FR2913018A1 - Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs - Google Patents
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Abstract
La présente invention se rapporte à un dérivé de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe, à une solution solide amorphe le contenant, et plus généralement aux compositions pharmaceutiques le contenant.
Description
SOLUTION SOLIDE AMORPHE CONTENANT UN DERIVE DE PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE SOUS
FORME AMORPHE ET DES EXCIPIENTS STABILISATEURS.
La présente invention se rapporte à un dérivé de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe, à une solution solide amorphe le contenant, et plus généralement aux compositions pharmaceutiques le contenant. Par forme amorphe on entend également forme non cristalline.
La présente invention se rapporte également aux procédés de préparation de ladite forme amorphe, de ladite solution solide amorphe et desdites compositions pharmaceutiques. Par dérivé de pyrazole-3-carboxamide, on entend un composé choisi parmi le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-éthylpyrazole-3-carboxamide et le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-méthylpyrazole-3-carboxamide ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables et/ou de leurs solvats. Dans la présente description, ces composés sont nommés comme "principes actifs selon l'invention". Le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-éthylpyrazole-3-carboxamide, ci-après dénommé composé A, dont la dénomination commune internationale est surinabant, est décrit dans le brevet européen EP-B-1150961. Le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl pyrazole-3-carboxamide, ci-après dénommé composé B, dont la dénomination commune internationale est rimonobant, est décrit dans le brevet européen EP-B-656354. Ces composés sont des antagonistes des récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes. Ces composés sont des molécules très peu solubles dans l'eau, leurs solubilités dans l'eau sont respectivement : 0,1 g/ml et 1 g/l à pH = 6,5. De plus, ces composés ont des coefficients de perméabilité membranaire élevés : respectivement 78.10-7 cm/s et 96.10-7 cmis sur le modèle de cellules Caco-2, tel que décrit par M. C. Gres et al. dans Pharmaceutical Research, 1998, 15(5), 726-733. Une composition pharmaceutique contenant un dérivé de pyrazole-3-carboxamide sous forme micronisée et un agent mouillant tensioactif a été décrite dans le brevet européen EP-B-969832. Une composition pharmaceutique contenant le composé B en mélange avec le Poloxamer 127 et un macrogolglyrécide est décrite dans la demande internationale WO 98/043 635.
La demande de brevet WO 2004/009 057 décrit un procédé pour préparer une dispersion de nanoparticules cristallines dans un milieu aqueux et l'utilisation de tensioactif à une concentration faible permettant d'éviter la solubilisation desdites nanoparticules ; des exemples de réalisation concernent notamment le composé A et le composé B. La demande de brevet WO 2005/002 875 décrit des formes pharmaceutiques auto-émulsionnables ou auto-microémulsionnables contenant un dérivé de pyrazole-3-carboxamide permettant d'améliorer la solubilisation des composés A et B et leurs dérivés et la biodisponibilité chez l'homme. Ces formes pharmaceutiques sont liquides ou semi-solides. La demande de brevet WO 2006/087 732 décrit une forme amorphe de chlorhydrate de rimonabant. On a maintenant trouvé des solutions solides amorphes, contenant un dérivé de pyrazole-3-carboxamide selon l'invention sous forme amorphe, qui présentent l'avantage d'être stables physiquement pendant une longue période de temps, dans des conditions stressantes. De plus, ces solutions solides amorphes présentent l'avantage d'être facilement maniables, facilement mises en oeuvre et facilement administrables à l'homme. La présente invention est également relative aux compositions pharmaceutiques comprenant la solution solide amorphe. Les solutions solides amorphes selon la présente invention, sont constituées d'un mélange homogène amorphe du principe actif amorphe et d'un ou plusieurs excipients amorphes, dans lequel la structure amorphe du principe actif est physiquement stabilisée par un ou plusieurs excipients stabilisateurs. Ainsi les solutions solides amorphes selon la présente invention, sont stables à température ambiante. L'expression principe actif amorphe signifie que le principe actif, c'est-à-dire le dérivé de pyrazole-3-carboxamide selon l'invention, contenu dans la solution solide amorphe est à l'état amorphe, c'est à dire qu'il y a au minimum 80% de principe actif à l'état amorphe dans la solution solide amorphe, préférentiellement 90% et plus préférentiellement 95% du principe actif, voire 100% à l'état amorphe. Par principe actif amorphe on entend également principe actif non cristallin. Ainsi la présente invention a pour objet un dérivé de pyrazole-3-carboxamide selon l'invention, sous forme amorphe. Plus particulièrement, la présente invention est relative d'une part à la forme amorphe du surinabant et d'autre part à la forme amorphe du rimonabant.
Les formes amorphes du surinabant et du rimonabant ainsi que de leurs sels et / ou de leurs solvats peuvent être préparées par fusion-trempe, lyophilisation, broyage, séchage par pulvérisation (atomisation), séchage sur cylindres (séchage à tambours ou drum drying), ajout d'un anti-solvant (non-solvant) ou par tout autre procédé permettant d'obtenir le surinabant et le rimonabant ainsi que leurs sels et/ou leurs solvats à l'état amorphe. Ainsi selon le procédé par fusion-trempe, une forme cristalline du dérivé de pyrazole-3-carboxamide est chauffée dans une enceinte fermée, telle qu'une étuve à une température supérieure à 145 C, comprise entre 145 C et 250 C, par exemple 180 C, pendant un temps compris entre 1 minute et 30 minutes, par exemple 10 minutes, puis refroidie rapidement, par exemple par trempage dans de l'azote liquide. La forme amorphe du rimonabant est caractérisée par une température de transition vitreuse comprise entre 65 C et 95 C ; la forme amorphe du surinabant est caractérisée par une température de transition vitreuse comprise entre 60 C et 90 C. On entend par solution solide un système solide constitué d'une seule phase et comprenant au minimum deux composés chimiques différents dans lequel un composé est dispersé à l'échelle moléculaire dans au minimum un deuxième composé. Dans le cas présent, le terme solution solide amorphe correspond à une solution solide comprenant le principe actif amorphe et un ou plusieurs excipients stabilisateurs eux- même sous forme amorphe dans la formulation amorphe. Ainsi la présente invention est également relative à une solution solide amorphe d'un dérivé de pyrazole-3-carboxamide selon l'invention sous forme amorphe avec un ou plusieurs excipients stabilisateurs.
Plus particulièrement, la présente invention est relative à une solution solide amorphe comprenant le rimonabant ou un de ses sels et/ou solvats sous forme amorphe avec un ou plusieurs excipients stabilisateurs eux-même sous forme amorphe. Plus particulièrement, la présente invention est relative à une solution solide amorphe comprenant le surinabant ou un de ses sels et/ou solvats sous forme amorphe avec un ou plusieurs excipients stabilisateurs eux-même sous forme amorphe. On entend par excipient stabilisateur , tout excipient miscible à l'échelle moléculaire avec le principe actif amorphe au sein de la solution solide amorphe selon l'invention.
Préférentiellement, selon la présente invention les excipients stabilisateurs, sont des molécules de bas poids moléculaire, des polymères ou un mélange de ceux-ci.
Selon l'invention, on peut utiliser des excipients stabilisateurs choisis parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, les polyols ou un excipient polymère choisi parmi : - les copolymères de méthacrylate, - les homo- et copolymères vinyliques, - les polydextroses, - les polymères cellulosiques, - les amidons chimiquement modifiés, - les pectines, - les dérivés de la chitine, - les polymères d'origine naturelle, - les polyakylèneoxydes, - les polyéthylènes glycols. Ainsi la présente invention est relative à une solution solide amorphe contenant un ou plusieurs excipients stabilisateurs tels que listés ci-dessus, par exemple : - un excipient polymère, - plusieurs excipients polymère, - un acide pharmaceutiquement acceptable, - plusieurs acides pharmaceutiquement acceptables, - un excipient polymère et un acide pharmaceutiquement acceptable. - plusieurs excipients polymères et un acide pharmaceutiquement acceptable, - plusieurs excipients polymères et plusieurs acides pharmaceutiquement acceptables, - un ou plusieurs excipient(s) polymère(s) et un ou plusieurs polyol(s). De façon préférentielle, le nombre total de moles d'excipient(s) stabilisateur(s) est au moins égal au nombre de moles de principe actif amorphe. Dans le cas particulier où l'excipient stabil Lsateur est un polymère, la quantité de principe actif amorphe dans la solution solide amorphe selon la présente invention est telle que le nombre de motifs (monomères) de l'excipient stabilisateur polymère est au moins égal au nombre de molécules de principe actif amorphe. Dans le cas où le(s) excipient(s) stabilisateur(s) est un acide pharmaceutiquement acceptable comportant une ou plusieurs fonctions acides, c'est le nombre total de fonctions acide qui est préférentiellement au moins égal au nombre de moles de principe actif amorphe. Par copolymères de méthacrylate on entend les copolymères cationiques de diméthylaminoéthylméthacrylates et d'esters méthacryliques neutres et les copolymères anioniques d'acide méthacrylique et d'esters d'acide méthacrylique tels que par exemple le copolymère acide méthacrylique/méthyl méthacrylate (1:1), copolymère acide méthacrylique/méthyl méthacrylate (1:2), le copolymère acide méthacrylique/éthy:l acrylate (1:1), le copolymère basique de méthacrylate butylé. Ces copolymères sont décrits dans US Pharmacopée NF21 et dans la Pharmacopée Européenne, 2002, Suppl. 4.4 ; ils sont commercialisés notamment par la société Rohm sous l'appelation générique Eudragit . Par homo- et copolymères vinyliques on entend les polymères de la N-vinyl pyrrolidone, notamment la povidone, la copovidone et le polyvinyl alcool. Par polydextroses, on entend les polydextroses d'un poids moléculaire d'au plus 22000g/mol, tel que mesuré de manière connue par chromatographie par perméation de gel (ou chromatographie d'exclusion ) équipée d'un détecteur réfractométrique, plus particulièrement un poids moléculaire moyen compris entre 150g/mol et 5000g/mol, en particulier entre 1000g/mol et 2000g/mol. Parmi les polydextroses pouvant être utilisés dans la composition selon l'invention, on peut citer en particulier les polydextroses commercialisés par la société Pfizer sous les dénominations polydextrose A et polydextrose K , de poids moléculaire moyen compris entre 1200 et 2000, et la famille des polydextroses commercialisés par la société Danisco sous la dénomination Litesse , tel que le Litesse II , et plus particulièrement le Litesse" UltraTM de poids moléculaire moyen compris entre 182 et 5000.
Par polymères cellulosiques, on entend les alkylcelluloses, notamment la méthylcellulose, les hydroxyalkylcelluloses, notamment l' hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxybuylcellulose et l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée, les hydroxyalkylalkylcelluloses, notamment l'hydroxyéthylméthylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose, les carboxyalkylcelluloses, notamment la carboxyméthylcellulose, les sels de carboxyalkylcelluloses, notamment la carboxyméthylcellulose sodium, les carboxyalkylalkylcelluloses, notamment la carboxyméthyléthylcellulose, les esters de dérivés de cellulose, notamment l'hydroxypropylméthylcellulose phtalate, l'hydroxypropylméthylcellulose acétate succinate, la cellulose acétate phtalate - l'hydroxypropylcellulose telle que celle commercialisée sous la dénomination Klucel par la société Aqualon, l'hydroxyéthylcellulose telle que celle commercialisée sous la dénomination Natrosol" par la société Aqualon et l'hydroxypropylméthylcellulose acétate succinate telle que celle commercialisée sous la dénomination Aqoat" par la société Shin-Etsu.
Par amidons chimiquement modifiés, on entend les amidons dérivés, amidons extraits du maïs, de la pomme de terre, du riz, du blé ou du tapioca ; Par dérivés de la chitine on entend par exemple le chitosan. Par polymères d'origine naturelle on entend la gomme adragante, la gélatine, l'alginate de sodium, le pullulane, la gomme arabique, la gomme guar, l'agar-agar et la gomme xanthane.
Par polyakylèneoxydes, on entend les polyéthylèneoxydes, les polypropylèneoxydes et les copolyrnères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène. Par polyéthylène glycols, on entend de préférence ceux d'un poids moléculaire supérieur à 1500. Par polyols on entend de préférence le sorbitol, le xylitol, le manitol, l'érythritol 10 et les polyéthylèneglycols. En tant qu'excipient stabilisateur, on peut utiliser des acides pharmaceutiquement acceptables qui possèdent une, voire plusieurs, fonctions acides tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide thiocyanique, l'acide L-aspartique, l'acide maléique, l'acide phosphorique, l'acide glutamique, l'acide (+)-L-tartarique, l'acide 15 fumarique, l'acide galactarique, l'acide citrique, l'acide D-glucuronique, l'acide glucoheptonique, l'acide (-)-L malique, l'acide hippurique, l'acide D-gluconique, l'acide (+)-L lactique, l'acide (±)-DL lactique, l'acide ascorbique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide adipique, l'acide sebarique, l'acide acétique, l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide palmitique et l'acide stéarique. Selon la présente invention les 20 acides préférés sont l'acide citrique et l'acide fumarique. Préférentiellement les excipients stabilisateurs selon l'invention sont des polymères qui possèdent une température de transition vitreuse supérieure à 75 C. Parmi les excipients stabilisateurs selon l'invention, on préfère : - la copovidone, c'est-à-dire le copolymère dit PVPVA à savoir le poly(N-vinyl 25 pyrrolidone) 60 / - vinyl acétate 40% tel que commercialisé sous la dénomination Kollidon VA 64 par la société I3ASF, - les polymères acryliques et méthacryliques, tels que par exemple le copolymère basique de méthacrylate butylé, le copolymère acide méthacrylique/méthyl métacrylate (1:1), le copolymère acide méthacrylique/éthyl acrylate (1:1), le 30 copolymère acide méthacrylique/méthyl méthacrylate (1:2) commercialisés par la société Ri5hm sous la dénomination Eudragit , à savoir respectivement Eudragit" E 100, Eudragit L 100, Eudragit L 100-55 et Eudragit 5100 ; le copolymère acide méthacrylique/méthyl méthacrylate (1:1) (Eudragit L 100) et le copolymère acide méthacrylique-éthylacrylate (1 :1) (Eudragit L 100-55) étant préférés. 35 Le procédé de préparation de la solution solide amorphe selon l'invention est caractérisé en ce que : a) on dissout le dérivé de pyrazole-3-carboxamide selon l'invention sous forme amorphe ou sous forme cristalline et l'excipient stabilisateur dans un solvant approprié afin de former une solution liquide, b) on élimine le solvant.
La solution solide amorphe ainsi obtenue est sous forme de poudre. Par solvant approprié , on entend un solvant ou un mélange de plusieurs solvants dans lequel le principe actif et l'excipient stabilisateur sont solubles, c'est à dire qu'ils présentent une solubilité supérieure à lmg/ml. Un mélange de solvants est préféré si le principe actif et l'excipient stabilisateur nécessitent des solvants différents pour atteindre la solubilité désirée. Des exemples de solvants appropriés incluent le dioxane, le dichlorométhane, l'acétone, l'éthanol, l'eau, et des mélanges de ces derniers. Le solvant préféré est un mélange d'eau et d'éthanol. La solution obtenue à l'étape a du procédé est désolvatée à l'étape b par un procédé tel que lyophilisation, séchage par pulvérisation (atomisation), séchage sur cylindres (séchage à tambours), ou ajout d'un non solvant (anti-solvant). La désolvatation par séchage sur cylindres est préférée et la solution obtenue à la première étape est dite solution à sécher sur cylindres. La solution solide amorphe selon l'invention peut également être préparée selon un autre procédé caractérisé en ce que le mélange du dérivé de pyrazole-3- carboxamide sous forme cristalline ou amorphe et du ou des excipients stabilisateurs, est traitée soit par fusion et refroidissement rapide (méthode de fusion-trempe), soit par injection-moulage, soit par extrusion, ou par tout autre méthode connue de l'homme de l'art. La solution solide amorphe selon l'invention peut encore être préparée selon un autre procédé caractérisé en ce que le dérivé de pyrazole-3-carboxamide sous forme cristalline ou amorphe et le ou les excipients stabilisateurs sont broyés ensemble ; ce dernier procédé est appelé co-broyage. La solution solide ainsi obtenue par l'un des procédés selon l'invention peut être broyée de manière à obtenir une poudre fine (taille des particules < 300 m).
La solution solide amorphe selon l'invention constitue une phase homogène qui peut elle-même être associée à d'autres excipients, sans toutefois que ces constituants ne modifient la structure physique de la solution solide amorphe. C'est pourquoi la présente invention est également relative à des compositions pharmaceutiques contenant la solution solide amorphe selon l'invention, notamment les compositions pharmaceutiques pour administration orale.
Ainsi, selon un autre aspect de l'invention, un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables peuvent être combinés avec la poudre de solution solide amorphe pour former une composition pharmaceutique pour administration orale. De tels excipients pharmaceutiquement acceptables peuvent inclure un ou plusieurs diluants comme par exemple la cellulose microcristalline, le lactose, le manitol, l'amidon pré-gélatiné et équivalents ; un ou plusieurs désintégrants comme par exemple l'amidon glycolate sodium, la crospovidone, le sodium de croscarmelose et les équivalents ; un ou plusieurs lubrifiants comme par exemple le stéarate de magnésium, le sodium stéaryl fuma:rate et les équivalents ; un ou plusieurs édulcorants comme par exemple le sucrose, la saccharine et les équivalents ; un ou plusieurs agents de saveurs comme par exemple la menthe, le salicylate de méthyle, arôme d'orange, arôme de citron et les équivalents ; un ou plusieurs colorants ; conservateurs ; un ou plusieurs tampons ; et/ou tout autres excipients dépendant de la forme galénique utilisée.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention contiennent préférentiellement une quantité thérapeutiquement efficace du principe actif selon l'invention. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées, préférentiellement par voie orale, aux patients, incluant mais non limité aux mammifères comme l'homme, par exemple sous forme de capsule de gelatine dure ou molle, de comprimé, de pilule, de granules ou de suspension. Il est également clair pour l'homme de l'art que les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques et/ou agents prophylactiques et/ou médicaments qui ne sont pas médicalement incompatibles entre eux.
Ainsi, la présente invention est tout particulièrement relative à une composition pharmaceutique amorphe sous forme solide, pour l'administration orale d'un dérivé de pyrazole-3-carboxarnide amorphe choisi parmi : le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-éthylpyrazole-3-carboxamide et le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-méthylpyrazole-3-carboxamide, d'un de leurs sels et ou solvats, dans laquelle ledit dérivé de pyrazole-3-carboxamide amorphe est stabilisé physiquement par un ou plusieurs excipients stabilisateurs. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Les solutions solides amorphes selon la présente invention peuvent être caractérisées par Spectroscopie Diélectrique Dynamique (SDD), Diffractométrie des Rayons X sur poudre (DRXP) et Analyse Calorimétrique Différentielle (ACD).
La Spectroscopie Diélectrique Dynamique est utilisée selon J. Menegotto et al., chapitre 7 in Solid State Characterization of Pharmaceuticals , Edited by Angeline and Marek Zakrzewski, Pergamon, 2006. Les échantillons avant d'être analysés sont placés entre deux électrodes formant un condensateur dont le matériau constitue le diélectrique. Le principe général des spectroscopies diélectrique repose sur la détermination de l'impédance complexe Z* du condensateur. A partir de cette grandeur physique, la permittivité complexe E* est déterminée suivant ta relation : 1 E* = i.CO. C0.Z* où Co=Eo.S/e représente la capacité d'un condensateur vide d'épaisseur e et de surface S. La permittivité complexe E* satisfait l'équation suivante : E*=E'-1. E" où E' et E" représentent respectivement les parties réelle et imaginaire de la permittivité complexe. La représentation du facteur de perte tan&=E"/E' en fonction de la température et de la fréquence permet de localiser les différentes caractéristiques diélectriques du composé étudié. Les relaxations dipolaires intrinsèques à l'échantillon sont représentées sous formes de pics. Elles sont de deux types : secondaires : notées 13, associées à des mouvements intramoléculaires. primaires : notées a, associées à des mouvements de groupements de molécules correspondants à la transition vitreuse dynamique du composé amorphe.
La détermination du temps de relaxation pour une température donnée est réalisée en utilisant l'équation d'Havriliak-Negami. L'appareil utilisé est un spectromètre diélectrique BDS 4000 commercialisé par Novocontrol dont la sensibilité est de l'ordre de 10' en tan& La gamme de fréquence accessible est comprise entre 10-2 Hz et 109 Hz. Le contrôle de la température entre - 160 C et 300 C est assuré par le système Quatro de Novocontrol . Selon Menegotto et al., il est clair que la présence d'un seul mode de relaxation primaire met en évidence la présence d'une seule phase amorphe et traduit ainsi l'homogénéité à l'échelle moléculaire de la composition amorphe. Diffractométrie des Rayons X sur poudre (DRXP).
L'appareil utilisé est un diffractomètre DT 500 de Siemens de type Bragg-Brentano. La raie utilisée est Kal du cuivre obtenue sous une tension accélératrice de 20 25 30 35 3OmA-4OkV. Les diffractogrammes sont enregistrés pour des angles compris entre 2 et 40 à la vitesse de 1 .min-/ en 2 thêta de Bragg. Analyse Calorimétrique Différentielle (ACD) L'appareil utilisé est le 2920 fourni par TA Instruments, en utilisant des capsules non hermétiques. Les thermogramrnes sont enregistrés à la vitesse de 10 C/min sous atmosphère d'azote sec à un débit de 5OmL/min. Exemple 1. Préparation d'une solution solide de 50% massique de surinabant et 50% massique d'Eudragit L 100 par la méthode de séchage sur cylindres.
La préparation de la solution à sécher sur cylindres commence par la dissolution du surinabant dans le mélange Acétone-Eau sous agitation et chauffage à 40 C pour éviter la reprécipitation. L'excipient est ajouté ensuite, toujours sous agitation et chauffage. La solution est aussitôt portée à chaud en utilisant un séchoir à tambours (séchage sur cylindres).
La composition de la solution à sécher sur cylindres est donnée dans le tableau 1. Solvant Masse de Masse Volume de Concentration utilisé Surinabant d'excipient solvant (L) Surinabant (g) (g) (g/L) Acétone Eau 60,0 60,0 1,25 48,0 (955 V:V) Tableau 1 : Composition de la solution
Les paramètres opératoires du séchage sur cylindres sont donnés dans le tableau 2. Vitesse de rotation des Pression (mbar) Température Débit d'alimentation rouleaux (tr/min) ( C) (Llh) 1,6 150 80 7,50 Tableau 2 : Paramètres opératoires de séchage sur cylindres tr/min : tours par minute L/h : litres par heure Le séchage en étuve du produit humide récupéré en sortie de séchage sur cylindres se fait à 60 C sous 4 mbars pendant 24 heures. La poudre ainsi obtenue est analysée. Caractérisation Le diffractogramme RX de poudre enregistré est reporté sur la figure 1. La solution solide de l'exemple 1 est amorphe comme le montre l'absence de pics de diffraction. Ceci signifie que les 2 constituants présents dans la solution solide amorphe sont amorphes. Le caractère de la solution solide de la poudre est vérifié par SDD. Les propriétés diélectriques de la solution solide de l'exemple 1 sont enregistrées en fonction de la fréquence (comprise entre 10.1 Hz et 106 Hz) dans un domaine de températures centré autour des températures de transition vitreuse des différents composés. L'évolution du paramètre tan8 en fonction de la température et de la fréquence révèle la présence d'un seul mode de relaxation dans la région de la transition vitreuse. La figure 2 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du composé, de l'excipient et de la solution solide formée par le mélange des deux composés. Les temps de relaxation associés à la solution solide de l'exemple 1 sont situés entre ceux du composé et ceux de l'excipient. Ceci montre que le système est homogène : les deux composés forment une solution solide amorphe.
Stabilité La stabilité physico-chimique est déterminée à 100 C sans atmosphère contrôlée, pendant 52 jours. Plusieurs échantillons sont placés dans une étuve régulée à la température de 100 C et analysés à différents temps par Diffractométrie des Rayons X sur Poudre.
Le diffractogramme RX de la figure 3 montre que la solution solide de l'exemple 1 est toujours amorphe au bout 52 jours de conditions stressantes à 100 C alors que dans les mêmes conditions le principe actif amorphe devient totalement cristallin en seulement 24h. Exemple 2. Préparation d'une solution solide de 50% massique de surinabant, et 50% massique d':Eudragit L100-55 par la méthode de séchage sur cylindres. Préparation La préparation de la solution à sécher sur cylindres commence par la dissolution du surinabant dans le mélange Acétone-Eau sous agitation et chauffage à 40 C pour éviter la reprécipitation. L'excipient est ajouté ensuite toujours sous agitation et chauffage, la solution est aussitôt séchée sur cylindres, à chaud en utilisant un séchoir à tambours Duprat F50100. La composition de la solution à sécher sur cylindres est donnée dans le tableau 3. 10 15 20 25 30 35 Solvant Masse de Masse Volume de Concentration utilisé Surinabant d'Eudragit solvant (L) Surinabant (g) L100-55 (g) (gIL) Acétone Eau 50,0 50,0 1,25 40,0 (955 V: V) Les paramètres opératoires du séchage sur cylindres sont donnés dans le tableau 4. Vitesse de rotation des Pression (mbar) Température Débit d'alimentation rouleaux (trlmin) ( C) (Llh) 1,6 150 80 8,30 Tableau 4 : Paramètres opératoires du séchage sur cylindres
Le séchage en étuve du produit humide récupéré en sortie de séchage sur cylindres se fait dans les mêmes conditions que l'exemple 1. La poudre ainsi obtenue est analysée. Caractérisation Le diffractogramme RX de poudre est reporté sur la figure 4. La solution solide de l'exemple 2 est amorphe comme le montre l'absence de pics de diffraction. Ceci signifie que les 2 constituants présents dans la solution solide amorphe sont amorphes. Le caractère de la solution solide amorphe de la poudre est vérifié par SDD. La figure 5 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du composé, de l'excipient et de la solution solide formée par le mélange des deux composés. Les temps de relaxation associés à la solution solide de l'exemple 2 sont situés entre ceux du composé et ceux de l'excipient.Ceci montre que le système est homogène : les deux composés forment une solution solide amorphe. Stabilité La stabilité phisico-chimique de l'exemple 2 est déterminée à 100 C sans atmosphère contrôlée, pendant 28 jours. Plusieurs échantillons sont placés dans une étuve régulée à la. température de 100 C et analysés à différents temps par Diffractométrie des Rayons X sur Poudre. Le diffractogramme RX de la figure 6 montre que la solution solide de l'exemple 2 est toujours amorphe au bout 28 jours de conditions stressantes à 100 C alors que dans les mêmes conditions le principe actif amorphe devient totalement cristallin en seulement 24h.
Tableau 3 : Composition de la solution Exemple 3. Solution solide de surinabant et Eudragit L100-55 préparée par injection-moulage et extrusion. Préparation On prépare un mélange physique comprenant 50% en masse d'Eudragit L100- 55 et 50% en masse de surinabant. Le mélange physique est réalisé à température ambiante (environ 25 C) à l'aide d'un mélangeur Turbula , pendant 30 minutes, pour obtenir un mélange physique homogène. On alimente une presse à injecter, modèle Sprinter 11 de la société Erinca, (injection moulage) avec ce mélange. Les paramètres opératoires sont les suivants: 10 -température de fourreau de la première zone de chauffe: 125 C -température de fourreau de la deuxième zone de chauffe: 130 C - température de la buse: 140 C - température du canal chaud: 160 C Le moule utilisé est tel qu'il permet d'obtenir un comprimé moulé de taille et de 15 forme sensiblement identiques à celles d'une gélule de taille 0. Le comprimé ainsi obtenu est broyé et analysé. Caractérisation Le diffractogramme RX de poudre enregistré est reporté sur la figure 7. La solution solide de l'exemple 3 est amorphe comme le montre l'absence de pics de 20 diffraction. Ceci signifie que les 2 constituants présents dans la solution solide amorphe sont amorphes. Le caractère de solution solide amorphe de la poudre est vérifié par SDD. La figure 8 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du composé, de l'excipient et de la solution 25 solide formée par le mélange des deux composés. Les temps de relaxation associés à la solution solide de l'exemple 3 sont situés entre ceux du composé et ceux de l'excipient. Ceci montre que le système est homogène : les deux composés forment une solution solide amorphe. Exemple 4. Préparation d'une solution solide de 50% massique de 30 surinabant, et 50% massique d'Eudragit L100 par la méthode de fusion-trempe. Préparation : 200mg de surinabant et 200mg d'Eudragit L100 sont mélangés dans un mortier en agate et légèrement broyés. Cette poudre est déposée dans un contenant hermétique 35 et placée dans une étuve à 180 C pendant 10 minutes. Ensuite le contenant est immergé dans de l'azote liquide. Le film formé au fond du contenant est légèrement broyé dans un mortier. La poudre obtenue constitue la solution solide amorphe. Exemple 5. Préparation d'une solution solide de 50% massique de surinabant, et 50% massique d'Eudragit L100-55 par la méthode de fusion- trempe. Préparation 200mg de surinabant et 200mg d'Eudragite L100-55 sont mélangés dans un mortier en agate et légèrement broyés. Cette poudre est déposée dans un contenant hermétique et placée dans une étuve à 180 C pendant 10 minutes. Ensuite le contenant est immergé dans de l'azote liquide. Le film formé au fond du contenant est légèrement broyé dans un mortier. La poudre obtenue constitue la solution solide amorphe. Exemple 6: Préparation d'une solution solide de 80% massique de surinabant, et 20% massique d'acide citrique par la méthode de fusion-trempe. 15 Préparation 160mg de surinabant et 40mg d'acide citrique sont mélangés dans un mortier et légèrement broyés. Cette poudre est déposée dans un contenant hermétique et placée dans une étuve à 154 C pendant 10 minutes. Ensuite le contenant est immergé dans de l'azote liquide. Le film formé au fond du contenant est légèrement broyé dans un 20 mortier. La poudre obtenue constitue la solution solide amorphe. La poudre ainsi obtenue est analysée. Caractérisatio n Le diffractogramme RX de poudre enregistré est reporté sur la figure 9. La solution solide de ]'exemple 6 est amorphe comme le montre l'absence de pics de 25 diffraction. Ceci signifie que les 2 constituants présents dans la solution solide amorphe sont amorphes. Le caractère de solution solide amorphe de la poudre est vérifié par SDD. La figure 10 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du composé, de l'excipient et de la solution 30 solide formée par le mélange des deux composés. Les temps de relaxation associés à la solution solide de l'exemple 6 sont situés entre ceux du composé et ceux de l'excipient. Ceci montre que le système est homogène : les deux composés forment une solution solide amorphe. Exemple 7: Préparation d'une solution solide de 70% massique de 35 surinabant, et 30% massique de P'VPVA par la méthode de fusion-trempe.
Préparation 140mg de surinabant et 60mg de PVPVA sont mélangés dans un mortier et légèrement broyés. Cette poudre est déposée dans un contenant hermétique et placée dans une étuve à 180 C pendant 10 minutes. Ensuite le contenant est immergé dans de 5 l'azote liquide. Le film formé au fond du contenant est légèrement broyé dans un mortier. La poudre obtenue constitue la solution solide amorphe. La poudre ainsi obtenue est analysée. Caractérisation Le caractère de solution solide amorphe de la poudre est vérifié par SDD. 10 La figure 11 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du composé, de l'excipient et de la solution solide formée par le mélange des deux composés. Les temps de relaxation associés à la solution solide de l'exemple 7 sont situés entre ceux du composé et ceux de l'excipient. Ceci montre que le système est 15 homogène : les deux composés forment une solution solide amorphe. Exemple 8. Préparation d'une solution solide de 50% massique de rimonabant et 50% massique d'Eudragit" L100 par la méthode de fusion-trempe. Préparation 20 200mg de rimonabant et 200mg d'Eudragit" L100 sont mélangés dans un mortier et légèrement broyés. Cette poudre est déposée dans un contenant hermétique et placée dans une étuve à 180 C pendant 10 minutes. Ensuite le contenant est immergé dans de l'azote liquide. Le film formé au fond du contenant est légèrement broyé dans un mortier. La poudre obtenue constitue la solution solide amorphe. 25 La poudre ainsi obtenue est analysée. Caractérisation Le caractère de solution solide amorphe de la poudre est vérifié par SDD. La figure 12 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du composé, de l'excipient et de la solution 30 solide formée par le mélange des deux composés. Les temps de relaxation associés à la solution solide de l'exemple 8 sont situés entre ceux du composé et ceux de l'excipient. Ceci montre que le système est homogène : les deux composés forment une solution solide amorphe. Exemple 9 : forme amorphe du rimonabant préparée par fusion trempe. 35 Préparation Environ l g de rimonabant est déposé dans un contenant hermétique et placée dans une étuve à 180 C pendant 10 minutes. Ensuite le contenant est immergé dans de l'azote liquide. Le film formé au fond du contenant est ensuite légèrement broyé dans un mortier. La poudre obtenue constitue le rimonabant amorphe. La poudre ainsi[ obtenue est analysée. Caractérisation L'analyse calorimétrique différentielle met en évidence une transition vitreuse caractéristique du rimonabant amorphe comprise entre 75 C et 95 C (figure 13).
Les propriétés diélectriques de l'exemple 9 sont enregistrées en fonction de la fréquence (comprise entre 10-1 Hz et 106 Hz) dans un domaine de températures comprises entre -150 C et 130 C. L'évolution du paramètre tans en fonction de la température et de la fréquence révèle la présence de deux modes de relaxation. Le premier aux basses températures (noté Pi) est associé à des mouvements intramoléculaires. La dépendance en température des temps de relaxation du mode f3 i sont reportés sur la figure 15. Cette dépendance en température est de type Arrhenius et présente une énergie d'activation de l'ordre de 42kJ.mo1"'. Le second dans le domaine des hautes températures (ai) est associé à la transition vitreuse du rimonabant amorphe. La dépendance en température des temps de relaxation du mode al sont reportés sur la figure 15. Cette dépendance en température est de type VTF (Vogel-Tamman-Fulcher). Exemple 10: Forme amorphe du surinabant préparée par fusion trempe. Préparation Environ 1g surinabant est déposé dans un contenant hermétique et placée dans une étuve à 180 C pendant 10 minutes. Ensuite le contenant est immergé dans de l'azote liquide. Le film formé au fond du contenant est ensuite légèrement broyé dans un mortier. La poudre obtenue constitue le surinabant amorphe. La poudre ainsi obtenue est analysée. Caractérisation L'analyse calorimétrique différentielle met en évidence une transition vitreuse caractéristique du surinabant amorphe comprise entre 70 C et 90 C (figure 16). Le diffractogramme RX de poudre enregistré est reporté sur la figure 17. Le surinabant de l'exemple 10 est amorphe comme le montre l'absence de pics de diffraction.
Les propriétés diélectriques de l'exemple 10 sont enregistrées en fonction de la fréquence (comprise entre 10-1 Hz et 109 Hz) dans un domaine de températures comprises entre -160 C et 200 C. L'évolution du paramètre tans en fonction de la température et de la fréquence révèle la présence de deux modes de relaxation. Le premier aux basses températures (noté (32) est associé à des mouvements intramoléculaires. La dépendance en température des temps de relaxation du mode P2 sont reportés sur la figure 18. Cette dépendance en température est de type Arrhenius et présente une énergie d'activation de l'ordre de 53kJ.mol 1. Le second dans le domaine des hautes températures (ai) est associé à la transition vitreuse du surinabant amorphe. La dépendance en température des temps de relaxation du mode a1 sont reportés sur la figure 18. Cette dépendance en température et de type VTF. 20 25 30 35
Claims (25)
1. Dérivé de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe, choisi parmi le surinabant sous forme amorphe et le rimonabant sous forme amorphe. 5
2. Forme amorphe du surinabant.
3. Forme amorphe du rimonabant..
4. Forme amorphe du surinabant selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'il présente une température de transition vitreuse comprise entre 60 C et 90 C.
5. Forme amorphe du rimonabant selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'il 10 présente une température de transition vitreuse comprise entre 65 C et 95 C.
6. Solution solide amorphe comprenant un dérivé de pyrazole-3-carboxamide choisi parmi le surinabant et le rimonabant ou un de ses sels et/ou solvats sous forme amorphe, avec un ou plusieurs excipients stabilisateurs eux-mêmes sous forme amorphe. 15
7. Solution solide amorphe comprenant le surinabant ou un de ses sels et/ou solvats sous forme amorphe avec un ou plusieurs excipients stabilisateurs eux-mêmes sous forme amorphe.
8. Solution solide amorphe comprenant le rimonabant ou un de ses sels et/ou solvats sous forme amorphe avec un ou plusieurs excipients stabilisateurs eux-mêmes 20 sous forme amorphe.
9. Solution solide amorphe selon l'une des revendications 5 à 8 dans laquelle le ou les excipients stabilisateurs sont choisis parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, les polyols ou un excipient polymère choisi parmi : - les copolymères de méthacrylate, 25 - les homo- et copolymères vinyliques, - les polydextroses, - les polymères cellulosiques, - les amidons chimiquement modifiés, - les pectines, 30 -les dérivés de la chitine, - les polymères d'origine naturelle, - les polyakylèneoxydes, - les polyéthylènes glycols.
10. Solution solide amorphe selon la revendication 9 dans laquelle le ou les excipients 35 stabilisateurs sont en quantité telle que le nombre total de moles d'excipients stabilisateurs est au moins égal au nombre de moles de principe actif amorphe.
11. Solution solide amorphe selon la revendication 10 dans laquelle le nombre de motif (monomères) de l'excipient stablilisateur polymère est au moins égal au nombre de moles de principe actif amorphe.
12. Solution solide amorphe selon la revendication 10 dans laquelle le nombre total 5 de fonctions acide de l'excipient acide pharmaceutiquement acceptable est au moins égal au nombre de molécule de principe actif amorphe.
13. Solution solide amorphe selon la revendication 9 dans laquelle le ou les excipients stabilisateurs sont des acides pharmaceutiquement acceptables.
14. Solution solide amorphe selon la revendication 12 dans laquelle un excipient 10 stabilisateur est l'acide citrique ou l'acide fumarique.
15. Solution solide amorphe selon la revendication 9 dans laquelle l'excipient stabilisateur est un polyol.
16. Solution solide amorphe selon la revendication 9 dans laquelle l'excipient stabilisateur est un polymère. 15
17. Solution solide amorphe selon la revendication 9 dans laquelle un excipient stabilisateur est un polymère qui possède une température de transition vitreuse supérieure à 75 C.
18. Solution solide amorphe selon la revendication 17 dans laquelle un excipient stabilisateur est un copolymère de méthacrylate ou un homo- ou copolymère 20 vinylique.
19. Solution solide amorphe selon la revendication 17 dans laquelle un excipient stabilisateur est un excipient stabilisateur choisi parmi : le copolymère basique de méthacrylate butylé, le copolymère acide méthacrylique/méthyl méthacrylate (1:1), le copolyrnère acide méthacrylique/méthyl méthacrylate (1:2) ou le 25 copolymère acide méthacrylique/éthyl acrylate (1:1).
20. Solution solide amorphe selon la revendication 17 dans laquelle l'excipient stabilisateur est le copolymère acide méthacrylique/méthyl méthacrylate (1:1), ou le copolymère acide méthacrylique/éthylacrylate (1:1).
21. Procédé de préparation de la solution solide amorphe selon la revendication 6, 30 caractérisé en ce que : a) on dissout le dérivé de pyrazole-3-carboxamide selon l'invention sous forme amorphe ou sous forme cristalline et l'excipient stabilisateur dans un solvant approprié afin de former une solution liquide, b) on élimine le solvant. 35
22. Procédé de préparation de la solution solide amorphe selon la revendication 6 caractérisé en ce que le mélange du dérivé de pyrazole-3-carboxamide sous forme5cristalline ou amorphe et du ou des excipients stabilisateurs, est traité soit par fusion et refroidissement rapide, soit par injection-moulage, soit par extrusion.
23. Procédé de préparation de la solution solide amorphe selon la revendication 6 caractérisé en ce que le dérivé de pyrazole-3-carboxamide sous forme cristalline ou amorphe et le ou les excipients stabilisateurs sont broyés ensemble.
24. Composition pharmaceutique contenant la solution solide amorphe selon la revendication 6.
25. Composition pharmaceutique contenant la solution solide amorphe selon la revendication 24 pour administration orale. 10 15 20 25 30 35
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