于150微米。
10.一种愈创甘油醚组合物，其含有约85wt％-约97.5wt％的愈创甘油醚；约1.0wt％-约7wt％的粘合剂；约0.2wt％-约4wt％的增溶剂或崩解剂或增溶剂和崩解剂，约0.1wt％-约2wt％的助滑剂和约0.1wt％-约2wt％的润滑剂，并且是颗粒的形式，且其中通过筛分分析，基于组合物总重量，少于约25wt％的颗粒呈现出粒度大于约425微米，多于约85wt％的颗粒呈现出粒度大于约45微米，以及约17wt％-约55wt％的颗粒呈现出粒度大于45微米至小于150微米。
11.一种生产可压缩的愈创甘油醚组合物的方法，其包括：
将含有愈创甘油醚、粘合剂和水的混合物混合形成聚集物；
将聚集物干燥形成干燥的颗粒；
将干燥的颗粒分选成粒度小于或等于一选定分级限的第一类颗粒和粒度大于该分级限的第二类颗粒；
将第二类颗粒磨细使它们的尺寸降低到低于该分级限；和
将磨细的第二类颗粒和第一类颗粒混合形成愈创甘油醚组合物。
12.权利要求11的方法，其中混合在高剪切条件下在立式高剪切混合器中进行。
13.权利要求11的方法，其中在干燥之前，聚集物在有效降低聚集物尺寸的条件下进行湿磨。
14.权利要求11的方法，其中干燥在低于65℃下进行。
15.权利要求11的方法，其中干燥在流化床中、低于65℃，且流化气体的流动速率为约1300-约5000立方英尺/分钟的条件下进行。
16.权利要求11的方法，其中所述分级限为大于或等于850微米。
17.权利要求11的方法，其中所述分级限为大于或等于1.18毫米。
18.权利要求11的方法，其中所述第二类干燥的颗粒在锥体磨中进行干磨。
19.权利要求11的方法，其中通过筛分分析，基于组合物总重量，少于约30wt％的愈创甘油醚组合物颗粒呈现出粒度大于约425微米，多于约80wt％的愈创甘油醚组合物颗粒呈现出粒度大于约45微米。
20.权利要求19的方法，其中通过筛分分析，基于愈创甘油醚颗粒总重量，约10wt％-约60wt％的颗粒呈现出粒度大于45微米至小于150微米。
21.一种生产可压缩的愈创甘油醚组合物的方法，其包括：
将含有愈创甘油醚、粘合剂、增溶剂或崩解剂和水的混合物混合形成聚集物；
将聚集物进行湿磨；
干燥湿磨的聚集物形成干燥的颗粒；
将干燥的颗粒分选成粒度小于或等于一选定分级限的第一类颗粒和粒度大于该分级限的第二类颗粒，所述选定分级限为大于850微米；
将第二类颗粒进行干磨使它们的尺寸降低到低于分级限；和
将磨细的第二类颗粒和第一类颗粒混合形成愈创甘油醚组合物，以及其中通过筛分分析，基于组合物总重量，少于约30wt％的组合物颗粒呈现出粒度大于约425微米，多于约80wt％的组合物颗粒呈现出粒度大于约45微米，以及约10wt％-约60wt％的组合物颗粒呈现出粒度大于45微米至小于150微米。
22.一种生产愈创甘油醚剂型的方法，其包括将愈创甘油醚组合物压缩，所述组合物含有愈创甘油醚和粘合剂，并做成颗粒的形式，以及其中通过筛分分析，基于组合物总重量，少于约30wt％的颗粒呈现出粒度大于约425微米，多于约80wt％的颗粒呈现出粒度大于约45微米。
23.权利要求22的方法，其中通过筛分分析，基于组合物总重量，约10wt％-约60wt％的颗粒呈现出粒度大于45微米至小于150微米。
24.权利要求22的方法，其中在未振荡下用Vankel流量计测量，愈创甘油醚组合物呈现出流动速率大于或等于6.5克/秒。
25.权利要求22的方法，其中通过在低于或等于1.5吨的压缩力下压缩愈创甘油醚组合物生产的愈创甘油醚剂型呈现出硬度大于15.0千克力。
26.权利要求22的方法，其中通过在低于或等于2.5吨的压缩力下压缩愈创甘油醚组合物生产的愈创甘油醚剂型呈现出基本上无剥离性。
27.权利要求22的方法，其中在约0.5至2.5吨的压缩力下压缩愈创甘油醚组合物生产的愈创甘油醚剂型呈现出易碎性低于1.0％。
28.权利要求22的方法，其中在压缩步骤之前，愈创甘油醚组合物与一种或多种选自假麻黄素(碱)盐酸盐、氢溴酸右美沙芬、扑尔敏和乙酰氨基酚的协同作用成分掺合。
29.一种生产愈创甘油醚剂型的方法，其包括将愈创甘油醚组合物压缩，所述组合物含有愈创甘油醚、粘合剂、增溶剂、助滑剂和润滑剂，并做成颗粒的形式，其中通过筛分分析，基于组合物总重量，少于约30wt％的颗粒呈现出粒度大于约425微米，多于约80wt％的颗粒呈现出粒度大于约45微米，以及约10wt％-约60wt％的颗粒呈现出粒度大于45微米至小于150微米，其中在未振荡下用Vankel流量计测量，该组合物呈现出流动速率大于或等于6.5克/秒，其中通过在低于或等于1.5吨的压缩力下压缩该组合物生产的剂型呈现出硬度大于15.0千克力，其中通过在低于或等于2.5吨的压缩力下压缩该组合物生产的剂型呈现出基本上无剥离性，以及其中通过在约0.5至2.5吨的压缩力下压缩该组合物生产的剂型呈现出易碎性低于1.0％。
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