HUT60482A - Process for producing substituted n-benzoyl-n'-(2-phenylethyl)-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Description

A találmány az I általános képletű N-benzoil-N’-/2-feniletil/-piperazinokra vonatkozik, amely képletben

Rj jelentése hidrogénatom, alacsonyabb szénatomszámú alkil alkanoil, alkoxikarbonil vagy alacsonyabb szénatomszámú alkeniloxikarbonil vagy fenoxikarbonil vagy fenil-alkoxikarbonil csoport, amely szubsztituálatlan vagy alacsony szénatomszámú alkil csoporttal, alkoxi csoporttal, legfeljebb 55-ös rendszámú halogén csoporttal, trifluormetil-, nitroés/vagy amino-GSoporttal szubsztituált;

Rg jelentése hidrogénatom vagy olyan alacsonyabb szénatomszámú alkil csoport, amely szénlánca nitrogénatomot tartalmaz;

Rj és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alacsonyabb szénatomszámú alkil vagy legfeljebb 55-ös rendszámú halogénatom; és

Re jelentése ljébb 55-ös rendszámú halogénatom, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyüle· tekben, ahol Β_ς jelentése klóratom és /a/ R^ jelentése acetil és hidrogénatomot jelent vagy /b/ és jelentése egyaránt metil csoport

A találmány tárgyát képezik továbbá a fenti vegyületek sói, a vegyületek előállítási eljárásai, az azokat tartalmazó gyógyszerkeverékek és azok gyógyszerek aktív hatóanyagaiként történő felhasználása.

Az olyan alacsonyabb szénatomszámú alkil csoportok köré • · · re, amelyek szénlánca nitrogénatomot tartalmaz, példa az N-mono- vagy Ν,Ν’-dialkilamino-alkil csoport.

Az előzőekben és a továbbiakban egyaránt az alacsonyabb szénatomszámú gyökök és vegyületek fogalma alatt a 7 és annál kevesebb, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó gyököket és vegyületeket értjük.

Az alacsonyabb szénatomszámú alkil csoportokra példaként említett előnyösen C^-C^ alkil csoport különösen metíl vagy másodsorban etil, propil, izopropil vagy butil csoport lehet, de lehet éppúgy izobutil, szekunder- és tercier-butil csoport is, a alkil csoportok közül pedig a pentil, hexil vagy heptil csoport.

Az alacsonyabb szénatomszámú alkanoilok körébe a Vj-Cy alkanoilok, előnyösen a θ2”^σ7 alkanoilok, mint például a formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril vagy valeroil csoportok tartoznak.

Az alacsonyabb szénatomszámú alkoxikarbonilok körébe a C-^-Cy alkoxikarbonilok, előnyösen a alkoxikarbonilok, mint például metoxi-, etoxi-,propoxi-, izopropoxi- vagy tercierbút oxi-karbonil csoportok tartoznak, de éppúgy alkalmasak az izobutoxi-, szekunder-butoxi- vagy butoxi-karbonilok, a C^-Cy alkoxikarbonil csoportok közül pedig a pentiloxi-, hexiloxi- vagy heptiloxi-karbonilok is.

Az alacsonyabb szénatomszámú alkeniloxikarbonilok körébe a C₂-C7 alkeniloxikarbonilok, előnyösen a C^-C^ alkeniloxikarbonilok, mint például alliloxi- vagy metalliloxi-karbonil

csoportok tartoznak, de éppúgy alkalmasak a buteniloxi-, penteniloxi- vagy hexeniloxi-karbonil csoportok is.

Az alacsonyabb szénatomszámú . fenilalkoxikarbonilok körébe a fenil-C^-Cyalkoxikarbonilok, előnyösen a f enil-C^-C^alkoxikarbonilok, mint például a benziloxikarbonil, 1- vagy

2-feniletoxikarbonil, 3-fenilpropoxikarbonil vagy 4-fenilbutoxikarbonil csoportok tartoznak, de éppúgy alkalmasak a fenil-C^-Cyalkoxikarbonil csoportok is.

Az alacsony szénatomszámú alkil csoportokat tartalmazó N-mono- vagy -diálkilamin· -alkil csoporton belül az

N-mono- vagy -dialkilamin csoport főleg az -helyzetnél magasabb helyzetű szénatomhoz kapcsolódik; ide tarhoz-

a 2-metilam in-etil, 2-etilaminr-etil, 5-metilamin-propil, olyanok mint

5-et ilamin-propil vagy 4-m etil amin -bút il vagy különösen az -di-C^-C^alkilamin -C^-C^alkilok, olyanok mint a

2-dimetilamin-etil, 2-dietilamin-etil, 5-dimetilamin-

- .propil vagy 4-dimetilamin-butil.

A 55-ös vagy annál kisebb rendszámú halogénatomok közé tartoznak a klór, a fluor és a bróm.

Az I általános képletű vegyületek sói alatt főleg azok savaddiciós sóit értjük, például azok megfelelő ásványi savakkal - igy halogénhidrogén savakkal, kénsawal vagy foszforsavval -képezett, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit - kloridjait, bromidjait, szulfátjait, hidrogénszulfátjait vagy foszfát jait.^: Ehhez hasonlóan sóképzésre fel·· · · ···«· ··«· • · · · · · · • · ······ • · « · · · · ♦ · ········ · · · · · ·

- 5 használhatók a megfelelő alifás vagy aromás szulfonsavak vagy N-szubsztituált szulfaminsavak, .és ennek megfelelően metánszulfonátok, benzénszulfonátok, p-toluénszulfonátok vagy N-ciklohexilszulfaminátok /ciklamátok/ keletkeznek; vagy pedig erős szerves savakat, úgy mint alacsonyabb szénatomszámú egyenes láncú telitett karbonsavakat vagy telitett vagy telítetlen alifás dikarbonsavakát - ez utóbbiak lehetnek hidroxilezettek — alkalmazunk, és például acetátokat, oxa— Iátokat, malonátokat, maleinátokát, fumarátokat, maleáto— kát, tartarátokat vagy citrátokat állítunk elő.

Izolálási és tisztítási célokra' gyógyszerészeti szempontból nem megfelelő sók is alkalmasak, de gyógyászati célokra kizárólag nem toxikus sók elfogadhatóak, ezért ezeket a sókat részesítjük előnyben.

Az I általános képlet szerinti vegyületek és azok gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói értékes gyógyszertani tulajdonságokkal rendelkeznek. Főként jelentős analgetikai hatással bírnak. Az analgetikai aktivitásuk például oly módon demonstrálható,hogy az Agent and Actions 23,29-31 /1988/ referátumban foglaltak szerint egerekben fenil-p-benzokinonnal indukált kínzó fájdalmat szájon át adva 0,1 mg/kg és a fölötti mennyiségben megszüntette, továbbá a patkányban a Pain Rés, and Therau. 1,517 /1976/ referátum alapján kísérletileg ecetsavval előidézett vonagló fájdalmat szájon át beadva hasonlóképpen 0,1 mg/kg vagy a fölötti mennyiségben meggátolta.

Az I általános képlet szerinti vegyületek és azok gyógyszerészet ileg elfogadható sói ennek meglelelően különböző

egyedek fájdalmainak kezeléséne szolgáló gyógyszerek anal— getikusan aktív komponenseként, különösen perifériás analgetikumként használhatók fel.

Ezen túlmenően az I általános képletű vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadott sói jelentős gátló hatást fej· tenek ki az interkulin-1 /IL-1/ bioszintézisére. Az IL-1 a gyulladást okozó proteinek osztályába tartozik és fontos szerepet játszik például a prosztaglandinok szintézisében, a rostszövetek, synoviális sejtek és chondrocyták által végrehajtott neutrális proteáz szintézisben, az endotheliális sejtek aktiválásában és további gyulladást okozó cytokinok, mint például az -tumor necrosis faktor /TMF/ és az internuk lein-6 /IL-6/, aktiválásában. Továbbá csont reszorpciót sti mulál, szabályozza a melegvérű állatok testhőmérsékletét és többek között szabályozza a lymphocyták fejlődését, aktivá-

differenciálódását és proliferációját. Az I általános képlet szerinti vegyületeknek és azok gyógyszerészetileg elfogadott sóinak gyógyászati szempontból különösen jelentős az IL-1, THE és IL-6 bioszintézisére gyakorolt gátló hatása.

Ez a hatás in vitro például oly módon igazolható, hogy C. Ror dorf-Adams és társa által a Drugs Exotl. Clin. Rés.XV,355—62 /1989/ irodalmi helyen publikáltak szerint körülbelül l^Umol és a fölötti mennyiséghez lipopolyszaccharidok által stimulált emberi monocytákat használunk fel. Hatása in vivő pedig oly módon bizonyítható, hogy egérnek szájon át közepes hatáhatásos adagban /ΕΣ)_ςπ/, kb. 1-15 mg/kg mennyiségben adagol4 4 4«· 4444 • · 4

-7 juk ezáltal meggátolva az LPS indukálta szerűm amyloid P /SÁP/ képződést, továbbá patkánynak szájon át közepes hatásos adagban /ED^q/, kb. 0,05-3,5 mg/kg mennyiségben adagoljuk ily módon csökkentve az LPS által mesterségesen indukált lázat.

Mindezen tulajdonságok következtében az I általános képletü vegyületek és azok gyógyszerészet ileg elfogadott sói kiválóan alkalmasak a monocyta vagy macrophage sejtek által i IL-1 túltermelés okozta vagy amiatt súlyosbodó rendellenességek, igy izületi gyulladásos és degenerativ megbetegedések, gyógykezelésére; például rheumatoid arthritis, osteoarthrosis, psoriosisos vagy infectiosus arthritis, Reiter féle szindróma, köszvény és traumás arthritis és egyéb akut vagy krónikus gyulladások, mint például gyulladásos gyomor rendellenességek, meningitis, bőrbetegségek, mint psoriasis, Pemphigus vulgáris és ahhoz hasonlók, allergiás bőr reakciók és autoimmun betegségek, mint a diabetes /1 típus/ és thyroiditis eseten alkalmazható eredményesen.

A találmány az I általános képletű vegyületek közül például azokra vonatkozik, amelyek esetében a képletben

R^ jelentése hidrogénatom, alacsonyabb szénatomszámú alkil vagy alkanoil csoport;

jelentése hidrogénatom, alacsonyabb szénatomszámú alkil csoport vagy alacsonyabb szénatomszámú alkil csoportokat tartalmazó N-mono- vagy N,N -dialkilamin -alkil csoport; R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, ala- 8 • · *··· · ···· • · « · · · · « · ···♦·· • · « ····· · ···*«·«· ·· · ··· csonyabb szénatomszámú alkil vagy legfeljebb 55-ös rendszámú halogénatom; és jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyüleúekben, ahol R^ jelentése klóratom és /a/ R₁ jelentése acetil és Rg hidrogénatomot jelent vagy /b/ R^ és Rg jelentése egyaránt metil csoport, az R^ és R^ gyökök közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő. A találmány tárgyát képezik továbbá azok sói.

A találmány az I általános képletű vegyületek közül külö nösen azokra vonatkozik, amelyek esetében a képletben

Rí jelentése hidrogénatom, alkil, mint például metilvagy etil csoport, Cg-C? ^alkanoil, mint például acetil, propionil vagy valeroil csoport, C-^-C? alkoxikarbonil, előnyösen C^-C^ alkoxikarbonil, mint például metoxi-,· etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy tercier-butoxikarbonil csoport, vagy

Cg-Crj alkeniloxikarbonil, előnyösen alkeniloxikarbonil, mint például alliloxi- vagy metalliloxi-karbonil csoport vagy fenoxikarbonil csoport vagy fenilr-C^-Cyalkoxikarbonil, előnyösen fenil-Ci-C^alkoxikarbonil csoport, amely szubsztituálatlan vagy alacsony szénatomszámú alkil csoporttal, alkoxi csoporttal, legfeljebb 55-ös rendszámú halogénnel, trifluormetil-, nitro— és/vagy amino-csoporttal szubsztituált, mint például benziloxi-karbonil, 1- vagy 2- feniletoxi-karbonil, 3-fenilpropoxi-karbonil vagy 4-fenilbutoxi-karbonil csoport;

4« * · ··<·«·4·4

4 4* « «· • · «·····

4 4 ······

444444*4 44 4444

- 9 I?2 jelentése hidrogénatom, 5-C^alkil, mint például metilvagy etil csoport, N-C^-C^alkil-amin -C₂-C?alkil, mint például 2-metiamin-etil, 2-etilamin-etil, 3-metilamin-propil,

3- etilamin-propil vagy 4-metilamin-butil csoport vagy különösen Ν,Ν-di-C^-C^alkilamin -C-^-C^alkil, mint például 2-dimetil amin-etil, 2-dietilamin-etil, 3-úimetilamin-propil vagy

4- dimet il amin-bút il;

az R^ és R^ gyökök egyike hidrogénatom, C-j-C^alkil, mint például metil csoport vagy legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, mint például fluor vagy klór és a másik hidrogénatom;

és R^ jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, mint például fluor, klór vagy bróm, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyületekben, ahol R^ jelentése klóratom és /a/ R^ jelentése acetil és R^ hidrogénatomot jelent vagy /b/ R^ és R^ jelentése egyaránt metil csoport, az R^ és R^ gyökök közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő, valamint azok sói, különösen azok gyógyszerészetileg elfogadott sói.

A találmány az I általános képletű vegyületek közül főképpen például azokra vonatkozik, amelyek esetében a képletben

R₁ jelentése hidrogénatom, C^-C^alkil, mint például metil vagy etil csoport vagy C^-C^alkanoil, mint például acetil, propionil vagy valeroil csoport;

1^2 jelentése hidrogénatom, C^-C^alkil, mint például metil vagy etil csoport;

- 10 4 4 <·< ·* i9 · · · ·· « « · 4 9 · • · ······ • · · ··«·· « 4444 44·4 4« 4 444 az R^ és R^ gyökök egyike hidrogénatom, C-j-C^alkil, mint például metil csoport vagy legfeljebb 55-ös rendszámú halogénatom, mint például fluor vagy klór és a másik hidrogénatom; és

R- jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, mint például fluor, klór vagy bróm, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képlett vegyuletekben, ahol R^ jelentése klóratom és /a/ R-j- jelentése acetil és hidrogénatomot jelent vagy /b/ R^· és jelentése egyaránt metil csoport, az R^ és gyökök közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő, valamint azok sói, különösen azok gyógyszerészetileg elfogadott sói.

A találmány az I általános képlett vegyületek közül legfőképpen azokra vonatkozik, amelyek esetében a képletben

R^ jelentése hidjrogénatom, C^-C^alkanoil, mint például acetil, propionil vagy valeroil csoport, C^-C^alkoxikarbonul, mint Déldául etoxikarbonil csoport, C-,-C_calkeniloxikarbonil, mint például alliloxikarbonil csoport, fenoxikarbonil csoport vagy fenil-C^-C^alkoxikarbonil, mint például benziloxikar'bonil csoport;

jelentése hidrogénatom, C-^-C^alkil, mint például metil vagy etil csoport vagy Ν,ΙΡ-di-C^-C^alkilamin -C^-C^alkil, mint például 2-dimetilamin-etil, 2-dietilamin-etil, 3-úimetilamin-propil vagy 4-dimetilamin-butil csoport; az Bj és Rq_ gyökök egyike hidrogénatom, C^-C^alkil, mint

például metil csoport vagy legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, mint például fluor vagy klór és a másik hidrogénatom; és

Re jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, mint például fluor, klór vagy bróm, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyü letekben, ahol R^ jelentése klóratom és R^ jelentése acetil csoport és. R₂ hidrogénatomot jelent, az R^ és gyökök kö zül legalább egy hidrogénatomtól eltérő, valamint azok sói, különösen azok gyógyszerészetileg elfogadott sói.

Különösen érdekesek azok az I általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében

R^ jelentése C^-C^alkanoil, mint például acetil vagy propionil csoport, és

R2 jelentése hidrogénatom vagy C^-C^alkil, mint például metil vagy etil csoport; vagy pedig

R-^ és R₂ egyaránt hidrogén atomot jelent;

R^ jelentése hidrogénatom vagy C^-C^alkil, mint például metil csoport, és

R^_ jelentése hidrogénatom; vagy pedig

R^ jelentése hidrogénatom, és

R^ jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, mint például klór vagy bróm; és

R^ jelentése legfeljebb 55-ös rendszámú halogénatom, mint például fluor, klór vagy bróm, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyü• 4

- 12 *«· • · » · ···* ««4ΐ ««1« ei * · ♦· letekben, ahol R^ jelentése küóratom és R₁ jelentése acetil csoport és R₂ hídrogénatomot jelent, az R^ és R^ gyökök kö zül legalább egy hidrogénatomtól eltérő, valamint azok sói, különösen azok gyógyszerészetileg elfogadott sói.

Leginkább érdekesek azok az I általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében

R^ jelentése hidrogénatom vagy C^-C^alkanoil, mint például acetil vagy propionil csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom;

R^ jelentése C-^-C^alkil, mint például metil csoport, és

R^ jelentése hidrogénatom; vagy pedig

R^ jelentése hidrogénatom, és

R^ jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, mint például klór vagy bróm; és

R_q jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, mint például fluor, klór vagy bróm, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyü

zül legalább egy hidrogénatomtól eltérő, valamint azok sói, különösen azok gyógyszerészetileg elfogadott sói.

Egyfelől a találmány az I általános képletű vegyületek kö zül előnyösen azokra vonatkozik, amelyek képletében

R^ jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy Ci-C^alkil, mint például metil vagy etil csoport;

·· *

- 15 az R^ és R^ gyökök egyike hidrogénatom, C^-C^alkil, mint például metil csoport vagy legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom., mint például fluor vagy klór és a másik hidrogénatom; és

R^ jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, mint például fluor, klór vagy bróm, valamint azok sói, különösen azok gyógyszerészetileg elfogadott sói.

Másfelől a találmány az I általános képletű vegyületek közül előnyösen azokra vonatkozik, amelyek képletében

R^ jelentése C^-Cyalkanoil, mint például acetil, propionil vagy valeroil;

R^ jelentése hidrogénatom vagy C-pC^alkil, mint például metil vagy etil csoport;

R^ jelentése hidrogénatom;

R^ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 55-9s rendszámú halogénatom, mint például klór; és

R^ jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, mint például klór vagy bróm, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyületekben, ahol R^ jelentése klóratom és R^ jelentése acetil csoport és R£ hidrogénatomot jelent, az R^ és R^ gyökök közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő, valamint azok sói, különösen azok gyógyszerészetileg elfogadott sói.

Egyrészt a találmány az I általános képletű vegyületek közül különösen azokra vonatkozik, amelyek képletében • · ·

- 14 Rj jelentése hidrogénatom;

1^2 jelentése hidrogénatom vagy C^C^alkil, mint például metil vagy etil csoport;

R^ jelentése hidrogénatom vagy C^-C^alkil, mint például metil csoport;

R^ jelentése hidrogénatom, fluor-,vagy klóratom;

R^ jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, valamint azok sói, különösen azok gyógyszerészet Heg elfogadott sói.

Másrészt a találmány az I általános képletű vegyületek közül különösen azokra vonatkozik, amelyek képletében

R^_ jelentése Cg-C^alkanoil, mint például acetil, propionil vagy valeroil csoport vagy fenil-C^-C^alkomikarbonil, mint például benziloxikarbonil csoport;;

Rg jelentése hidrogénatom, C^-C^alkil, mint például metil vagy etil csoport vagy NjN’-di-C^-C^alkilamin -C^-C?alkil, mint például 2-dimetilamin-etil csoport;

R^ és R^ jelentése egyaránt hidrogénatom; és

R^ jelentése klóratom, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyületekben, ahol R^ jelentése klóratom és R^ jelentése acetil csoport és R₂ hidrogénatomot jelent, az R^ és R^ gyökök közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő, valamint azok sói, különösen azok gyógyszerészetileg elfogadott sói.

A találmány az I általános képletű vegyületek közül legfőképpen azokra vonatkozik, amelyek esetében a képletben

R^ jelentése C2-C?alkanoil, mint például acetil, propi• ·

- 15 onil vagy valeroil csoport;

I?2 jelentése hidrogénatom vagy C^C^alkil, mint például metil vagy etil csoport;

R^ és R^ jelentése egyaránt hidrogénatom; és

R^ jelentése klóratom, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyületekben, ahol R^ jelentése klóratom és R^ jelentése acetil csoport és R^ hidrogénatomot jelent, az R^ és R^ gyökök közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő, valamint azok sói, különösen azok gyógyszerészetileg elfogadott sói.

A találmány az I általános képletű vegyületek közül leginkább azokra vonatkozik, amelyek esetében a képletben

R^ jelentése hidrogénatom;

R2 jelentése hidrogénatom vagy másodsorban Cj-C^alkil, mint például metil vagy etil csoport;

R^ jelentése hidrogénatom és R^ jelentése fluor- vagy klór atom vagy pedig

R^ jelentése hidrogénatom; és jelentése fluor-, klór- vagy brómatom,

R^ jelentése metilcsoport és ^E5 valamint azok sói, különösen azok gyógyszerészetileg elfogadott sói.

A találmány az I általános képletű vegyületek közül speciálisan azokra vonatkozik, amelyek a megadott példákban szerepelnek, valamint azok sói, különösen azok gyógyszerészetileg elfogadott sói.

Az I általános képletű vegyületek előállítási eljárása • · • ♦ ·

- 16 lényegében ismert eljárásokon alapul és a következő eljárásváltozatokról van szói /a/ A II általános képletű ve.gyületet, mely képletben X^ • jelentése karboxi vagy funkcionálisan átalakított reaktív karboxi csoport, vagy annak sóját a III általános képletű vegyülettel, mely képletben jelentése hidrogénatom vagy egy amin védő csoport, reagálhatjuk; vagy /b/ a IV általános képletű vegyületet,vagy annak sóját az

V általános képletű vegyülettel, mely képletben X^ bejelentése hidroxicsoport vagy reaktív észterezett hidroxicsoport, reagáltatjuk; vagy /c/ a VI általános képletű vegyületet, mely képletben az X^ és X^ gyökök közül legalább az egyik hidrogénatom és a másik csoport -CHg-CB^-X^, ahol az X^ jelentése hidroxicsoport vagy reaktív észterezett hidroxicsoport, ciklizáljuk; vagy /d/ a VII általános képletű vegyületet oxidáljuk, amely képletben Y az a csoport, amely karboxil csoporttá oxidálható;

és kívánt esetben az eljárásnak megfelelően kapott vegyületet az adott eljárással vagy más eltérő módszerrel egy attól különböző I általános képletű vegyületté alakítjuk; az eljárás szerint kapott izomerek keverékéből álló elegyből a vegyületet elválasztjuk; az eljárás során nyert szabad vegyületet sóvá alakítjuk és/vagy az eljárás szerint előállított sót az • · · .:1..:.. ·./ ··:* ···*

- 17 I általános képletnek megfelelő szabad vegyülette vagy egy másik sóvá alakítjuk.

Az előzőekben és az ezt követően ismertetett reakciókat lényegében ismert módon hajtjuk végre, például oldószer nélkül vagy szokásos módon egy alkalmas oldószer vagy higitószer vagy azok keverékének a jelenlétében, és kívánt esetben hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy fűtéssel, például -78 °G -tói a reakcióközeg forráspontjáig terjedő hőmérséklet határok között, előnyösen -10 °C és körülbelül 150^eC között, és amennyiben szükséges zárt edényben, nyomás alatt, inért gázatmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között.

Savaddiciós sók képzésekor a kiindulási anyagok bázikus centrumát például az előzőekben az I általános képletű vegyületek sói kapcsán említett savakkal reagáltathatjuk, míg a II általános képletű vegyületek esetén, ahol 2^ karboxi csoportot jelent, a sókat bázisokkal képezhetjük.

A bázisokkal képzett sók közül megfelelőek például az alkáli vagy alkáli földfém sók, igy például a nátrium, kálium vagy magnézium sók, a gyógyszerészetileg elfogadott átmeneti fém sók, mint a cink és réz sók, az ammóniával vagy szerves aminokkal,úgy mint mono-, di- vagy trihidroxi-C-^-C^alkilaminokkal, hidroxi-C₁-C^alkil-C₁-Or₇alkilaminokkal vagy polihidroxi-O^-C^,— alkilaminokkal és gyűrűs aminokkal képezett sók. A gyűrűs aminok körére példa a morfolin, a tiomorfolin, a piperidin vagy a pírrólidin. A megfelelő mono-C^-C^alkilaminok körébe tartozik például az etilamin vagy a tercier-butilamin, a megfelelő • ·· · • · · · ·

- 18 di-C-^—C^alkilaminok közül például a dietilamint vagy a diizopropilamint említjük, míg a megfelelő tri-C^C^alkilaminok sorába például a trimetilamin. vagy a trietilamin tartozik. A hidroxi-C^-C^alkilaminok közül alkalmasak például a mono-, diés trietanolaminok; a hidroxi-C^-C^alkil-C^-C^alkilaminok közül pedig például az Ν,Ν-dimetilamin - vagy az Ν,Ν-diet ilamin. - etanol, valamint a polihidroxi-C^alkilaminok közül például a glükózamin felel meg e célra.

A funkcionálisan módosított reaktív karboxi csoportok körébe tartoznak például az észterezett, külösen anhidridekkel vagy amidokkal észterezett, karboxi csoportok.

Az észterezett karboxi csoportok körébe tartozik például a helyettesitetlen vagy helyettesített C^-C^al koxi karbon il, például az etoxikarbonil, előnyösebbek azonban a reaktív mómódon észterezett karboxi csoportok, igy például a viniloxikarbonilok, amelyek tetszőleges módon tovább aktiválhatok. A viniloxi-karbonilok közül megemlítjük például a C^-C^alkoxi csoporttal vagy pedig a helyettesített vagy helyettesitetlen karbamoil csoportokkal aktivált viniloxi-karbonilokat. Ide tartozik az l-C^-C^alkoxi-, például 1-etoxi-viniloxikarbonil vagy a Z-ZN-C-j-C^alkilkarbamoil/-, például 2-/N-etilkar'bamoil/-viniloxikarbonil csoport. A reaktív módon észterezett karboxi csoportok közé tartoznak a helyettesitetlen vagy a nitrocsoporttal, halógénatommal, C^-C^alkánszulfonsav csoporttal vagy fenilazo csoporttal helyettesített fenoxi- vagy tiofenoxi-karbonilok. Ilyen például a 4-nitro-, 2,4,5-triklór « · · · · • · ·

-19pentaklor -, 4-metílszulfonil-, 4—fenilazo-fenoxikarbonil, a tiofenoxi-, vagy a 4-nitro-tiofenoxikarbonil. A reaktív észterezett karboxi csoportok körébe tartozik még a hasonlóképpen aktivált, például ciano- vagy szabad vagy észterezett karboxi csoporttal szubsztituált metoxikarbonil, különösen a cianometoxikarbonil csoport. Reaktív észterezett karboxi csoportok szintén lehetnek 1,1- vagy l,5-diszübsztituált-2-izoureidokarbonil, igy az 1,1-dialkil-, 1,1-diaril- vagy 1,1-diaril-C^-C^ alkil-2-izoureidokarbonil, például az 1,1-dietil-, 1,1-difenilvagy l,l-dibenzil-2-izoureidokarbonil csoportok; vagy 1,3-dicikloalkil-2-izoureidokarbonil, például l,5-diciklohexil-2-izoure idő karbon il csoportok; vagy N-G^C^alkilénaminooxikarbonil, például N-piperidiniloxikarbonil és N-imidooxikarbonil, például N-szukcinimido- vagy N-ftálimidooxikarbonil csoportok.

Savanhidridekkel észterezett karboxi csoportok alatt például olyan egyenes vagy elágazó szénláncú Ci-C?alkoxikarboniloxikarbonilokat értünk, mint például az etoxi- vagy izobutoxikarboniloxi-karbonilok. Idetartoznak a halokarbonilok, mint például a klórkarbonilok, az azidokarbonilok, a halofoszforiloxi-karbonilok, mint például a diklórfoszforiloxi-karbonil, vagy a helyettesitetlen vagy például halogénnel vagy aril csoporttal helyettesített C^-C^alkanoiloxikarbonilok, mint például a pivaloiloxi-, trifluor-acetiloxi- vagy fenilacetoxi-karbonil.

A savamidokkal észterezett reaktív karboxi csoportok közé tartoznak például a helyettesitetlen vagy például G-^-C^alkil csoporttal helyettesített 1-imidazolilkarbonil vagy 1-pirazolil

- 20 karbonil, mint például a 5,5-dimetilpirazolilkarbonil csoportok.

Az X₂ aminvédő csoportok körébe tartoznak például az acil csoportok, mint például a C^-C^alkanoil,. például az acetil vagy formil csoportok, a halokarbonilok, például a klórkarbonil, továbbá a helyettesitetlen vagy helyettesített aril- vagy heteroaril-szulfonil csoportok, mint például a 2-piridil- vagy 2-nitrofenil-szulfonil csoportok.

Az előzőekben és a leírás további részében ismertetett eljárások során a reaktív észterezett hidroxi csoport fogalma alatt - amilyen például az X^ csoport hacsak külön másképpen nem definiáljuk, főképpen erős ásvány savakkal vagy szerves szulfonsavakkal észterezett hidroxi csoportot értünk, azaz például halogént, mint például klórt, brómot vagy jódot; szulfoniloxi, mint például hidroxiszulfoniloxi, haloszulfoniloxi, például fluorszulfoniloxi csoportot; helyettesitetlen vagy például halogénnel helyettesített C^-C^alkánszulfoniloxi, például metánvagy trifluor-metán-szulfoniloxi csoportot; C^-C^cikloalkánszulfoniloxi, például cikiohexánszulfoniloxi csoportot; vagy pedig helyettesitetlen vagy például C^-C^alkil csoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzénszulfoniloxi, például p-brómfenil- vagy p-toluén szulfoniloxi csoportot.

Amennyiben például az előzőekben és az ezt követően ismertetett reakciók során bázisok kerülnek felhasználásra, hacsak ettől eltérően nem definiál.juk, e célra például az alkálifém hidroxidok, hidridek, amidok, alkanolátok, karbonátok, trifenil-metilidének, a di-C^-C^alkilamidok, az amin -C^-C^alkil«r« * ·

- 21 • «···

alkilaaidok, a bázisos heterociklusok, az ammonium—hidroxid és a gyűrűs aminok alkalmasak. Példaként említhető a litium-hidroxid·, . a nátrium-hidroxid, -hidrid, -a-mi λ vagy -etoxid, a kálium-tereier-butoxid vagy -karbonát^ a litiumtrif enil-metilvagy diizopropil-amid, a kálium· propil/-amid, a kálium-bisz/trimetilszilil/-amid, a dimetilaminonaftalin, a di- vagy tri—etilamin, a piridin, a benziltrimetil-ammonium-hidroxid, az l,5-diazabiciklo/4. J.0/non-5-en /BBN/ és az l,8-diazabiciklo/5.4.0/undeka-7-en /DBU/.

Az eljárás szerinti. N-acilezési reakciót lényegében ismert módon, szükség szerint kondenzálószer, különösen bázikus kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Ξ célra alkalmas bázisok például a fent felsoroltak. Gyakran elegendő magának a III általános képletű vegyületeknek a lúgossága.

Amennyiben jelentése karboxi csoport, első lépésben például a megfelelő ammónium sók keletkeznek, amelyeket melegítéssel vagy egy arra alkalmas dehidratáló szerrel /mint kondenzáló szerrel/ dehiratálunk. Dehidratálószerként például karbodiimideket, például Ν,Ν’-dialkil- vagy N^N’-dicikloalkilkarbodiimideket, N^’-dietil-, Ν,Ν’-diizopropil- vagy Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiImidet alkalmazunk előnyösen N-hidroxi-szukcinimid vagy helyettesitetlen vagy például halogénatómmal, alacsonyabb szénatomszámú alkoxi vagy alkil csoporttal helyettesített 1-hidroxi-benzotriazol vagy N-hidroxi-5-norbomen-2,5-di····

- 22 / karboxiamid és Ν,Ν-karbonil-diimidazol hozzáadásával.

Amennyiben karbodiimideket használunk, megfelelő köztitermékként 1-izoureidokarbonil vegyületek keletkezhetnek. Vizmegkötő kondenzálószerekként felhasználhatók még az N-etoxikarbonil-2-etoxi-|,2-dihidrokinolin, foszforil-ciánamidok vagy azidok, mint például dietilfoszforil ciánamid vagy difenilfoszforil azid, trifenilfoszfin-diszulfid vagy l-alkil-2-halogenopiperidinium-halogenidek, mint például az 1-metil-2-klór piridinium-jodid.

Az ebben az eljárás változatban felhasznált kiindulási anyagok közül egynéhány ismert illetve azokat önmagukban ismert eljárások szerint lehet előállítani.

Az olyan II általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X^ jelentése helyettesített vagy helyettesitétién Cj-Opalkoxikarbonil csoport, kiindulási anyagként magától értetődően a szabad savat /X-j=karboxi csoport esetén/ vagy egy savanhidridet /például X^shalokarbonil csoport esetén/ használhatunk fel, és azokat például a megfelelő alkohollal reagáltatjuk, szükség szerint a megfelelő reaktív formában, például C^-C^alkil-halogenid alakjában alkalmazva azokat.

A II általános képletű vegyületek közül azokat, ahol X^ jelentése tetszés szerinti módon járulékosan aktivált viniloxikarbonil csoport, egy C^-C^alkilészter vinilacetáttal történő átészterezésével /aktivált vinilészter eljárás/, a II általános képletű vegyület szabad sav alakjának alacsony szénatomszámú alkoxi-acetilénnel való reakciójával /például etoxi-ace acetilén eljárás/ vagy a Woodward eljárás analógiájára egy

1,2-oxazólium sóval állíthatjuk elő például.

A helyettesített vagy helyettesitetlen fenoxi- vagy tiofenoxikarbonil csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületeket például oly módon lehet előállítani, hogy a szabad savat kiindulási anyagként használva a karbodiimid eljárás szerint a megfelelő fenollal vagy tiofenollal reagáltatjuk.

Hasonlóképpen a II általános képletű vegyületek szabad sav formáját használva kiindulási anyagként tudjuk előállítani az olyan II általános képletű vegyületeket, ahol az X^ jelentése aktivált met oxi karbon il vagy 1,1- vagy 1,5-diszűbsztituált 2izoureidokarbonil, méghozzá például azok halogén -acetonitrillel, mint például klór -acetonitrillel,/cianometil észter eljárás/, vagy karbodiimiddel vagy ciánamiddal /karbodiimid vagy ciánamid eljárás/ történő reagáitatásával.

Az JM^-Cyalkilénaminooxi-karbonil és lⁱT-imidooxi-karbonil csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületeket például oly módon lehet előállítani, hogy a II képlet szerinti szabad savat a megfelelő N-hidroxidokkal karbodiimidek felhasználása mellett, az aktivált N-hidroxi észterező eljárásnak megfelelően reagáltatjuk.

A II általános képletű vegyületek közül azokat, ahol X-^ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C^—C^alkoxikarboniloxi— karbonil, halogén -foszforiloxikarbonil vagy helyettesített vagy helyettesítetlen C^-C^alkanoiloxikarbonil csoport, például kiindulási anyagként a II képlet szerinti szabad savat felhasználva • · * • · · «···· · * · ···· ...... · ···

- 24 ι oly módon lehet előállítani, hogy azt a megfelelő halogéneddel, mint például egy helyettesített vagy helyette sít etlen ^“^a^^^a-^^^-l-Sav-halogeniddel /vegyes 0—karbonilsav an— hidrid eljárás/, foszfor-oxihalogeniddel /például foszfor-oxihalogenid eljárás/ vagy pedig helyettesített vagy helyettesitetlen C^-C^alkanoil-halogeniddel /vegyes karboxilsav halogenid eljárás/ reagáltatjuk.

A II általános képlet szerinti azidokarbonil vegyületek például a megfelelő hidrazinok salétromos savval történő kezelésével állíthatók elő /azid eljárás/.

A II általános képlett, vegyületek közül azokat, ahol X₁ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-imidazolilkarbonil vagy 1-pirazolílkarbonil csoport, oly módon állítjuk elő, hogy a II képlet szerinti savat például di-/l-imidazolil/-karbolillal /imidazolid eljárás/ vagy az alkalmas hidraziddal, például egy megfelelő 1,5-dikétónnal /pírazolid eljárás/ reagáltatjuk.

/b/ eljárásváltozat

Az gyök jelentése különösen reaktív észterezett hidroxicsoport, előnyösen halogénatom, mint például klóratom.

Az eljárás szerinti lí-alkilezési reakciót lényegében ismert módon, szükség szerint egy bázis, például az előzőekben felsorolt bázisok valamelyikének jelenlétében hajtjuk végre.

Az ebben az eljárásváltozatban felhasznált kiindulási anyagok közül egynéhány ismert, illetve azokat önmagukban ismert eljárások szerint lehet előállítani.

• · · · ·

- 25 I

A IV általános képletű kiindulási vegyületet például a II általános képletű vegyületnek, mely képletben X^^ jelentése karboxi vagy funkcionálisan átalakított reaktiv karboxi csoport - ahogyan azt az /a/ eljárásváltozat ismertetésekor megadtuk -, vagy sójának egy IVa általános képletű vegyülettel, mely képletben jelentése hidrogénatom vagy egy aminvédo csoport, mint például benzil csoport, vagy annak sójával történő reagáltatásával állítjuk elő, és kívánt esetben az amintvédő csoportot,például benzil csoportot hagyományos hidrolízis útján eltávolítjuk.

/c/ eljárásváltozat

Az eljárás szerinti ciklizációt /intramolekuláris N-alkilezést/ lényegében ismert módon, szükség szerint kondenzálószer, különösen bázikus kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. E célra alkalmas bázisok például az előzőekben felsoroltak.

jelentése ez esetben különösen reaktív észterezett hidroxi csoport.

A kiindulási anyagot lényegében önmagában ismert módon lehet előállítani. Például a II általános képletű vegyületet, amely képletében X^ jelentése karboxi vagy funkcionálisan átalakított reaktív karboxi csoport, vagy annak sóját használjuk kiindulási anyagként és első lépésben az /a/ eljárásváltozat analógiájára egy VTb általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Majd a keletkező vegyületet egy következő reakciólépésben az X^-C^-CHg-CH^— általános képletű vegyülettel reagáltatjuk a /b/ eljárásváltozat szerinti

H-alkilezési körülmények között.

• · · • · ·

- 26 I /d/ eljárásváltozat

A VII általános képletű vegyületben Y karboxi /-C-/ csoporttá oxidálható csoport különösen -ΟΞ^- lehet.

A megfelelő VII általános képletű vegyületek oxidációját egy alkalmas oxidálószer, előnyösen helyettesített így például fenil gyökkel helyettesített tetra-C^-C^alkilammonium-permanganátok, különösen benzil-trietil-ammonium permanganát felhasználásával végezzük.

A kiindulási anyagként használt VII általános képletű vegyületeket lényegében önmagukban ismert módon állítjuk elő. Például az olyan III általános képletű vegyületet használjuk kiindulási anyagként, ahol X₂ jelentése hidrogénatom, és a /b/ eljárásváltozatban leirt N-alkilezési feltételek között a Vlla általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben Χθ jelentése hidroxi vagy különösen reaktív módon észterezett hidroxi csoport, főként halogénatom, mint például klór vagy bróm.

Bármely, az adott eljárással vagy egy másik módszerrel előállítható találmány szerinti vegyület lényegében önmagában ismert módon egy másik, attól különböző találmány szerinti vegyületté alakítható.

Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében Rés R^ közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másiké pedig hidrogénatom vagy alacsonyabb szénatomszámú alkil csoport, a szokásos módon N-mono- vagy Ν,Ν-diszubsztituálhatóak, például oly módon, ahogyan azt a fentiekben az /a/ vagy /b/ eljárásváltozabban bemutattuk, eszerint azok alacsonyabb szénatomszámú alkano-

- 27 I il, alkoxikarbonil vagy alkeniloxikarbon 11 csoport vagy fenoxikarbonil vagy helyettesitetlen vagy a bemutatott módon helyettesített fenilalkoxi-karbonil csoport bevitelével N-acilezhetőek, illetve alacsonyabb szénatomszámú alkil csoport bevitelével N-alkilezhetoek. Például az az I általános képletű vegyület, amely képletében R^ jelentése hidrogénatom, R? jelentése pedig alacsonyabb szénatomszámú alkil, illetve ahol R-j. jelentése kis szénatomszámú alkanoil, alkoxikarbonil vagy alkeniloxikarbonil vagy fenoxi-karbon11 vagy helyettesitetlen vagy a bemutatott módon helyettesített fenilalkoxi-karbonil, R^ jelentése pedig hidrogénatom, a megfelelő Ν,Η-dialkil,vagy N-alkanoil vagy N-alkenil vegyületeket, illetve a megfelelő N-alkil-N-alkanoil, N-alkil-N-alkoxikarbonil, N-alkil-N-alkeniloxikarbonil, N-alkil-Nfenoxi-karbonil vagy N-alkil-N-fenilalkoxi-karbonil vegyületeket képezve N-alkilezhetö kis szénatomszámú alkil csoportokkal.

Amint az bemutattuk, az alacsony szénatomszámú alkanoil, alkoxikarbonil vagy alkeniloxikarbonil csoportok, illetve fenoxikarbonil vagy az ismertetett módon helyettesített vagy helyettesitetlen fenilalkoxi-karbonil csoportok bevitele főleg megfelelő savanhidriddel, mint például savkloriddal való reakció útján történik bázikus kondenzálószer, előnyösen Hunig bázis jelenlétében éteres oldószerben, mint például egy cikloalifás éterben, például tetrahidrofuránban. Kis szénatomszámú alkilcsoporttal történő N-alkilezést eredményez például a kis szénatomszámú alkilhalogeniddel vagy dialkil-szulfúttal végzett reakció, de a Leuckart-Wallach /vagy Eschweiler-Clarke/ reakcióval analóg módon karbonil vegyü—

- 28 letek, például hangyasav, mint redukáló ágens felhasználásával történő redukciójával ez éppúgy megvalósítható.

Az eljárások eredményeképpen kapott sókat lényegében ismert módon lehet szabad vegyületekké alakítani, például olyan lúgokkal történő kezeléssel, mint például az alkálifém-hidroxidok, fémkarbonátok, fém-hidrogén karbonátok vagy ammónia vagy egy másik az előzőekben említett sóképző bázis, illetve olyan savak segítségével, mint például ásványi savak, például sósav, vagy egyéb korábban felsorolt sóképző sav.

Az eljárások során keletkezett sókat lényegében ismert módon lehet egy másik, attól különböző savaddíciós sóvá alakíta ni, például olyan alkalmas fémsók felhasználásával, mint például nátrium, bárium vagy ezüst sók; illetve egy eltérő sav meg felelő oldatával kezeljük, amelynek során oldhatatlan szervet len só képződik és ezért az egyensúlyi reakcióelegybol el tudjuk választani; továbbá az alapsókból felszabadítjuk a savat és ismét sót alakítunk ki.

A I általános képletű vegyületek, beleértve azok sói is, hidrát alakban éppúgy kinyerhetők, illetve tartalmazhatják a kristályosításhoz használt oldószert is.

Tekintettel arra, hogy az új vegyületek szabad formája és só alakja között igen közeli a hasonlóság áll fenn, az előzőek során tett és az ezt követő minden egyes a szabad vegyületekre vagy azok sóira való hivatkozást úgy kell értelmezni, hogy az célszerűen és helyesen magában foglalja a megfelelő sót és a szabad vegyületet egyaránt.

- 29 • · 4 · • ······ • · · · · · •, ·· · · ··

A találmány éppúgy vonatkozik azokra az el járásváltozatokra, amelyekben az eljárás valamely lépésében egy intermedierként kapott vegyületet hsználunk fel kiindulási anyagként és a még hátralevő lépéseket végezzük el, vagy amelyekben a kiindulási anyagot só formájában, különösen a reakciókörülmények között képződő só formájában használjuk fel.

A találmányunk vonatkozik azokra az új kiindulási vegyületekre is, amelyeket speciálisan a találmány szerinti vegyületek előállítására fejlesztettünk ki, főleg azokra a kiindulási anyagokra, amelyek az I általános képletű vegyületet eredményezik és amelyeket a leírás elején előnyös vegyűletekként ismertettünk, továbbá a találmány tárgyát képezik azok előállítási eljárásai és azok köztitermékként történő alkalmazása.

Az I általános képletű vegyületek például az aktív komponens gyógyhatás szempontjából elegendő mennyiségét adott esetben szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony halmazálla- potú, gyógyszerészeti szempontból elfogadott hordozóval együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására használhatók fel, amelyek emésztőcsatornán keresztül, például szájon át történő vagy parenterális módon zajló beadásra egyaránt alkalmasak. Például olyan tablettákat vagy zselatin kapszulákat használunk, amelyek az aktív komponenst hígító és/vagy sikositó szereket tartalmaznak, ilyen higitószer például a laktóz, dextróz, - szacharóz, mannit, szóróit, cellulóz, a sikositó szerek közül pedig például a sziliciumdioxidot, a talkumot, a sztearinsavat vagy azok sóit, például a magnézium vagy kalcium, sztearátokat, és/vagy a

- 50 polietilénglikolt használjuk. A tabletták tartalmaznak kötőanyagokat is,ilyenek például a magnézium-aluminium-szilikát, a keményítő, mint például a gabona, a búza, a rizs vagy nyílgyökér keményítő, a zselatin, a tragantmézga, a metilcellulóz, a karboximet ilcellulóz-nátrium, és/vagy a polivinilpirrolidon; ezen kívül kívánt esetben tartalmaznak dezintegrátorokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy annak sóját, például nátrium-alginátot, és/vagy pezsgő elegyeket vagy abszorbenseket, színezékeket, ízesítőszereket és édesítőszereket. Az I általános képletű új vegyületek paréntéráiisan beadható készítmények vagy infúziós oldat alakjában szintén felhasználhatók. Az olyan oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyek például lipofilizált kompozíciók esetén az aktív komponenseket önmagukban vagy hordozóval, például mannittal, együtt tartalmazzák, a felhasználás előtt készíthetők el. A gyógyszerkészítmények stabilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak tartósizószereket, stabilizáló szereket, nedvesítő szereket és/ és/vagy emulgeálószereket, oldhatóságot javító adalékanyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puffereket. A kérdéses gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben további gyógyszertanilag aktív vegyületeket is tartalmazhatnak, lényegében ismert módon állítjuk elő például a hagyományos öszszekeverési, granulálási, elegyitési, oldási, lipofilizálási eljárásokkal. A gyógyszerkészítmények körülbelül 1-100 %, különösen 1-50 % aktív hatóanyagot tartalmaznak, lipofilizálás esetén azok mennyisége elérheti a 100 %-ot.

- 51 • ·

A találmány éppúgy vonatkozik az I általános képletű vegyületek felhasználására, előnyösen gyógyszerkészítmények formájában. Az anyag adagolási mennyisége /dózis/ különféle tényezőktől függ, igy például a beadás módjától, a fajtól, a kortól és/vagy az egyéni adottságoktól. Szájon át történő szedés esetén a napi adag körülbelül 0,25-10 mg/kg, körülbelül 70 kg t tsúlyú melegvérű állatok esetében pedig 20-500 mg.

A most következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak; a hőmérsékletek Celsius fokban, a nyomásértékek pedig mbar-ban kerülnek megadásra.

1. Példa

Egy 2 g trietilaminból és 5 ml vízmentes dimetilf ormamidból. ké szült oldatot valamint egy 2,5 g klór-hangyasav-etilészterből és 10 ml metilén-kloridból készült oldatot -5 és 0¾ közötti hőmérsékleten 3,8 g p-propionamido-benzoesavat 30 ml vízmentes dimetil mentes dimetilf ormamidban tartalmazó oldatot csepegtetünk beszuszpenziót egy éjszakán át körülbelül 5 °C-os hőmére ék— keverjük és bepárlás útján betöményitjük. A maradékhoz vizet öntünk és 21T-os nátrium-hidroxid oldattal alkálisóle. A let en ml vá alakítjuk és metilén-kloridos kirázással extraháljuk. Az ősz— szegyült szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és Lepárlással betöményitjük. A maradékot

kromatográfiás úton szilikagélen elválasztjuk és a kapott olajat aceton/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. Az eljárás eredményeként 131-132 ’C-os olvadásponttal rendelkező 1-/4—/N-propionilamin /-benzoiV²HZ^/2-/4-klór-f enil/etil7-piperazint kapunk.

2. Példa

3,3 g p-propionamido-benzoesavból és 15 ml vízmentes dimetilformamidból álló oldathoz 3 8 N,I\r-karbodiimidazolt adunk szobahőmérsékleten keverés közben. Körülbelül 15 pero elteltével csillapodik az erőteljes gázfejlődés. A reakcióelegyet 60 ’θ-ra melegítjük és 5 perc elteltével 3,8 8 1-/2-/4—klór-fenil/etil7-piperazint adunk hozzá. A reakcióelegyet 80-85 ’θ-os olajfürdő fölött 45 percig keverjük. Amikor az oldat kihűlt 21J-os nátrium-hidroxidot és vizet adunk hozzá és kevertetjük. A keletkező 1-/4—/IT-propionilamin /benzoil7~4“/2-/4—klór-fenil/etiIL/“PÍP^eJ?azin kristályokat szívótól— cséren leszűrjük és vízzel mossuk. Olvadáspontja 131-132 ^e0.

3. Példa

37,2 g l-/4-nitro-benzoil/-4—1-/2-/4— klór-fenil/etil/-piperazint szobahőmérsékleten 370 ml tetrahidrofuránban 20 g Raney nikkel katalizátor jelenlétében redukáljuk. A leszűrt reakcióelegyet bepárlással betöményitjük és a kapott olajat izopropanol/petróleum-éter elegyből át kristályosít juk, ily módon 30 g l-/4-amin -benzoil7’-4-/2-/4-klór-fenil/etil/-pip®^^azint nyerünk, melynek olvadáspontja 111-112^0.

Az 1-/4—nitro-benzoil7~^Z!—/2-/4—klór-fenil/etil/-piperazint a 2. Pél- 33 ·· ·4 ····· ···· • · · · · · · • · · · · · ·· • · · ····· · ···· ···· ·· · ··· dában szereplő eljárással analóg módon állítjuk elő. Annak olvadáspontja 109-110*0.

4. Példa g 1-/4—amin ,-benzoiV^/2-/4-klór-fenil/etil/^r-piperazinból, /lásd J. Példa/ 20 ml piridinből és 20 ml valeriánsavból oldatot Készítünk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a reakcióelegyet 400 ml vizbe öntjük és 25 ml koncentrált nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá és az egészet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük a kristályok kiválasztása céljából. A vizes fázis dekantálását követően metilén-kloridot adunk hozzá és a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepárlással betöményitjük, ennek eredményeként 2,9 g olajos anyagot kapunk, melyet dietil-étérből átkristályositunk. A kapott 1-/4—/ií-valeroilamin /benzoil/-4—/2-/4—klór-fenil/etil/piperazin olvadáspontja 129-131 ’C.

5. Példa

1,8 g 1-/4—/lí-acetilamin /benzoi2^-4—/4—klór-f enil/etil/-piperazint és 20 ml abszolút dimetilf ormam időt tartalmazó oldatot adunk cseppenként egy olyan szuszpenzióhoz, amely 0,2 g 50 %-os nátriumhidrid tartalmú ásványolaj szuszpenzióból és 20 ml mennyiségű abszolút dimetilformamid'ból áll, miközben az elegyet szobahőmérsékleten keverhetjük· 45 perc elteltével 0,7 g metil-jodidból és 5 ml abszolút dimetilf ormamidból álló oldatot csepegtetünk hozzá. Egy éjszakán keresztül folymatosan kevertetjük. A dimetiforma- 54 - ·· ·· ··«· · ···♦ • · · · · 4 · • · · · · ··· « β ·····« · ········ ·· · ··· midot vákuumdesztillációval eltávolítjuk és vizet adunk hozzá. 148-149 ^e0-os olvadáspontú 1-/4—/N-acetil-N-metilamin/benzoiV-4-Z2-/4-klór-fenil/etil7-Piperazint kristályosítunk ki.

Az l-/4-/Ii-acetilamin/henzoiV-4-*Z4-klor-fenil/etil/-piperazint a p-acetamid4.benzoesavból a 2. Példában megadott eljárással analóg módon állítjuk elő.

Az 1-/4—/N-acetilamin/benzoil/“²4-Z'4-klór-fenil/eti^Z-piperazint 1-/4— amin-benzoil/-4—/2-/4— klór-f enil/ etil/-piperaz inból is elő lehet állítani, méghozzá oly módon, hogy 6,3 g 1-/4—aminbenzoiV~4”Z²/4-klór-fenil/etil7“PÍperazint és 1,85 g trietilamint 70 ml metilén-kloridban oldunk és ehhez az oldathoz 1,5 g acetil-kloridot tartalmazó 10 ml mennyiségű metilén-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk és bepárlással betöményitjük. A kapott olajat etanolban oldjuk, 20 ml 21'T-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az etanolt vákuumdesztillációval eltávolítjuk és a kristályokat szivótölcséren leszűrjük, majd etanol/dietil-éter elegyből átkritályosLtjuk és ily módon 143-145°C-os olvadásponttal rendelkező l-/4-/IT-acetilamin-b enz oi1/-4-/4- kiór-fen il/et il/-p iperazint kapunk.

6. Példa

Az 1-/4—/lT-metil-N-propionilamin/benzoil/-4-/2-/4—klór-f enil/ etil/ —piperazin, amelynek olvadáspontja 138-139*0, 2,85 g 1-/4—/N-propionilamin/benzoil/^-4—/2-/4—klór-fenil/etil7-piperazinból /lásd.

2. Példa/ az 5· Példában szereplő eljárássl analóg módon állítható elő.

• · »··»·· • · · ··«·· ♦ * ··*· ···· ·· · ···

7. Példa

A 5. Példában szereplő eljárással analóg módon az l-/2-klór-4—nitro-benzoil/-4—/2-/4— kiór-fenil/etil^-piperazint redukálva állítjuk elő a 175-17° °C-os olvadásponttal rendelkező l-/’4-amin-2-klór-benzoil/-^zí-/2-/4—klór-fenil/eti]/-piperaz int.

A kiindulási anyagot 2-klór-4—nitro-benzoesavból állítjuk elő savkloridon át, a savkloridnak az l-/2-/4—klór-fenil/etil/-piperazinnal való reagáltatásával. A keletkező anyag olvadáspontja 115-117 ’O.

8. Példa ml kloroformban oldott 3 6 memyiségü 1-/4— amin-2-klór-benzoil/-4—/2-/4—klór—fenil/etil/-p iperaz int 10 ml ecetsav-anhidriddel 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Az oldatot bepárlással betöményitjük, a maradékhoz vizet, 2N-os nátriumhidroxid oldatot és 20 ml etilacetátot adunk és az egészet 15 percig keyerjük. Szivótölcsérrel leszűrve etanol/petróleum-éter elegyből át kristályosít juk és ily módon l-/4—acetianin/r-2-klór-benzo 1^-^-/2-/4-klór-fenil/etil/-piperazint nyerünk, melynek olvadáspontja 158-160 ^eC.

9. Példa

Az 1-/1—/N-metilamin/benzoil/-4-/S-/4—klór-fen il/etil/-piperazin 5 S p-/i<-metilamin/benzoesavból az 1. Példában megadott eljárással analóg módon állítható elő. A hidrogénklorid etilacetátos oldatával történő kezelést követően keletkezik az 1-/4—metilamin/

- 56 ...., benzoil/-4—/2-/4-klór-fenil/etil/-piperazin-hidroklorid, melynek olvadáspontja 156-158 ^e0.

Mindamellett 1-/4—/IJ-metilamin/benzoil/-4—/2-/4—klór-f enil/ /etil/-piperazint a 2. Példában szereplő eljárással analóg módon 5,5 g p-/N-metilamin/benzoesavból is elő lehet állítani. A kapott viszkózus olajat hidroklorid segítségével tisztítjuk. A felszabadult bázist kromatográfiás úton szilikagélen választjuk el.

10. Példa

A 5· Példában ismertetett eljárással analóg módon 20 g l-/5-metil-4—nitro-benzoil7-^zt~/2-/4-klór-f enil/ etii/-piperazint redukálunk 95-100 °C-os olvadásponttal rendelkező l-/4-amin-5-Βΐόΐί1-'0βηζοί17·^Ζ!—/2-/4—klór-fenil/etil/-piperazinná. A bázisból kapott hidrokloridjának olvadáspontja 250 C.

A kiindulási vegyületet m-metil-p-nitro-benzoesavból savklorídon keresztül 1-/2-/4—klór-fenil/etil/-piperazinnal történő reakciójával állítjuk elő. Olvadáspontja 93 “C.

11. Példa

A 5- Példában szereplő eljárással analóg módon 2,5 g l-/2-fluor-

en piperazint redukálunk

167-168 ’O-os olvadásponttal rendelkező 1-/4—amin-2-fluor-benzoiV -4—/*Z-/4-klór-f enil/et il/-p iperaz inná.

A kiindulási vegyületet 2-fluor-4—nitro-benzoesav és 1-/2—

-4— klór-fenil/et il/“Pdpei'azin reagáltatásával állítjuk elő.

»99

- 57 EjM-karbonildiimidazol jelenlétéban. A keletkező anyag olvadáspontja 106-108 °C.

12. Példa

Az 1-/4—/H-etil-Ií-prop ion il amin /benzoil7-4—/2-/²l-klór-fenil/etil/piperazint, melynek olvadáspontja 109-110 °0 az 5. Példában ismertetett eljárással analóg módon 1-/4—/K-propionilamin /benzoiV^—/2-/4—klór-f enil/etil7-piperazinból /lásd,2. Példa/ állítjuk elő.

13. Példa

0,8 g 1-/4—/IT-metilamon /-2-klór-benzoil7—4—/2-/4—klór-fenil/etil/-piperazint /lásd 8. Példa/ az 5. Példában szereplő eljárással analóg módon 0,3 S metil-jodiddal metilezünk és 1-/4—/11-acetil-H-metilamin /-2-klór-benzoil7-4—/2-/4— klór-fenil/etil/-piperazint állítunk elő. A termék olvadáspontja 162-163 ’0.

14. Példa

1,5 g 1-/4—amin -2-klór-benzo 117-4—/2-/4— klór-fenil/etil/piperazint 0,26 g acetaldahiddel és 0,8 ml 5U-os alkoholos hidrokloriddal együtt 15 ml metanolban oldjuk. 0,41 g 85 %-os Nátrium-tetrabórhidrint adunk az elegyhez és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhetjük. Vizet adunk az. elegyhez majd az oldatot dekantáljuk és metilén-kloriddal elegyítjük, szárítjuk és ezt követően Lepárlás útján betöményitjük. Az olajos anyagot kromatográfiás úton szilikagélen ♦ ♦ «« Φ·«4 φ • · · 4 · ··· · elválasztjuk és hidrokloriddá alakítjuk, ezáltal l-/4—/N-etilamin/-2-klór-benzoil/-A'—/2-/4—ki ór-f enil/etil/-piperaz in-hidrokloridhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 230 °C.

15. Példa

Az 5· Példában szereplő eljárással analóg módon 0,8 g l-/2-klór-4-/Ll-propionilamin-/benzoil7-4—/2-/4— klór-f enil/etil/-piperazint 0,29 g metil-jodiddal metilezünk, ily módon 1-/4-/N-metil-N-propionilamin /-2-klór-benzoil7^_zA-/2-/4-klór-fenil/etil7-piperazint állítunk elő és· ezt követően hidrokloriddá alakítjuk, melynek olvadáspontja 135 “C.

Az 1-/2-kiór—4—/N-propionilamin /benzoi3y⁷-4—/2-/4—klór-fenil/etil7-piperazint l-/4—amin-2-klór-benzoil/-4—/2-/4—klór-fenil/etil/-piperazinból kiindulva állítjuk elő propionsav-annidrid kloroformos oldatának felhasználásával. Olvadáspontja 128-130’C.

16. Példa

Az 5. Példában megadott eljárással analóg módon 5 g l-/5-aetil-4—/IT-ac et ilamin/benz o il/—4-/2-/4—ki ór-f en il/et il/-p iperaz int 0,8 g metil-jodiddal metilezünk, ily módon l-/4—/N-acetil-N-metil-amin/-3-Hetil-benzoil7-4—/2-/4—klór-f enil/ etil/-piperamint állítunk elő és ezt követően hidrokloriddá alakítjuk, melynek olvadáspontja 195 C.

A kiindulási vegyületet l-/4—amin-5-aetil-benzoil/-^z4-/^,2-/4—klór-fenil/etil/-piperazinból /lásd 10. Példa/ állítjuk elő eoetsavanhidrid kloroformos oldatának felhasználásával.

- 39 Olvadáspontja 156-157 ’0·

17. Példa g 1—/4—amin — 2—klór—benzoil/—4-/2-/4—klór—fenil/etil/—pipera— zint /lásd 7. Példa/ 500 ml vízmentes dioxánban oldunk és 15 °0os hőmérsékleten 4 ml klór-hangyasav-benzilésztert csöpögi etünk az oldathoz. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A szűréssel és szárítással kapott l-/2-klór-4—/N-benziloxikarbonilamin /benzoil/-4-/2-/4—klór-fenil/etil/piperazin-hidroklorid olvadáspontja 195*0.

18. Példa.

Az 5· Példában szereplő eljárással analóg módon a 17. Példa szerinti reakcióval előállított l-/2-klór-4—/IT-benziloxikar’bonilamin /benzoil/-4—/2-/4—klór-f enil/etil/-pipe^j?esi-ⁿ“bidrokloridot 0,8 g metil-jodiddal metilezzük és ily módon l-/2-klór~4—/N-benil- oxikarbonil-N-metilamin /benzoil/~^2}“/2“/4-klór-fenil/etil/-pi-P^e“ razin-hidrokloridot állítunk elő.

19. Példa

A 18. Példa szerinti eljárással előállított l-/2-klór-4—/N-benziloxikarbonil-IT-metilamin /benzoil/-4—/2-/4—klór-f enil/eti^piperazintl5 ml metanolban oldjuk és annak benzil csoportját 0,2 g 10 % palládium tartalmú szénhordozós palládium katalizátor segítségével eltávolítjuk, ily módon 200^eC-os olvadásponttal rendelkező l-/4_/U_metilamin /-2-kór-benz o 117-4-/2-/4-klór-fen il/et il/-p ipe rázint állítunk elő.

20. Példa

Az 5. Példában szereplő eljárással analóg módon az 1-/4—/Πacetilamin /benzo11/-4-/^-2-/4-klór-f enil/etil/-piperazinból 133-134 ^eC-os olvadásponttal rendelkező l-/4-/N-acetil-N-etilamin /benzoil/—4—/2-/4—klór-f enil/etil/-piperazint állíthatunk elő.

21. Példa

1-/4—/IJ-met ilamin /benzoin/^-4—/2-/4—fluor-f enil/etilZ-pipc^zint állíthatunk elő 1,2 g 4—metilamin.-benzoesavból és 1,5 g 1-/2-/4— /

-fluor-fenil/etil/-piperazinból a 2. Példában szereplő eljárással analóg módon. A hidroklorid formában kristályosított végtermék olvadáspontja 207-208 °C.

22. Példa

1,66 g 4—metilamin -benzoesavból és 1,7 g l-/2-/4—bróm-fenil/etil/-pi-perazinból a 2. Példában szereplő eljárással analóg módon 92-95,5^űO-os olvadásponttal rendelkező 1-/4—/N-metilamin /benzoil/⁷ -4—/2-/4—bróm-fenil/etil/-piperazint állítunk elő.

23. Példa

1,65 g 4—etilamin -benzoesavból és 2,2 g l-/2-/4—klór-fenil/etil7-piperazinból a 2. Példában szerplő eljárással analóg módon 99-101°C-os olvadásponttal rendelkező 1-/4—/N-etilamin /benzoil7···« • V « · ··«· · * ···· 4··* ·· * ·»·

-41—4—/2-/4—ki ór-f enil/etil/-p iperaz int állítunk elő.

24. Példa

4,7 g 4-nitro-5-'bróm-benzoesavból és 1-/2-/4—klór-fenil/etil7~

-piperazinból a 2. Példában szereplő eljárással analóg módon

1—/4—nitro-5-br óm-benz o 117-4—/'2-/4-klór-fenil/et il7-p iperaz int állítunk elő, ahogyan azt a harmadik Példában leírtuk, ezt követően a reakcióterméket P_Laney nikkel katalizátor jelenlétében 120-12J °C-os olvadáspontú 1-/4—amin -5-bróm-benzoil7~4—/2-/4klór-fenil/etil/-pi-Perazinná redukáljuk.

25. Példa

Az 1-/4—ac etil amin -benzoil/—4—/2-/4—bróm-fenil/etil/piperazinból és 1,6 g etil-jodidból az 5· Példában szereplő eljárással analóg módon 151-151,5 °0-os olvadásponttal rendelkező 1-/4—/N-acetil-ITetilamin /benzoil7-4—/2-/4— oróm-fenil/etil7~pi-perazint állítunk elő.

A kiindulási anyagot 4— acetamido-benzoesavból és l-/2-/4—brómf enil/etil/-?iperazinból .a 2. Példában megadott eljárással analóg módon állítjuk elő. Olvadáspontja 195-194 ^eC.

26. Példa

1,05 g 1-/4—IT-metilamin -benzo11/-4-/2-/4— klór-fenil/etil/piperazinból és 15 ml vízmentes tetrahidrofuránból álló oldathoz állandó keverés közben szobahőmérsékleten o,45 g i'T-etil diizopropilaminb csepegtetünk, majd 1,69 ml 55% klór—hangyasav—benzilészuért tar— ·

- 42 ···· «···

V *4» ··· talmazó toluolt adunk hozzá cseppekben. A reakcóelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepárlással betöményitjük rotációs bepárló alkalmazásával. Az olajszerű terméket etilacetátban oldjuk, vízzel .és 5 Τ’-ős NaÖH oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepárlással betöményitjük. Éterrel történő feltárás után a 78-79’C-os olvadáspontú’·

1-/4-/E-ben z il ox icarbonil-M-met il-am in· /ben zo il/-²*—/2-/4-kiórfenil/eti]/-piperazin kristályokat kapunk.

27. Példa

Az alábbi vegyületeket a 26. Példában szereplő eljárással analóg módon állítjuk elő:

0,7 g 1-/4—/N-bútilamin /benzoiV~4—/2-/4—klór-f enil/etil/-piperazínból 146-148 °0-os olvadáspontú 1-/4—/N-benziloxicarbonil-I'T-butilamin /benzo 117-4—/2-/4—klór-fenil/et ij7«p iperaz int;

1,06 g 1-/4—amin -5-metil-benzoil7“²^“/2-/4—klór-fenil/eti]/-piperazínból 113-115°0-os olvadáspontú l-/4—/N-benziloxicarbQnil-amin./-

5-metil-benzo11/-5-/2-/4-klór-f enil/ et il/p iperaz int;

0,74 g 1-/4—/H-etílamin. /benzoil/-4—/2-/4—bróm-fenil/eti/-piperazinból 61-62°C-os olvadáspontú 1-/4—/N-benziloxicarbonil-IT-etilamin / benzoil7-4-/2-/4-bróm.-fenil/etil7p iperaz int;

0,74 g 1-/4—/H-metilamin /benzoil7-5—/2-/4—bróm-fenil/etil/piperazinból 81-32°0-os olvadáspontú 1-/4—/N-benziloxicarbonil-l'T-m.etilamin. / b enz o i 1/-4—/2-/4— br óm-f en i 1/ et i Π/~Ρ i- P ^{er az in}t í

1,04 g 1-/4—amin -benzo-/4-fluor-fenil/etÍ1/-Piperazinból 158-159^eC-os olvadáspontú l-/4-/lT-benziloxicarbonil-amin /benzoiH/ • · · ····· · ⁴ ·······.······

- 43 -4-/2—/4-fluor-f en il/et il/-P ip eraz int;

0,6 g l-/4-amin -2-fluor-benzoil7-4-/2-/4-klór-fenil/et il/-piperazinból 140-141 ^eC-os olvadáspontú 1-/4-/N-beniloxicarbonilamin /-2-fluor-benzoil/“^Z1-/2-/4-klór-f enil/etil/-piperazint;

0,45 g 1-/4—amin -2-bróm-benzoil7~^zH^/2-/4-klór-f enil/et il7-piperazinból 128-130*C-os olvadáspontú 1-/4—/11—benziloxicarbonil—amin / —2-bróm-benzoil/—4—/2-/4-klór-fenil/etil/-piperazint;

0,62 g 1-/4—/N- 2-dimetilaminoetil-amin /benzoil/-4-/2-/4-klór-fenil/etil/-piperazinból 133-150 ’C-os olvadáspontú 1-/4—/IT-benziloxicarbonil-N- 2-dimetilamin-etil-amin /benzoiV^>“²t-/2-/4-klór-fenil/ etil/piperazin-hidrokloridot_r állítunk elő.

A kiindulási anyagot a 14, Példában szereplő eljárással analóg módon 1-/4— amin — benzoil/—4—[2.-/4— klór-fenil/et il/-piperazinból és 2-dimetilamino-acetaldebidból lehet előállítani.

28. Példa g 1-/3—amin -benzoil/-4—/2-/4—klór-f enil/et il/-piperazint 200 ml dioxán'ban oldunk. 8,7 Ξ klór-hangyasav-benzilésztert 5C^-os toluolos oldat formájában 15 0-os hőmérsékleten az oldathoz csepegtetjük. Két óra elteltével a reakcióelegyet viszel hígítjuk, a dioxánt ledeszt Háljuk és a vizes fázist 2K-os nátrium-hidroxid oldattal kezeljük és etilacetátos kirázással extraháljuk. Az etilacetátból kapott olajat alkoholból és éterből át kristályosít juk, ily módon

1-Z4—/iJ-benzioxikarbonilamin /benzoil/-4—[1-/4-kiór-feni 1/eti ij—'eiperazint nyerünk, melynek olvadáspontja 149-150’0.

29. Példa g l-/4-/N-acetilamin /benzoil7-4—/2-/4—klór-fenil/etil/-pi“ perazint és 2,8 g 4-dimetilamino-piridint 800 ml acetonitrilben szuszpendálunk. 100 ml acetonitrilben oldott 62 g mennyiségű butoxikarbonil-anhidridet csöpögtetünk a szuszpenzióhoz 20 perc alatt miközben külső hűtést alkalmazunk. A szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverhetjük és ezt követően abba

47,4 g 2-dietilamino-etilamin tartalmú 50 ml mennyiségű acetonitrilt csepegtetünk. A közti termékként keletkező 1-/4—/X-butoxikarbonil-N-ac et ilamin /'benz o i 1/-4-/2-/4—klór-fen il/et il/-p ipe^az int L.Grehn és latsai által az Acta Chem. Scand. B41, 18-23, 1987 irodalmi helyen publikáltak szerint hidrolizáljuk. A keletkező tiszta oldatot egy éjszakán át keverhetjük. A reakcióelegyet bepárlássai betöményitjük. A visszamaradt olajat etilacetátos kirázással átkristályoértraliáljuk, bepárlássál betöményitjük és éterből sitjuk, ily módon 127-128 ’C-os olvadáspontú l-/4-/lT-tercier-butoxicarbonilamin /-benzoil/-4—/2-/4— klór-fenil/etil/-piperazint állít va elő.

30. Példa

1,0 g 1-/4—amin -benzoil/-4—/2-/4-klór-fenil/etil/-piperazint és 0,4 g Kunig bázist /= IT-etil-diizoprop ilamin/ 15 ml tetrahid rofuránban oldjuk. 5 ml tetrahiőrofuránban old ott 0,75 S klór-hangyasav-4—nitro-benzilésztert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet

3,5 órán át szobahőmérsékleten és 2 órán át 55 ’C-os fürdőben tartva keverhetjük. Az oldatot bepárlással betöményitjük és a maradékot metilén—kloriddal oldjuk, majd vízzel mossuk. Az alkoholból át kr i stályositott 1-/P-/K-4-nitro-benz i1 oxioar'b oni 1amin /benzoil/—4—/2-/4—klór—fenil/etil/—piperazin olvadáspontja 146-148 °G.

51. Példa

Az alábbi vegyületeket a 50. Példában szereplő eljárással analóg módon állítjuk elő:

1,0 g 1-/4—amin —benzoil/—4—/2-/4—klór-fenil/etil/-piperazinból

174—175 ’C-os olvadáspontú l-/4-/IT-f enoxicarbonilamin /benzoil/-4—/2/4—klór-fenil/etil/-piperazint;

1,0 g 1-/4—amin -benzoil/-4—/2-/4—klór-f enil/et il/-pipsí'^azinból 156-153 “C-os olvadáspontú 1-/4—/N-alliloxikarbonilamin /benzoil/-4—[2—/ 4—klór-f enil/et il/-p iperaz int;

1,0 g 1-/4—amin _benzoil/~4—/2-/4—klór-fenil/et il/-piperazinból 161-162 ’C-os olvadáspontú 1-/4 -/N-etoxikarbonilamini /benzoil/—4—/ /2-/4—klór-fenil/etil/-piperazint állítunk elő.

32. Példa

3.0 g 1-/4— amino-2-klór-benzoil/-4—/2-/4— klór-fenil/etil/-piperazint két órán keresztül szobahőmérsékleten 10 ml butánsavanhid riddel pO ml kloroformban keverünk össze. Az oldatot bepúroljuk, a maradékot llátriun-hidroxiddal kezeljük és etilacetáttal extránálΊ U

A szerves fázist bepárlással betömémyit jük és a maradékot toluolból átkristályositjuk, ezáltal 1-/4—IT-butirilamin -2-klór

-benzo il7-4-/-2-/^-klór -fenil/etil/-piperazint állítunk elő, mely • · ·

- 46 nek olvadáspontja 135-1^7 “C.

55. Példa

1,7 g l-/V/N-ao etilamin /benzoi^-4-/2-/^klór-fenil/etilZ-piperazint 20 ml DMF-ben oldunk, az oldathoz 0,23 g 50 %-os ITaHból és 20 ml DMF-ből álló szuszpenziót adunk. Az elegy szobahőmérsékleten történő 1,5 órás keverését követően 5 ml DHF-ben oldott 0,97 g n-propil-jodidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük. A DÍ.T-et vákuumdesztillációval eltávolítjuk, vizet adunk hozzá és a terméket etilacetáttal extraháljuk.

A szerves fázist Lepárlással betöményitjük. és a maradékot éter/petróleum elegybol át kristályosít juk ezáltal l-Z4-/N-acetil-IT-propilamin /b enzo 11/-4-/^-2-/4-klór-f enil/et il/-p ip er az int kapunk.

O.p.: 112-113-¾

34. Példa

1,9 g 4—butilamin -benzoesavból és 25 ml DLIF-LŐ1 álló oldathoz

1,7 g 1,1-kar'bonildiimidazolt adunk. Az elegyet 5 percen keresz-

Az elegyet hágj’juk lehűlni egy kicsit, majd keverés közben 2,2 g H-/2-/4— klór-fenetil//-piperazint adunk. Az elegyet 1 órán keresztül 100°C-on kevertetjük, majd hagyjuk lehűlni és 150 ml vízben oldjuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és Lepárlással betöményitjük. Az olajos maradékot kromatográfiásan GO g szilikagél felhasználásával tisztítjuk, eluálószerként diklórmetán/aceton 9:1 arányú keverékét használjuk fel. A kapott • · ·« · ·· · ♦ ♦ • · · · · · · • · · ····· ·····*·· · · · ·

- 47 viszkózus olajat 70 C-on vákuumban száritjuk. Egy hét elteltével kristályos l-/4-/IT-butilamin /benzoil/-4—/2-/4—klór-fenil/

- '. - etil/-piperazint kapunk. O.p.: 79-80’0.

55. Példa

Az 5. Példában szereplő eljárással analóg módon 1,6 g 1-/4—acetilamin -benzoil/-4—/2-/4—bróm-fenil/etil/-piperaz int 15 ml DMF-ben oldunk és először 0,2 g NaH-t és 10 ml DMF-et tartalmazó oldattal, majd 0,6 g metiljodidot és 5 ml DMF-et tartalmazó oldattal kezeljük. A' nyers terméket éterből átkristályosit juk.

Ez által 1-/4—/N-acet il-N-met ilamin /benz o 11/-4-/2-/4—br óm-f en il/ /etil/-piperazint kapunk. O.p.: 161-162 °C.

56. Példa

Valamennyi előállított tabletta 50 mg 1-/4— amin -2-klór-benzoil/ _/—4—/2-/4— klór-fenil/etil/-piperazint vagy annak valamely sóját, például hidrokloridját tartalmazza. A következő módon állíthatjuk elő:

Összetétel: / 10 000 tablettára számolva/

hatóanyag	500.0 g
1aktóz	500.0 g
burgonya keményítő	552.0 g
zselatin	8,0 g
tálkun	60.0 g
magnézium-sztearát	10.0 g
szilikagél	20.0 g
etanol	szükség szerint

·· · · ··«·· ···· • · · · · · · • · ······ • · · ····· · ········ · · · ···

- 48 A hatóanyagot a laktózzál és 292 g burgonya keményítővel keverjük össze, majd zselatin etilalkoholos oldatának segítségével összegyúrjuk és rostán átvezetve granuláljuk. Szárítást követően a maradék burgonya keményítőt, magnézium sztearátot, talkumot és szilikagélt hozzákeverjük. A keveréket tablettázzuk, a tabletták mindegyikének tömege 145,0 mg és 50 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták felületén kívánt esetben azok törését lehetővé tevő rovátkákat képezünk ki, ezáltal lehetővé téve a gyógyszer kisebb adagokban történő beszedését.

37. Példa

A száraz töltésű zselatin kapszulák 100 mg hatóanyagot, például 1-/4—amin -2-klór-benzoil7-4—/2-/4— klór-fenil/etil/-piperazint vagy annak sóját, mint pl. hidrokloridját tartalmazzák, előállításuk például a következőképpen történik:

összetétel: /1 000 kapszulára számolva/ hatóanyag 100.0g laktóz 250.0g mikrokristályos cellulóz 30.0g nátrium-lauril-szulfát 2.0g magné z ium-s zt e arát 8.0g

A lipofilizált aktív hatóanyaghoz 0,2 mm-es, vagy kisebb szemcseméretű nátrium-lauril-szulfátot adunk.

A két komponenst alaposan összekeverjük,majd először a 0,6 mm vagy annál kisebb szemcseméretü laktózt, ezt követően pedig a

0,9 mm vagy az alatti szemcseméretü kristályos cellulózt adunk · · · ····· ···· • · V » · · · • · ······ • · · ····· · ···· ···· ·· · ···

- 49 hozzá. A keveréket 10 perces keveréssel ismét alaposan összedolgozzuk. Végül a 0,8 mm vagy annál kisebb szemcseátmérőjü magnézium- sztearátot adjuk az elegyhez. További 3 perces keverést követően O-ás méretű száraz töltésű zselatin kapszulákba töltjük melyek végső össztömege 390 mg.

33. Példa

Filmbevonatú tablettákat készítünk, melyek 100 mg l-/4-amin-2-klór-benzoil7-4—/2-/4—klór-fenil/etil/-piperazint vagy annak sóját, például hidroklorid.ját tartalmazzák. Például az alábbiak szerint állithatóak elő:

Összetétel: /1 000	tablettára számolva/
hatóanyag	100,00 g
laktóz	100,00 g
gabonakeményitó	70,00 g
talkum	8,50 g
kalciun-sztearát	1,50 g
hidroxi-propil-metil- cellulóz 2,3θ g
sellak	0,64 g
víz	szükség szerint
metilén-klorid	szükség szerint

A hatóanyagot, a laktózt és 40 g gabonakeményitöt összekeverjük. Az elegyet 15 g gabonakeményitöböl és vízből melegen elkészített pasztával gyúrjuk össze és granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, a maradék gabonakeményitot, a talkumot és a kalcium-sztearátot ♦ · ·· · • · · * ········· ···· ···· ·· · ···

- 50 hozzáadjuk és a granulátummal elkeverjük. A keveréket tablettázzuk, a tabletták tömege 280,0 mg. A tabletták felületén hidroxi-propil-metilcellulóz és sellak metilén-kloridos oldatával filmet képezünk. A filmmel bevont tabletták végső tömege: 285 mg.

59. Példa %-os injekciós vagy infúziós oldatot készítünk l-/4—amin-2-klór-benzoil/-4—/2-/4—klór-fenil/etil/-píperazinból vagy annak sójából, például hidrokloridjából. Ezt például az alábbiak szerint végezhetjük;

Összetétel: /1 000 ampullára számolva/ hatóanyag 5,0g nátrium-klorid 22,5g foszfát puffer /pH=7,4/ 500,0g desztillált viz 2500,0ml-ig

A hatóanyagot és a nátrium-klorídot feloldjuk 1000 ml vízben, és az oldatot mikrofliteren keresztül, szűrjük.

Az oldathoz hozzáadjuk a puffért és az elegyhez annyi vizet öntünk, hogy 2500 ml oldatot kapjunk. A dózisokat tartalmazó egységek előállításakor az oldatot 1,0 vagy 2,5 ml térfogatú üveg ampullákba töltjük, amelyek mindegyike 2.0 vagy 5·0 mg hatóanyagot tartalmaz.

•· ·· ····· ···· • « · · · * · • · ··»··· • · · ····· · ······«· ·· · ···

- 51 40. Példa

A 56-59. Példákban szereplő eljárásokkal analóg módon egyéb más az 1-55. példákban említett vegyületekből egyenként 25 mg-ot tartalmazó tablettákat is elő tudunk állítani.

Claims (18)

1. Eljárás az I általános képletű N-benzoil-N»-/2-feniletil/-piperazinok előállítására, amely képletben

R^ jelentése hidrogénatom, alacsonyabb szénatomszámú alkil, alkanoil, alkoxikarbonil vagy alacsonyabb szénatomszámú alkeniloxikarbonil vagy fenoxikarbonil vagy fenil-alkoxikarbonil csoport, amely szubsztituálatlan vagy alacsony szénatomszámú alkil csoporttal, alkoxi ' csoporttal, legfeljebb 35-ös rendszámú halogén csoporttal, trifluormetil-, nitro-· és/vagy amino-csoporttal szubsztituált;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy olyan alacsonyabb szénatomszámú alkilcsoport, amely szénlánca nitrogénatomot tartalmaz;

R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alacsonyabb szénatomszámú alkil csoport vagy legfeljebb 55-ös rendszámú halogénatom; és

R^ jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyül etekben, ahol R- jelentése klóratom és /a/ jelentése acetil és hidrogénatomot jelent vagy /b/ R-^ és R₂ jelentése egyaránt metil csoport gyökök közül legalább égy hidrogénatomtól eltérő vagy azok sóinak előállítására azzal jelle—

- 55 ·« ·· ·«««· ···· • · · · « * · • · ······ • · · «···· · ···· ···· ·· · ··· m e ζ v e , hogy /a/ a II általános képletű vegyületet, mely képletben X jelentése kar'boxi vagy funkcionálisan átalakított reaktív karboxi csoport, vagy annak sóját a III általános képletű vegyülettel, mely képletben X₂ jelentése hidrogénatom vagy egy aminvédo csoport, reagáltatjuk;

vagy /b/ a IV általános képletű vegyúletet, vagy annak sóját az V általános képletű vegyülettel, mely képletben Xjelentése hidroxicsöpört vagy reaktív észterezett hidroxicsoport, reagáltatjuk; vagy /c/ a VI általános képletű vegyületet, mely képletben az az egyik hidrogénatom és a máX^ és X^ gyökök közül sík csoport -CI^-CHg-X^, ahol az X^ jelentése hidroxicsoport vagy reaktív észterezett hidroxicsöpört, ciklizáljuk; vagy /d/ a VII általános képletű. vegyületet oxidáljuk, amely “képletben X az a csoport,.amely karboxil csoporttá oxidálható;

és kívánt esetben az eljárás szerinti módon kapott vegyüle különböző 1 általános képletű vegyületté alakítjuk, az eljá gyületet sóvá alakítjuk és/vagy az eljárás szerint előállított sót az I általános képletnek megfelelő szabad vegyület- 54 • · <««««« • · · · · ♦ Μ» té vagy egy másik sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jeli e— m e z v e , hogy az I általános képletű vegyületben vagy sójában jelentése hidrogénatom, alacsonyabb szénatomszámú alkil vagy alkanoil csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy alacsonyabb szénatomszámú alkil csoport;

R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alacsonyabb szénatomszámú alkilcsoport vagy legfeljebb 55-ös rendszámú halogénatom;

R^ jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képlet vegyületekben, ahol R- jelentése klóratom és /a/ R^ jelentése acetil és R₂ hidrogénatomot jelent vagy

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve , hogy az I általános képletű vegyületben vagy sójában

4.

csoport;

• ·9 • 99 •· • · · · · · ··«· · ···· • ♦ · • · · · · · • · · · · · · • · · ·· ♦

R₂ jelentése hidrogénatom, C-j-C^alkil, N-C^C^alkilamino-G₂-Cyalkil vagy Njű-di-C^-C^alkilamino-C^-C^alkil;

egyikének jelentése: hidrogénatom, O-_L-C₄alkil

55-ös rendszámú halogénatom és a másik

R- és R_ip gyökök vagy legfeljebb hidrogénatom;

és R^ jelentése azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyülegfeljebb 55-ös rendszámú halogénatom, letekben, ahol R^ jelentése klóratom és /a/ R-j. jelentése acetil és R₂ hidrogénatomot jelent vagy /b/ Rj és R₂ jelentése egyaránt metil csoport az R^ Az 1.

és R^ gyökök közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő, igénypont szerinti eljárás azzal jellemez

R^ jelentése hidrogénatom, C^-G^alkil, vagy Cg-C^alkanoil csoport;

jelentése hidrogénatom vagy C^-G^alkil csoport; és R^ gyökök egyikének jelentése hidrogénatom, C^-C^al“^L2

R.

kil csoport vágj⁷· legfeljebb 55-ös rendszámú halogénaton és

R^ jelentése legfeljebb azzal a kikötéssel, hogy az

55-ös rendszámú halogénatom, olyan I általáson képletű vegyűklóratom, és letekben, ahol R^ jelentése /a/ R^ jelentése acetil /b/ R^ és R₂ jelentése az R, és R^ gyökök közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő.

• 4

- 56 ···· · * · * β

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve , hogy az I általános képletű vegyület'ben vagy sójában

Rj jelentése hidrogénatom, C₂-C?alkanoil, C^-C^alkoxikarbonil, Cy-C^alkenioxikarbonil, fenoxikarbonil vagy fenil-C^-O^alkoxikarbonil csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, C^C^alkil vagy ΙΤ,υ-di-C^G^alkilamino-C^^^nlkil csoport;

R^ és R^ gyökök egyikének jelentése hidrogénatom, C-j-G^alkil csoport vagy legfeljebb 55-ös rendszámú halogénatom és a másik hidrogénatom;

R^ jelentése legfeljebb 55-ös rendszámú halogénatom, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyületekben, ahol R^ jelentése klóratom, és R^ jelentése acetil és R₂ hidrogénatomot jelent, az R^ és R^ gyökök közűi legalább egy hidrogénatomtól eltérő.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve , hogy az I általános képletű vegyületben vagy sójában

R-j_ jelentése C^-C^alkanoil csoport és R₂ hidrogénatomot vagy G-^-G^alkil csoporttot jelent, vagy

R^ és R₂ egyaránt hidrogénatomot jelent;

jelentése hidrogénatom vagy G^-G^alkil csoport és R^ hidrogénatomot jelent vagy

R- jelentése hidrogénatom és jelentése legfeljebb 55-ös rendszámú halogénatom; és jelentése legfeljebb 55-ös rendszámú halogénatom, azzal a kikötéssel, hogy az olyan Ϊ általános képletű vegyűle- 57 Λ · t * «4 · ♦ « « 4·*« '·«· ·· · · ·♦ bekben, ahol R^ jelentése ki órát om és R^ jelentése acetil és úi&rogénatomot jelent, az R^ és R^ gyökök közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve , hogy az I általános képletű vegyületben vagy sójában

R-l. jelentése hidrogénatom vagy C^-C^alkanoil csoport;

Rg jelentése hidrogénatom;

R- jelentése C-^-C^alkil csoport és R^ hidrogénatomot jelent vagy

R^ hidrogénatomot jelent és R^_ jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom; és

Re jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyületekben, ahol R- jelentése klóratom és R^^ jelentése acetil lább egy hidrogénatomtól eltérő.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jelle- mezve , hogy az I általános képletű vegyületben vagy sójában

R^ jelentése hidrogénatom;

kil csoport vagy legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom és a másik jelentése hidrogénatom; és

R^ jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve , hogy az I általános képletű vegyületben vagy sójában

- 58 • · • t ··· · • ** «

···

R^ jelentése Cg-C^alkanoil csoport;

R2 jelentése hidrogénatom vagy C-j-C^alkil csoport;

R^ jelentése hidrogénatom;

R^ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 55-ös rendszámú halogénatom; és

R^ jelentése legfeljebb 55-ös rendszámú halogénatom, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyületekben, ahol R^ jelentése klóratom és R-^ jelentése acetil és R2 hidrogénatomot jelent, az R^ és R^ gyökök közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő*

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve , hogy az I általános képletű vegyületben vagy sójában

R^ jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy C^-C^alkil csoport;

R^ jelentése hidrogénatom vagy C^-C^alkil csoport;

R^ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom; és

R^ jelentése fluor-, klór- vagy brómatom.

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jee 1 lémé z v e , hogy az I általános képletű vegyületben vagy sójában

Rj. jelentése C^-C^alkanoil vagy fenil-C-^-C^alkoxikar'bonil csoport;

R2 jelentése hidrogénatom, C^-C^alkil vagy ΙΤ,Η-di-C^-C^alkilamino-Oj-Cyalkil csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy C^-C^alkil csoport,

R^ és R^ jelentése hidrogénatom; és

R^ jelentése klóratom, f

- 59 • · · · · · « • · · · · ·«« • · · · ···· · ··»« ··<*· ·· · ··· «

azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyület ekben ahol R- jelentése klóratom és R^ jelentése acetil és R₂ hidrogénatomot jelent, az R- és R^ gyökök közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő..

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az I általános képletű vegyületben vagy sójában R^ jelentése C^-C^alkanoil csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy C-^-O^alkil csoport;

R^ és R^ jelentése egyaránt hidrogénatom; és

R^ jelentése klóratom, azzal a kikötéssel, hogy az olyan I általános képletű vegyületekben,ahol R^ jelentése klóratom és Rj jelentése acetil és R₂ hidrogénatomot jelent, az R^ és R^ gyökök közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő.

ÍJ. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az I általános képletű vegyület‘ben vagy sójában R^ jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy C^-C^alkil csoport;

Rj jelentése hidrogénatom és R^ fluor- vagy klóratom, vagy R^ jelentése metil csoport és R^ hidrogénatomot jelent; és R^ jelentése fluor-,_ klór- vagy brómatom.

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 1-/4- /r-prop ion ilamin/-benzoil/~4—/2-/4—

-klór-fenil/etil/-piperazint állítunk elő.

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal.jelle-- ne z v e, hogy l-/4-amin-benzoil7-4-/2-/4—klór-f enil/etil/-

- 60 -piperazint állítunk elő.

16. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 1-/4-/i7-metilamin /-benzoil7~²P-/2-/4—bróm-fenil/etil/-piperazint állítunk elő.

17. Eljárásgyógyszerkészitmények előállítására, azzal j e 1 -

1 eme z v e, hogy az 1 - 16. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet 0,1 - 100 % mennyiségben tartalmazó készítményt hozunk létre.

18. Eljárás emberi szervezet gyógykezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1 - 16. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet adunk be.

19. A 18. igénypont szerinti gyógykezelési eljárás azzal jellemezve, hogy az említett vegyületet 20 - 500 mg napi do isban adagoljuk.