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KR20010005752A - Ｎ-피페리디노-3-피라졸카르복사미드 유도체, 그것의 염 및 그것들의 용매화물의 경구 투여용 약제학적 조성물 - Google Patents

Ｎ-피페리디노-3-피라졸카르복사미드 유도체, 그것의 염 및 그것들의 용매화물의 경구 투여용 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20010005752A
KR20010005752A KR1019997008823A KR19997008823A KR20010005752A KR 20010005752 A KR20010005752 A KR 20010005752A KR 1019997008823 A KR1019997008823 A KR 1019997008823A KR 19997008823 A KR19997008823 A KR 19997008823A KR 20010005752 A KR20010005752 A KR 20010005752A
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sodium
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콘다미네크리스띠앙
그로메닐쟝-끌로드
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고든 라이트
사노피-신델라보
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Abstract

본 발명은 0.5 내지 20 % 의 미소결정성 형태의 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 및 약제학적 부형제를 함유하는 구강 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 습식 과립화에 의해 제형된다.

Description

Ｎ-피페리디노-3-피라졸카르복사미드 유도체, 그것의 염 및 그것들의 용매화물의 경구 투여용 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION OF A N-PIPERIDINO-3-PYRAZOLECARBOXAMIDE DERIVATIVE, ITS SALTS AND THEIR SOLVATES}
본 발명은 화학식 :
의 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그것들의 용매화물 (이들을, 이후 이후 화학식 I 의 화합물이라 칭함) 의 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I 의 화합물 및 그것의 제조 방법이 유럽 특허 출원 EP 656 354 에 기재되어 있다.
코드명 SR 141716 으로 알려져 있기도 하고, 하기 기재 내용에서 화합물 A 로 불리우는 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 매우 특히 바람직하다.
CB1 중심 칸나비노이드 수용체의 선택적 길항제인 화학식 I 의 화합물의 약제학적 성질은 특히 발행물 [M. Rinaldi-Carmona 등, FEBS Letters, 1994, 240 - 244] 에 기록되어 있다.
상기 화합물의 구강 투여를 위해, 수성 매질 중 용해성 및 장막의 통과능도 모두 우수하기 위해서 그 화합물은 흡수성이 좋아야 한다 [M. Rowland and T.N. Tozer in Clinical Pharmacokinetics, concepts and applications, Lea 및 Fehiger 발행, 1989년, 제 2 판, 제 113 - 130 면].
상기 화합물의 상피 투과능을 상피 단층을 형성하는 생체 외 분화를 수행하는 특성이 있는 Caco-2 셀 라인을 이용하여 평가한다 [Crit. Rev. Ther. Drug Carrier System, 1991, 8(4), 105 - 330]. 이 모델에서, 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 용해된 화합물 A 의 투과능은 높으며, 이는 그것이 용액 중에 있을 경우, 장에 의해 흡수되는 능이 우수함을 가리킨다.
또한, 화학식 I 의 화합물의 소수성은 매우 두드러진다. 따라서, 화합물 A 는 물 중 습윤성을 갖지 않고, 그 화합물 및 그것의 염은 pH 에 상관없이, 물 중에서 실질적으로 불용성임이 관찰되었다. 이 화합물은 알콜 및 글리콜, 보다 특히 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 중에서 가용성이다.
그러나 알콜 또는 글리콜을 이용하여 수득된 용액이 수성 매질 중에 희석되는 경우, 화학식 I 의 화합물은 그것의 강한 소수성으로 인해 침전한다.
화학식 I 의 화합물, 특히 화합물 A 는 매우 정전기성이지 않다. 미분쇄(micronization)가 우수한 수율 (약 85 %) 로 수행될 수 있으며, 약 1 마이크론의 입자가 수득된다. 초미분쇄 후에 수행되는 분석학적 조절은, 결정형의 변형이 없음을 나타낸다.
습윤성을 살펴보면, 습식 과립화에 의해 제형되는 분말층으로의 물의 투과율은, 건조 혼합에 의해 수득된 분말층에서 측정된 것보다 매우 높다. 습윤제를 혼입한 결과를 살펴보면, 소듐 알킬술페이트의 낮은 농도가 습윤성을 상당히 증가시킨다는 것을 알 수 있다.
또한, 제형물에 있어서 붕괴제, 예컨대 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 존재는 용해의 동력학(kinetics)을 향상시킬 수 있다.
놀랍게도, 동일한 제형물에서 소듐 알킬술페이트에 붕괴제를 연합시킴으로써 그 제형물이 급속히, 또한 완전히 용해되고, 이 결과의 반복성이 우수하게 됨이 밝혀졌다.
따라서, 그 양태들 중 하나에 따라, 본 발명은 하기의 것들을 함유하는 화학식 I 의 화합물의 약제학적 조성물로서, 습식 과립화에 의해 제형되는 조성물에 관한 것이다 :
- 미분쇄된 형태의 화학식 I 의 화합물 0.5 내지 20 중량 %,
- 소듐 알킬술페이트 0.05 내지 0.5 중량 %,
- 붕괴제 2.5 내지 10 중량 %,
및 약제학적 부형제.
습식 과립화는 활성 성분을 함유하는 분말의 혼합물을 과립화 액체를 이용하여 조밀화될 있는 약제학적 조작을 의미하는 것으로 이해하며, 여기에서 상기 혼합물은 제형물의 내부상을 구성하고, 수득된 습윤 소재가 건조된 후, 상기 제형물의 외부상을 구성하는 성분들이 첨가되기 전에 등급화된다.
본 발명에 따라, 소듐 알킬술페이트는 소듐 (C8- C12)알킬술페이트, 예컨대 소듐 옥틸술페이트 또는, 바람직하게 소듐 라우릴술페이트를 의미하는 것으로 이해한다.
본 발명에 따라, 붕괴제는 셀롤로스 또는 셀룰로스 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스포비돈, 예젤라틴화 전분 또는 소듐 카르복시메틸 전분을 의미하는 것으로 이해하며, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스가 바람직한 붕괴제가다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 젤라틴 캡슐, 정제, 작은 주머니(sachet) 또는 분말의 형태, 바람직하게는 젤라틴 캡슐의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 따른 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적 부형제는 특히, 희석제, 결합제 및 윤활제를 포함한다. 유동제, 접착방지제, 선택적으로는 착색제 및/또는 향미제를 또한 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 희석제는 원하는 소재(mass)를 수득하기 위해, 활성 성분을 조밀화할 수 있는 하나 이상의 화합물일 수 있다. 바람직한 희석제는 무기 포스페이트, 예컨대 칼슘 포스페이트; 당, 예컨대 수화 또는 무수 락토스, 또는 만니톨; 및 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체, 예컨대 미소결정성 셀룰로스, 전분, 옥수수 전분 또는 예젤라틴화 전분이다. 락토스 모노히드레이트, 만니톨, 미소결정성 셀룰로스 및 옥수수 전분은 단독으로, 또는 예컨대 락토스 모노히드레이트 및 옥수수 전분의 혼합물과 같은 혼합물로 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 조성물에 사용되는 결합제는 더욱 우수한 유동성을 갖는 보다 크고, 보다 조밀한 입자로 전환시킴으로써, 화학식 I 의 화합물을 조밀화할 수 있는 하나 이상의 화합물일 수 있다. 바람직한 결합제는 알긴산 또는 소듐 알기네이트; 셀룰로스 및 셀롤로스 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스; 젤라틴; 아크릴산 중합체; 및 가장 특히 바람직한, 포비돈 K30 과 같은 포비돈이다. 결합제는 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중 1 내지 10 중량 % 의 비율로 존재한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 윤활제는 건조 형태의 제조와 관련된 문제들, 예컨대 압착 또는 충전 중 기계에서 발생하는 끈적거림(sticking) 및/또는 압류함(seizing)의 문제들을 예방할 수 있는 하나 이상의 화합물일 수 있다. 바람직한 윤활제는 지방산 또는 지방산 유도체, 예컨대 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴술페이트, 소듐 스테아릴푸마레이트, 아연 스테아레이트 또는 스테아르산; 수소첨가된 식물성 오일, 예컨대 수소첨가된 캐스터 오일; 폴리알킬렌 글리콜, 특히 폴리에틸렌 글리콜; 소듐 벤조에이트; 또는 활석이다. 본 발명에 따라 마그네슘 스테아레이트가 바람직하다. 윤활제는 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중 0.2 내지 5 중량 % 의 비율로 존재한다.
본 발명의 조성물 중 사용가능한 접착방지제는 제형물의 끈적거리는 성질을 감소시킬 수 있는, 예컨대 금속 표면으로의 접착을 방지할 수 있는 하나 이상의 화합물일 수 있다. 바람직한 접착방지제는 규소 함유 화합물, 예컨대 실리카 또는 활석이다. 접착방지제는 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중 0 내지 5 중량 % 의 비율로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용가능한 유동제는 제조된 제형물의 유동을 용이하게 할 수 있는 하나 이상의 화합물일 수 있다. 바람직한 유동제는 규소 함유 화합물, 예컨대 무수 콜로이드성 실리카 또는 침전된 실리카이다. 유동제는 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중 0 내지 15 중량 % 의 비율로 존재할 수 있다.
본 발명에 따라, 약제학적 조성물은 습식 과립화 방법으로 제조된다. 따라서, 내부상으로는, 활성 성분, 희석제, 결합제, 붕괴제, 소듐 알킬술페이트 및, 선택적으로는 착색제를 실온에서 혼합한 후, 과립화 액체로 습윤시킨다. 수득된 습윤 소재를 건조시킨 후, 등급화한다. 이어서, 외부상의 성분 또는 성분들, 즉 윤활제, 가능하게는 접착방지제, 유동제, 및 적당하게는 착색제 및/또는 향미제를 등급화된 건조 그레인에 첨가한다.
정제수를 과립화 액체로 사용한다.
한 바람직한 양태로는, 소듐 알킬술페이트를 정제수에 첨가하여, 습식 과립화를 수행한다.
특히, 본 발명은 하기의 것들을 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다 :
- 미분쇄된 형태의 화합물 A 0.5 내지 20 중량 %,
- 소듐 라우릴술페이트 0.05 내지 0.5 중량 %,
- 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 2.5 내지 10 중량 %,
및 약제학적 부형제.
바람직하게, 본 발명은 습식 과립화에 의해 제형되고, 하기의 것들을 함유하는 구강 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다 :
- 미분쇄된 형태의 화합물 A 0.5 내지 20 중량 %,
- 소듐 라우릴술페이트 0.1 중량 %,
- 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 5 중량 %,
- 결합제 1 내지 10 중량 %,
- 윤활제 0.2 내지 5 중량 %,
및 총 100 % 를 위한 충분량의 희석제.
매우 특히, 본 발명은 습식 과립화에 의해 제조되고, 중량 % 로 표시된 하기 제형물들 중 하나를 갖는 젤라틴 캡슐 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다 :
i) 내부상
미분쇄된 화합물 A 0.59 %
옥수수 전분 30 %
200 메쉬 락토스 모노히드레이트 60.78 %
포비돈 K30 2.53 %
가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 5 %
과립화
소듐 라우릴술페이트 0.1 %
정제수 QS
외부상
마그네슘 스테아레이트 1 %
ii) 내부상
미분쇄된 화합물 A 5.88 %
옥수수 전분 30 %
200 메쉬 락토스 모노히드레이트 55.49 %
포비돈 K30 2.53 %
가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 5 %
과립화
소듐 라우릴술페이트 0.1 %
정제수 QS
외부상
마그네슘 스테아레이트 1 %
iii) 내부상
미분쇄된 화합물 A 17.64 %
옥수수 전분 30 %
200 메쉬 락토스 모노히드레이트 43.73 %
포비돈 K30 2.53 %
가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 5 %
과립화
소듐 라우릴술페이트 0.1 %
정제수 QS
외부상
마그네슘 스테아레이트 1 %
본 발명에 따른 조성물의 특성 및 이점은 실시예에서의 조성물로부터, 하기 기재 내용을 통해 명백해진다.
테스트
1. 화학식 I 의 화합물의 용해도에 대한 연구
화학식 I 의 화합물의 용해도는 상이한 수성 매질들에서 측정된다. 순간적 용해도를 실온에서 정량 분석으로 측정한다. ml 당 ㎍ 으로 표시된 결과가 하기 표 1 에 나와 있다.
화학식 I 의 화합물 용해 매질
물 물 + 10 % 에탄올 아세트 완충액 pH 7.5 포스페이트 완충액pH 7.5
화합물 A (기재) 1 1.2 1.9 1.6
히드로클로라이드(용매화) 37 10 54 0.5
메탄술포네이트(용매화) 39 48 54 0.9
히드로겐술페이트 13 38 30 0.9
파라톨루엔술포네이트 3.9 7.3 2.4 0.2
포스페이트 1.3 7.5 0.9 0.7
용매화 화합물 A 0.7 0.9 1.2 0.9
상이한 용매 중 (표 2), 및 형성된 용액의 물 중 희석 후 (표 3) 의 화합물 A 의 용해도를 측정한다.
용매 화합물 A 의 용해도
에탄올 35 mg/ml
폴리에틸렌 글리콜 400 50 mg/ml
폴리에틸렌 글리콜 1500 (60 ℃) 80 mg/g
용매 화합물 A 의 용해도 물 중 희석 용해된 화합물 A 의 양
이론치 측정치
에탄올 35 mg/ml 10 % 3.5 mg/ml 1.2 x 10-3mg/ml
폴리에틸렌 글리콜 400 50 mg/ml 30 % 15 mg/ml 3 x 10-3mg/ml
폴리에틸렌 글리콜 1500 (60 ℃) 80 mg/g 희석 않됨
2.습윤성 연구
화합물 A 의 습윤성을 [H. Mohamad 등, Labo Pharma. Problemes techniques, 1984, 32(346), 284 - 289] 의 방법을 이용하여 상이한 제형물에서 연구하였다.
2.1. 과립화 방법의 영향
단순 혼합으로 수득된 제형물 (제형물 1) 을 습식 과립화에 의해 수득된 제형물 (제형물 2) 과 비교한다.
제형물 1
화합물 A 30 mg
변성 옥수수 전분 48 mg
락토스 모노히드레이트의 특미세(extrafine) 결정 70.1 mg
무수 콜로이드성 실리카 0.4 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
-------
젤라틴 캡슐 150 mg
제형물 2
화합물 A 30 mg
변성 옥수수 전분 51 mg
200 메쉬 락토스 모노히드레이트 83 mg
포비돈 K 30 4.3 mg
마그네슘 스테아레이트 1.7 mg
-------
젤라틴 캡슐 170 mg
H. Mohamad 방법에 따라 측정된 습윤성은 제형물의 1 의 경우에는 22 mg2/s 이고, 제형물 2 의 경우에는 110 mg2/s 이다.
따라서, 습식 과립화 방법은 5 의 인자에 의해 습윤성을 향상시킨다.
2.2 활성 성분 함량의 영향
비교의 목적으로, 활성 성분 함량이 각기 20 mg (제형물 3) 및 1 mg (제형물 4) 인 제형물들을 습식 과립화로 제조한다.
제형물 3 제형물 4
화합물 A옥수수 전분200 메쉬 락토스 모노히드레이트포비돈 K 30마그네슘 스테아레이트 10 mg51 mg103 mg4.3 mg1.7 mg 1 mg51 mg112 mg4.3 mg1.7 mg
젤라틴 캡슐 170 mg 170 mg
제형물 3 의 습윤성은 500 mg2/s 이다.
제형물 4 의 습윤성은 1000 mg2/s 이다.
따라서, 습윤성은 제형물 내 함유된 활성 성분의 양에 역비례한다. 이는 화합물 A 의 소수성을 나타낸다.
2.3 부형제의 영향
수 개의 제형물을 습식 과립화로 제조하여, 역시 습식 과립화에 의해 수득된 참조 제형물과 비교한다.
제형물 제형물 4 제형물 5 제형물 6 제형물 7
화합물 A옥수수 전분200 메쉬 락토스 모노히드레이트포비돈 K 30소듐 라우릴술페이트 리에틸렌 글리콜 6000마그네슘 스테아레이트 3051834.3 3051834.30.171.7 3051834.30.851.7 3051834.31.71.7 3051834.38.51.7
습윤성 (mg2s) 600±150 1200±300 2300±300 1100±200 1100±200
단지 0.5 % 소듐 라우릴술페이트만이 습윤성을 상당히 향상시킨다.
습윤성 측정은 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 붕괴제의 영향에 관한 연구에 적당하지 않다.
3. 위 매질 중의 용해성 연구
위 매질 중 상이한 제형물의 용해의 동력학을 37 ℃ 에서 pH 3 의 포스페이트-시트레이트 완충액에서 30 분간 연구한다.
40 mg 의 화합물 A 를 그 외에 아무것도 첨가되지 않은 용해 매질 1 리터에 두면, 용해가 전혀 일어나지 않는다.
시험 제형물을 용해시키기 위해, 0.2 % 의 소듐 라우릴술페이트를 계면활성제로서 매질에 첨가한다.
제형물 A B C D
mg mg mg mg
내부상화합물 A옥수수 전분200 메쉬 락토스 모노히드레이트포비돈 K 30소듐 라우릴술페이트폴리에틸렌 글리콜 6000가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스습윤용 정제수외부상마그네슘 스테아레이트젤라틴 캡슐의 함량 30.051.083.04.30.17QS1.7170.17 mg 30.051.083.04.30.85QS1.7170.85 mg 30.051.083.04.31.7QS1.7171.7 mg 30.051.083.04.38.5QS1.7178.5 mg
제형 E F G
mg mg mg
내부상화합물 A옥수수 전분200 메쉬 락토스 모노히드레이트포비돈 K 30소듐 라우릴술페이트폴리에틸렌 글리콜 6000가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스습윤용 정제수외부상마그네슘 스테아레이트젤라틴 캡슐의 함량 30.051.083.04.38.5QS1.7178.5 mg 30.051.083.04.30.178.5QS1.7178.67 mg 30.051.083.04.34.25QS1.7174.25 mg
각 제형물에 대해 6 회 시험하고, 매질 중 용해된 화합물 A 의 양을 매 5 분마다 측정한다.
표 7 은 용해된 화합물 A 의 퍼센티지(%) 의 평균값을 나타내고, 상이한 제형물에 있어 그 값의 표준편차가 표 6 에 나와 있다.
용해된 화합물 A % (표준편차)
시간(분) A B C D
51015202530 63.4(12.8)87.9(13.6)97.6(7.9)100.7(5.4)102.1(4.2)103.0(3.2) 63.5(24.6)87.6(13.5)94.6(9.7)96.6(7.7)98.6(5.6)99.8(3.7) 56.3(20.1)76.2(15.6)86.9(13.5)93.8(11.3)97.8(7.7)100.2(5.1) 61.9(17.0)74.7(15.6)81.6(16.0)88.1(16.0)92.1(15.2)94.8(14.2)
용해된 화합물 A % (표준편차)
시간(분) E F G
51015202530 62.1(8.5)85.9(10.0)97.6(5.9)100.9(2.8)101.6(2.7)102.1(2.8) 64.9(6.4)96.7(4.5)99.8(2.3)100.7(2.1)101.3(1.9)101.7(1.5) 69.8(7.2)95.4(8.8)100.4(5.2)102.8(2.8)103.8(1.7)104.2(1.6)
폴리에틸렌 글리콜 6000 이 각기 1 % 및 5 % 함유된 제형물 C 및 D 에 있어서, 최대 용해가 30 분 후에야 도달됨이 밝혀졌다.
소듐 라우릴 술페이트가 각기 1 % 및 5 % 함유된 제형물 A 및 B 에 있어서, 최대값이 각기 20 분 및 30 분 후에야 도달됨이 밝혀졌다.
또한, 측정된 결과들는 각 제형물 A, B ,C 및 D 에 대해 분산된다.
제형물 E, F 및 G 에서 관찰된 결과는 용해를 촉진함에 있어 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 존재 가치를 보여준다.
가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스가 각기 5 % 및 2.5 % 함유된 제형물 E 및 G 에 있어서, 화합물 A 의 100 % 가 각기 20 분 또는 15 분 후에 용해되고, 결과가 처음 15 분 후, 비교적 분산됨이 관찰된다.
0.1 % 의 소듐 라우릴술페이트 및 5 % 의 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 모두 함유하는 제형물 F 는 최량의 결과를 나타낸다. 사실상, 화합물 A 는 15 분 후에 완전히 용해되며, 또한 상이한 시험 결과들 간의 편차는 매우 낮다 (15 분 및 30 분 간의 편차 : 2.3 내지 1.5).
5. 화합물 A 의 장 상피 통과의 평가
Caco-2 셀을 콜라겐으로 덮힌 다공질 폴리카보네이트 필터 상에 배양한다. 이에, 필터 상에 형성된 셀 단층은 (장 루멘과 유사한) 근단(apical)구획이 (혈액 순환과 유사한) 기저(basal) 구획으로부터 분리시킨다.
연구하려는 화합물을 함유하는 조성물을 근단 측에 두고, 행크(Hank) 매질 중 분산되거나 용해된 그 화합물의 셀 장벽 통과를, 기저 측 상의 외관의 동력학을 측정하여 평가한다. pH 6.5 의 그 수성 매질은 NaCl = 8.0 g/l; KCl = 0.4 g/l; CaCl2= 0.19 g/l; MgCl2= 0.1 g/l; MgSO4= 0.1 g/l; Na2HPO4= 0.09 g/l; KH2PO4= 0.06 g/l; NaHCO3= 0.35 g/l; 글루코스 = 1 g/l; 페놀 레드 = 0.01 g/l 의 조성을 가진다.
이어서, 하기 식의, 분자의 막 통과율을 나타내는 투과도 P 의 계수 (cm/s) 를 결정한다 :
P = (da/dt) x (1/A x Co)
(식 중, da/dt 는 시간 기능에 따른 셀 단층을 통과하는 시험 화합물의 양의 분산 (mol/s) 을 나타내고,
A 는 단층의 표면적을 나타내며 (cm2),
Co 는 시험 화합물의 초기 농도 (mol/l) 를 나타낸다.)
3.1. DMSO 중 용액에서의 행크 매질 중 도입된 화합물의 투과도 계수
P = 96 x 10-7cm/s
(DMSO 중) 용액에서 이와 같이 측정된 화합물 A 의 투과도는 그 화합물의 고유 특성을 가리킨다. 이 결과는 용액 중에 있을 때, 화합물 A 의 상피 투과능이 매우 우수함을 가리킨다.
3.2. 화합물 A 의 장 상피의 상대 통과율
제형물 X 에서의 화합물 A 의 통과율을 측정하여, 현탁액 중 화합물 A 의 경우와 비교한다.
제형물 X
화합물 A 30 mg
변성 옥수수 전분 51 mg
200 메쉬 락토스 모노히드레이트 83 mg
포비돈 K 4.3 mg
소듐 라우릴술페이트 0.17 mg
가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 8.5 mg
마그네슘 스테아레이트 1.7 mg
--------
젤라틴 캡슐 178.67 mg
화합물 A 의 제형 상대 통과율
행크 매질에서의 현탁액 중 화합물 A 1
X 에서 제형된 화합물 A 7
실시예 1 : 1 mg 젤라틴 캡슐
습식 과립화로 제조되고 하기 조성을 갖는 젤라틴 캡슐 :
내부상
미분쇄된 화합물 A 1 mg
옥수수 전분 51 mg
200 메쉬 락토스 모노히드레이트 103.33 mg
포비돈 K 30 4.3 mg
가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 8.5 mg
과립화
소듐 라우릴술페이트 0.17 mg
정제수 QS
외부상
마그네슘 스테아레이트 1.7 mg
---------------------------------------------------
사이즈 3 의 백색-불투명 젤라틴 캡슐 총 170 mg
실시예 2 : 10 mg 젤라틴 캡슐
습식 젤라틴으로 제조되고 하기 조성을 갖는 젤라틴 캡슐 :
내부상
미분쇄된 화합물 A 10 mg
옥수수 전분 51 mg
200 메쉬 락토스 모노히드레이트 94.33 mg
포비돈 K 30 4.3 mg
가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 8.5 mg
과립화
소듐 라우릴술페이트 0.17 mg
정제수 QS
외부상
마그네슘 스테아레이트 1.7 mg
---------------------------------------------------
사이즈 3 의 백색-불투명 젤라틴 캡슐 총 170 mg
실시예 3 : 30 mg 젤라틴 캡슐
습식 젤라틴으로 제조되고 하기 조성을 갖는 젤라틴 캡슐 :
내부상
미분쇄된 화합물 A 30 mg
옥수수 전분 51 mg
200 메쉬 락토스 모노히드레이트 74.33 mg
포비돈 K 30 4.3 mg
가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 8.5 mg
과립화
소듐 라우릴술페이트 0.17 mg
정제수 QS
외부상
마그네슘 스테아레이트 1.7 mg
---------------------------------------------------
사이즈 3 의 백색-불투명 젤라틴 캡슐 총 170 mg
실시예 4 : 30 mg 젤라틴 캡슐
습식 젤라틴으로 제조되고 하기 조성을 갖는 젤라틴 캡슐 :
내부상
미분쇄된 화합물 A 30 mg
옥수수 전분 51 mg
200 메쉬 락토스 모노히드레이트 73.65 mg
포비돈 K 30 4.3 mg
가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 8.5 mg
과립화
소듐 라우릴술페이트 0.85 mg
정제수 QS
외부상
마그네슘 스테아레이트 1.7 mg
---------------------------------------------------
사이즈 3 의 백색-불투명 젤라틴 캡슐 총 170 mg
실시예 5 : 1 mg 정제
내부상
미분쇄된 화합물 A 1 mg
옥수수 전분 50 mg
200 메쉬 락토스 모노히드레이트 130 mg
6 cP 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 6 mg
가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 10 mg
과립화
소듐 라우릴술페이트 1 mg
정제수 QS
외부상
마그네슘 스테아레이트 2 mg
---------------------------------------------------
정제 총 200 mg
실시예 6 : 10 mg 정제
내부상
미분쇄된 화합물 A 10 mg
옥수수 전분 50 mg
200 메쉬 락토스 모노히드레이트 211.5 mg
6 cP 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 9 mg
가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 15 mg
소듐 라우릴 술페이트 1.5 mg
과립화
정제수 QS
외부상
마그네슘 스테아레이트 3 mg
--------------------------------------------------
정제 총 300 mg
실시예 7 : 30 mg 정제
내부상
미분쇄된 화합물 A 30 mg
옥수수 전분 80 mg
200 메쉬 락토스 모노히드레이트 252 mg
포비돈 K 30 12 mg
가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 20 mg
소듐 라우릴술페이트 2 mg
과립화
정제수 QS
외부상
마그네슘 스테아레이트 4 mg
---------------------------------------------------
정제 총 400 mg

Claims (10)

  1. 화학식 :
    의 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그것들의 용매화물 (이후, 활성 물질이라고 함) 의 구강 투여용 약제학적 조성물로서, 하기 물질들을 함유하고, 습식 과립화에 의해 제형되는 약제학적 조성물 :
    - 미분쇄된 형태의 활성 성분 0.5 내지 20 중량 %,
    - 소듐 알킬술페이트 0.05 내지 0.5 중량 %,
    - 붕괴제 2.5 내지 10 중량 %,
    및 약제학적 부형제.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 물질들을 함유하는 약제학적 조성물 :
    - 미분쇄된 형태의 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 0.5 내지 20 중량 %,
    - 소듐 라우릴술페이트 0.05 내지 0.5 중량 % 및
    - 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 2.5 내지 10 중량 %.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 물질들을 함유하는 약제학적 조성물 :
    - 미분쇄된 형태의 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 0.5 내지 20 중량 %,
    - 소듐 라우릴술페이트 0.1 중량 %,
    - 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 5 중량 %,
    - 결합제 1 내지 10 중량 %,
    - 윤활제 0.2 내지 5 중량 %,
    및 총 100 % 를 위한 충분량의 희석제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 습식 과립화를 위해 소듐 알킬술페이트가 물에 첨가된 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 젤라틴 캡슐, 정제, 작은 주머니(sachet) 또는 분말 형태인 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 중량 % 로 표시된 하기 제형물을 갖는 젤라틴 캡슐 형태의 약제학적 조성물 :
    내부상
    미분쇄된 형태의 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 0.59 %
    옥수수 전분 30 %
    200 메쉬 락토스 모노히드레이트 60.78 %
    포비돈 K30 2.53 %
    가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 5 %
    과립화
    소듐 라우릴술페이트 0.1 %
    정제수 QS
    외부상
    마그네슘 스테아레이트 1 %.
  7. 제 1 항에 있어서, 중량 % 로 표시된 하기 제형물을 갖는 젤라틴 캡슐 형태의 약제학적 조성물 :
    내부상
    미분쇄된 형태의 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 5.88 %
    옥수수 전분 30 %
    200 메쉬 락토스 모노히드레이트 55.49 %
    포비돈 K30 2.53 %
    가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 5 %
    과립화
    소듐 라우릴술페이트 0.1 %
    정제수 QS
    외부상
    마그네슘 스테아레이트 1 %.
  8. 제 1 항에 있어서, 중량 % 로 표시된 하기 제형물을 갖는 젤라틴 캡슐 형태의 약제학적 조성물 :
    내부상
    미분쇄된 형태의 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복사미드 17.64 %
    옥수수 전분 30 %
    200 메쉬 락토스 모노히드레이트 43.73 %
    포비돈 K30 2.53 %
    가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 5 %
    과립화
    소듐 라우릴술페이트 0.1 %
    정제수 QS
    외부상
    마그네슘 스테아레이트 1 %
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법으로서, 하기 공정들을 특징으로 하는 제조 방법 :
    a) 활성 성분, 붕괴제 및 소듐 알킬술페이트를 실온에서 희석제, 결합제, 및 선택적으로는 착색제와 함께 혼합하고;
    b) 상기 혼합물을 정제수로 습윤시키며;
    c) 수득된 습윤 소재(mass)를 건조시키고, 등급화하며; 또한
    d) 윤활제, 및 선택적으로는 접착방지제, 유동제, 착색제 및/또는 향미제를 등급화된 건조 그레인에 첨가함.
  10. 제 9 항에 있어서, 소듐 알킬술페이트가 공정 (b) 에서 혼입되는 것을 특징으로 하는, 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
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