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CN100337687C - 含有γ－氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法 - Google Patents

含有γ－氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法 Download PDF

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CN100337687C CNB200410077021XA CN200410077021A CN100337687C CN 100337687 C CN100337687 C CN 100337687C CN B200410077021X A CNB200410077021X A CN B200410077021XA CN 200410077021 A CN200410077021 A CN 200410077021A CN 100337687 C CN100337687 C CN 100337687C
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Abstract

本发明提供了含有4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的固体组合物，该组合物可以通过掺入湿润剂作为稳定剂制得。

Description

含有γ-氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法
本申请是申请日为1999年5月10日、申请号为99805978.1的中国专利申请的分案申请。
                     发明领域
本发明涉及含有4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的固体组合物及其制备方法。
此外，本发明还涉及含有稳定的固体组合物的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的固体药物制剂及其制备方法。
更具体地讲，本发明涉及片剂、散剂、颗粒剂和胶囊剂量形式的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物，包括加巴喷丁、pregabalin、巴氯芬、3-氨基甲基-4-环己基-丁酸、3-氨基甲基-5-环己基戊酸、3-氨基甲基-4-苯基-丁酸或3-氨基甲基-5-苯基-戊酸的稳定的固体药物制剂及其制备方法。
                     发明背景
美国专利4,024,175和4,087,544公开了具有如下结构式的1-(氨基甲基)环己基乙酸，4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物之一，因其结构与γ-氨基丁酸(GABA)有关而被称为“加巴喷丁”(通用名)。
Figure C20041007702100031
加巴喷丁很容易通过大脑屏障。因此，该化合物可用作治疗某些大脑疾病如某些类型的癫痫、晕厥和运动机能减退以及颅部创伤的药物，并且还可用作改善老年患者大脑功能的药物。
此外，美国专利5,084,479公开了将加巴喷丁用于治疗神经变性疾病如早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病或帕金森氏症以及肌萎缩性侧索硬化。美国专利5,025,035公开了将加巴喷丁用于治疗抑郁。美国专利5,510,381公开了将该化合物用于治疗躁狂和既有躁狂又有抑郁发作的情感性精神病。此外，由于该化合物具有镇痛活性，预期可将其用作镇痛剂。在这些情况下，加巴喷丁作为上述疾病或病症以及癫痫等大脑疾病的治疗剂的应用大大增加。
如上所述，加巴喷丁是一种非常有效的治疗癫痫等大脑疾病的药物，并且其毒性非常低。但是，为了保持预期的效果，以前通常将其以900-1800mg的单次每日剂量或在某些情况下以最高2400mg的每日剂量用三个分开的剂量向成人给药。因此，单次剂量应在300-600mg的范围内，或在某些情况下高达800mg。
此外，加巴喷丁存在的困难是，它是一种苦味极强并且流动性非常差的药物，在以散剂的剂量形式给药时需要极高的剂量。加巴喷丁由于其不稳定性而很难制成制剂，因此，目前可以从海外市场获得的加巴喷丁胶囊均是通过将加巴喷丁与所需的辅料简单地干法混合然后包封在硬胶囊中制得的。
但是，如上所述的300-600mg或在某些情况下高达800mg的单次剂量需要大号的胶囊；例如，对于每粒含量为400mg胶囊需要使用0号胶囊。即使对于成年人，吞咽这样的胶囊也是困难的，更不用说儿童了。尽管已有加巴喷丁胶囊上市，但仍需要尝试改进加巴喷丁给药的顺从性和容易程度，并且在临床领域存在着对小尺寸加巴喷丁药物制剂的需要。
加巴喷丁本身是一种粉末状的物质，其压塑性和流动性非常差。以前常用压塑或制粒来粉碎(small-sizing)或流化具有这种粉末特性的药物，并且需要借助药物辅料来改善模塑特性。但是，多种用于压塑的辅料会通过加速加巴喷丁分子内的氨基和羧基之间的脱水反应而逐渐与加巴喷丁反应形成4-环己基吡咯烷酮(相应的内酰胺形式)。当加巴喷丁粉末压得越紧时，该脱水反应进行得越快。此外，在生产药物制剂时使用水或有机溶剂也会使加巴喷丁与所述辅料之间的反应进一步加快。
出于安全性的考虑，对市售的加巴喷丁胶囊制定了标准，在有效期满时，内酰胺的可接受的含量应不超过1.0％。因此，在生产加巴喷丁药物制剂时，需要通过抑制加巴喷丁分子内氨基和羧基之间的脱水反应来阻止内酰胺的形成。另一方面，正如以上所讨论的，需要小尺寸的剂量形式以易于吞咽。在这些情况下，人们尝试了各种方法。但是，这些尝试均未取得成功，或者因为是由于使用了大量辅料而使得到的剂量形式尺寸较大，或者是因为内酰胺的形成量增加，或者两种原因都有。
对于结构与加巴喷丁类似并且与加巴喷丁一样在其3-位有结构较大的取代基的其它4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物，也观察到了在生产加巴喷丁制剂中所遇到的不稳定性。
例如，如下结构式所表示的通用名为“巴氯芬”的4-氨基-3-(对-氯苯基)丁酸，
和如下结构式所表示的通用名为“pregabalin”的5-甲基-3-氨基甲基-己酸，
和加巴喷丁一样，也是压塑性和流动性非常差的药物。用于粉碎或流化药物的压塑或制粒需要借助药物辅料来改善。但是，多种用于压塑的辅料会通过加速化合物分子内的氨基和羧基之间的脱水反应而逐渐与加巴喷丁反应形成4-环己基吡咯烷酮(相应的内酰胺形式)。与加巴喷丁一样，当化合物压得越紧时，该脱水反应进行得越快，并且在生产药物制剂时使用水或有机溶剂会使脱水反应反应进一步加快。可以说，通过自身缩合脱水的机制是在3-位带有结构较大的取代基的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物所特有的。
相反，在3-位没有取代基或带有较小取代基的γ-氨基丁酸衍生物，例如γ-氨基丁酸或4-氨基-3-羟基-丁酸，当以干燥的状态保持在即使105℃的温度下2-3小时也不会发生脱水反应，不会观察到4-环己基吡咯烷酮(相应的内酰胺形式)的形成。换句话说，在3-位的取代基具有较大结构的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物中，脱水反应很容易在分子内的氨基和羧基之间发生。
鉴于上述情况，对于在3-位带有结构较大的取代基的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物药物、包括加巴喷丁，需要含有所述药物的新的药物制剂及其生产方法，所述药物制剂可以是尺寸较小或流化的片剂或颗粒剂等剂量形式，并且具有与市售的药物制剂、包括市售的加巴喷丁胶囊相当的存放稳定性。
                     发明概述
我们进行了认真的研究以解决以上所述现有技术中的问题，结果发现，无论采用何种配制方法，均可以通过阻断所生产的含有4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的固体组合物中所残余的非常少量的水的蒸发和运动来阻止4-氨基-3-取代的丁酸衍生物、包括加巴喷丁由于在配制和存放过程中形成内酰胺所引起的降解，可以加入湿润剂作为稳定剂有效地防止降解，并且通过所述湿润剂稳定的含有4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的固体组合物和使用所述组合物的固体药物制剂如片剂、颗粒剂等具有极佳的存放稳定性，在此基础上完成了本发明。
                     发明详述
本发明涉及含有4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的稳定的固体组合物，该组合物含有如下通式的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物；湿润剂；如需要，还含有用于生产药物制剂的辅助试剂；
Figure C20041007702100061
其中，
R1是氢原子、羟基、甲基或乙基；
R2是一价的基团，其选自：
3-8个碳原子的直链或支链烷基；
3-8个碳原子的直链或支链亚烷基；
被卤原子、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基单取代或二取代的3-8个碳原子的直链或支链烷基；
3-8个碳原子的环烷基；
被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基单取代、二取代或三取代的3-8个碳原子的环烷基；
通过苯环与4-8个碳原子的环烷基邻位稠合所形成的稠环基团；
通过苯环与4-8个碳原子的环烷基邻位稠合所形成的稠环基团，其中所述的苯环被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基单取代、二取代或三取代；
通过苯环与5-8个碳原子的环烯基或5-8个碳原子的环二烯基邻位稠合所形成的稠环基团；
通过苯环与5-8个碳原子的环烯基或5-8个碳原子的环二烯基邻位稠合所形成的稠环基团，其中所述的苯环被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基单取代、二取代或三取代；
烷基环烷基基团，其中，所述的环烷基含有3-8个碳原子并且与选择性地被-O-、-S-或-SS-间断的1-4个碳原子的亚烷基相连；
烷基环烷基基团，其中所述的环烷基含有3-8个碳原子，与选择性地被-O-、-S-或-SS-间断的1-4个碳原子的亚烷基相连并且被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基单取代、二取代或三取代；
5-8个碳原子的环烷基，其中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替；
5-8个碳原子的环烷基，其中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替，并且未被代替的亚甲基(-CH2-)中的一个或两个被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基单取代或二取代；
5-8个碳原子的环烯基或5-8个碳原子的环二烯基，其中所述环烯基环或环二烯基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、＝N-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替；
5-8个碳原子的环烯基或5-8个碳原子的环二烯基，其中所述环烯基环或环二烯基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、＝N-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替，并且未被代替的亚甲基(-CH2-)中的一个或两个被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基单取代或二取代；
通过苯环与5-8个碳原子的环烷基邻位稠合所形成的稠环基团，其中所述环烷基的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替；
通过苯环与5-8个碳原子的环烷基邻位稠合所形成的稠环基团，其中所述环烷基的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替，所述苯环被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基单取代或二取代；
通过苯环与5-8个碳原子的环烯基或5-8个碳原子的环二烯基邻位稠合所形成的稠环基团，其中所述环烯基环或环二烯基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、＝N-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替；
通过苯环与5-8个碳原子的环烯基或5-8个碳原子的环二烯基邻位稠合所形成的稠环基团，其中所述环烯基环或环二烯基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、＝N-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替，所述苯环被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基单取代或二取代；
烷基环烷基基团，其中，所述的环烷基含有5-8个碳原子并且与选择性地被-O-、-S-或-SS-间断的1-4个碳原子的亚烷基相连，所述环烷基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替；
烷基环烷基基团，其中，所述的环烷基含有5-8个碳原子并且与选择性地被-O-、-S-或-SS-间断的1-4个碳原子的亚烷基相连，所述环烷基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替并且未被代替的亚甲基(-CH2-)中的一个或两个被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基单取代、二取代或三取代；
苯基或萘基；
被亚甲二氧基取代的苯基；
被如下取代基单取代、二取代或三取代的苯基或萘基：卤原子；三氟甲基；羟基；烷基；烷氧基；氨基；硝基；羧基；苯氧基；苯基甲氧基；其中的苯环被卤原子、三氟甲基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基单取代的苯基甲氧基；在环烷基环中含有5-8个碳原子的环烷基甲氧基；在环烯基环中含有5-8个碳原子的环烯基甲氧基；在环二烯基环中含有5-8个碳原子的环二烯基甲氧基；环烷基甲氧基，其中，所述含有5-8个碳原子的环烷基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替；环烯基甲氧基，其中，所述含有5-8个碳原子的环烯基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、＝N-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替；环二烯基甲氧基，其中，所述含有5-8个碳原子的环二烯基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、＝N-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替；在环烷基环中含有5-8个碳原子的环烷基甲氧基，其中所述的环烷基环被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基单取代并且所述环烷基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替；在环烯基环中含有5-8个碳原子的环烯基甲氧基，其中所述的环烯基环被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基单取代并且所述环烯基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、＝N-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替；或在环二烯基环中含有5-8个碳原子的环二烯基甲氧基，其中所述的环二烯基环被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基单取代并且所述环二烯基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、＝N-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替；
烷基苯基，其中所述的苯基与选择性地被-O-、-S-或-SS-间断的1-4个碳原子的亚烷基相连；
烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，所述的苯基通过-O-、-S-或-SS-与1-4个碳原子的亚烷基相连；
-O-、-S-或-SS-苯基；
二苯基氨基；
烷基苯基，其中所述的苯基与选择性地被-O-、-S-或-SS-间断的1-4个碳原子的亚烷基相连并且被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基单取代、二取代或三取代；
烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，所述的苯基通过-O-、-S-或-SS-与1-4个碳原子的亚烷基相连并且被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基单取代、二取代或三取代；
-O-、-S-或-SS-苯基，其中所述的苯基被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基单取代、二取代或三取代；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子合在一起可以形成二价的基团，所述二价基团选自：
5-8个碳原子的亚环烷基；
被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、苯基、氨基、硝基或羧基单取代、二取代、三取代或四取代的5-8个碳原子的亚环烷基；
5-8个碳原子的亚环烷基，其中，所述环烷基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替；
5-8个碳原子的亚环烷基，其中，所述环烷基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替并且所述环烷基环中未被代替的亚甲基(-CH2-)中的一个或多个被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基单取代、二取代、三取代或四取代；
5-8个碳原子的亚环烯基或5-8个碳原子的亚环二烯基；
被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、苯基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基单取代、二取代、三取代或四取代的5-8个碳原子的亚环烯基或5-8个碳原子的亚环二烯基；
5-8个碳原子的亚环烯基或5-8个碳原子的亚环二烯基，其中，所述环烯基环或环二烯基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、＝NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替；
5-8个碳原子的亚环烯基或5-8个碳原子的亚环二烯基，其中，所述环烯基环或环二烯基环中的亚甲基(-CH2-)之一被-O-、-NH-、＝NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-所代替并且所述环烯基环或环二烯基环中未被代替的亚甲基(-CH2-)中的一个或多个被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基单取代、二取代、三取代或四取代；
通过苯环与4-8个碳原子的亚环烷基邻位稠合所形成的稠环基团；
通过苯环与4-8个碳原子的亚环烷基邻位稠合所形成的稠环基团，所述的苯环被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基单取代、二取代、三取代或四取代；
通过苯环与5-8个碳原子的亚环烯基或5-8个碳原子的亚环二烯基邻位稠合所形成的稠环基团；
通过苯环与5-8个碳原子的亚环烯基或5-8个碳原子的亚环二烯基邻位稠合所形成的稠环基团，所述的苯环被卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基单取代或二取代。
本发明还涉及含有4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的固体组合物，所述固体组合物是片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂量形式的固体药物制剂。
此外，本发明还涉及制备含有4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的固体组合物的方法，该方法包括，将具有如下结构式的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物：
(其中R1和R2如上所定义)与湿润剂和(如果需要的话)与生产药物制剂的辅助试剂相混合。
本发明还涉及制备含有4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的固体组合物的方法，所述固体组合物是片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂量形式的固体药物制剂。
本发明还涉及含有4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的稳定的固体组合物，所述组合物还含有天然氨基酸。
可按照本发明的方法稳定的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物包括如下表1和2中所列的化合物：
                         表1
                         表1(续)
                         表1(续)
Figure C20041007702100151
                         表1(续)
Figure C20041007702100161
                         表1(续)
Figure C20041007702100171
                         表1(续)
Figure C20041007702100181
                         表1(续)
Figure C20041007702100191
                         表1(续)
Figure C20041007702100201
                         表1(续)
Figure C20041007702100211
                         表1(续)
Figure C20041007702100221
                         表1(续)
Figure C20041007702100231
                         表1(续)
Figure C20041007702100241
                         表1(续)
                         表1(续)
Figure C20041007702100261
                         表2
Figure C20041007702100271
                         表2(续)
Figure C20041007702100281
                         表2(续)
Figure C20041007702100291
                         表2(续)
Figure C20041007702100301
本发明提供了在生产含有如上所述的在其3-位带有大取代基的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的药物制剂中的极为有效的稳定方法，本发明的方法在制备例如加巴喷丁、pregabalin、巴氯芬、3-氨基甲基-4-环己基-丁酸、3-氨基甲基-5-环己基戊酸、3-氨基甲基-4-苯基-丁酸、3-氨基甲基-5-苯基-戊酸等的药物制剂中极为有效。
可在本发明用于和4-氨基-3-取代的丁酸衍生物组合的湿润剂选自乙二醇、丙二醇、丁二醇、山梨醇和甘油及其脂肪酸酯，这些湿润剂可以单独使用或以其中的两种或多种的任意组合形式使用。
甘油脂肪酸酯的说明性的例子包括甘油低级脂肪酸酯，例如一乙酸甘油、二乙酸甘油、三乙酸甘油(甘油三乙酸酯)；中链脂肪酸单甘油酯例如一己酸甘油酯、一辛酸甘油酯、一癸酸甘油酯；中链脂肪酸聚甘油酯如一月桂酸聚甘油酯或一肉豆蔻酸聚甘油酯等。
本发明的固体药物制剂可以通过依次进行制粒步骤、包封步骤或制片步骤以及(如果需要的化)包衣步骤以常规的剂量形式得到，通常为散剂、颗粒剂、表面包衣的颗粒剂、胶囊、片剂或表面包衣的片剂的剂量形式；其中，在制粒步骤中，将作为稳定剂的湿润剂和(如果需要的话)生产药物制剂的辅料加入到4-氨基-3-取代的丁酸衍生物例如加巴喷丁、pregabalin、巴氯芬等的散装粉末中并将形成的混合物通过制粒机制粒；在包封步骤中，将形成的颗粒状粉末在加压下用胶囊填充机包封；在制片步骤中，将形成的颗粒状粉末用制片机压片；在包衣步骤中，将前述步骤中得到的颗粒状粉末、片剂或颗粒剂进行表面包衣。
在上述生产药物制剂的过程中，4-氨基-3-取代的丁酸衍生物如加巴喷丁的制粒可以通过任何熟知的制粒方法进行，例如，流化制粒法、高速搅拌制粒法、熔融制粒法等。为了使稳定剂与4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的散装粉末有效地粘合，优选采用流化制粒法，在该方法中，将所述化合物的散装粉末流化然后在流化的粉末上喷雾稳定剂。在该流化制粒步骤中，将稳定剂以其在水或有机溶剂如醇等中的溶液的形式加入，从而使少量的稳定剂就能够均匀地粘合在4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的散装粉末的表面。
在应用所述流化制粒法的制粒步骤中，制粒可以通过按照以上描述向4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的散装粉末中加入稳定剂溶液来完成，如需要，还可加入粘合剂如溶液或悬浮液形式的玉米淀粉、纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon-K30或Kollidon-K25)、copolyvidone(例如Kollidon-VA64)等。
在制粒前，用粘合剂或生产药物制剂的其它辅剂将上述稳定剂溶液涂覆到4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的散装粉末上。在该制粒步骤中，如需要，还可掺入甜味剂如甘露醇、山梨醇、木糖醇等和生产药物制剂的其它辅剂。
所得到的颗粒状粉末可直接用作4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的药物制剂，或者，也可以将其在加压下包封成含有4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的胶囊。此外，还可将其压制成片剂。
更具体地讲，按照以上描述制得的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的颗粒状粉末可以用制片机压塑成片剂。在该压塑步骤中必需使用润滑剂，就象在生产药物制剂时常作的那样。但是，我们发现某些用于药物压塑步骤的常规润滑剂可能会影响4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的药物制剂的存放稳定性并且还会延迟药物的溶解，因此，在某些情况下这些润滑剂是不合适的。
但是，我们还发现，某些天然氨基酸(以前很少被用作压塑步骤的润滑剂)如L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-缬氨酸、DL-亮氨酸、DL-异亮氨酸或DL-缬氨酸或其混合物在将本发明的衍生物如加巴喷丁压塑成片剂时可以起到很好的润滑剂的作用，并且在由此制得的片剂中，本发明的稳定剂对存放稳定性和溶解特性均没有不利影响。
因此，在该压塑步骤中，可将得到的颗粒与作为润滑剂的L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-缬氨酸、DL-亮氨酸、DL-异亮氨酸或DL-缬氨酸或其混合物以及(如果需要的话)生产药物制剂的辅料如粘合剂或崩解剂如纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素)、结晶纤维素、玉米淀粉、部分胶化的淀粉、乳糖等或其它常规的辅料用适宜的混合器如干法混合器例如V-搅拌机等混合，然后将形成的混合物用适宜的制片机压塑成片剂。
如需要，可将制得的颗粒状粉末、颗粒剂或片剂进行表面包衣。片剂的表面包衣步骤不是必需的，可以是任选的步骤。例如，由于加巴喷丁具有极强的口味，因此最好对加巴喷丁片剂进行表面包衣以易于吞咽。在表面包衣步骤中，可以使用聚合物成分如纤维素衍生物例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)等、聚乙烯吡咯烷酮、Kollidon-VA64、Eudragits等作为成膜材料并使用甘露醇、山梨醇、木糖醇、阿司帕坦等作为甜味剂。
如需要，还可向所述成膜材料中加入湿润剂如丙二醇、甘油、甘油三乙酸酯等和天然氨基酸如L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-缬氨酸、D-丙氨酸、DL-亮氨酸、DL-异亮氨酸、DL-缬氨酸、DL-丙氨酸或甘氨酸。在这些化合物中，丙二醇、甘油和甘油三乙酸酯不仅可以起到湿润剂的作用，而且还可以起到包衣膜增塑剂的作用，而L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-缬氨酸、DL-亮氨酸、DL-异亮氨酸和DL-缬氨酸可以起到包衣膜的改性剂的作用。此外，当4-氨基-3-取代的丁酸衍生物是加巴喷丁时，甘氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸和DL-丙氨酸可以起到加巴喷丁苦味的缓冲剂的作用。可以按照熟知的方法用流化床或旋转锅将颗粒状粉末、颗粒剂或片剂的表面包衣涂覆在颗粒状粉末、颗粒剂或片剂的表面。
在本发明的含有4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的固体组合物中，湿润剂的总的用量可以是4-氨基-3-取代的丁酸衍生物重量的0.01-25％，或者当生产药物制剂时加入辅剂时，是4-氨基-3-取代的丁酸衍生物和辅剂的总重量的0.01-25％。总的用量可以根据所用湿润剂的种类、含有4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的固体组合物具体剂量形式、即片剂、散剂、颗粒剂或胶囊，以及所加入的辅剂的种类和用量。在任何情况下，湿润剂均应以能够通过确保药物制剂的水分保留而稳定4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的有效量使用。此外，在许多情况下，湿润剂的总量优选为4-氨基-3-取代的丁酸衍生物重量的0.02-20％，或者当生产药物制剂时加入辅剂时，优选为4-氨基-3-取代的丁酸衍生物和辅剂的总重量的0.02-20％。但是，当将山梨醇与其它湿润剂一起使用时，用量不受上述范围的限制。
在制备4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的表面包衣的片剂时，在表面包衣步骤中湿润剂的用量通常为包衣材料总重量的0.1-50％。
此外，我们还发现，在制备4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的固体药物制剂时，使用某些天然氨基酸，包括L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-缬氨酸、D-丙氨酸、DL-亮氨酸、DL-异亮氨酸、DL-缬氨酸、DL-丙氨酸和甘氨酸代替药物制剂生产中常用的辅剂，可以制成所需的药物制剂而不会妨碍用作本发明稳定剂的湿润剂的水分保留效果。换句话说，所述天然氨基酸可以起到稳定助剂的作用。所述的天然氨基酸可以单独使用或以其中两种或多种的组合形式使用。所述天然氨基酸可以掺入制备4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的药物助剂的任何选择性步骤中，包括制粒步骤。所述天然氨基酸的总用量为，例如，在加巴喷丁固体制剂中，为加巴喷丁重量的0.05-40％。
如上所述的本发明的制备4-氨基-3-取代的丁酸衍生物固体制剂的方法包括，例如制粒步骤、制片步骤以及(如果需要的化)包衣步骤，其中，在制粒步骤中，将作为湿润剂(即稳定剂)、粘合剂和生产药物制剂的辅剂加入到所述化合物的散装粉末中然后将形成的混合物用制粒机制粒；在制片步骤中，将添加剂如润滑剂加入到形成的颗粒状粉末中然后将颗粒用制片机压片；在包衣步骤中，对得到片剂的表面进行包衣。但是，由制粒步骤制得的颗粒状粉末也可以不经过制片步骤而直接以散剂或颗粒剂的剂量形式用作4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的药物制剂，或者，也可以将制粒步骤制得的颗粒按照以上描述进一步进行表面包衣。或者，可以将制粒步骤制得的颗粒与润滑剂等混合并将形成的混合物用胶囊填充机填充到明胶硬胶囊中制备胶囊。在制得的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的固体制剂中，例如，对于加巴喷丁制剂，加巴喷丁为压缩的或流化的状态，从而在对人口服给药时易于服用。
以下将通过实施例对本发明进行更完整的描述，但不应将这些实施例看作是对本发明范围的限定。
                     实施例1
1)加巴喷丁颗粒状粉末A的制备
用流化制粒机(由FREUND Co.，Ltd.，SFC-Labo生产)在250g加巴喷丁的散装粉末上喷雾72g水然后干燥得到加巴喷丁颗粒状粉末A。
2)加巴喷丁颗粒状粉末B的制备
用所述流化制粒机在250g加巴喷丁的散装粉末上喷雾5g丙二醇在67g水中的溶液然后干燥得到加巴喷丁颗粒状粉末B。
将以上1)和2)中制得的加巴喷丁颗粒状粉末A和B在下表3中所述的条件下存放然后通过HPLC测定各颗粒状粉末中所形成的内酰胺的含量。
该实施例以及以下实施例中的内酰胺含量用加巴喷丁的重量百分比表示。
                     表3
  存放条件         颗粒状粉末
  A   B
  开始时60℃/1周(密封)60℃/2周(密封)50℃/85％湿度/2周(开放)50℃/85％湿度/4周(开放)   0.0030.0170.0200.0030.003   0.0030.0110.0130.0030.003
上表表明，通过加入丙二醇可以防止加巴喷丁散装粉末在存放时发生降解(形成内酰胺)。
                      实施例2
1)加巴喷丁颗粒状粉末C的制备
用流化制粒机(由FREUND Co.，Ltd.，SFC-Labo生产)在250g加巴喷丁的散装粉末上喷雾72g水并随后在其上喷雾5g羟丙基纤维素在58g水中的溶液，然后干燥得到加巴喷丁颗粒状粉末C。
2)加巴喷丁颗粒状粉末D的制备
用流化制粒机(由FREUND Co.，Ltd.，SFC-Labo生产)在250g加巴喷丁的散装粉末上喷雾5g丙二醇在67g水中的溶液并随后在其上喷雾5g羟丙基纤维素在58g水中的溶液，然后干燥得到加巴喷丁颗粒状粉末D。
3)加巴喷丁颗粒状粉末E的制备
用所述流化制粒机在250g加巴喷丁的散装粉末上喷雾5g甘油三乙酸酯在67g水中的溶液并随后在其上喷雾5g羟丙基纤维素在58g水中的溶液，然后干燥得到加巴喷丁颗粒状粉末E。
4)加巴喷丁颗粒状粉末F的制备
用所述流化制粒机在250g加巴喷丁的散装粉末上喷雾2.5g丙二醇和2.5g甘油三乙酸酯在67g水中的溶液并随后在其上喷雾5g羟丙基纤维素在58g水中的溶液，然后干燥得到加巴喷丁颗粒状粉末F。
将以上1)-4)中制得的加巴喷丁颗粒状粉末C-F在下表4中所述的条件下存放然后通过HPLC测定各颗粒状粉末中所形成的内酰胺的含量。
                                     表4
  存放条件                       颗粒状粉末
  C   D   E   F
  开始时60℃/1周(密封)60℃/2周(密封)50℃/85％湿度/2周(开放)50℃/85％湿度/4周(开放)   0.0040.1310.2140.0110.012   0.0030.0760.1300.0080.013   0.0030.0440.1180.0060.010   0.0030.0720.1240.0070.011
上表表明，通过加入丙二醇或甘油三乙酸酯或同时加入上述两种物质可以防止加巴喷丁散装粉末在存放时发生降解(形成内酰胺)。
                    实施例3
1)加巴喷丁颗粒的制备
用流化制粒机(由FREUND Co.，Ltd.，SFC-Labo生产)在700g加巴喷丁的散装粉末上喷雾14g copolyvidone和14g丙二醇在252g水中的溶液然后干燥得到加巴喷丁颗粒状粉末。
2)压制成片剂
将以上步骤1)中制得的干燥颗粒与L-缬氨酸(颗粒重量的7％)混合然后用旋转制片机(由KIKUSUI SEISAKUSHO K.K.生产)压制成片剂，每片的直径为9mm，重量为336mg。每片含300mg加巴喷丁，硬度为6-10kg。
3)片剂的表面包衣
将以上步骤2)中制得的片剂在其表面上用包衣溶液通过包衣机(由FREUND Co.，Ltd.，HI-COATOR HCT-30生产)进行薄膜包衣，包衣溶液的组成如下表5中所定义。
         表5
  CopolyvidoneL-异亮氨酸甘油丙二醇硬脂酸钙水   34.0g13.5g13.5g7.0g7.0g432.0g
将以上步骤2)和3)中制得的未包衣的片剂(I)和薄膜包衣的片剂(II)以及市售的加巴喷丁胶囊(III)在下表6中所定义的条件下存放然后测定所述片剂和胶囊中所形成的内酰胺的含量。
                           表6
  存放条件            内酰胺含量(％)加巴喷丁制剂
  (I)   (II)   (III)*
  开始时40℃/75％湿度/2个月(密封)40℃/75％湿度/4个月(密封)40℃/75％湿度/6个月(密封)   0.0050.0480.1230.229   0.0040.0660.1190.172   0.0180.0720.1290.219
[注]*市售的加巴喷丁胶囊通过干法混合法制得，每粒胶囊含有300g加巴喷丁
上表表明，在薄膜包衣的片剂中未观察到内酰胺含量的明显增加，并且薄膜包衣的片剂具有极佳的存放稳定性，与通过于法混合法制得的加巴喷丁胶囊相似。
此外，还将按照以上描述制得的薄膜包衣片剂按照日本药典XIII中规定的溶解试验方法(使用900ml水并于50rpm搅拌)进行了溶解试验。试验条件和试验结果如下表7中所示，其中的数值是以％表示的溶解的量。
                   表7
  溶解时间(分钟)          存放条件
  开始时   60℃/4小时(密封)
  153060   90.3103.1103.2   91.5103.3103.3
以上试验结果证实，按照本发明的方法制备的加巴喷丁薄膜包衣片剂在溶解试验中能够很好的溶解并且在溶解后具有很好的存放稳定性。
                    实施例4
1)巴氯芬粉末样品G的制备
将200mg巴氯芬结晶用0.04ml水润湿并用研钵将混合物制成颗粒状粉末然后干燥得到巴氯芬粉末样品G。
2)巴氯芬粉末样品H的制备
将200mg巴氯芬结晶用0.04ml 20％的丙二醇水溶液润湿并用研钵将混合物制成颗粒状粉末然后干燥得到巴氯芬粉末样品H。
将按照以上描述制得的巴氯芬粉末样品G和H以及未经处理的巴氯芬结晶在下表8中定义的条件下存放然后通过HPLC的方法测定各样品中所形成的脱水缩合物的含量。在该实施例中，脱水缩合物的含量用巴氯芬的重量百分比表示。
                          表8
  存放条件                    样品
  未经处理的巴氯芬   G   H
  开始时60℃/1周(密封)60℃/2周(密封)60℃/3周(密封)   0.100.360.570.70   0.100.951.261.65   0.100.420.610.82
上表表明，用水制粒的巴氯芬颗粒在存放时会发生加速的降解(脱水缩合)，通过加入丙二醇作为湿润剂可以防止存放时的降解。
                     实施例5
1)pregabalin粉末样品I的制备
将1g pregabalin结晶用0.1ml水润湿并用研钵将混合物制成颗粒状粉末然后干燥得到pregabalin粉末样品I。
2)pregabalin粉末样品J的制备
将1g pregabalin结晶用0.1ml 1％十甘油单月桂酸酯(decaglyceryl monolaurate)的水溶液润湿并用研钵将混合物制成颗粒状粉末然后干燥得到pregabalin粉末样品J。
3)pregabalin粉末样品K的制备
将1g pregabalin结晶用0.1ml 10％丁二醇的水溶液润湿并用研钵将混合物制成颗粒状粉末然后干燥得到pregabalin粉末样品K。
将按照以上描述制得的样品I、J和K以及未经处理的pregabalin结晶在下表9中定义的条件下存放然后通过HPLC方法测定各样品中所形成的脱水缩合物的含量。在该实施例以及下述实施例6中，脱水缩合物的含量用pregabalin的重量百分比表示。
                                      表9
  存放条件                      样品
  未经处理的pregabalin   I  J  K
  开始时60℃/1周(密封)60℃/2周(密封)   ＜0.0010.0010.001   ＜0.0010.0090.010  ＜0.0010.0010.002  ＜0.0010.0010.002
上表表明，用水制粒的pregabalin在存放时会发生加速的降解(脱水缩合)，通过加入十甘油单月桂酸酯或丁二醇作为湿润剂可以防止存放时的降解。
                     实施例6
1)pregabalin粉末样品L的制备
将1g pregabalin结晶用0.1ml 10％羟丙基纤维素的水溶液润湿并用研钵将混合物制成颗粒状粉末然后干燥得到pregabalin粉末样品L。
2)pregabalin粉末样品M的制备
将1g pregabalin结晶用0.1ml含有10％羟丙基纤维素和10％丙二醇的水溶液润湿并用研钵将混合物制成颗粒状粉末然后干燥得到pregabalin粉末样品M。
将按照以上描述制得的样品L和M在下表10中定义的条件下存放然后通过HPLC方法测定各样品中所形成的脱水缩合物的含量。
              表10
  存放条件            样品
  L   M
  开始时60℃/1周(密封)60℃/2周(密封)60℃/4周(密封)   ＜0.0010.0050.0100.014   ＜0.0010.0010.0020.004
上表表明，通过加羟丙基纤维素和丙二醇作为湿润剂可以防止pregabalin在存放时的降解(脱水缩合)。
据信在固体制剂、包括4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的制剂中残余过量的水是不利的，因为这会引起变色、降解、制片困难等。本发明的最显著的特点是，我们出人意料地发现，通过加入具有水分保留作用的湿润剂可以显著改善4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的固体制剂的稳定性，而以前认为这将会在所示制剂中产生不利的影响(参见以上描述)。因此，本发明提供了稳定制药学上不稳定的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物、包括加巴喷丁的方法，并且还阐明了该稳定作用的原理，而多年以来，这一直被认为是本领域中有待解决的问题。本发明的显著影响是，可将广泛用于制备患者易于服用的小尺寸药物制剂的使用水的湿法制粒方法应用于模压性能极差的加巴喷丁而不会引起加巴喷丁的任何降解。预期本发明是对开发含有4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的稳定药物组合物的重大贡献。

Claims (2)

1.用于稳定在固体药物组合物中的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的湿润剂的用途，其中所述的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物是1-(氨基甲基)环己基乙酸或5-甲基-3-氨基甲基己酸或其组合，所述的湿润剂是一种或多种选自乙二醇、丙二醇、丁二醇、山梨醇和甘油及其低级脂肪酸酯的化合物，前提是，当所述的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物是1-(氨基甲基)环己基乙酸时，所述的湿润剂不是山梨醇。
2.权利要求1所述的用途，其中所述的固体药物组合物是片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂型的药物制剂。
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