JPH04290878A - 置換ｎ−ベンゾイル−ｎ′−（２−フェニルエチル）ピペラジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、置換Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ′−（２−フェニルエチル）ピペラジンに関する。

【０００２】

【発明の構成、作用および効果】本発明は次式Ｉ：

【化
８】 （式中、Ｒ１　は水素、低級アルキル、低級アルカノイ
ル、低級アルコキシカルボニル又は低級アルケニルオキ
シカルボニル、又はフェノキシカルボニルもしくはフェ
ニル−低級アルコキシカルボニル基であり（これらの基
は未置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ
、３５までの原子番号を有するハロゲン、トリフルオロ
メチル、ニトロおよび／又はアミノにより置換されてい
る）、Ｒ２　は水素又は窒素原子により中断されていて
もよい低級アルキルであり、Ｒ３　およびＲ４　は互い
に独立に水素、低級アルキル又は原子番号３５までを有
するハロゲンであり更にＲ５　は３５までの原子番号を
有するハロゲンである。但し、式Ｉ（式中、Ｒ５　は塩
素であり更に（ａ）Ｒ１　はアセチルであり、更にＲ２
　は水素であるか、又は（ｂ）Ｒ１　およびＲ２　は双
方ともメチルである）の化合物において、Ｒ３　とＲ４
　の少なくとも一方は水素以外である）で表わされる新
規Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−（２−フェニルエチル）−ピ
ペラジンおよびその塩、それらの製法、それらを含んで
なる医薬組成物およびそれらの医薬における有効成分と
しての使用に関する。

【０００３】チッ素により中断される低級アルキルは、
例えばＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルア
ミノ−低級アルキルである。本発明中、低級アルキル及
び化合物は、例えば炭素原子７個まで、好ましくは４個
までを含む基及び化合物を意味するものである。低級ア
ルキルは、例えば、Ｃ１　〜Ｃ７　アルキル、好ましく
はＣ１　〜Ｃ７　アルキル、例えば特にメチルまたは第
一、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであ
るが、イソブチル、第二ブチル、第三ブチルであっても
よく或いはまたＣ５　〜Ｃ７　アルキル基、例えばペン
チル、ヘキシルまたはヘプチル基である。低級アルカノ
イルは、例えば、Ｃ１　〜Ｃ７　アルカノイル、好まし
くはＣ２　〜Ｃ７　アルカノイル、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたは
バレロイルである。 低級アルコキシカルボニルは、例えばＣ１　〜Ｃ７　ア
ルコキシカルボニル、好ましくはＣ１　〜Ｃ４　アルコ
キシカルボニル、例えばメトキシ−、エトキシ−、プロ
ポキシ−、イソプロポキシ−もしくは第三ブトキシカル
ボニルであるが、イソブトキシ−、第二ブトキシ−また
はブトキシ−カルボニルであってもよく或いはまたＣ５
　〜Ｃ７　アルコキシカルボニル基、例えばペンチルオ
キシ−、ヘキシルオキシ−もしくはヘプチルオキシ−カ
ルボニル基であってもよい。

【０００４】低級アルケニルオキシカルボニルは、例え
ばＣ２　〜Ｃ７　アルケニルオキシカルボニル、好まし
くはＣ３　〜Ｃ５アルコキシカルボニル、例えばアリル
オキシ−もしくはメタリルオキシ−カルボニルであるが
ブテニルオキシ−、ペンタニルオキシ−もしくはヘキセ
ニルオキシ−カルボニル基であってもよい。フェニル−
低級アルコキシカルボニルは、例えばフェニル−Ｃ１　
〜Ｃ７　アルコキシカルボニル、好ましくはフェニル−
Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカルボニル、例えばベンジル
オキシカルボニル、１−もしくは２−フェニルエトキシ
カルボニル、３−フェニルプロポキシカルボニルまたは
４−フェニルブトキシカルボニルであるが、フェニル−
Ｃ５　〜Ｃ７　アルコキシカルボニル基であってもよい
。Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ
−低級アルキルは、特にα−位よりもより高位において
Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ　　−ジ−低級アルキルアミ
ノを有し更に、例えばＮ−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルアミ
ノ−Ｃ２　〜Ｃ７　アルキル、例えば２−メチルアミノ
エチル、２−エチルアミノエチル、３−メチルアミノプ
ロピル、３−エチルアミノプロピルまたは４−メチルア
ミノブチル、または特にＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１　〜Ｃ４　ア
ルキルアミノ−Ｃ１　〜Ｃ７　アルキル、例えば２−ジ
メチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、３−
ジメチルアミノプロピルまたは４−ジメチルアミノブチ
ルである。３５までの原子番号を有するハロゲンは、例
えば塩素またはフッ素或いは臭素である。

【０００５】式Ｉの化合物の塩は、特にそれらの酸付加
塩、例えばそれらの適当な鉱酸、例えばハロゲン化水素
酸、硫酸またはリン酸、例えば塩酸、臭化水素、スルフ
ェート、リン酸水素塩またはホスフェートとの医薬とし
て許容されうる塩、適当な脂肪族もしくは芳香族スルホ
ン酸またはＮ−置換スルホミン酸、例えばメタンスルホ
ネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネ
ートまたはＮ−シクロヘキシルスルファミネート（サイ
クラメート）との塩、または強有機カルボン酸、例えば
低級アルカンカルボン酸または未飽和もしくは飽和脂肪
族カルボン酸（これはヒドロキシル化されていてもよく
、例えばアセテート、オキサレート、マロネート、マレ
イネート、フマレート、マレエート、タートレートまた
はサートレートである）との塩である。単離または精製
の目的のため、医薬的に不適当な塩を使用することも可
能である。ただ医薬的に許容されうる非毒性の塩が治療
的に用いられ更にこれらの塩が好ましい。

【０００６】式Ｉの化合物及びその医薬として許容され
うる塩は、価値ある薬理作用を有する。特に、それらの
化合物は著しい鎮静作用を有する。鎮静作用は、例えば
Ａｇｅｎｔ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ　２３，　２９−
３１（１９８８）　に従い約０．１ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ
．）以上の用量でマウスにおけるフェニル−ｐ−ベンゾ
キノン−誘発ライシング症候の抑制により更にＰａｉｎ
　Ｒｅｓ．　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐ．　１　，　５１７
（１９７６）　に従い同様に約０．１ｍｇ／ｋｇ（ｐ．
ｏ．）以上の用量でラットに対して実験的酢酸ライシン
グ症候の抑制により実証出来る。

【０００７】従って式Ｉの化合物及びそれらの医薬とし
て許容されうる塩は、種々の器官の痛みの状態の治療に
対し医薬における鎮静剤の有効成分として適確に末梢の
鎮痛薬として使用することが出来る。加えて、式Ｉの化
合物及びそれらの医薬として許容されうる塩は、インタ
ーロイキン−１（ＩＬ−１）の細胞性に関する著しい抑
制作用を有する。ＩＬ−１は、前炎症性タンパク質の種
類に属し更に例えばプロスタグランジンの合成、繊維形
成性の滑液細胞及び軟骨細胞による中性プロピアーゼの
合成、内皮細胞の活性化及び前炎症性サイトキン、例え
ば−α−腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイキン
（ＩＬ−６）の誘発において重要な役割を果たす。更に
それらは骨吸収を刺激し、温体動物の体温を調節し更に
特にリンパ球の発育、活性化、分化及び増殖を調節する
。式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容されうる塩
の特に治療的意義は、ＩＬ−１，ＴＮＦ及びＩＬ−６の
細胞性に関する抑性作用にある。その作用は、例えばリ
ポ多糖類−刺激（ＬＰＳ−刺激）ヒト単核細胞を用い、
Ｃ．Ｒｏｒｄｏｒｆ−Ａｄａｍｓ　等、　Ｄｒｕｇｓ　
Ｅｘｐｔｌ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．ＸＶ，　３５５−６２
（１９８９）に従い、約１μｍｏｌ　以上の濃度でかつ
約１〜１５ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）のＥＤ５０で血清ア
ミロイドＰ（ＳＡＰ）のＬＰＳ誘発形成の抑制によりマ
ウスにおいて生体内で更に約０．０５〜３．５ｍｇ／ｋ
ｇ（ｐ．ｏ．）の濃度でＬＰＳ−誘発人工的熱の低下に
よりラットにおいて実証出来る。

【０００８】これらの特性のため、式Ｉの化合物及びそ
の医薬として許容されうる塩は、単核細胞またはマクロ
ファージの細胞形によりＩＬ−１の過剰生産が引き起こ
されるかまたは一層悪化するような疾患、例えば関節の
炎症性及び変性疾患、例えばリューマチ様の関節炎、変
形性関節炎、乾癬または感染性関節炎、ライター症候群
、痛風及び外傷性関節炎、及び他の急性もしくは慢性炎
症、例えば炎症性胃の疾患、髄膜炎、皮膚の疾患、例え
ば乾癬、大疱瘡、外陰炎等、アレルギー性皮膚反応及び
自己免疫疾患、例えば糖尿病（タイプＩ）及び甲状腺炎
の治療に対し特に適している。本発明は、例えば式Ｉ（
式中、Ｒ１　は水素、低級アルキルまたは低級アルカノ
イルであり、Ｒ２　は水素、低級アルキルまたはＮ−モ
ノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級ア
ルキルであり、Ｒ３　及びＲ４　は互いに独立に水素、
低級アルキルまたは３５までの原子番号を有するハロゲ
ンであり更にＲ５　は３５までの原子番号を有するハロ
ゲンである、但し式Ｉ（式中、Ｒ５　は塩素であり、更
に（ａ）Ｒ１　はアセチルであり更にＲ２　は水素であ
るかまたは（ｂ）Ｒ１　及びＲ２　は共にメチルである
）の化合物において基Ｒ３　及びＲ４　の少なくとも一
方は水素以外である）の化合物及びそれらの塩に関する
。

【０００９】本発明は特に、式Ｉ（式中、Ｒ１　は水素
、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、例えばメチルまたはエチル
、Ｃ２　〜Ｃ７　アルカノイル、例えばアセチル、プロ
ピオニルまたはバレロイル、Ｃ１　〜Ｃ７　アルコキシ
カルボニル、好ましくはＣ１　〜Ｃ４　アルコキシカル
ボニル、例えばメトシキ−、エトキシ−、プロポキシ−
、イソプロポキシ−もしくは第三ブトキシ−カルボニル
、またはＣ２　〜Ｃ７　アルケニルオキシカルボニル、
好ましくはＣ３　〜Ｃ５　アルコキシカルボニル、例え
ばアリルオキシ−もしくはメタリルオキシ−カルボニル
、またはフェノキシカルボニルもしくはフェニル−Ｃ１
　〜Ｃ７　アルコキシカルボニル、好ましくはフェニル
−Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカルボニル基、これは未置
換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、３５
までの原子番号を有するハロゲン、トリフルオロメチル
、ニトロ及び／またはアミノにより置換されている、例
えばベンジルオキシカルボニル、１−もしくは２−フェ
ニルエトキシカルボニル、３−フェニルプロポキシカル
ボニルまたは４−フェニルブトキシカルボニルであり、
Ｒ２　は水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、例えばメチル
またはエチル、Ｎ−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルアミノ、Ｃ
２　〜Ｃ７　アルキル、例えば２−メチルアミノエチル
、２−エチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル
、３−エチルアミノプロピルまたは４−メチルアミノブ
チル、または特にＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル
アミノ−Ｃ１　〜Ｃ７　アルキル、例えば２−ジメチル
アミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジメチ
ルアミノエチルまたは４−ジメチルアミノブチルであり
、基Ｒ３　及びＲ４　の一方は水素、Ｃ１　〜Ｃ４　ア
ルキル、例えばメチル、または３５までの原子番号を有
するハロゲン、例えばフッ素または塩素であり更に他方
は水素であり更にＲ５　は３５までの原子番号を有する
ハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素である、但し
式Ｉ（式中Ｒ５　は塩素であり、更に（ａ）Ｒ１　はア
セチルであり更にＲ２　は水素であるかまたは（ｂ）Ｒ
１　及びＲ２　は共にメチルである）の化合物において
、基Ｒ３　及びＲ４　の少なくとも一方は水素以外であ
る）の化合物及びそれらの塩、特に医薬として許容され
うる塩に関する。

【００１０】本発明は更に特に、例えば式Ｉ（式中、Ｒ
１　は水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、例えばメチルま
たはエチル、またはＣ２　〜Ｃ７　アルカノイル、例え
ばアセチル、プロピオニルまたはバレロイルであり、Ｒ
２　は水素またはＣ１　〜Ｃ４アルキル、例えばメチル
またはエチルであり、基Ｒ３　及びＲ４　の一方は水素
、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、例えばメチル、または３５
までの原子番号を有するハロゲン、例えばフッ素または
塩素であり他方は水素であり更にＲ５　は３５までの原
子番号を有するハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭
素である、但し式Ｉ（式中、Ｒ５　は塩素であり更に（
ａ）Ｒ１　はメチルであり更にＲ２　は水素であるかま
たは（ｂ）Ｒ１　及びＲ２　は双方ともメチルである）
の化合物において、基Ｒ３　及びＲ４　の少なくとも一
方は水素以外である）の化合物及びそれらの塩、特にそ
れらの医薬として許容されうる塩に関する。本発明は極
めて特に式Ｉ（式中、Ｒ１　は水素、Ｃ２　〜Ｃ７　ア
ルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルまたはバレ
ロイル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカルボニル、例えば
メトキシカルボニル、Ｃ３　〜Ｃ５　アルケニルオキシ
カルボニル、例えばアリルオキシカルボニル、フェノキ
シカルボニルまたはフェニル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキ
シカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニルであり
、Ｒ２　は水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、例えばメチ
ルまたはエチル、またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１　〜Ｃ４　ア
ルキルアミノ−Ｃ１　〜Ｃ７　アルキル、例えば２−ジ
メチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、３−
ジメチルアミノプロピルまたは４−ジメチルアミノブチ
ルであり、基Ｒ３　及びＲ４　の一方は水素、Ｃ１　〜
Ｃ４　アルキル、例えばメチル、または３５までの原子
番号を有するハロゲン、例えばフッ素または塩素であり
更に他方は水素であり更にＲ５　は３５までの原子番号
を有するハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素であ
る、但し式Ｉ（式中、Ｒ５　は塩素であり更にＲ１　は
アセチルであり更にＲ２　は水素である）の化合物にお
いて、基Ｒ３　及びＲ４　の少なくとも一方は水素以外
である）の化合物、及びそれらの塩、特にそれらの医薬
として許容されうる塩に関する。

【００１１】特に興味ある化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１
　はＣ１　〜Ｃ４　アルカノイル、例えばアセチルまた
はプロピオニルであり更にＲ２　は水素またはＣ１　〜
Ｃ４　アルキル、例えばメチルまたはエチルであるか、
またはＲ１　及びＲ２　は双方とも水素である、Ｒ３　
は水素またはＣ１　〜Ｃ４　アルキル、例えばメチルで
あり更にＲ４　は水素であるかまたはＲ３　は水素であ
り更にＲ４　は３５までの原子番号を有するハロゲン、
例えば塩素または臭素であり、更にＲ５　は３５までの
原子番号を有するハロゲン、例えばフッ素、塩素または
臭素である、但し式Ｉ（式中、Ｒ５　は塩素であり更に
Ｒ１　はアセチルであり更にＲ２は水素である）の化合
物において、基Ｒ３　及びＲ４　の少なくとも一方は水
素以外である）の化合物及びそれらの塩、特にそれらの
医薬として許容されうる塩に関する。特に興味ある化合
物は、式Ｉ（式中、Ｒ１は水素であるかまたはＣ１　〜
Ｃ４　アルカノイル、例えばアセチルまたはプロピオニ
ルであり、Ｒ２　は水素であり、Ｒ３　はＣ１　〜Ｃ４
　アルキル、例えばメチルであり更にＲ４　は水素であ
るかまたはＲ３　は水素であり更にＲ４　は３５までの
原子番号を有するハロゲン、例えば塩素または臭素であ
り更にＲ５　は３５までの原子番号を有するハロゲン、
例えばフッ素、塩素または臭素である、但し式Ｉ（式中
、Ｒ５　は塩素でありＲ１　はアセチルであり更にＲ２
　は水素である）の化合物において、基Ｒ３　及びＲ４
　の少なくとも一方は水素以外である）の化合物及びそ
れらの塩、特にそれらの医薬として許容されうる塩に関
する。他方では、本発明は好ましくは式Ｉ（式中、Ｒ１
　は水素であり、Ｒ２　は水素またはＣ１　〜Ｃ４　ア
ルキル、例えばメチルまたはエチルであり、基Ｒ３　及
びＲ４　の少なくとも一方は水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アル
キル、例えばメチル、または３５までの原子番号を有す
るハロゲン、例えばフッ素または塩素であり更に他方は
水素であり更にＲ５　は３５までの原子番号を有するハ
ロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素である）の化合
物及びそれらの塩、特にそれらの医薬として許容されう
る塩に関する。

【００１２】他方では、本発明は好ましくは式Ｉ（式中
、Ｒ１　はＣ２　〜Ｃ７　アルカノイル、例えばアセチ
ル、プロピオニル、またはバレロイルであり、Ｒ２　は
水素またはＣ１　〜Ｃ４　アルキル、例えばメチルまた
はエチルであり、Ｒ３　は水素でありＲ４　は水素また
は３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素で
あり更にＲ５　は３５までの原子番号を有するハロゲン
、例えば塩素または臭素である、但し式Ｉ（式中、Ｒ５
　は塩素であり、Ｒ１　はアセチルであり更にＲ２　は
水素である）の化合物において、基Ｒ３　及びＲ４　の
少なくとも一方は水素以外である）の化合物及びそれら
の塩、特にそれらの医薬として許容されうる塩に関する
。

【００１３】他方では、本発明は特に式Ｉ（式中、Ｒ１
　は水素であり、Ｒ２　は水素またはＣ１　〜Ｃ４　ア
ルキル、例えばメチルまたはエチルであり、Ｒ３　は水
素またはＣ１　〜Ｃ４　アルキル、例えばメチルであり
、Ｒ４　は水素、フッ素または塩素であり更にＲ５　は
フッ素、塩素または臭素である）の化合物、及びそれら
の塩、特にそれらの医薬として許容されうる塩に関する
。他方では、本発明は特に式Ｉ（式中、Ｒ１　はＣ２　
〜Ｃ７　アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル
またはバレロイル、またはフェニル−Ｃ１　〜Ｃ４　ア
ルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル
であり、Ｒ２　は水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、例え
ばメチルまたはエチルであるかまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１
　〜Ｃ４　アルキルアミノ−Ｃ１　〜Ｃ７　アルキル、
例えば２−ジメチルアミノエチルであり、Ｒ３　及びＲ
４　は水素であり更にＲ５　は塩素である、但し式Ｉ（
式中、Ｒ５　は塩素であり更にＲ１　はアセチルであり
、Ｒ２　は水素である）の化合物において、基Ｒ３　及
びＲ４　の少なくとも一方は水素以外である）の化合物
及びそれらの塩、特にそれらの医薬として許容される塩
に関する。本発明は極めて特に、例えば式Ｉ（式中、Ｒ
１　はＣ２　〜Ｃ７　アルカノイル、例えばアセチル、
プロピオニルまたはバレロイルであり、Ｒ２　は水素ま
たはＣ１　〜Ｃ４　アルキル、例えばメチルまたはエチ
ルであり、Ｒ３　及びＲ４　は水素であり更にＲ５　は
塩素である、但し式Ｉ（式中、Ｒ５　は塩素であり、Ｒ
１　はアセチルであり、Ｒ２　は水素である）の化合物
において、基Ｒ３　及びＲ４　の少なくとも一方は水素
以外である）の化合物及びそれらの塩、特にそれらの医
薬として許容されうる塩に関する。 本発明は最も特に式Ｉ（式中、Ｒ１　は水素であり、Ｒ
２　は水素であるかまたは第二番目のＣ１　〜Ｃ４　ア
ルキル、例えばメチルまたはエチルであり、Ｒ３　は水
素であり、Ｒ４　はフッ素または塩素であるかまたはＲ
３　はメチルであり、Ｒ４　は水素であり、Ｒ５　はフ
ッ素、塩素または臭素である）の化合物及びそれらの塩
、特にそれらの医薬として許容されうる塩に関する。

【００１４】本発明は特に実施例で記載する式Ｉの化合
物及びそれらの塩、特にそれらの医薬として許容されう
る塩に関する。前記式Ｉの化合物の製造方法は、自体公
知の方法に基礎を置き、次の方法を含んでなる：ａ）式
ＩＩ：

【化９】 （式中、Ｘ１　はカルボキシ又は反応性の官能的に変形
されたカルボキシである）で表わされる化合物を式ＩＩ
Ｉ　：

【化１０】 （式中、Ｘ２　は水素又はアミノ保護基である）で表わ
される化合物と反応させるか、又は ｂ）式ＩＶ：

【化１１】 で表わされる化合物又はその塩を式Ｖ：

【化１２】 （式中、Ｘ３　はヒドロキシ又は反応性エステル化ヒド
ロキシである）で表わされる化合物と反応させるか、又
はｃ）式ＶＩ：

【化１３】 （式中、Ｘ４　およびＸ５　の一方は水素であり、他は
式−ＣＨ２　−ＣＨ２　−Ｘ３　（ＶＩａ　）であり、
Ｘ３　はヒドロキシ又は反応性エステル化ヒドロキシで
ある）で表わされる化合物を環化させるか、又は ｄ）式ＶＩＩ　：

【化１４】 （式中、Ｙは酸化されてカルボニルを形成し得る基であ
る）で表わされる化合物を酸化し、更に所望により、プ
ロセス又は異なる方法に従って得られる化合物を式Ｉの
異なる化合物に変換し、プロセスに従って得られる異性
体混合物を分離し、プロセスに従って得られる遊離化合
物を塩に変換しおよび／又はプロセスに従って得られる
塩を式Ｉの遊離化合物又は別種の塩に変換する。

【００１５】本明細書で記載される反応は自体公知の方
法により、例えば適当な溶剤もしくは希釈剤またはそれ
らの混合物の非存在下または通常それらの存在下及び必
要により、冷却しながら、室温でまたは加熱しながら、
例えば約−７８°〜反応媒質の沸点温度までの温度で、
好ましくは約−１０°〜１５０℃で、更に必要により密
閉容器中で加圧しながら、不活性ガス雰囲気中及び／ま
たは無水条件下で行われる。出発物質において、塩基中
心は、例えば式Ｉの化合物の塩に関連して先に掲げた酸
を用いて酸付加塩の形態にせしめることが出来、一方式
ＩＩ（式中、Ｘ１　はカルボキシである）の化合物は塩
基と塩を形成しうる。塩基との適当な塩は、例えば対応
するアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えば
ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩であり、医
薬として許容されうる遷移金属塩、例えば亜鉛もしくは
銅塩、またはアンモニウムもしくは有機アミン、例えば
環状アミン、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−ヒドロ
キシ−Ｃ１　〜Ｃ７　アルキルアミン、ヒドロキシ−Ｃ
１　〜Ｃ７　アルキル−Ｃ１　〜Ｃ７　アルキルアミン
またはポリヒドロキシ−Ｃ４　〜Ｃ７　アルキルアミン
との塩である。環状アミンは、例えばモルホリン、チオ
モルホリン、ピペリジンまたはピロリジンである。適当
なモノ−Ｃ１　〜Ｃ７　アルキルアミンの例は、エチル
アミンまたは第三ブチルアミンであり、適当なジ−Ｃ１
　〜Ｃ７　アルキルアミンの例は、ジエチルアミンまた
はジイソプロピルアミンであり更に適当なトリ−Ｃ１　
〜Ｃ７　アルキルアミンの例はトリメチルアミンまたは
トリエチルアミンである。適当なヒドロキシ−Ｃ１　〜
Ｃ７　アルキルアミンは、例えばモノ−、ジ−及びトリ
−エタノールアミンであり更に適当なヒドロキシ−Ｃ１
　〜Ｃ７　アルキル−Ｃ１　〜Ｃ７　アルキルアミンは
、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−またはＮ，Ｎ−ジエ
チルアミノ−エタノールであり更に適当なポリ−ヒドロ
キシ−Ｃ６　アルキルアミンの例はグリコサミンである
。反応性の官能的に変形されたカルボキシＸ１　は例え
ばエステル化、特に反応性エステル化カルボキシ、無水
カルボキシまたはアミド化カルボキシである。

【００１６】エステル化カルボキシは、例えば未置換ま
たは置換Ｃ１　〜Ｃ７　アルコキシカルボニル、例えば
エトキシカルボニルであるが好ましくは反応性エステル
化カルボキシ、例えばビニルオキシカルボニルであり該
カルボキシは所望により例えばＣ１　〜Ｃ７　アルコキ
シによりまたは未置換もしくは置換カルバモイルにより
活性化されており、例えばＣ１　〜Ｃ７　アルコキシ−
、例えば１−エトキシ−ビニルオキシカルボニル、また
は２−（Ｎ−Ｃ１　〜Ｃ７　アルキルカルバモイル）−
、例えば２−（Ｎ−エチルカルバモイル）−ビニルオキ
シカルバモイル、及びフェノキシ−もしくはチオチェノ
キシカルボニル（これは未置換であるかまたは例えばニ
トロ、ハロゲン、Ｃ１　〜Ｃ７　アルカンスルホニルに
よりまたはフェニルアゾにより置換されている）、例え
ば４−ニトロ−、２，４，５−トリクロロ−、ペンタク
ロロ−、４−メタンスルホニル、４−フェニルアゾ−フ
ェノキシ−カルボニル、チオフェノキシ−もしくは４−
ニトロチオフェノキシ−カルボニル、及び同様に活性化
されたメトキシカルボニル、例えばシアノによりまたは
遊離またはエステル化カルボキシにより置換されたメト
キシカルボニル、特にシアノメトキシカルボニルである
。反応性エステル化カルボキシはまた１，１−または１
，３−ジ置換２−イソウレイドカルボニル、例えば１，
１−ジ−低級アルキル−、１，１−ジアリールもしくは
１，１−ジアリール−Ｃ１　〜Ｃ７　アルキル−２−イ
ソウレイドカルボニル、例えば１，１−ジエチル−、１
，１−ジフェニル−もしくは１，１−ジベンジル−２−
イソウレイドカルボニル、または１，３−ジシクロアル
キル−２−イソウレイドカルボニル、例えば１，３−ジ
シクロヘキシル−２−イソウレイドカルボニル、または
Ｎ−Ｃ２　〜Ｃ７　アルキレンアミノオキシカルボニル
、例えばＮ−ピペリジニルオキシカルボニル、及びＮ−
イミドオキシカルボニル、例えばＮ−コハク酸イミドオ
キシ−またはＮ−フタルイミドオキシ−カルボニルであ
る。無水カルボキシとは、例えば直鎖もしくは分枝鎖の
Ｃ１　〜Ｃ７　アルコキシカルボニルオキシカルボニル
、例えばエトキシ−もしくはイソブトキシカルボニルオ
キシカルボニル、ハロカルボニル、例えばクロロカルボ
ニル、アジドカルボニル、ハロホスホリルオキシカルボ
ニル、例えばジクロロホスホリルオキシカルボニル、ま
たは未置換もしくは置換、例えばハロ−もしくはアリー
ル置換、Ｃ１　〜Ｃ７　アルカノイルオキシカルボニル
、例えばピバロイルオキシ−、トリフルオロアセチルオ
キシ−もしくはフェニルアセトキシ−カルボニルを有す
るものと理解されたい。反応性アミド化カルボキシは、
例えば未置換もしくは置換、例えばＣ１　〜Ｃ７　アル
キル置換、１−イミダゾリルカルボニルまたは１−ピバ
ロイルカルボニル、例えば３，３−ジメチルピラゾイル
カルボニルである。

【００１７】アミノ保護基Ｘ２　は、例えばアシル、例
えばＣ１　〜Ｃ７　アルカノイル、例えばホルミルまた
はアセチル、ハロカルボニル、例えばクロロカルボニル
、または未置換もしくは置換アリール−もしくはヘテロ
アリール−スルホニル、例えば２−ピリジン−もしくは
２−ニトロフェニル−スルホニルである。本発明方法の
記載において、反応性エステル化ヒドロキシ、例えばＸ
３　は特に定義しない限り強無機酸もしくは有機スルホ
ン酸によりエステル化されたヒドロキシであり、例えば
ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、スルホニル
オキシ、例えばヒドロキシスルホニルオキシ、ハロスル
ホニルオキシ、例えばフルオロスルホニルオキシ、未置
換もしくは置換、例えばハロ−置換、Ｃ１　〜Ｃ７　ア
ルカンスルホニルオキシ、例えばメタン−もしくはトリ
フルオロメタン−スルホニルオキシ、Ｃ３　〜Ｃ７　シ
クロアルカンスルホニルオキシ、例えばシクロヘキサン
スルホニルオキシまたは未置換または置換、例えばＣ１
　〜Ｃ７　アルキル−置換もしくはハロ−置換、ベンゼ
ンスルホニルオキシ、例えばｐ−ブロモフェニル−もし
くはｐ−トルエン−スルホニルオキシである。もしも例
えば塩基が本明細書中で記載した反応で用いられる場合
、特に言及しない限り例えばアルカリ金属水酸化物、水
素化物、アミド化物、アルカノレート、カルボネート、
トリフェニルメチリド、ジ−Ｃ１　〜Ｃ７　アルキルア
ミド、アミノ−Ｃ１　〜Ｃ７　アルキルアミドまたはＣ
１〜Ｃ７　アルキルシリルアミド、ナフチルアミド、Ｃ
１　〜Ｃ７　アルキルアミン、塩基性複素環式基、アン
モニウムヒドロキシド及びカル炭環式アミンが適当であ
る。例として水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水素
化物、アミド化物またはエトキシド、第三ブトキシカリ
ウムまたは炭酸塩、リチウム、トリフェニルメチリドま
たはジイソプロピルアミド、カリウム３−（アミノプロ
ピル）−アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド、ジメチルアミノナフタレン、ジ−もしくはトリ−
エチルアミン、ピリジン、ベンジルトリメチルアンモニ
ウムヒドロキシド、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，
０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）及び１，８−ジアザビシ
クロ〔５，４，０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）。

【００１８】変法ａ）：本発明にかかるＮ−アシル化は
、必要により縮合剤、特に塩基性縮合剤の存在下、自体
公知の方法により行われる。適当な塩基は、例えば先に
掲げた塩基の代表例である。式ＩＩＩ　の化合物の塩基
性もまたしばしば充分である。もしもＸ１　がカルボキ
シである場合、最初に例えば対応するアンモニウム塩が
形成され、これは適当な脱水剤（縮合剤として）を用い
て処理するかまたは加熱することにより脱水され、その
ような脱水剤の例は、例えばカルボジイミド、例えばＮ
，Ｎ′−ジ−低級アルキル−もしくはＮ，Ｎ′−ジシク
ロアルキル−カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジエチ
ル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−もしくはＮ，Ｎ′−
ジシクロヘキシル−カルボジイミドであり、好都合には
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドまたは未置換または置換
、例えばハロ−、低級アルコキシ−もしくは低級アルキ
ル置換、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはＮ
−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキ
サミド及びＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加し
て処理することにより脱水出来る。カルボジイミドを用
いる場合、例えば対応する１−イソウレイドカルボニル
化合物はまた中間体としても形成されうる。また水縮合
剤としてＮ−ブトキシカルボニル−２−エトキシ−１，
２−ジヒドロキノリン、ホスホリルシアンアミドまたは
アジド、例えばジエチルホスホリルシアンアミドまたは
ジフェニルホスホリルアジド、トリフェニルホスフィン
ジスルフィドまたは１−低級アルキル−２−ハロピペリ
ジニウムハリド、例えば１−メチル−２−クロロピリジ
ニウムアイオダイドを用いることも出来る。この変法プ
ロセスにおいて用いられるいくつかの出発物質は、公知
であるかまたはそれらの化合物は自体公知の方法に従っ
て調製することが出来る。式ＩＩ（式中、Ｘは未置換ま
たは置換Ｃ１　〜Ｃ７　アルコキシカルボニルである）
の化合物の調製に対し、出発物質として遊離酸（Ｘ１　
＝カルボキシ）を用いるかまたは酸無水物（Ｘ１　は、
例えばハロカルボニルである）を用いついでそれらを、
例えば対応するアルコールを、必要により反応性の形で
、例えばハロゲン化Ｃ１　〜Ｃ７　アルキルと反応させ
ることも通常可能である。式ＩＩ（式中、Ｘは所望によ
り更に活性化されたビニルオキシカルボニルである）の
化合物の調製は、例えば酢酸ビニルとＣ１　〜Ｃ７　ア
ルキルエステルとのエステル交換により（活性化ビニル
エステル法）、低級アルコキシアセチレンと式ＩＩの化
合物の遊離酸との反応により（例えばエトキシアセチレ
ン法）または、１，２−オキサゾリウム塩を用いたウッ
ドワード法と類似の方法により行うことが出来る。未置
換または置換フェノキシ−もしくはチオフェノキシ−カ
ルボニル基を含む式ＩＩの化合物の調製は、例えば出発
物質として遊離酸を用いカルボジイミド法に従って、対
応する（チオ−）フェノールとの反応により行うことが
出来る。同様に出発物質として式ＩＩの遊離酸を用い、
式ＩＩ（式中、Ｘは活性化メトキシカルボニルまたは１
，１−もしくは１，３−ジ置換２−イソウレイドカルボ
ニルである）の化合物は、例えばハロアセトニトリル、
例えばクロロアセトニトリルとの反応により（シアノメ
チルエステル法）、またはカルボジイミドまたはシアン
アミドとの反応により（カルボジイミドまたはシアノア
ミド法）により得ることが出来る。式ＩＩのＮ−Ｃ２　
〜Ｃ７　アルキレンアミノオキシカルボニル及びＮ−イ
ミドオキシカルボニル化合物の調製は、例えば式ＩＩの
遊離酸を用い対応するＮ−ヒドロキシ化合物から、活性
化Ｎ−ヒドロキシエステル法に従ってカルボジイミドを
用いて行うことが出来る。式ＩＩ（式中、Ｘは直鎖もし
くは分枝鎖のＣ１　〜Ｃ７　アルコキシカルボニルオキ
シカルボニル、ハロホスホリルオキシカルボニルまたは
未置換もしくは置換Ｃ１　〜Ｃ７　アルカノイルオキシ
カルボニルである）の化合物の調製に対し、出発物質と
して例えば、式ＩＩの遊離酸を用いることが出来この式
ＩＩの遊離酸は、例えば対応するハロゲン化物を用いて
処理出来、例えば未置換もしくは置換Ｃ１　〜Ｃ７　ア
ルキルカルボン酸ハロゲン化物（混合Ｏ−カルボン酸無
水物法）、オキシハロゲン化リン（例えばオキシ塩化リ
ン法）または未置換もしくは置換ハロゲン化Ｃ１　〜Ｃ
７　アルカノイル（混合ハロゲン化カルボン酸法）を用
いて処理出来る。式ＩＩのアジドカルボニル化合物は、
例えば対応するヒドラジンを亜硝酸を用いて処理するこ
とにより（アジド法）得ることが出来る。式ＩＩ（式中
、Ｘは未置換もしくは置換１−イミダゾリルカルボニル
または１−ピラゾリルカルボニルである）の化合物の調
製に対し、式ＩＩの遊離酸は、例えばジ−（１−イミダ
ゾリル）−カルボニルと反応し（イミダゾール法）或い
はまた関連したヒドラジドは、例えば対応する１，３−
ジケトンと反応する（ヒラゾリド法）。変法ｂ）：基Ｘ
３　は特に反応性エステル化ヒドロキシ、好ましくはハ
ロゲン、例えば塩素である。プロセスに従ってＮ−アル
キル化は、自体公知の方法により、必要に応じ塩基、例
えば先に掲げた塩基の一種の存在下で行われる。

【００１９】この変法で用いられるいくつかの出発物質
は公知であるかまたは自体公知の方法で調製出来る。例
えば、式ＩＶの出発物質は次式ＩＩ：

【化１５】 （式中、Ｘはカルボキシまたは反応性官能的に変性され
たカルボキシである）で表わされる化合物、またはその
塩を、変法ａ）に記載した方法で、次式ＩＶａ　：

【化
１６】 （式中、Ｚはヒドロキシまたはアミノ保護基、例えばベ
ンジルである）で表わされる化合物、またはその塩と反
応させついで所望により通常の水素化分解によりアミノ
保護基、例えばベンジルを除去することによって調製出
来る。

【００２０】変法ｃ）：プロセスに従って環化（分子内
Ｎ−アルキル化）は、自体公知の方法によって必要によ
り、縮合剤、特に塩基性縮合剤の存在下で行われる。用
いられる塩基は、例えば先に掲げた塩基である。この場
合におけるＸ３　は特に反応性エステル化ヒドロキシ、
好ましくはハロゲン、例えば塩素である。出発物質は自
体公知の方法で調製出来る。例えば、次式ＩＩ：

【化１
７】 （式中、Ｘ１　はカルボキシまたは反応性官能的に変性
されたカルボキシである）で表わされる化合物またはそ
の塩が出発物質として用いられついで次式ＶＩｂ　：

【
化１８】 で表わされる化合物とまず変法ａ）に従って反応させる
。引き続き次の工程において、得られた化合物を変法ｂ
）に従ってＮ−アルキル化の条件の下式Ｘ３−ＣＨ２　
−ＣＨ２　−Ｘ３　（ＶＩｃ）の化合物と反応させる。 変法ｄ）：酸化された−ＣＯ−を形成しうる基Ｙは、特
に−ＣＨ２　−である。式ＶＩＩ　の対応する化合物の
酸化は、適当な酸化剤を用いて行われ、好ましくは、未
置換であるかまたは例えばフェニル基により置換された
テトラ−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルアンモニウムパーマン
ガネート、特にベンジル−トリエチル−アンモニウムパ
ーマンガネートを用いることにより行われる。式ＶＩＩ
　の出発物質は、自体公知の方法で調製される。例えば
式ＩＩＩ　（式中、Ｘ２　は水素である）の化合物を出
発物質として用いついで変法ｂ）に記載したＮ−アルキ
ル化条件の下式　ＶＩＩａ　：

【化１９】 （式中、Ｘ６　はヒドロキシまたは特に反応性エステル
化ヒドロキシ、特にハロゲン、例えば塩素または臭素で
ある）で表わされる化合物と反応させる。プロセスに従
いまたは他の方法に従って得ることの出来る本発明の化
合物は、自体公知の方法で本発明にかかる別種の化合物
に変換することが出来る。Ｒ１　及びＲ２　の一方が水
素であり残りが水素または低級アルキルである本発明に
かかる化合物は、通常の方法で、例えば先の変法ａ）ま
たはｂ）に記載した方法によりＮ−モノ−もしくはＮ，
Ｎ−ジ置換され、すなわち本発明の化合物は、低級アル
カノイル、低級アルコキシカルボニルもしくは低級アル
ケニルオキシカルボニル基の導入により、またはフェノ
キシカルボニルもしくはフェニル−低級アルコキシカル
ボニル基（これは未置換であるかまたは先に記載された
如き置換されている）の導入によりＮ−アシル化される
ことが出来、或いはまた低級アルキルの導入によりＮ−
アルキル化されうる。例えば、式Ｉ（式中、Ｒ１　は水
素であり更にＲ２　は低級アルキルであるかまたはＲ１
　は低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルもし
くは低級アルケニルオキシカルボニル、またはフェノキ
シカルボニルもしくはフェニル−低級アルコキシカルボ
ニル（これは未置換であるか先に記載した如き置換され
ている）であり更にＲ２　は水素である）の化合物は、
Ｎ−低級アルキル化されることが出来、対応するＮ，Ｎ
−ジ−低級アルキル化合物を形成し、或いはまたＮ−低
級アルカノイル化もしくはＮ−低級アルケニル化され、
対応するＮ−低級アルキル−Ｎ−低級アルカノイル、Ｎ
−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニル、Ｎ−
低級アルキル−Ｎ−低級アルケニルオキシカルボニル、
Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェノキシカルボニルもしくは
Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルコキシカル
ボニル化合物を形成する。低級アルカノイル、低級アル
コキシカルボニルもしくは低級アルケニルオキシカルボ
ニル基の導入またはフェノキシカルボニルもしくはフェ
ニル−低級アルコキシカルボニル（これは未置換である
かまたは先に記載した如く置換されている）の導入は、
特に対応する酸無水物、例えば酸塩化物との反応により
、塩基性縮合剤、好ましくはヒューニッチ塩基の存在下
、エーテル性溶剤、例えば脂環式エーテル、例えばテト
ラヒドロフラン中で行われる。Ｎ−低級アルキル化は、
例えばハロゲン化低級アルキルもしくはジ−低級アルキ
ルスルフェートとの反応により行われるが、或いはまた
ルーカルト−バルハ（またはエッシュワイエル−クラー
ケ）反応に準じてカルボニル化合物から、例えば還元剤
としてギ酸を用い還元的に行うことも出来る。

【００２１】得られた塩は、自体公知の方法により、例
えば塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、金属炭酸塩も
しくは金属水素炭酸塩を用い、或いはまたアンモニア、
または当初に述べた他の塩形成塩基を用い、或いはまた
酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、または当初に述べた他の
塩形成酸を用いて処理することにより遊離化合物に変換
出来る。得られた塩は、自体公知の方法により、無機塩
が不溶性である適当な溶剤中、別種の酸の適当な金属塩
、例えばナトリウム、カリウムもしくは銀塩で処理する
ことにより別種の塩、酸付加塩に変換出来、ついで従っ
て反応の平衡から除去されついで塩基の塩は除去され遊
離酸となり更に再び塩に変換することも出来る。塩を含
む式Ｉの化合物はまた、水和物の形で得ることも出来、
或いはまた結晶化に対して用いられる溶剤を含むことも
出来る。遊離の形態にある新規化合物とそれらの塩の形
態にある新規化合物との間には密接な関係があることを
考慮すれば、本発明中遊離化合物またはそれらの塩とい
う場合には対応する塩または遊離化合物にも含むものと
理解されるべきである。

【００２２】本発明はプロセスの任意の工程での中間体
として得ることの出来る化合物が出発物質として用いら
れ更に残りの工程が行われるか、または出発物質が塩の
形態で用いられ、或いはまた特に反応条件下で行われる
プロセスもそれらの形態にも関する。本発明はまた本発
明の化合物の調製に対し特に開発された新規の出発物質
、特に好ましいものとして当初に記載した式Ｉの化合物
を生成する出発物質、それらの製法並びにそれらの中間
体としてのそれらの使用にも関する。式Ｉの新規化合物
はまた、例えば所望により無機もしくは有機の、固体も
しくは液体の医薬として許容されうる担体であって、経
腸、例えば経口もしくは非経口投与に適した担体と共に
医薬的に有効量の有効成分を含む医薬組成物の形態で使
用することが出来る。これらの新規化合物は、例えば錠
剤またはゼラチンカプセル剤に用いられ、これらは、有
効成分と共に希釈剤、例えばラクトース、デキシタロー
ス、サッカロース、マントール、ソルビトール、セルロ
ース及び／または潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステ
アリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウ
ムもしくはカルシウム、及び／またはポリエチレングリ
コールを含んでなる。錠剤はまた、結合剤、例えばケイ
酸マグネシウムアルミニウム、デン粉、例えばトウモロ
コシ、小麦、米もしくはくずうこんデン粉、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース及び／またはポリビニルピロリドン
及び所望により崩壊剤、例えばデン粉、寒天、アルギン
酸もしくはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウム、
及び／または起泡剤混合物、または吸着剤、着色剤、矯
味剤及び甘味剤を含有することも出来る。式Ｉの新規化
合物はまた非経口投与の形態組成物として或いはまた浸
剤溶液の形態で使用することも出来る。これらの溶液は
好ましくは等張性水性溶液もしくは懸濁液でありこれら
は、例えばそれ自身有効成分として或いはまた担体、例
えばマントールと共に含有する凍結乾燥組成物の場合に
は、使用直前に調製することが出来る。医薬組成物は殺
菌することが出来更に／または賦形剤、例えば保存剤、
安定化剤、湿潤剤及び／または乳化剤、可溶解剤、浸透
圧調節用の塩及び／または緩衝剤を含有することが出来
る。問題の医薬組成物は、所望により、更に医薬的に活
性な成分を更に含むことも出来、この組生物は自体公知
の方法により、例えば通常の混合、造粒、糖皮かけ、溶
解または凍結乾燥プロセスにより調製され更に約０．１
％〜１００％、特に約１％〜約５０％、凍結乾燥品の場
合には約１００％までの有効成分を含有する。

【００２３】本発明はまた好ましくは有機組生物の形態
で式Ｉの化合物にも関する。用量は、種々の因子、例え
ば投与形態、種、年令及び／または固体の条件に依存す
る。投与されうる日用量は、経口投与の場合には、約０
．２５〜約１０ｍｇ／ｋｇであり更に体重約７０ｋｇの
温血動物の場合にはそれらは好ましくは約２０ｍｇ〜約
５００ｍｇである。以下の実施例は本発明を説明するも
のである。温度は摂氏で与えられ圧力はｍｂａｒで与え
られる。

【００２４】

【実施例】例１：５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに
溶解した２ｇのトリエチルアミンの溶液、ついで１０ｍ
ｌの塩化メチレンに溶解した２．１５ｇのクロロギ酸エ
チルエステルの溶液を、３０ｍｌの無水ジメチルホルム
アミドに溶解した３．８ｇのｐ−プロピオンアミド安息
香酸の溶液に−５°〜１０°で攪拌しながら滴下する。 反応混合物を３０分間０°〜５°で攪拌しついで２５ｍ
ｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解した４．４ｇの１
−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジン
の溶液をそれらに滴下する。懸濁液を約５°で一夜攪拌
しついで蒸発により濃縮する。５０ｍｌの水を残留物に
添加しついで溶液を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にし、ついで塩化メチレンを用いて浸透すること
により抽出する。一緒にした有機相を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過しついで蒸発により濃縮する
。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィ処理しついで
得られたオイルをアセトン／ジエチルエーテルから結晶
化し、融点１３１〜１３２°を有する１−〔４−（Ｎ−
プロピオニルアミノ）−ベンゾイル〕−４−〔２−（４
−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンを得る。

【００２５】例２：３ｇのＮ，Ｎ−カルボニルジイミダ
ゾールを、室温で攪拌しながら、１５ｍｌの無水ジメチ
ルアミドに溶解した３．３ｇのｐ−プロピオンアミド安
息香酸の溶液に添加する。約１５分後、激しいガス発生
が収まる。反応混合物を６０℃に加熱し、ついで５分後
、３．８ｇの１−〔２−（４−クロロフェニル）−エチ
ル〕−ピペラジンに添加する。反応混合物を８０〜８５
°の油浴で攪拌する。溶液を冷却し、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液及び水をそれらに添加しついで反応溶液を攪拌
する。１−〔４−（Ｎ−プロピオニルアミノ）ベンゾイ
ル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピ
ペラジンが晶出しついで吸引濾過し更に水で洗浄する。 融点１３１〜１３２°を有する。 例３：３７．２ｇの１−（４−ニトロベンゾイル）−４
−１−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラ
ジンを、２０ｇのラネイニッケルの存在下３７０ｍｌの
テトラヒドロフラン中室温で還元する。濾過した反応溶
液を、蒸発により濃縮しついで得られたオイルを、イソ
プロパノール／酢酸エーテルから結晶化し、融点１１１
〜１１２°を有する１−（４−アミノベンゾイル）−４
−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジン
３０ｇを得る。例２に記載したと同様の方法で１−（４
−ニトロベンゾイル）−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕−ピペラジンを得る。融点１０９〜１１０
°

【００２６】例４：２０ｍｌのピペラジン及び２０ｍｌ
の吉草酸に溶解した２ｇの１−（４−アミノベンゾイル
）−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペ
ラジン（例３参照）の溶液を、室温で一夜放置する。反
応溶液を４００ｍｌの水に注ぎ、これに２５ｍｌの濃水
酸化ナトリウム溶液を添加しついで全体を室温で１時間
攪拌し、遊離物が晶出する。水性相をデカントした後、
塩化メチレンを添加しついで有機相を水で洗浄し、乾燥
し、濾過しついで蒸発により濃縮する。２．９ｇのオイ
ルを得、これはジエチルエーテルから結晶化する。得ら
れた１−〔４−（Ｎ−バレロイルアミノ）ベンゾイル〕
−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラ
ジンは、融点１２９〜１３１°を有する。

【００２７】例５：室温で攪拌しながら、２０ｍｌの無
水ジメチルホルムアミドに溶解した１．８ｇの１−〔４
−（Ｎ−アセチルアミノ）ベンゾイル〕−４−（４−ク
ロロフェニルエチル）−ピペラジンの溶液を、２０ｍｌ
の無水ジメチルホルムアミドに懸濁せしめた鉱油に５０
％水素化ナトリウム懸濁液０．２ｇの懸濁液に滴下する
。４５分後、５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解
したヨーカメチル０．７ｇの溶液を、それらに滴下する
。一夜攪拌を継続する。ジメチルホルムアミドを真空下
で留去し、ついで水を添加する。１−〔４−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−メチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（
４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンが晶出する
。融点１４８〜１４９°。１−〔４−（Ｎ−アセチルア
ミノ）ベンゾイル〕−４−（４−クロロフェニルエチル
）−ピペラジンを、例２で記載したと同様の方法でｐ−
アセトアミド安息香酸から調製する。１−〔４−（Ｎ−
アセチルアミノ）ベンゾイル〕−４−（４−クロロフェ
ニルエチル）−ピペラジンもまた、７０ｍｌの塩化メチ
レンに６．３ｇの１−（４−アミノベンゾイル）−４−
〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジン及
び１．８５ｇのトリエチルアミンを溶解しついで１０ｍ
ｌの塩化メチレンに溶解した１．５ｇの塩化アセチルの
溶液をそれらに添加することにより１−（４−アミノベ
ンゾイル）−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル
〕−ピペラジンから調製することが出来る。反応溶液を
一夜放置し、ついで蒸発により濃縮する。得られたオイ
ルを、エタノールに吸収させ、２０ｍｌの２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を添加しついで反応混合物を室温で４時間
攪拌する。ついでエタノールを真空下で除去しついで結
晶を吸引濾過し更にエタノール／ジエチルエーテルから
再結晶し、融点１４３〜１４５°を有する１−〔４−（
Ｎ−アセチルアミノ）−ベンゾイル〕−４−（４−クロ
ロフェニルエチル）−ピペラジンを得る。

【００２８】例６：融点１３８〜１３９°を有する１−
〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ）ベンゾ
イル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−
ピペラジンを例５に記載したと同様の方法で２．８５ｇ
の１−〔４−（Ｎ−プロピオニルアミノ）ベンゾイル〕
−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラ
ジン（例２参照）から調製することが出来る。 例７：例３に記載したと同様の方法で、３．３５ｇの１
−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンを還元し
、融点１７５〜１７６°を有する１−（４−アミノ−２
−クロロベンゾイル）−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕−ピペラジンを得る。出発物質は、２−ク
ロロ−４−ニトロ安息香酸から酸塩化物を経て引き続き
１−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジ
ンと反応させることにより得る。融点１１５〜１１７°

【００２９】例８：３ｇの１−（４−アミノ−２−クロ
ロベンゾイル）−４−〔２−（４−クロロフェニル）エ
チル〕−ピペラジンを、室温で１時間３０ｍｌのクロロ
ホルム中１０ｍｌの無水酢酸とともに攪拌する。溶液を
蒸発により濃縮しついで水、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
及び２０ｍｌの酢酸エチルを残留物に添加し、ついで全
体を１５分間攪拌する。吸引濾過しついでエタノール／
石油エーテルから再結晶し、融点１５８〜１６０°を有
する１−〔４−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−クロロベ
ンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル
〕−ピペラジンを得る。 例９：１−〔４−（Ｎ−メチルアミノ）ベンゾイル〕−
４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジ
ンを、例１で記載したと同様の方法で３ｇのｐ−（Ｎ−
メチルアミノ）安息香酸から調製することが出来る。融
点１５６〜１５８°を有する１−〔４−（Ｎ−メチルア
ミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル
）エチル〕−ピペラジン塩酸塩を、酢酸エチルに溶解し
た塩化水素の溶液で処理することにより得られる。１−
〔４−（Ｎ−メチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンをまた、
例２に記載したと同様の方法で３．３ｇのｐ−（Ｎ−メ
チルアミノ）安息香酸から調製することも出来る。 得られた粘性のオイルは、塩酸塩を経て精製される。回
収した塩基はシリカゲルによるクロマトグラフィ処理さ
れる。

【００３０】例１０：例３で記載したと同様の方法で、
２０ｇの１−（３−メチル−４−ニトロベンゾイル）−
４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジ
ンを還元し融点９５〜１００°を有する１−（４−アミ
ノ−３−メチルベンゾイル）−４−〔２−（４−クロロ
フェニル）エチル〕−ピペラジンを得る。融点２５０°
を有する塩酸塩が塩基から得られる。出発物質を、ｍ−
メチル−ｐ−ニトロ安息香酸から、酸塩化物を経てつい
で１−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラ
ジンと反応させて得られる。融点９８°。 例１１：例３で記載したと同様の方法で、２．３ｇの１
−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）−４−〔２
−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジを還元し
、融点１６７〜１６８°を有する１−（４−アミノ−２
−フルオロベンゾイル）−４−〔２−（４−クロロフェ
ニル）エチル〕−ピペラジンを得る。出発物質は、２−
フルオロ−４−ニトロ安息香酸から、Ｎ，Ｎ−カルボニ
ルジイミダゾールの存在下、１−〔２−（４−クロロフ
ェニル）エチル〕−ピペラジンとの反応により得られる
。融点１０６〜１０８°

【００３１】例１２：融点１０９〜１１０°を有する１
−〔４−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピオニルアミノ）ベン
ゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕
−ピペラジンは、例５で記載したと同様の方法で１−〔
４−（Ｎ−プロピオニルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔
２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジン（例
２参照）から得ることが出来る。 例１３：０．８ｇの１−〔４−（Ｎ−メチルアミノ）−
２−クロロベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェ
ニル）エチル〕−ピペラジン（例８参照）を、例５で記
載したと同様の方法で、０．３ｇのヨウ化メチルを用い
てメチル化し、１−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル
アミノ）−２−クロロベンゾイル〕−４−〔２−（４−
クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンを得る。融点１
６２〜１６３°。

【００３２】例１４：１．５ｇの１−（４−アミノ−２
−クロロベンゾイル）−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕−ピペラジン（例７参照）を、０．２６ｇ
のアセトアルデヒド及び０．８ｍｌの５Ｎアルコール性
塩酸とともに１５ｍｌのメタノールに溶解する。この溶
液に、０．４１ｇの８５％　　ＮａＢＨ４　を添加しつ
いで反応溶液を室温で２４時間攪拌する。反応溶液に水
を添加し、ついでデカントし塩化メチレンに吸収させ、
乾燥させついで蒸発濃縮する。油状物質を、シリカゲル
でクロマトグラフィ処理しついで塩酸塩に変換し、融点
２３０°を有する１−〔４−（Ｎ−エチルアミノ）−２
−クロロベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕−ピペラジン塩酸塩を得る。 例１５：例５で記載したと同様の方法で、０．８ｇの１
−〔２−クロロ−４−（Ｎ−プロピオニルアミノ）ベン
ゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕
−ピペラジンを、０．２９ｇのヨウ化メチルでメチル化
し、１−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ
）−２−クロロベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロ
フェニル）エチル〕−ピペラジンを得ついで融点１３５
°を有する塩酸塩に変換する。１−〔２−クロロ−４−
（Ｎ−プロピオニルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンを、クロ
ロホルム中プロピオン酸無水物を用いて１−（４−アミ
ノ−２−クロロベンゾイル）−４−〔２−（４−クロロ
フェニル）エチル〕−ピペラジンから調製する。融点１
２８〜１３０°。 例１６：例５で記載したと同様の方法で、５ｇの１−〔
３−メチル−４−（Ｎ−アセチルアミノ）ベンゾイル〕
−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラ
ジンを、０．８ｇのヨウ化メチルでメチル化し１−〔４
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルベ
ンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル
〕−ピペラジンを得ついで融点１９５°を有する塩酸塩
に変換する。出発物質は、クロロホルム中無水酢酸を用
い１−（４−アミノ−３−メチルベンゾイル）−４−〔
２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジン（例
１０参照）から調製する。融点１５６〜１５７°。

【００３３】例１７：４ｇの１−（４−アミノ−２−ク
ロロベンゾイル）−４−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕−ピペラジン（例７参照）を、５００ｍｌの無
水ジオキサンに溶解しついで４ｍｌのクロロ無水ベンジ
ルエステルを−１５°で滴下する。反応混合物を室温で
１．５時間攪拌する。融点９５°を有する１−〔２−ク
ロロ−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ベ
ンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル
〕−ピペラジン塩酸塩を得、濾別し乾燥する。 例１８：例５で記載したと同様の方法で、例１７に従っ
て得られた１−〔２−クロロ−４−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−
クロロフェニル）エチル〕−ピペラジン塩酸塩を、０．
８ｇのヨウ化メチルでメチル化し、１−〔２−クロロ−
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕−ピペラジン塩酸塩を得る。 例１９：例１８に従って得られた１−〔２−クロロ−４
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ
）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エ
チル〕−ピペラジン塩酸塩を、１５ｍｌのメタノールに
溶解しついで０．２ｇの１０％の木炭に担持したパラジ
ュウムの存在下で脱ベンジル化し、融点２００°を有す
る１−〔４−（Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロベンゾ
イル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−
ピペラジンを得る。 例２０：例５で記載したと同様の方法で、融点１３３〜
１３４°を有する１−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−エチ
ルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェ
ニル）エチル〕−ピペラジンを、１−〔４−（Ｎ−アセ
チルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフ
ェニル）エチル〕−ピペラジンから調製することが出来
る。 例２１：例２で記載したと同様の方法で、１−〔４−（
Ｎ−メチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−フ
ルオロフェニル）エチル〕−ピペラジンを、１．２ｇの
４−メチルアミノ安息香酸及び１．５ｇの１−〔２−（
４−フルオロフェニル）エチル〕−ピペラジンから調製
しついで融点２０７〜２０８°を有する塩酸塩の形態で
結晶化させることが出来る。

【００３４】例２２：例２で記載したと同様の方法で、
融点９２〜９３．５°を有する１−〔４−（Ｎ−メチル
アミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−ブロモフェニ
ル）エチル〕−ピペラジンを、１．６６ｇの４−メチル
アミノ安息香酸及び１．７ｇの１−〔２−（４−ブロモ
フェニル）エチル〕−ピペラジンから調製する。 例２３：例２で記載したと同様の方法で、融点９９〜１
０１°を有する１−〔４−（Ｎ−エチルアミノ）ベンゾ
イル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−
ピペラジンを、１．６５ｇの４−エチルアミノ安息香酸
及び２．２ｇの１−〔２−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕−ピペラジンから調製する。

【００３５】例２４：例２で記載したと同様の方法で、
１−（４−ニトロ−３−ブロモベンゾイル）−４−〔２
−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンを、４
．７ｇの４−ニトロ−３−ブロモ安息香酸及び１−〔２
−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンから調
製しついで例３で記載したごとく、ラネイニッケルの存
在下で還元し融点１２０〜１２３°を有する１−（４−
アミノ−３−ブロモベンゾイル）−４−〔２−（４−ク
ロロフェニル）エチル〕−ピペラジンを得る。 例２５：例５で記載したと同様の方法で、融点１３１〜
１３１．５°を有する１−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−
エチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−ブロモ
フェニル）エチル〕−ピペラジンを、１−（４−アセチ
ルアミノベンゾイル）−４−〔２−（４−ブロモフェニ
ル）エチル〕−ピペラジン及び１．６ｇのヨウ化エチル
から調製する。例２で記載したと同様の方法で、出発物
質を４−アセトアミド安息香酸及び融点１９３〜１９４
°を有する１−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕
−ピペラジンから得る。

【００３６】例２６：室温で攪拌しながら、０．４５ｇ
のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、１５ｍｌの無水
テトラヒドロフランに溶解した１．０３ｇの１−〔４−
Ｎ−メチルアミノベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕−ピペラジンの溶液に滴下しつい
でトルエンに溶解した１．６９ｍｌの３３％クロロギ酸
ベンジルエステルを滴下する。反応溶液を室温で３０分
間攪拌しついで回転蒸発器を用いて蒸発により濃縮する
。油状残留物を酢酸エチルに吸収させ水で洗浄しついで
５％ソーダ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過しついで蒸発により濃縮する。エーテルを用いて温
浸した後、融点７８〜７９°を有する１−〔４−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ）ベン
ゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕
−ピペラジンが結晶化する。 例２７：次の化合物を例２６で記載したと同様の方法で
調製する：融点１４６〜１４８°を有する１−〔４−（
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ブチルアミノ）ベ
ンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル
〕−ピペラジンを、０．７０ｇの１−〔４−（Ｎ−ブチ
ルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェ
ニル）エチル〕−ピペラジンから得る。融点１１３〜１
１５°を有する１−〔４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−３−メチルベンゾイル〕−４−〔２−（
４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンを、１．０
６ｇの１−〔４−アミノ−３−メチルベンゾイル〕−４
−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジン
から得る。融点６１〜６２°を有する１−〔４−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ）ベンゾ
イル〕−４−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−
ピペラジンを、０．７４ｇの１−〔４−（Ｎ−エチルア
ミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−ブロモフェニル
）エチル〕−ピペラジンから得る。融点８１〜８２°を
有する１−〔４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−ブロ
モフェニル）エチル〕−ピペラジンを、０．７４ｇの１
−〔４−（Ｎ−メチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２
−（４−ブロモフェニル）エチル〕−ピペラジンから得
る。融点１５８〜１５９°を有する１−〔４−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔
２−（４−フルオロフェニル）エチル〕−ピペラジンを
１．０４ｇの１−〔４−アミノベンゾイル〕−４−〔２
−（４−フルオロフェニル）エチル〕−ピペラジンから
得る。融点１４０〜１４１°を有する１−〔４−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フルオロベン
ゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕
−ピペラジンを、０．６０ｇの１−〔４−アミノ−２−
フルオロベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕−ピペラジンから得る。融点１２８〜１３
０°を有する１−〔４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−２−ブロモベンゾイル〕−４−〔２−（４
−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンを、０．４５
ｇの１−〔４−アミノ−２−ブロモベンゾイル〕−４−
〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンか
ら得る。融点１３３〜１３６°を有する１−〔４−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−｛２−ジメチルアミ
ノエチル｝アミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−ク
ロロフェニル）エチル〕−ピペラジン塩酸塩を、０．６
２ｇの１−〔４−（Ｎ−｛２−ジメチルアミノエチル｝
アミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕−ピペラジンから得る。出発物質は、例１
４で記載したと同様の方法で、１−〔４−（アミノ）ベ
ンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル
〕−ピペラジン及び２−ジメチルアミノアセトアルデヒ
ドから調製することが出来る。

【００３７】例２８：８ｇの１−〔４−アミノベンゾイ
ル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピ
ペラジンを、２００ｍｌのジオキサンに溶解する。トル
エン中５０％の溶液の形態にある８．７ｇのクロロギ酸
ベンジルエステルを１５°で滴下する。室温で２時間後
、反応混合物を水で希釈し、ジオキサンを留去しついで
水相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしつい
で酢酸エチルで浸透して抽出する。酢酸エチルから得ら
れたオイルを、アルコール及びエーテルから結晶化し、
融点１４９〜１５０°を有する１−〔４−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンを得る。

【００３８】例２９：９０ｇの１−〔４−（Ｎ−アセチ
ルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェ
ニル）エチル〕−ピペラジン及び２．８ｇの４−ジメチ
ルアミノピリジンを、８００ｍｌのアセトニトリルに懸
濁させる。外部冷却しながら、１００ｍｌのアセトニト
リルに溶解した６２ｇのブトキシカルボニル無水物の溶
液を２０分にわたって滴下する。懸濁液を室温で一夜攪
拌しついで５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した４７．
４ｇの２−ジエチルアミノエチルアミノを滴下し中間体
として（１−〔４−（Ｎ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ア
セチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロ
フェニル）エチル〕−ピペラジンをＬ．グレン等（Ａｃ
ｔａ　Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ４１，　１８〜２３，
　１９８７）　に従い加水分解する。得られた澄明な溶
液を一夜攪拌する。反応溶液を蒸発により濃縮する。油
状残留物を酢酸エチルを用いて浸透により抽出し、蒸発
により濃縮しついでエーテルから結晶化し、融点１２７
〜１２８°を有する１−〔４−（Ｎ−第三ブトキシカル
ボニルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロ
フェニル）エチル〕−ピペラジンを得る。

【００３９】例３０：１ｇの１−〔４−アミノベンゾイ
ル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピ
ペラジン及び０．４ｇのヒューニ化塩基（＝Ｎ−エチル
ジイソプロピルアミン）を１５ｍｌのテトラヒドロフラ
ンに溶解する。５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した
０．７５ｇのクロロギ酸４−ニトロベンジルエステルの
溶液を滴下する。反応溶液を室温で３．５時間攪拌しつ
いで５５°の浴温で２時間攪拌する。溶液を蒸発により
濃縮させついで残留物を塩化メチレンに吸収させついで
水で洗浄する。融点１４６〜１４８°を有する無色の結
晶１−〔４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェ
ニル）エチル〕−ピペラジンをアルコールから得る。

【００４０】例３１：次の化合物を例３０に記載したと
同様の方法で調製する：融点１７４〜１７５°を有する
１−〔４−（Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ）ベンゾ
イル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−
ピペラジンを、１ｇの１−〔４−アミノベンゾイル〕−
４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジ
ンから調製する；融点１３６〜１３８°を有する１−〔
４−（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）ベンゾイル
〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペ
ラジンを、１ｇの１−〔４−アミノベンゾイル〕−４−
〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンか
ら調製する；融点１６１〜１６２°を有する１−〔４−
（Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル〕−４−
〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンを
、１ｇの１−〔４−アミノベンゾイル〕−４−〔２−（
４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンから調製す
る。

【００４１】例３２：３．０ｇの１−（４−アミノ−２
−クロロ−ベンゾイル）−４−〔２−（４−クロロフェ
ニル）エチル〕−ピペラジンを、５０ｍｌのクロロホル
ムに溶解した１０ｍｌの無水酪酸とともに室温（ＲＴ）
で２時間攪拌する。溶液を蒸発させ、残留物を水酸化ナ
トリウムでアルカリ性にしついで酢酸エチルで抽出する
。有機相を蒸発により濃縮しついで残留物をトルエンか
ら結晶化しかくして融点１３５〜１３７°を有する１−
（４−Ｎ−ブチルアミノ−２−クロロ−ベンゾイル）−
４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジ
ンを得る。 例３３：２０ｍｌのＤＭＦに溶解した１．７ｇの１−〔
４−（Ｎ−アセチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジンを、２０
ｍｌのＤＭＦに懸濁した０．２３ｇの５０％　　ＮａＨ
の懸濁液に添加する。室温で１．５時間攪拌後、５ｍｌ
のＤＭＦに溶解した０．９７ｇのヨウ化ｎ−プロピルを
滴下する。反応混合物を一夜攪拌する。ＤＭＦを真空下
で留去し、水を添加しついで生成物を酢酸エチルで抽出
する。 有機相を蒸発により濃縮しついで残留物をエーテル／石
油エーテルから結晶化し、融点１１２〜１１３°を有す
る１−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−プロピルアミノ）ベ
ンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル
〕−ピペラジンを得る。

【００４２】例３４：１．７ｇの１，１−カルボニルジ
イミダゾールを、２５ｍｌのＤＭＦに溶解した１０．９
ｇの４−ブチルアミノ安息香酸の溶液に添加する。混合
物を室温で５分間攪拌し、ついで１００°で１５分間攪
拌する。混合物を若干冷却し、ついで攪拌しながら２．
２ｇのＮ−〔２−（４−クロロフェニチル）〕−ピペラ
ジンを添加する。混合物を１００°で１時間攪拌し、つ
いで冷却し更に１５０ｍｌの水を注ぐ。生成物をジクロ
ロメタンで抽出し、有機相を乾燥しついで蒸発により濃
縮する。得られた油状残留物を、溶離剤としてジクロロ
メタン／アセトン（９：１）混合物を用い６０ｇのシリ
カゲルによるクロマトグラフィ処理により精製する。得
られた粘性オイルを７０°で真空下で乾燥する。一週間
後、１−〔４−（Ｎ−ブチルアミノ）ベンゾイル〕−４
−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジン
の生成物は結晶化する。融点７９〜８０°。

【００４３】例３５：例５で記載したと同様の方法で、
１５ｍｌのＤＭＦに溶解した１．６ｇの１−（４−アセ
チルアミノベンゾイル）−４−〔２−（４−ブロモフェ
ニル）エチル〕−ピペラジンを、１０ｍｌのＤＭＦに溶
解した０．２ｇのＮａＨで処理しついで５ｍｌのＤＭＦ
に溶解した０．６ｇのヨウ化メチルで処理する。粗製生
成物をエーテルから結晶化する。かくして融点１６１〜
１６２°を有する１−〔４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチ
ルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−ブロモフェ
ニル）エチル〕−ピペラジンを得る。

【００４４】例３６：各々５０ｍｌの１−（４−アミノ
−２−クロロ−ベンゾイル）−４−〔２−（４−クロロ
フェニル）エチル〕−ピペラジンまたはその塩、例えば
その塩酸塩を次のように調製することが出来る：組成（
１０，０００個の錠剤に対し） 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５００．０ｇラク
トース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５００．０ｇポテトスタ
ーチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３５２．０ｇゼラチン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　８．０ｇタルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　６０．０ｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１０．０ｇシリカ（高分散性）　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０ｇ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　　　　　　
量有効成分をラクトースおよび２９２ｇのポテトスター
チと混合し、混合物をゼラチンのアルコール性溶液で湿
潤させ次いで篩を通して粒状化する。乾燥後、残りのポ
テトスターチ、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよ
び高分散性シリカを混合し、混合物を圧縮し、各々有効
成分含量５０．０ｍｇを有する１４５．０ｍｇの錠剤を
得、これは所望により、微細投与のため切り目を設ける
こともできる。 例３７：各々１００ｍｇの有効成分、例えば１−（４−
アミノ−２−クロロベンゾイル）−４−〔２−（４−ク
ロロフェニル）エチル〕−ピペラジン又はその塩、例え
ば塩酸塩を例えば次のように調製することができる。 組成（１，０００個のカプセル剤に対し）有効成分　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１００．０ｇラクトース　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２５０．０ｇ微晶質セルロース　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　３０．０ｇラウリル硫酸ナトリウム　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．
０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　８．０ｇラウリル硫酸
ナトリウムを、メッシュ径０．２ｍｍの篩を通した凍結
乾燥有効成分に添加する。二種の成分を密に混合する。 最初にラクトースをメッシュ径０．６ｍｍの篩に通して
添加し、次いで微晶質セルロースを０．９ｍｍのメッシ
ュ径の篩を通して添加する。最後に、ステアリン酸マグ
ネシウムを０．８ｍｍの篩を通して添加する。更に３分
混合後、サイズ０のゼラチン乾燥充てんカプセルの各々
に得られた製剤３９０ｇを充てんする。

【００４５】例３８：各々１００ｍｇの１−（４−アミ
ノ−２−クロロベンゾイル）−４−〔２−（４−クロロ
フェニル）エチル〕−ピペラジン又はその塩、例えば塩
酸塩を有するフィルム−コート錠剤を次のように調製す
ることができる。 組成（１，０００個の錠剤に対し） 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０ｇラク
トース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１００．０ｇコーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　７０．０ｇステアリン酸カルシ
ウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　８．５０ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース
　　　　　　　　　　　　　　２．３６ｇセラック　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．６４ｇ水　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　適　　　　　　量塩化
メチレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　適　　　　　　量有効
成分、ラクトース、および４０ｇのコーンスターチを混
合し、混合物をペースト（１５ｇコーンスターチおよび
水から加温してうる）で湿潤化し次いで造粒する。 顆粒を乾燥し、残りのコーンスターチ、ステアリン酸カ
ルシウムを添加し、顆粒と混合する。混合物を圧縮し、
錠剤（重量：２８０ｍｇ）を得、これをヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースおよびセラックの塩化メチレン溶
液でコートする；被覆錠剤の最終重量：２８３ｍｇ。 例３９：例えば１−（４−アミノ−２−クロロベンゾイ
ル）−４−（２−クロロベンゾイル）−４−〔２−（４
−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジン又はその塩、
例えば塩酸塩の０．２％注入液又は浸液を次のように調
製することができる： 組成（１，０００個のアンプルに対し）有効成分　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５．０ｇ塩化ナトリウム
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２２．５ｇホスフェート緩衝液（ｐ
Ｈ＝７．４）　　　　　　　　　　　　　　３００．０
ｇ脱イオン水を適量加えて全体を２，５００．０ｍｌと
する有効成分および塩化ナトリウムを１，０００ｍｌの
水に溶解し次いでミクロフィルターを通してロ過する。 緩衝液を加え、混合物を水で加え全体を２，５００ｍｌ
とする。 単位用量形態を調製するため、１．０又は２．５ｍｌを
ガラスアンプルに注入する。アンプルの各々は、有効成
分を各々２．０ｍｇ又は５．０ｍｇ含有する。 例４０：例えば例１〜３５に係る本発明の化合物を含有
する錠剤は、例３６〜例３９で記載したと同様の方法で
調製できる。

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ１　は水素、低級アルキル、低級アルカノイ
   ル、低級アルコキシカルボニル又は低級アルケニルオキ
   シカルボニル、又はフェノキシカルボニルもしくはフェ
   ニル−低級アルコキシカルボニル基であり（これらの基
   は未置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ
   、３５までの原子番号を有するハロゲン、トリフルオロ
   メチル、ニトロおよび／又はアミノにより置換されてい
   る）、Ｒ２　は水素又は窒素原子により中断されていて
   もよい低級アルキルであり、Ｒ３　およびＲ４　は互い
   に独立に水素、低級アルキル又は原子番号３５までを有
   するハロゲンであり更にＲ５　は３５までの原子番号を
   有するハロゲンである。但し、式Ｉ（式中、Ｒ５　は塩
   素であり更に（ａ）Ｒ１　はアセチルであり、更にＲ２
   　は水素であるか、又は（ｂ）Ｒ１　およびＲ２　は双
   方ともメチルである）の化合物において、Ｒ３　とＲ４
   　の少なくとも一方は水素以外である）で表わされる新
   規Ｎ−ベンゾイル−Ｎ′−（２−フェニルエチル）−ピ
   ペラジン又はその塩。
2. 【請求項２】　　前記式Ｉ（式中、Ｒ１　は水素、低級
   アルキルまたは低級アルカノイルであり、Ｒ２　は水素
   または低級アルキルであり、Ｒ３　及びＲ４　は互いに
   独立に水素、低級アルキルまたは３５までの原子番号を
   有するハロゲンであり、Ｒ５　は３５までの原子番号を
   有するハロゲンである、但し式Ｉ（式中、Ｒ５　は塩素
   であり更に（ａ）Ｒ１　はアシルであり更にＲ２　は水
   素であるかまたは（ｂ）Ｒ１　及びＲ２　は互いにメチ
   ルである）の化合物において、基Ｒ３　及びＲ４　の少
   なくとも一方は水素である）の請求項１の化合物または
   その塩。
3. 【請求項３】　　前記式Ｉ（式中、Ｒ１　は水素、Ｃ１
   　〜Ｃ４　アルキル、Ｃ２　〜Ｃ７　アルカノイル、Ｃ
   １　〜Ｃ７　アルコキシカルボニルまたはＣ２　〜Ｃ７
   アルケニルオキシカルボニル、またはフェノキシカルボ
   ニルもしくはフェニル−Ｃ１　〜Ｃ７　アルコキシカル
   ボニル基（この基は未置換であるかまたは低級アルキル
   、低級アルコキシ、３５までの原子番号を有するハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、ニトロ及び／またはアミノに
   より置換されている）であり、Ｒ２　は水素、Ｃ１　〜
   Ｃ４　アルキル、Ｎ−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルアミノ−
   Ｃ２　〜Ｃ７　アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１　〜Ｃ
   ４　アルキルアミノ−Ｃ１　〜Ｃ７　アルキルであり、
   基Ｒ３及びＲ４　の一方は水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキ
   ルまたは３５までの原子番号を有するハロゲンであり更
   に他方は水素であり更にＲ５　は３５までの原子番号を
   有するハロゲンである、但し式Ｉ（式中、Ｒ５　は塩素
   であり更に（ａ）Ｒ１　はアセチルであり更にＲ２　は
   水素であるかまたは（ｂ）Ｒ１　及びＲ２　の双方とも
   メチルである）の化合物において、基Ｒ３　及びＲ４　
   の少なくとも一方は水素以外である）の請求項１の化合
   物またはその塩。
4. 【請求項４】　　前記式Ｉ（式中、Ｒ１　は水素、Ｃ１
   　〜Ｃ４　アルキルまたはＣ２　〜Ｃ７　アルカノイル
   であり、Ｒ２　は水素またはＣ１　〜Ｃ４　アルキルキ
   ルであり、基Ｒ３　及びＲ４　の一方は水素、Ｃ１　〜
   Ｃ４　アルキルまたは３５までの原子番号を有するハロ
   ゲンであり更に他方は水素であり更にＲ５　は３５まで
   の原子番号を有するハロゲンである、但し式Ｉ（式中、
   Ｒ５　は塩素であり更に（ａ）Ｒ１はアセチルであり更
   にＲ２　は水素であるかまたは（ｂ）Ｒ１及びＲ２　の
   双方ともメチルである）の化合物において、基Ｒ３　及
   びＲ４　の少なくとも一方は水素以外である）の請求項
   １の化合物またはその塩。
5. 【請求項５】　　前記式Ｉ（式中、Ｒ１　は水素、Ｃ２
   　〜Ｃ７　アルカノイル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカ
   ルボニル、Ｃ３　〜Ｃ５　アルケニルオキシカルボニル
   、フェノキシカルボニルまたはフェニルＣ１　〜Ｃ４　
   アルコキシカルボニルであり、Ｒ２　は水素、Ｃ１　〜
   Ｃ４　アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１　〜Ｃ４　アル
   キルアミノ−Ｃ１　〜Ｃ７　アルキルであり、基Ｒ３　
   及びＲ４　の一方は水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルまた
   は３５までの原子番号を有するハロゲンであり更に他方
   は水素であり、更にＲ５　は３５までの原子番号を有す
   るハロゲンである、但し式Ｉ（式中、Ｒ５　は塩素であ
   り更にＲ１　はアセチルであり更にＲ２　は水素である
   ）の化合物において、基Ｒ３　及びＲ４　の少なくとも
   一方は水素以外である）の請求項１の化合物またはその
   塩。
6. 【請求項６】　　前記式Ｉ（式中、Ｒ１　はＣ１　〜Ｃ
   ４　アルカノイルであり更にＲ２　は水素またはＣ１　
   〜Ｃ４　アルキルであるかまたはＲ１　及びＲ２　は双
   方とも水素であり、Ｒ３　は水素またはＣ１　〜Ｃ４　
   アルキルであり更にＲ４　は水素であるか、またはＲ３
   　は水素であり更にＲ４　は３５までの原子番号を有す
   るハロゲンであり更にＲ５　は３５までの原子番号を有
   するハロゲンである、但し式Ｉ（式中、Ｒ５　は塩素で
   あり、Ｒ１　はアセチルであり更にＲ２　は水素である
   ）の化合物において、基Ｒ３　及びＲ４の少なくとも一
   方は水素以外である）の請求項１の化合物またはその塩
   。
7. 【請求項７】　　前記式Ｉ（式中、Ｒ１　は水素または
   Ｃ１　〜Ｃ４　アルカノイルであり、Ｒ２　は水素であ
   り、Ｒ３　はＣ１　〜Ｃ４　アルキルであり更にＲ４　
   は水素であるか、またはＲ３　は水素であり更にＲ４　
   は３５までの原子番号を有するハロゲンであり更にＲ５
   　は３５までの原子番号を有するハロゲンである、但し
   式Ｉ（式中、Ｒ５　は塩素であり更にＲ１　はアセチル
   であり、Ｒ２　は水素である）の化合物において、基Ｒ
   ３　及びＲ４　の少なくとも一方は水素以外である）の
   請求項１の化合物またはその塩。
8. 【請求項８】　　前記式Ｉ（式中、Ｒ１　は水素であり
   、Ｒ２　は水素またはＣ１　〜Ｃ４　アルキルであり、
   基Ｒ３　及びＲ４　の一方は水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アル
   キルまたは３５までの原子番号を有するハロゲンであり
   更に他方は水素であり更にＲ５　は３５までの原子番号
   を有するハロゲンである）の請求項１の化合物またはそ
   の塩。
9. 【請求項９】　　前記式Ｉ（式中、Ｒ１　はＣ２　〜Ｃ
   ７　アルカノイルであり、Ｒ２　は水素またはＣ１　〜
   Ｃ４　アルキルであり、Ｒ３　は水素であり、Ｒ４　は
   水素または３５までの原子番号を有するハロゲンであり
   更にＲ５　は３５までの原子番号を有するハロゲンであ
   る、但し式Ｉ（式中、Ｒ５　は塩素であり、Ｒ１　はア
   セチルであり更にＲ２　は水素である）の化合物におい
   て基Ｒ３　及びＲ４　の少なくとも一方は水素以外であ
   る）の請求項１の化合物またはその塩。
10. 【請求項１０】　　前記式Ｉ（式中、Ｒ１　は水素であ
    り、Ｒ２　は水素またはＣ１　〜Ｃ４　アルキルであり
    、Ｒ３　は水素またはＣ１　〜Ｃ４　アルキルであり、
    Ｒ４　は水素、フッ素または塩素であり更にＲ５　はフ
    ッ素、塩素または臭素である）の請求項１の化合物また
    はその塩。
11. 【請求項１１】　　前記式Ｉ（式中、Ｒ１　はＣ２　〜
    Ｃ７アルカノイルまたはフェニル−Ｃ１　〜Ｃ４　アル
    コキシカルボニルであり、Ｒ２　は水素、Ｃ１　〜Ｃ４
    　アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル
    アミノ−Ｃ１　〜Ｃ７　アルキルであり、Ｒ２　は水素
    またはＣ１　〜Ｃ４　アルキルであり、Ｒ３　及びＲ４
    　は水素であり更にＲ５　は塩素である、但し式Ｉ（式
    中、Ｒ５は塩素であり更にＲ１　はアセチルであり更に
    Ｒ２　は水素である）の化合物において基Ｒ３　及びＲ
    ４　の少なくとも一方は水素以外である）の化合物また
    はその塩。
12. 【請求項１２】　　前記式Ｉ（式中、Ｒ１　はＣ２　〜
    Ｃ７アルカノイルであり、Ｒ２　は水素またはＣ１　〜
    Ｃ４　アルキルであり、Ｒ３　及びＲ４　は水素であり
    更にＲ５　は塩素である、但し式Ｉ（式中、Ｒ５　は塩
    素であり更にＲ１　はアセチルであり、Ｒ２　は水素で
    ある）の化合物において基Ｒ３　及びＲ４　の少なくと
    も一方は水素以外である）の請求項１の化合物またはそ
    の塩。
13. 【請求項１３】　　前記式Ｉ（式中、Ｒ１　は水素であ
    り、Ｒ２　は水素またはＣ１　〜Ｃ４　アルキルであり
    、Ｒ３　は水素であり更にＲ４　はフッ素または塩素で
    あるかまたはＲ３　はメチルであり更にＲ４　は水素で
    あり更にＲ５　はフッ素、塩素または臭素である）の請
    求項１の化合物またはその塩。
14. 【請求項１４】　　１−〔４−（Ｎ−プロピオニルアミ
    ノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）
    エチル〕−ピペラジンである請求項１の化合物またはそ
    の塩。
15. 【請求項１５】　　１−（４−アミノベンゾイル）−４
    −〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−ピペラジン
    である請求項１の化合物またはその塩。
16. 【請求項１６】　　１−〔４−（Ｎ−メチルアミノ）ベ
    ンゾイル〕−４−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル
    〕−ピペラジンである請求項１の化合物またはその塩。
17. 【請求項１７】　　請求項１〜１６のいずれかに記載の
    化合物及び医薬として許容されうる担体を含んでなる医
    薬組成物。
18. 【請求項１８】　　動物または人体の治療の目的のため
    に用いられる請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物
    。
19. 【請求項１９】　　単核細胞またはマクロファージの細
    胞形によりＩＬ−１の過剰生産が引き起こされるかまた
    は一層悪化する疾患の治療に使用するための請求項１〜
    １６のいずれかに記載の化合物。
20. 【請求項２０】　　医薬組成物の製造のための請求項１
    〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
21. 【請求項２１】　　単核細胞またはマクロファージの細
    胞形によりＩＬ−１の過剰生産が引き起こされるかまた
    は一層悪化する疾患の治療のために医薬組成物の製造に
    対する請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用
    。
22. 【請求項２２】　　請求項１の式Ｉの化合物の製造方法
    であって、 ａ）式ＩＩ： 【化２】 （式中、Ｘ１　はカルボキシ又は反応性の官能的に変形
    されたカルボキシである）で表わされる化合物を式ＩＩ
    Ｉ　：【化３】 （式中、Ｘ２　は水素又はアミノ保護基である）で表わ
    される化合物と反応させるか、又は ｂ）式ＩＶ： 【化４】 で表わされる化合物又はその塩を式Ｖ：【化５】 （式中、Ｘ３　はヒドロキシ又は反応性エステル化ヒド
    ロキシである）で表わされる化合物と反応させるか、又
    はｃ）式ＶＩ： 【化６】 （式中、Ｘ４　およびＸ５　の一方は水素であり、他は
    式−ＣＨ２　−ＣＨ２　−Ｘ３　（ＶＩａ　）であり、
    Ｘ３　はヒドロキシ又は反応性エステル化ヒドロキシで
    ある）で表わされる化合物を環化させるか、又は ｄ）式ＶＩＩ　： 【化７】 （式中、Ｙは酸化されてカルボニルを形成し得る基であ
    る）で表わされる化合物を酸化し、更に所望により、プ
    ロセス又は異なる方法に従って得られる化合物を式Ｉの
    異なる化合物に変換し、プロセスに従って得られる異性
    体混合物を分離し、プロセスに従って得られる遊離化合
    物を塩に変換しおよび／又はプロセスに従って得られる
    塩を式Ｉの遊離化合物又は別種の塩に変換する、前記方
    法。