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CN1126543C - 用于口服给药n－哌啶子基－3－吡唑甲酰胺衍生物、其盐及其溶剂化物的药物组合物 - Google Patents

用于口服给药n－哌啶子基－3－吡唑甲酰胺衍生物、其盐及其溶剂化物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

用于口服给药的本发明药物组合物含有0.5%-20%微晶形式的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺和药物赋形剂；该组合物通过湿法制粒配制。

Description

用于口服给药N-哌啶子基-3-吡唑甲酰胺 衍生物、其盐及其溶剂化物的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于口服给药下式N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可药用盐及其溶剂化物的药物组合物，
Figure C9880379100061
该化合物在以下称为式(I)化合物。
背景技术
式(I)化合物及其制备方法记载于欧洲专利申请EP 656354。
N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺特别优选用于本发明的药物组合物，该化合物的代码名称为SR141716并在以下的描述中称为化合物A。
式(I)化合物是CB1中枢大麻素受体的选择性拮抗剂，尤其是在M.Rinaldi-Carmona等，FEBS通讯，1994，240-244的著述中报道了其药理学性质。
所述化合物的口服给药需要它们具有良好的吸收性，这就意味着在含水介质中具有良好的溶解度的同时并且具有良好的通过肠膜的能力(M.Rowland和T.N.Tozer，临床药动学，概念和应用，Lea和Fehiger出版，1989，第2版，113-130页)。
用Caco-2细胞系评估化合物对上皮的渗透性，该细胞系的特点是可以在体外进行分化形成上皮单层(Crit.Rev.Ther.Drug CarrierSystem，1991，8(4)，105-330)。在该模型中，溶于二甲亚砜(DMSO)的化合物A的渗透性很高，表明当其是溶液时可以很好地被肠吸收。
此外，式(I)化合物的疏水性非常显著。因此观察到化合物A在水中是不可湿的，从而该化合物及其盐几乎不溶于水，无论pH值如何。这些化合物可溶于醇和甘醇，尤其是聚乙二醇(PEG)。
但是，当将用醇或甘醇制得的溶液在含水介质中稀释时，式(I)化合物会由于其强疏水性而形成沉淀。
式(I)化合物、特别是化合物A的静电并不很强。可以以良好的收率(约85％)进行微粉化操作并得到约1微米的颗粒。微粒化后进行的分析控制表明晶型没有改变。
在研究可湿性时，发现水渗透进入到由湿法制粒制得的粉末床的速率要比在由于法混合得到的粉末床中测得的速率高得多。对掺入湿润剂的影响所进行的研究表明，低浓度的烷基硫酸钠可以大大增加可湿性。
此外还发现，在制剂中存在崩解剂如交联羧甲基纤维素钠可以改善溶解的动力学。
令人惊奇的是，发现当将烷基硫酸钠和崩解剂处在同一制剂中时，制剂可以迅速、完全地溶解并且结果的重现性很好。
发明内容
因此，一方面，本发明涉及由于口服给药式(I)化合物的药物组合物，该组合物含有：
-0.5-20重量％微粉化形式的式(I)化合物，
-0.05-0.5重量％烷基硫酸钠，
-2.5-10重量％崩解剂，
和药物赋形剂，所述组合物通过湿法制粒进行配制。
具体实施方式
湿法制粒应理解为是指如下制药方法：用制粒液体使含有活性成分的粉末混合物增加密度，所述混合物构成制剂的内相，将得到的湿的物质干燥并分级，然后加入构成所述制剂外相的成分。
根据本发明，烷基硫酸钠应理解为是指(C8-C12)烷基硫酸钠，例如辛基硫酸钠，或优选地为十二烷基硫酸钠。
根据本发明，崩解剂应理解为是指纤维素或纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉或羧甲基淀粉钠，优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
本发明的药物组合物可以是明胶胶囊、片剂、袋剂或粉剂形式，优选明胶胶囊形式。
可用于本发明药物组合物的药物赋形剂尤其是包括稀释剂、粘合剂和润滑剂。还可以加入助流剂、抗粘着剂以及视具体情况而存在的着色剂和/或矫味剂。
用于本发明组合物的稀释剂可以是一种或多种能够增加活性成分的密度从而得到所需质量的化合物。优选的稀释剂是无机磷酸盐如磷酸钙；糖如水合的或无水乳糖、或甘露糖醇；纤维素或纤维素衍生物，例如微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉或预胶化淀粉。特别优选使用乳糖一水合物、甘露醇、微晶纤维素、玉米淀粉或它们的混合物，例如乳糖一水合物和玉米淀粉的混合物。
用于本发明组合物的粘合剂可以是一种或多种能够通过将式(I)化合物转变成更大、更致密并且流动性更好的颗粒而使其密度增加的化合物。优选的粘合剂是藻酸或藻酸钠；纤维素和纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素或甲基纤维素；明胶；丙烯酸聚合物；聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K30，该物质是特别优选的粘合剂。粘合剂的比例为本发明药物组合物重量的1％-10％。
用于本发明组合物的润滑剂可以是一种或多种能够防止与制备干燥形式有关的那些问题出现的化合物，例如在压片或填充过程中在机器中出现的粘着和/或卡住的问题。优选的润滑剂是脂肪酸或脂肪酸衍生物如硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、甘油硬脂酸棕榈酸酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酰延胡索酸钠、硬脂酸锌或硬脂酸；氢化植物油，例如氢化蓖麻油；聚亚烷基二醇，特别是聚乙二醇；苯甲酸钠或滑石。本发明优选硬脂酸镁。润滑剂的比例为本发明药物组合物重量的0.2％-5％。
视具体情况而被用于本发明组合物的抗粘着剂可以是一种或多种能够降低制剂粘着性(例如防止其粘着在金属表面上)的化合物。优选的抗粘着剂是含硅化合物，例如二氧化硅或滑石。抗粘着剂的比例为本发明药物组合物重量的0％-5％。
视具体情况而被用于本发明组合物的助流剂可以是一种或多种能够促进所制备的制剂流动的化合物。优选的助流剂是含硅化合物，例如无水胶态二氧化硅或沉淀二氧化硅。助流剂的比例为本发明药物组合物重量的0％-15％。
根据本发明，药物组合物通过湿法制粒的方法进行制备。因此，对于内相，将活性成分、稀释剂、粘合剂、崩解剂、烷基硫酸钠和视具体情况而存在的着色剂在室温下混合，然后用制粒液体湿润。将得到的温物质干燥然后分级。然后将一种或多种外相的成分、即润滑剂以及视具体情况而存在的抗粘着剂、助流剂和着色剂和/或矫味剂加入到分级的干燥颗粒中。
使用纯净水作为制粒液体。
在一个优选实施方案中，将烷基硫酸钠加入到纯净水中进行湿法制粒。
具体地讲，本发明涉及用于口服给药的药物组合物，其中含有：
-0.5％-20％(重量)微粉化形式的化合物A，
-0.05％-0.5％(重量)十二烷基硫酸钠，
-2.5％-10％(重量)交联羧甲基纤维素钠，
和药物赋形剂，所述组合物通过湿法制粒进行配制。
优选地，本发明涉及用于口服给药的药物组合物，该组合物通过湿法制粒配制并且含有：
-0.5％-20％(重量)微粉化形式的化合物A，
-0.1％(重量)十二烷基硫酸钠，
-5％(重量)交联羧甲基纤维素钠，
-1％-10％(重量)粘合剂，
-0.2％-5％(重量)润滑剂，
数量足以使总量达到100％的稀释剂。
更具体地讲，本发明涉及明胶胶囊形式的药物组合物，该组合物通过湿法制粒制备并且具有如下配方之一(用重量百分比表示)：i)内相
微粉化的化合物A              0.59％
玉米淀粉                     30％
200目乳糖一水合物            60.78％
聚乙烯吡咯烷酮K30            2.53％
交联羧甲基纤维素钠           5％制粒
十二烷基硫酸钠               0.1％
纯净水                       适量外相
硬脂酸镁                     1％ii)内相
微粉化的化合物A              5.88％
玉米淀粉                     30％
200目乳糖一水合物            55.49％
聚乙烯吡咯烷酮K30            2.53％
交联羧甲基纤维素钠           5％制粒
十二烷基硫酸钠               0.1％
纯净水                       适量外相
硬脂酸镁                     1％iii)内相
微粉化的化合物A              17.64％
玉米淀粉                     30％
200目乳糖一水合物           43.73％
聚乙烯吡咯烷酮K30           2.53％
交联羧甲基纤维素钠          5％制粒
十二烷基硫酸钠              0.1％
纯净水                      适量外相
硬脂酸镁                    1％
通过如下描述，从作为实施例给出的组合物中，可以清楚地理解本发明组合物的特点和优点。
试验
1.式(I)化合物溶解度的研究
在不同的含水介质中测定式(I)化合物的溶解度。在室温下通过定量分析评估瞬时溶解度。结果用μg/ml表示并列于下表1中：
                                    表1
式(I)化合物                         溶解介质
    水   水+10％乙醇 乙酸缓冲液pH 7.5 磷酸盐缓冲液pH 7.5
化合物A(碱)     1     1.2     1.9     1.6
盐酸盐(溶剂化物)     37     10     54     0.5
甲磺酸盐(溶剂化物)     39     48     54     0.9
硫酸氢盐     13     38     30     0.9
对甲苯磺酸盐     3.9     7.3     2.4     0.2
磷酸盐     1.3     7.5     0.9     0.7
溶剂化的化合物A     0.7     0.9     1.2     0.9
还测定了化合物A在不同溶剂中的溶解度(表2)和形成的溶液在水中稀释后的溶解度(表3)。
                    表2
    溶剂     化合物A的溶解度
乙醇     35mg/ml
聚乙二醇400     50mg/ml
聚乙二醇1500，60℃     80mg/g
                                     表3
    溶剂   化合物A的溶解度   在水中稀释     化合物A的溶解量
理论值     实测值
乙醇   35mg/ml   10％ 3.5mg/ml  1.2×10-3mg/ml
聚乙二醇400   50mg/ml   30％ 15mg/ml  3×10-3mg/ml
聚乙二醇1500，60℃   80mg/g   不能稀释
2.可湿性的研究
用H.Mohamad等，Labo Pharma.Problemes techniques，1984，32(346)，284-289的方法研究不同制剂中化合物A的可湿性。
2.1.制粒方法的影响
将通过简单混合制得的制剂(制剂1)与通过湿法制粒制得的制剂(制剂2)比较。制剂1
化合物A                     30mg
改性的玉米淀粉              48mg
超细的乳糖一水合物结晶      70.1mg
无水胶态二氧化硅            0.4mg
硬脂酸镁                    1.5mg
明胶胶囊                    150mg制剂2
化合物A                     30mg
改性的玉米淀粉              51mg
200目乳糖一水合物           83mg
聚乙烯吡咯烷酮K30          4.3mg
硬脂酸镁                   1.7mg
明胶胶囊                   170mg
按照H.Mohamad的方法测定可湿性，制剂1为22mg2/s，制剂2为110mg2/s。
因此，湿法制粒可以使可湿性增加4倍。
2.2.活性成分含量的影响
为了进行比较，通过湿法制粒制备活性成分含量分别为10mg(制剂3)和1mg(制剂4)的制剂。
                   表4
    制剂3     制剂4
化合物A     10mg     1mg
玉米淀粉     51mg     51mg
200目乳糖一水合物     103mg     112mg
聚乙烯吡咯烷酮K30     4.3mg     4.3mg
硬脂酸镁     1.7mg     1.7mg
明胶胶囊     170mg     170mg
制剂3的可湿性为500mg2/s。
制剂4的可湿性为1000mg2/s。
因此，可湿性与制剂中活性成分的含量成反比。这说明了化合物A的疏水性。
2.3赋形剂的影响。
通过湿法制粒制备多种制剂并与同样通过湿法制粒制得的参照制剂进行比较。
                                        表5
                              制剂
    4     5     6     7
化合物A     30     30     30     30     30
玉米淀粉     51     51     51     51     51
200目乳糖一水合物     83     83     83     83     83
聚乙烯吡咯烷酮K 30     4.3     4.3     4.3     4.3     4.3
十二烷基硫酸钠     0.17     0.85
聚乙二醇6000     1.7     8.5
硬脂酸镁     1.7     1.7     1.7     1.7
可湿性mg2/s     600±150     1200±300     2300±300     1100±200     1100±200
只有0.5％十二烷基硫酸钠可以明显改善可湿性。
可湿性的测定不适于研究崩解剂如交联羧甲基纤维素钠的影响。
3.在胃介质中溶解的研究
37℃下，在pH 3的磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液中研究不同制剂在胃介质中溶解的动力学30分钟。
当将40mg化合物A置于1升未加任何其它物质的溶解介质中时，未观察到溶解的发生。
为了使试验制剂溶解，向介质中加入0.2％十二烷基硫酸钠作为表面活性剂。
                                 表6
    制剂     A     B     C     D
    mg     mg     mg     mg
内相化合物A玉米淀粉200目乳糖一水合物聚乙烯吡咯烷酮K 30十二烷基硫酸钠聚乙二醇6000交联羧甲基纤维素钠用于湿润的纯净水外相硬脂酸镁明胶胶囊的含量 30.051.083.04.30.17适量1.7170.17mg 30.051.083.04.30.85适量1.7170.85mg 30.051.083.04.31.7适量1.7171.7mg 30.051.083.04.38.5适量1.7178.5mg
                             表6(续)
    制剂     E     F     G
    mg     mg     mg
内相化合物A玉米淀粉200目乳糖一水合物聚乙烯吡咯烷酮K 30十二烷基硫酸钠聚乙二醇6000交联羧甲基纤维素钠用于湿润的纯净水外相硬脂酸镁明胶胶囊的含量 30.051.083.04.38.5适量1.7178.5mg 30.051.083.04.30.178.5适量1.7178.67mg 30.051.083.04.34.25适量1.7174.25mg
对每种制剂进行6次试验，每隔5分钟测定一次溶解在介质中的化合物A的量。
表7给出了对于表6中所描述的不同制剂而言化合物A的溶解百分比平均值以及相对于该值的标准偏差。
                             表7
                           溶解的化合物A％(标准偏差)
时间(分钟)     A     B     C     D
    51015202530     63.4(12.8)87.9(13.6)97.6(7.9)100.7(5.4)102.1(4.2)103.0(3.2)     63.5(24.6)87.6(13.5)94.6(9.7)96.6(7.7)98.6(5.6)99.8(3.7)     56.3(20.1)76.2(15.6)86.9(13.5)93.8(11.3)97.8(7.7)100.2(5.1)     61.9(17.0)74.7(1 5.6)81.6(16.0)88.1(16.0)92.1(15.2)94.8(14.2)
                                    表7(续)
                       溶解的化合物A％(标准偏差)
时间(分钟)     E     F     G
    51015202530     62.1(8.5)85.9(10.0)97.6(5.9)100.9(2.8)101.6(2.7)102.1(2.8)     64.9(6.4)96.7(4.5)99.8(2.3)100.7(2.1)101.3(1.9)101.7(1.5)     69.8(7.2)95.4(8.8)100.4(5.2)102.8(2.8)103.8(1.7)104.2(1.6)
对于分别含有1％和5％聚乙二醇6000的制剂C和D，发现仅在30分钟后才达到最大溶解量。
对于分别含有0.1％和0.5％十二烷基硫酸钠的制剂A和B，观察到分别在20和30分钟后达到最大值。
此外，对于制剂A、B、C或D，测得的结果是分散的。
用制剂E、F和G观察到的结果表明交联羧甲基纤维素钠的存在对于溶解具有促进作用。
对于分别含有5％和2.5％交联羧甲基纤维素钠的制剂E和G，观察到100％的化合物A分别在20分钟或15分钟后溶解，并且该结果在前15分钟相对分散。
含有0.1％十二烷基硫酸钠和5％交联羧甲基纤维素钠的制剂F的结果最好。事实上，化合物A在15分钟后完全溶解；此外，不同试验之间结果的偏差非常小(在15至30分钟之间，偏差为2.3至1.5)。
5.化合物A经肠上皮渗透的评估
在用胶原涂覆的微孔聚碳酸酯滤纸上培养Caco-2细胞。在滤纸上形成的细胞单层使得可以从基底隔间(模拟血液循环)分隔出一个顶端隔间(模拟肠腔)。
将含有待研究化合物的组合物置于顶侧，通过测定化合物在基底侧出现的动力学来评估分散或溶解在Hank介质中的该化合物通过该细胞屏障的渗透作用。该含水介质(pH6.5)具有如下组成：NaCl＝8.0g/l；KCl＝4.0g/l；CaCl2＝0.19g/l；MgCl2＝0.1g/l；MgSO4＝0.1g/l；Na2HPO4＝0.09g/l；KH2PO4＝0.06g/l；NaHCO3＝0.35g/l；葡萄糖＝1g/l；酚红＝0.01g/l。
然后测定渗透性P的系数(cm/s)；这特征性地表明了分子通过膜的渗透速率，即：
P＝(da/dt)·(1/A·Co)
其中：
da/dt＝试验化合物通过细胞单层的量随时间的变化(mol/s)
A＝单层的表面积(cm2)
Co＝试验化合物的初始浓度(mol/l)
3.1.以在DMSO中的溶波形式被导Hank介质中的化合物A的渗透性系数
P＝96×10-7cm/s
通过该方法测得的化合物A在溶液(DMSO溶液)中的渗透性表明了该化合物的本质特性。该结果表明，当化合物A在溶液中时具有非常好的通过上皮的能力。
3.2.化合物A经肠上皮渗透的相对速率
测定制剂X中化合物A的渗透速率并与混悬液中化合物A的渗透速率进行比较。
制剂X
化合物A                          30mg
改性的玉米淀粉                   51mg
200目乳糖一水合物                83mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                4.3mg
十二烷基硫酸钠                   0.17mg
交联羧甲基纤维素钠               8.5mg
硬脂酸镁                         1.7mg
明胶胶囊                     178.67mg
    化合物A的制剂     渗透的相对速率
悬浮在Hank’s介质中的化合物A     1
制剂X中的化合物A     7
实施例1：1mg明胶胶囊
通过湿法制粒制备具有如下组成的明胶胶囊：内相
微粉化的化合物A                    1mg
玉米淀粉                           51mg
200目乳糖一水合物                  103.33mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                  4.3mg
交联羧甲基纤维素钠                 8.5mg制粒
十二烷基硫酸钠                     0.17mg
纯净水                             适量外相
硬脂酸镁                           1.7mg
用于3号白色不透明明胶胶囊，最终重量为170mg。实施例2：10mg明胶胶囊
通过湿法制粒制备具有如下组成的明胶胶囊：内相
微粉化的化合物A               10mg
玉米淀粉                      51mg
200目乳糖一水合物             94.33mg
聚乙烯吡咯烷酮K30             4.3mg
交联羧甲基纤维素钠            8.5mg制粒
十二烷基硫酸钠                   0.17mg
纯净水                           适量外相
硬脂酸镁                         1.7mg
用于3号白色不透明明胶胶囊，最终重量为170mg。实施例3：30mg明胶胶囊
通过温法制粒制备具有如下组成的明胶胶囊：内相
微粉化的化合物A                  30mg
玉米淀粉                         51mg
200目乳糖一水合物                74.33mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                4.3mg
交联羧甲基纤维素钠               8.5mg制粒
十二烷基硫酸钠                   0.17mg
纯净水                           适量外相
硬脂酸镁                         1.7mg
用于3号白色不透明明胶胶囊，最终重量为170mg。实施例4：30mg明胶胶囊
通过温法制粒制备具有如下组成的明胶胶囊：内相
微粉化的化合物A                  30mg
玉米淀粉                         51mg
200目乳糖一水合物                73.65mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                4.3mg
交联羧甲基纤维素钠           8.5mg制粒
十二烷基硫酸钠               0.85mg
纯净水                       适量外相
硬脂酸镁                     1.7mg
用于3号白色不透明明胶胶囊，最终重量为170mg。
实施例5：1mg片剂内相
微粉化的化合物A              1mg
玉米淀粉                     50mg
200目乳糖一水合物            130mg
6cP羟丙甲基纤维素            6mg
交联羧甲基纤维素钠           10mg制粒
十二烷基硫酸钠               1mg
纯净水                       适量外相
硬脂酸镁                     2mg
用于制备最终重量为200mg的片剂。
实施例6：10mg片剂内相
微粉化的化合物A              10mg
玉米淀粉                     50mg
200目乳糖一水合物            211.5mg
6cP羟丙甲基纤维素            9mg
羧甲基淀粉钠                 15mg
十二烷基硫酸钠                 1.5mg制粒
纯净水                         适量外相
硬脂酸镁                       3mg
用于制备最终重量为300mg的片剂。
实施例7：30mg片剂内相
微粉化的化合物A                 30mg
玉米淀粉                        80mg
200目乳糖一水合物               252mg
聚乙烯吡咯烷酮K30               12mg
交联羧甲基纤维素钠              20mg
十二烷基硫酸钠                  2mg制粒
纯净水                          适量外相
硬脂酸镁                        4mg
用于制备最终重量为400mg的片剂。

Claims (12)

1.用于口服给药作为活性组分的下式N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可药用盐之一或其溶剂化物之一的药物组合物：其中含有：
-0.5-20重量％微粉化形式的活性成分，
-0.05-0.5重量％十二烷基硫酸钠，
-2.5-10重量％崩解剂，
和药物赋形剂，
所述组合物通过湿法制粒进行配制。
2.权利要求1的药物组合物，其中含有：
-0.5-20重量％微粉化形式的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，
-0.05-0.5重量％十二烷基硫酸钠，和
-2.5-10重量％交联羧甲基纤维素钠。
3.权利要求1的药物组合物，其中含有：
-0.5-20重量％微粉化形式的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，
-0.1重量％十二烷基硫酸钠，
-5重量％交联羧甲基纤维素钠，
-1-10重量％粘合剂，
-0.2-5重量％润滑剂，
数量足以使总量达到100％的稀释剂。
4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中十二烷基硫酸钠被加入到用于湿法制粒的纯净水中。
5.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中该组合物呈明胶胶囊、片剂、袋剂或散粉剂的形式。
6.权利要求1的药物组合物，其中该组合物呈明胶胶囊的形式并具有如下组成，以重量百分数表示：
内相
微粉化形式的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-           0.59％
1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺
玉米淀粉                                      30％
200目乳糖一水合物                             60.78％
聚乙烯吡咯烷酮K30                             2.53％
交联羧甲基纤维素钠                            5％
制粒
十二烷基硫酸钠                                0.1％
水                                           适量
外相
硬脂酸镁                                      1％。
7.权利要求1的药物组合物，其中该组合物呈明胶胶囊的形式并具有如下组成，以重量百分数表示：
内相
微粉化形式的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-          5.88％
1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺
玉米淀粉                                     30％
200目乳糖一水合物                            55.49％
聚乙烯吡咯烷酮K30                            2.53％
交联羧甲基纤维素钠                           5％
制粒
十二烷基硫酸钠                               0.1％
水                                           适量
外相
硬脂酸镁                                      1％。
8.权利要求1的药物组合物，其中该组合物呈明胶胶囊的形式并具有如下组成，以重量百分数表示：
内相
微粉化形式的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-           17.64％
1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺
玉米淀粉                                      30％
200目乳糖一水合物                             43.73％
聚乙烯吡咯烷酮K30                             2.53％
交联羧甲基纤维素钠                            5％
制粒
十二烷基硫酸钠                                0.1％
水                                           适量
外相
硬脂酸镁                                      1％。
9.权利要求1的药物组合物的制备方法，其特征在于：
a)将活性成分、崩解剂和十二烷基硫酸钠在室温下与稀释剂、粘合剂以及视具体情况而存在的着色剂混合；
b)将该混合物用纯净水润湿；
c)将形成的湿的物质干燥并分级；
d)向得到的分级的干燥颗粒中加入润滑剂以及视具体情况而存在的抗粘着剂、助流剂、着色剂和/或矫味剂。
10.用于制备权利要求6的药物组合物的方法，其特征在于：
a)将活性成分和崩解剂在室温下与稀释剂、粘合剂以及任选地着色剂相混合；
b)将该混合物用纯净水和十二烷基硫酸钠润湿；
c)将形成的湿的物质干燥并分级；和
d)向得到的经分级的干燥颗粒中加入润滑剂以及任选地抗粘着剂、助流剂、着色剂和/或矫味剂。
11.用于制备权利要求7的药物组合物的方法，其特征在于：
a)将活性成分和崩解剂在室温下与稀释剂、粘合剂以及任选地着色剂相混合；
b)将该混合物用纯净水和十二烷基硫酸钠润湿；
c)将形成的湿的物质干燥并分级；和
d)向得到的经分级的干燥颗粒中加入润滑剂以及任选地抗粘着剂、助流剂、着色剂和/或矫味剂。
12.用于制备权利要求8的药物组合物的方法，其特征在于：
a)将活性成分和崩解剂在室温下与稀释剂、粘合剂以及任选地着色剂相混合；
b)将该混合物用纯净水和十二烷基硫酸钠润湿；
c)将形成的湿的物质干燥并分级；和
d)向得到的经分级的干燥颗粒中加入润滑剂以及任选地抗粘着剂、助流剂、着色剂和/或矫味剂。
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