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BRPI0722156A2 - Derivados não-peptidicos como antagonistas de bradicinina b1 - Google Patents

Derivados não-peptidicos como antagonistas de bradicinina b1 Download PDF

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Publication number
BRPI0722156A2
BRPI0722156A2 BRPI0722156-8A BRPI0722156A BRPI0722156A2 BR PI0722156 A2 BRPI0722156 A2 BR PI0722156A2 BR PI0722156 A BRPI0722156 A BR PI0722156A BR PI0722156 A2 BRPI0722156 A2 BR PI0722156A2
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BR
Brazil
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group
formula
ethyl
oxo
phenylsulfamoyl
Prior art date
Application number
BRPI0722156-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Vago
Sandor Farkas
Katalin Hornok
Gyula Beke
Eva Bozo
Monika Vastag
Eva Szentirmay
Gyoergy Keserue
Eva Schmidt
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
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Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Publication of BRPI0722156A2 publication Critical patent/BRPI0722156A2/pt

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Description

DERIVADOS NÃO-PEPTÍDICOS COMO ANTAGONISTAS DE BRADICININA
Bl
Campo da invenção
A presente invenção relaciona-se a novos derivados não 5 peptídicos representados pela fórmula (I) e antípodas óticas ou racematos e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses que são úteis no tratamento ou prevenção de processos dolorosos e inflamatórios. A presente invenção também relaciona-se aos processos para a produção de 10 compostos de fórmula (I) e a composições farmacológicas que so contêm.
Fundamento da invenção
Quininas são peptídeos endógenos formados no plasma e tecidos periféricos em resposta a dano tecidual ou infecção 15 que se segue à clivagem catalítica de quininogênios por enzimas calicreína. As quininas têm um importante papel nos processos fisiopatológicos que acompanham dor e inflamação. Suas ações biológicas são mediadas por dois receptores de membrana ligados a proteína G, denominados Bl e B2. Tanto
2 0 os receptores Bl quanto B2 foram clonados [Biochem. Biophys. Res. Commun., 184 (1992) 260-268 e J.Biol.Chem., 269 (1994) 21.583-21.586] e os mecanismos que regulam sua função de expressão, auto-manutenção e sinalização estão sob intensas investigações [Mol. Pharmacol., 56 (1999) 325- 25 333 e J. Cell. Physiol. 193 (2002) 275-286].
0 primeiro conjunto de quininas, bradicinina (BK) e calidina (LysBK) age preferencialmente através do estímulo de receptores B2 constitutivamente expressos e rapidamente dessensibilizados, que são amplamente distribuídos em vários tecidos. Por outro lado, seus metabólitos de carboxipeptidase ativos, o Segundo conjunto de quininas, desArg9BK (DABK) e LysdesArg9BK (LysDABK) ativa recpetores Bl indutíveis e de não dessensibilização, que são raramente expressos sob condições não patológicas. Geralmente, os 5 receptores Bl surgem rapidamente depois de danos de várias naturezas (trauma tecidual, infecções etc.). Portanto, a supra-regulação de receptor Bl parece ser parte de uma resposta generalizada que inclui a co-expressão local (eventualmente supra-regulação) de enzimas, receptores, 10 autacoides, citocinas e quimiocinas que notoriamente possuem papéis chave nas respostas precoces e tardias de tecidos a vários tipos de dano.
Foi demostrado em modelos animais que há uma troca na dominância de função de B2 para Bl em estados inflamatórios crônicos. Embora o receptor B2 esteja envolvido na fase aguda da resposta inflamatória e de dor, o receptor Bl está envolvido na fase crônica dessa resposta. 0 envolvimento de receptores de quinina na transdução da inflamação e dor foi sustentado pelos resultados de estudos em camundongos desprovidos de receptores Bl de bradicinina. Camundongos deficientes de receptor Bl são diferentes de camundongos de tipos selvagem em funções sensoriais, que exibem limiares analgésicos aumentados a agentes químicos prejudiciais e estímulo de calor, e redução drástica no acúmulo de leucócitos polimorfonucleares em locais de inflamação [PNAS, 97 (2000) 8.140-8.145 e Neuropharmacology 41 (2001) 1.006-1.012]. além disso, o achado mais original em camundongos deficientes de receptor Bl foi a evidência direta para um papel dos receptores de quinina centrais na 3 0 nocicepção sugerindo que a hipoalgesia observada em camundongos knockout de receptor Bl é parcialmente devida à sensibilização central reduzida na medula espinhal. Entretanto, além das mudanças acima, os camundongos knockout de receptor Bl eram aparentemente normais sem 5 quaisquer mudanças patológicas aparentes.
Além da evidência de expressão basal de receptores Bl na periferia, recentemente mais e mais evidências sugerem que os receptores Bl são constitutivamente expressos de modo "central" em alguns elementos neuronais, incluindo a 10 medula espinhal e algumas estruturas superiores também. A função desses receptores não é clara, mas eles têm sido envolvidos na transmissão de dor e hiperalgesia. Portanto, acredita-se que os antagonistas de receptor Bl sejam úteis no alívio de dor não apenas periférica mas que também 15 tenham espectro de efeitos analgésicos mais amplos se eles também bloqueiam os receptores Bl centrais [Neuro.Report 11 (2000) 4.003-4.005; NeuroReport, 12 (2001) 2.311-2.313; Neuroscience 107 (2001) 665-673 e Neuroscienee Letters 294 (2000) 175-178].
Com base em dados científicos os receptores de
bradicinina estão envolvidos na mediação de dor e hiperalgesia de vários modos. Os antagonistas de receptor Bl podem ter diversos modos de ação. Eles têm efeitos indiretos (1) (periféricos) sobre os nociceptores por meio 25 da inibição da liberação de outros mediadores algogênicos. N.B. Os receptores Bl surgem depois de indução inflamatória em células adjacentes a neurônios sensoriais (macrófagos, fibroblastos ou células endoteliais) e estão envolvidos na liberação de mediadores (prostaglandinas, citocinas e óxido
3 0 nítrico) que sensibilizam ou ativam os nociceptores. (2) efeitos diretos (periféricos) sobre nociceptores que expressam receptores Bl (constitutivamente) ou após indução e (3) efeitos centrais sobre o processamento da dor no corno dorsal superficial da medula espinhal.
Portanto, um antagonista de receptor de bradicinina Bl
não peptídico oralmente ativo pode ser um potencial agente terapêutico no tratamento de dor inflamatória crônica.
Várias patentes e pedidos de patente descrevem antagonistas de receptor de bradicinina Bl que possuem diferentes estruturas químicas. Tais documentos são, por exemplo, os seguintes pedidos de patente internacional: W0200075107, W002076964, W004054584, W002099388,
W005004810.
Sumário da invenção Nós descobrimos uma classe de derivados não peptídicos
que possuem alta afinidade por receptores de bradicinina Bl e seletivamente sobre receptores de bradicinina B2. A seletividade é particularmente importante uma vez que os efeitos colaterais indesejados dos compostos são muito
2 0 menos pronunciados.
A presente invenção relaciona-se a novos derivados não peptídicos de fórmula (!) em que
R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-C4 alquil;
R2 é selecionado de (1) átomo de hidrogênio; (2) grupo Ci-C6 alquil linear ou ramificado; (3) -(CH2)n-NH2; (4) — (CH2)n-OH; (5) -(CH2)n-CO-NH2; (6) -(CH2)n-COORc; (7) benzil opcionalmente substituído com um ou mais grupo hidroxil ou átomo de halogênio; ou
R1, R2 e o átomo de carbono ao qual eles são ambos anexados juntos formam um anel cicloalquil de 3-7 membros; R3, R4 e R5 são independentemente átomo de hidrogênio;
átomo de halogênio; ciano; nitro; amino; ou amino substituído com um ou mais grupos Ci-C4 alquil; trifluormetil; C1-C4 alquil; C1-C4 alcoxi; trifluormetoxi; C1-C4 alcoxicarbonil; -C(=0)—NH2 ou grupo hidroxi;
Q é selecionado de (1) átomo de oxigênio; (2) átomo
de enxofre;
Z é selecionado de
(1> -O
opcionalmente substituído com grupo —
2 O (CH2) m—OH, ou grupo — (CH2) η—X—P ;
(2) — , opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-C4 alquil, um ou mais átomos de halogênio, grupo -(CH2)m-OH, grupo -(CH2)m-NH2, grupo -(CH2)m-CO-NH2,
grupo trifluormetil, grupo oxo, grupo -(CH2)m-CN; grupo — NH-CO (C1-C4 alquil), grupo -NH-SO2-(C1-C4 alquil), grupo — (CH2)m-COORc, grupo -CO-NRcRd, grupo -(C1-C4 alcoxi), grupo - NH-CO-(CH2)m—CF3, grupo -NH-SO2-CH2-CF3;
(3) grupo ; —t/ ^—γ
30 20
'4) / \
‘ ' -N NH
> opcionalmente substituído com grupo oxo, grupo -SO2-(Ci-C4 alquil) , grupo C1-C4 alquil, grupo — CO-(C1-C4 alquil), grupo -(CH2)m-O-(CH2)m-OH, grupo -(CH2)m- OH, -grupo SO2-NRcRd, grupo -CO-NRcRd;
(5) grupo
(6) grupo
/ \ ou /r^ <P
—N S —N Sv
v_y v__/ %
(7) grupo —N NH — — N N-Y
ou KJ
(8)
opcionalmente substituído com grupo -(CH2)m-OH; (9) grupo _N ^_Re
(10) grupo
~Y_y ’ ou
(11) grupo /—\/^~\
(12) grupo -NH-(CH2)n-P;
(13) grupo -NH-(CH2)q-NRaRb;
Y é selecionado de (1) — (CH2)n—NRaRb; (2) -(CH2)n- X-P group;
n é um número inteiro de 0 a 6; m é um número inteiro de 0 a 3; q é um número inteiro de 1 to 6;
X é selecionado de (1) ligação única; (2) átomo de
3 0 oxigênio; (3) -CO-NRc group; (4) CO ou grupo S02; P é selecionado de (1) grupo fenil, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, hidroxi, ciano, amino, [1,4']bipiperidinil-1'-il ou grupo Ci-C4 alquil; (2) um anel saturado, parcialmente insaturado ou 5 aromático de 4-7 membros que contém 1-3 heteroátomos selecionados de 0, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, hidroxi, ciano, amino, piperidin-l-il ou grupo C1-C4 alquil; (3) grupo C5-C8 cicloalquil, 10 opcionalmente substituído com grupo -(CH2)m-NRaRb;
Ra e Rb são (1) átomo de hidrogênio, com a condição de que Ra e Rb não possam ser simultaneamente átomo de hidrogênio; (2) grupo C1-C6 alquil linear ou ramificado;
(3) Ra, Rb e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos 15 anexados juntos formam um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromatico de 4-7 membros que contém 0-3 heteroátomos (em adição ao átomo de nitrogênio ao qual Ra e Rb são anexados) selecionado de 0, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais 20 átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxi ou grupo C1-C4 alquil;
Rc é átomo de hidrogênio ou grupo C1-C4 alquil;
Rd é átomo de hidrogênio, grupo C1-C4 alquil, grupo C1- C4 hidroxialquil, grupo C3-C8 cicloalquil;
2 5 Re é átomo de hidrogênio, grupo C1-C4 alquil, grupo
benzi1;
A é (1) um anel C4-C7 cicloalquil; (2) um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromatico de 5-7 membros que contém 0-4 heteroátomos incluindo W1
3 0 selecionado de 0, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxi, amino, fenil ou grupo Ci-C4 alquil;
B é um anel saturado, parcialmente insaturado ou 5 aromático de 4-7 membros que contém 1 a 3 heteroátomos selecionados de O, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxi, amino, fenil ou grupo Ci-C4 alquil;
W1 é átomo de carbono, átomo de nitrogênio, ou grupo
CH;
W2 é átomo de oxigênio, átomo de enxofre, NH, grupo CH2 ou SO2;
e antípodas óticas ou racematos e/ou sais e/ou
hidratos e/ou solvatos desses.
A invenção também relaciona-se às composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula (I) ou antípodas óticas ou racematos ou sais ou hidratos ou solvatos desses como ingrediente ativo.
2 0 Objetivos adicionais da presente invenção são a
síntese de compostos de fórmula (I), e a manufatura química e farmacêutica de medicamentos que contêm esses compostos, bem como os métodos de tratamento com esses compostos, que significam a administração a um mamífero a ser tratado,
incluindo humanos, de uma quantidade/quantidades eficazes de compostos de fórmula (I) da presente invenção como tal ou como medicamento.
Descrição detalhada da invenção
A presente invenção relaciona-se a novos derivados não
3 0 peptídicos de antagonista de receptor de bradicinina Bl de fórmula (I)
O
Z
5
10
(D
em que
R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-C4 alquil;
R2 é selecionado de (1) átomo de hidrogênio; (2) grupo C1-C6 alquil linear ou ramificado; (3) -(CH2)n-NH2; (4) —
opcionalmente substituído com um ou mais grupo hidroxi1 ou átomo de halogênio; ou
R1, R2 e o átomo de carbono ao qual eles são ambos
2 0 anexados juntos formam um anel cicloalquil de 3-7 membros;
R37 R4 e R5 são independentemente átomo de hidrogênio; átomo de halogênio; ciano; nitro; amino; ou amino substituído com um ou mais grupos Ci-C4 alquil; trifluormetil; C1-C4 alquil; C1-C4 alcoxi; trifluormetoxi; C1-C4 alcoxicarbonil; -C(=0)—NH2 ou grupo hidroxi;
(CH2)n-OH; (5) -(CH2)n-CO-NH2; (6) -(CH2)n-COORc; (7) benzil
Q é selecionado de (1) átomo de oxigênio; (2) átomo
de enxofre;
Z é selecionado de
(1)
30
opcionalmente substituído com grupo (CH2) ra—OH, ou grupo — (CH2) η—X-P ;
(2)
opcionalmente substituído com um ou
mais grupos Ci-C4 alquil, um ou mais átomos de halogênio, 5 grupo -(CH2)m-OH, grupo -(CH2)m-NH2, grupo -(CH2)m-CO-NH2, grupo trif luormetil, grupo oxo, grupo -(CH2)m-CN; grupo — NH-COiC1-C4 alquil), grupo —NH-SO2- (C1 - C4 alquil), grupo — (CH2)m-COORc, grupo -CO-NR0Rd, grupo -(C1-C4 alcoxi), grupo - NH-CO - (CH2) m— CF3, grupo -NH-SO2-CH2-CF3 ;
> opcionalmente substituído com grupo oxo, grupo -SO2-(C1-C4 alquil) , grupo C1-C4 alquil, grupo — CO-(C1-C4 alquil), grupo -(CH2)m-O-(CH2)m-OH, grupo -(CH2)ra- OH, -grupo SO2-NRcRd, grupo -CO-NRcRd;
10
(4)
(3)
(5) grupo
(6) grupo
■N
0
ou
N
20
(7) grupo
N-Y
(8)
opcionalmente substituído com grupo -(CH2)m-OH;
25
(9) grupo
(10) grupo
(11) grupo
30 (12) grupo -NH-(CH2)n-P;
(13) grupo -NH-(CH2)q-NRaRb;
Y é selecionado de (1) — (CH2)n—NRaRb; (2) —(CH2)n— X-P group;
n é um número inteiro de 0 a 6;
m é um número inteiro de 0 a 3; q é um número inteiro de 1 to 6;
X é selecionado de (1) ligação única; (2) átomo de oxigênio; (3) -CO-NRc group; (4) CO ou grupo SO2;
Pé selecionado de (1) grupo fenil, opcionalmente
substituído com um ou mais átomos de halogênio, hidroxi, ciano, amino, [1,4']bipiperidinil-1'-il ou grupo Ci-C4 alquil; (2) um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 4-7 membros que contém 1-3 heteroátomos 15 selecionados de O, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, hidroxi, ciano, amino, piperidin-l-il ou grupo C1-C4 alquil; (3) grupo C5-C8 cicloalquil, opcionalmente substituído com grupo -(CH2)m-NRaRb;
Ra e Rb são (1) átomo de hidrogênio, com a condição de
que Ra e Rb não possam ser simultaneamente átomo de hidrogênio; (2) grupo C1-C6 alquil linear ou ramificado;
(3) Ra, Rb e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos anexados juntos formam um anel saturado, parcialmente 25 insaturado ou aromatico de 4-7 membros que contém 0-3 heteroátomos (em adição ao átomo de nitrogênio ao qual Ra e Rb são anexados) selecionado de 0, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxi ou grupo C1-C4
3 0 alquil; Rc é átomo de hidrogênio ou grupo Ci-C4 alquil;
Rd é átomo de hidrogênio, grupo Ci-C4 alquil, grupo C1- C4 hidroxialquil, grupo C3-C8 cicloalquil;
Re é átomo de hidrogênio, grupo C1-C4 alquil, grupo benzil;
A é (1) um anel C4-C7 cicloalquil; (2) um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromatico de 5-7 membros que contém 0-4 heteroátomos incluindo W1 selecionado de O, S, SO2 e N; em que o referido anel é
opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxi, amino, fenil ou grupo C1-C4 alquil;
B é um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 4-7 membros que contém 1 a 3 heteroátomos
selecionados de O, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxi, amino, fenil ou grupo C1-C4 alquil;
W1 é átomo de carbono, átomo de nitrogênio, ou grupo
2 0 CH ;
W2 é átomo de oxigênio, átomo de enxofre, NH, grupo CH2 ou SO2;
e antípodas óticas ou racematos e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses.
A invenção também relaciona-se às composições
farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula (I) ou antípodas óticas ou racematos ou sais ou hidratos ou solvatos desses como ingrediente ativo.
Objetivos adicionais da presente invenção são a
3 0 síntese de compostos de fórmula (I) , e a manufatura química e farmacêutica de medicamentos que contêm esses compostos, bem como os métodos de tratamento com esses compostos, que significam a administração a um mamífero a ser tratado, incluindo humanos, de uma quantidade/quantidades eficazes 5 de compostos de fórmula (I) da presente invenção como tal ou como medicamento.
O termo substituinte de "halogênio" significa átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo grupo Ci-C4 alquil usado na presente descrição significa metil, etil, normal- 10 e isopropil e diferentes grupos butil. Esses grupos C1-C4 alquil podem estar nos grupos C1-C4 alcoxi e grupos C1-C4 hidroxialquil.
0 anel heterocíclico de 4-7 membros no significado de Ra e Rb pode ser, por exemplo, piperidina, pirrolidina, piperazina, homopiperazina, morfolino, tiomorfolino e outros.
0 anel heterocíclico de 4-7 membros no significado de PEB pode ser, por exemplo, imidazol, triazol, oxazol, tiazol, tetrazol, furano, tetraidrofurano, pirimidina, piridina, piperidina, pirrolidina, pirazina, piperazina, homopiperazina, morfolino, tiomorfolino e outros.
0 anel saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5-7 membros no significado de A pode ser, por exemplo, imidazol, triazol, oxazol, tiazol, tetrazol, pirimidina, piridina, piperidina, pirrolidina, pirazina, piperazina, homopiperazina, morfolino, tiomorfolino e outros.
A invenção também relaciona-se aos sais de compostos de fórmula (I) formados com ácidos ou bases.
Tanto ácidos orgânicos quanto inorgânicos podem ser
3 0 usados para a formação de sais de adição ácida. Ácidos inorgânicos adequados podem ser, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Representantes de ácido orgânicos monovalentes podem ser, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido 5 trifluoracético, ácido propiônico, e diferentes ácidos butíricos, ácidos valéricos e ácidos cápricos. Representantes de ácidos orgânicos bivalentes podem ser, por exemplo, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido fumárico e ácido succínico. Outros ácidos orgânicos 10 também podem ser usados, como ácidos hidroxi, por exemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ou ácidos carboxílicos aromáticos, por exemplo, ácido benzóico ou ácido salicílico, bem como ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, por exemplo, ácido metanossulfônico e ácido p- 15 toluenossulfônico. Grupo especialmente valioso dos sais de adição ácida é aquele em que o componente ácido em si não tem o efeito terapeuticalo na dose aplicada ou ele não tem influência desfavorável sobre o efeito do ingrediente ativo. Esses sais de adição ácida são sais de adição ácida 20 farmaceuticamente aceitáveis. A razão pela qual os sais de adição ácida, which que não pertencem aos sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis pertencem à presente invenção é, que em dados casos, eles podem ser vantajosos na purificação e isolação dos compostos desejados.
2 5 Entre os sais formados com bases, são especialmente
importantes os sais formados com metais alcalinos, por exemplo, sódio, potássio, metais alcalinos terrosos, por exemplo, cálcio e magnésio, bem como como amônia ou aminas orgânicas. As últimas bases podem ter substituintes
3 0 adicionais, por exemplo, grupos hidroxi ou amino, que podem 10
15
20
25
influenciar, por exemplo, a solubilidade e o manuseio do produto. Os sais formados com bases são sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com a invenção, os compostos de fórmula (I) podem ser sintetizados por reação de um derivado de amina de fórmula (II)
R=
(II)
em que o significado de R3, R4, R5 e Q é como acima descrito para a fórmula (I) — com cloreto de sulfonila de fórmula (III)
Cl-
(III)
então o derivados de ácido fenilsulfamoil benzóico assim obtido de fórmula (IV)
30
em que o significado de R3, R4, R5 e Q é como acima descrito para a fórmula (I) , reage com um aminoácido de fórmula (V) 10
15
(V)
em que o significado de R1 e R2 é como acima descrito para a fórmula (I) e R é Ci-C4 alquil, e o composto de fórmula (VI) assim obtido
20
(VI)
em que o significado de R1, R2, R3, R4, R57 R e Q é como acima definido, — é hidrolisado para fornecer um derivado de ácido carboxílico de fórmula (VII)
1 _2
25
(VII)
30
em que o significado de R1, R2, R3, R4, R5 e Q é como acima definido— finalmenteo último reage com m derivado de amina Zeo derivado não peptídico obtido de fórmula (I) nesse caso pode ser transformado em um outro composto de fórmula (I) por introdução de novos substituintes e/ou 5 modificação ou remoção daqueles existentes, e/ou formação de sal e/ou liberação do composto dos sais.
A reação de sulfonilação é preferivelmente realizada em um solvente adequado, preferivelmente na presença de uma base. As reações são seguidas por cromatografia de camada 10 fina. 0 tempo de reação necessário é de 6-20 h. 0 desenvolvimento da mistura de reação pode ser realizado por diferentes métodos.
a) A mistura de reação é concentrada e o produto é isolado por cristalização ou extração. Se o produto bruto 15 não for puro o suficiente, então pode ser usada cromatografia em coluna para a purificação dele. A cromatografia em coluna é realizada em fase normal com o uso de Kieselgel 60 como adsorvente e diferentes sistemas de solvente, por exemplo, n- hexano hexano/acetato de 20 etila, clorofórmio/metanol, diclorometano/acetato de etila ou clorofórmio/acetona como eluentes, ou em fase reversa com o uso de embalagens tipo YMC-Pack ODS-AQ (produzido por YMC) e acetonitrila/água/ácido trifluoracético ou acetonitrila/água/ácido acético como eluente.
b) A mistura de reação é despejada em água gelada e
o produto é isolado por filtração ou extração. 0 produto bruto é cristalizado ou purificado por cromatografia em coluna como acima descrito. As estruturas do produtos são determinadas por IR, RNM e espectrometria de massa.
3 0 A hidrólise de um composto de fórmula (VI) pode ser realizada com uma base, por exemplo, hidróxido de metal alcalino, preferivelmente hidróxido de sódio ou lítio, ou com um ácido, por exemplo, ácido orgânico, preferivelmente ácido trifluoracético.
A formação de ligação de amida é preferivelmente
realizada por preparação de uma derivado ativo a partir de um ácido carboxílico de fórmula (IV) ou (VII) que reage com um aminoácido de fórmula (V) ou uma amina Z, respectivamente, preferivelmente na presença de uma base.
A transformação de um ácido carboxílico em um derivado
ativo pode ser realizada in si tu durante a formação de ligação de amida em um solventeadequado (por exemplo, dimetilformamida, acetonitrila, hidrocarbonetos clorinados ou hidrocarbonetos ou a mistura desses). Os derivados ativos podem ser cloretos ácidos (por exemplo, preparados a partir de ácido carboxílico com cloreto de tionila), anidridos mistos (por exemplo, preparado a partir de ácido carboxílico com cloroformato de isobutila na presença de uma base, por exemplo, trietilamina) , ésteres ativos (por exemplo, preparados a partir de ácido carboxílico com hidroxibenztriazol (HOBt) e dicicloohexil-carbodiimida (DCC) ou 0-benzotriazol-l-il-N,N, N' , N' - tetrametilurônio hexafluorfosfato (HBTU) na presença de uma base, por exemplo, trietilamina). Os derivados ativos podem ser preparados em uma temperatura na faixa de O0C até em temperatura ambiente. Um aminoácido adequado de fórmula (V) ou uma amina Z é adicionada como uma base ou como um sal formado com ácido inorgânico à solução ou suspensão assim obtida na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, necessária para a liberação da amina. As reações de condensação são seguidas por cromatografia de camada fina, 0 tempo de reação necessário é de 6-20 h. 0 desenvolvimento da mistura de reação pode ser realizado por diferentes métodos.
a) A mistura de reação é concentrada, e o resíduo é
cristalizado ou extraído com um solvente orgânico adequado e em alguns casos purificado por cromatografia em coluna. A cromatografia em coluna é realizada em fase normal com o uso de Kieselgel 60 como adsorvente e diferentes sistemas de solvente, por exemplo, tolueno/metanol,
clorofórmio/metanol ou tolueno/acetona, como eluentes ou em fase reversa com o uso de embalagens tipo YMC-Pack ODS-AQ (produzido por YMC) e acetonitrila/água/ácido
trifluoracético ou acetonitrila/água/ácido acético como eluente.
b) a mistura de reação é diretamente purificada por cromatografia em coluna como acima descrito para produzir o produto puro.
As estruturas do produtos são determinadas por IR, RNM
2 0 e espectrometria de massa.
Os derivados não peptídicos de fórmula (I) obtidos, independentemente do método de preparação, em alguns casos podem ser transformados em outro composto de fórmula (I) por introdução de substituintes adicionais e/ou modificação 25 e/ou remoção daqueles existentes, e/ou formação de sais com ácidos e/ou liberação do derivado não peptídico de fórmula (I) dos sais de adição ácida obtidos por tratamento com uma base e/ou o derivado de sulfonamida livre de fórmula (I) pode ser transformado em um sal por tratamento com uma
3 0 base. Por exemplo, a clivagem do grupo benzi1 de grupo N- benzil, que responde por Re, pode ser realizada, por exemplo, com hidrogenação catalítica ou com cloroformato de cloroetila em um solvente adequado. os compostos de 5 fórmula (I) que contêm grupo hidroxi pode, ser transformados em derivados aciloxi ou sulfoxi com diferentes agentes de acilação ou sulfonilação. As reações podem ser realizadas, por exemplo, em hidrocarbonetos clorinados com o uso de cloreto ácido ou anidrido ácido 10 como agente de acilação na presença de uma base (por exemplo, trietilamina ou carbonato de sódio). Os derivados de sulfonamida de fórmula (I) que contêm um grupo nitro podem ser transformados em aminas por redução e as aminas podem também reagir para gerar amidas ácidas como descrito 15 para a acilação de grupos hidroxi ou derivados de carbamato podem ser sintetizados. Grupos éster podem ser hidrolisados e os ácidos carboxílicos livres obtidos podem ser transformados em amidas por reação com derivados de amina adequados. Grupo N-(terc-Butoxicarbonil) pode ser clivado
2 0 por ácidos orgânicos ou inorgânicos (por exemplo, ácido
trifluoracético ou cloreto de hidrogênio). Grupos ciano podem ser transformados em amida, N-hidroxi-amidina ou diferentes grupos heterocíclicos que contêm N.
A maioria dos aminoácidos de fórmula (V) e aminas Z é 25 comercialmente disponível ou pode ser sintetizada por diferentes métodos conhecidos. A síntese de algumas novas aminas Z é descrita nos Exemplos. Seguindo esses procedimentos as outras aminas Z também podem ser preparadas.
3 0 Os compostos da presente invenção bem como seus sais ou hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como tal ou adequadamente na forma de composições farmacêuticas. Essas composições (fármacos) podem estar em forma sólida, líquida ou semi-líquida e 5 adjuvante farmacêutico e materiais auxiliares podem ser adicionados, que são comumente usados na prática, como veículos, agentes excipientes, diluentes,
estabilizantes,umectantes ou emulsificantes, agentes que influenciam o pH e pressão osmótica, flavorizantes ou aromatizantes, bem como aditivos de promoção de formulação ou aditivos que fornecem a formulação.
A dosagem necessária para exercer o efeito terapêutico pode variar dentro de limites amplos e será ajustada às necessidades individuais e cada caso particular, dependendo 15 do estágio da doença, da condição e peso corporal do paciente a ser tratado, como da sensibilidade do paciente contra o ingrediente ativo,via de administração e número de tratamentos diários. A dose real do ingrediente ativo a ser usado pode ser determinada de modo seguro pelo médico
2 0 habilitado na técnica seguindo o conhecimento a respeito do
paciente a ser tratado.
As composições farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo de acordo com a presente invenção contêm comumente
0,01 a 100 mg de ingrediente ativo em uma dosagem unitária única. É, de fato, possível que a quantidade do ingrediente ativo em algumas composições exceda os limites superior ou inferior acima definidos.
As formas sólidas das composições farmacêuticas podem ser, por exemplo, comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas
3 0 ou ampolas com pó liofilizado úteis para a preparação de injeções. As composições líquidas são as composições injetáveis e por infusão, fármacos fluidos, fluidos e gotas. As composições semi-líquidas podem ser pomadas, bálsamos, cremes, misturas de agitação e supositórios.
5 Para objetivo de uma administração simples é adequado
que as composições farmacêuticas compreendam unidades de dosagem que contêm a quantidade do ingrediente ativo a ser administrado uma vez, ou alguns múltiplos ou metade, um- terço ou quarta parte desse. Tais unidades de dosagem são, 10 por exemplo, comprimidos, que podem ser feitos com fendas que facilitam a divisão em metades ou quartos do comprimido para administração exata da quantidade necessária do ingrediente ativo.
Os comprimidos podem ser revestidos com uma camada 15 solúvel em ácido para assegurar a liberação do conteúdo do ingrediente ativo depois de deixar o estômago. Tais comprimidos são revestidos de modo entérico. Um efeito similar pode ser atingido também por encapsulação do ingrediente ativo.
2 0 As composições farmacêuticas para administração oral
podem conter, por exemplo, Iactose ou amido como excipientes, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil pirrolidona ou pasta de amido como ligantes ou agentes de granulação. Amido de batata ou celulose 25 microcristalina é adicionada como agentes de desintegração, mas ultraamilopectina ou formaldeído também podem ser usados. Talco, ácido silícico coloidal, estearina, estearato de cálcio ou magnésio podem ser usados como anti- adesivos e lubrificantes.
3 0 Os comprimidos podem ser produzidos, por exemplo, por granulação úmida, seguida por prensagem. Os ingredientes ativos e excipientes misturados, bem como parte dos desintegrantes são granulados com uma solução aquosa, alcoólica ou aquosa alcoólica dos ligantes em um 5 equipamento adequado, então o granulado é seco. Os outros agentes desintegrantes, lubrificantes e anti-adesivos são adicionados ao granulado seco, e a mistura é prensada em um comprimido. Em alguns casos, os comprimidos são feitos com fenda na metade para facilitar a administração.
Os comprimidos podem ser feitos diretamente a partir
da mistura do ingrediente ativo e os auxiliares adequados por prensagem. Em alguns casos, os comprimidos podem ser revestidos com o uso de aditivos comumente usados a prática farmacêutica, por exemplo, estabilizantes, flavorizantes,
agentes colorantes, como açúcar, derivados de celulose (metil- ou etilcelulose, carboximetilcelulose sódica etc) , polivinil pirrolidona, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, agentes de coloração de alimentos, food laces, agentes de aroma, pigmentos de óxido de ferro etc. No caso
2 0 de cápsulas, a mistura do ingredientes ativo e os
auxiliares é preenchida em cápsulas.
Composições líquidas orais, por exemplo, suspensões, xaropes, elixires, podem ser feitas com o uso de água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes colorantes e
flavorizantes.
Para administração retal a composição é formulada em supositórios ou enemas. 0 supositórios pode conter além do ingrediente ativo um veículo, chamado "adeps pro supositório". Os veículos podem ser óleos vegetais, como
3 0 óleos vegetais hidrogenados, triglicerídeos de ácidos graxos C12-Ci8 (preferivelmente os veículos sob o nome comercial Witepsol). O ingrediente ativo é homogeneamente misturado com o "adeps pro supositório" fundido e os supositórios são mouldados.
5 Para administração parenteral a composição é formulada
como solução em injeção. Para a manufatura da solução em injeção os ingredientes ativos são dissolvidos em água destilada e/ou em diferentes solventes orgânicos, como glicol éteres, em alguns casos na presença de 10 solubilizantes, por exemplo, polioxietilensorbitano- monolaurato, -monooleato, ou monoestearato (Tween 20, Tween 60, Tween 80) . A solução em injeção também pode conter diferentes auxiliares, como agentes conservantes, por exemplo, tetraacetato de etilendiamina, bem como agentes de 15 ajuste de pH e tampões e em alguns casos anestesia local, por exemplo, lidocaína. A solução em injeção que contém o ingrediente ativo da invenção é filtrada antes de ser preenchida em ampolas, e ela é esterilizada depois do preenchimento.
Se o ingrediente ativo é higroscópico, então ele pode
ser estabilizado por Iiofilização.
Utilidades
Os compostos da presente invenção são antagonistas de receptor de bradicinina, em particular antagonistas de 25 receptor de bradicinina Bl seletivos, consequentemente são úteis no tratamento ou prevenção de processos dolorosos e inflamatórios. Os compostos são eficazes no tratamento de dor, que inclui, por exemplo, dor crônica, particularmente dor inflamatória, hiperalgesia, dor óssea e articular 30 (osteoartrite), doer de movimento repetitivo, dor miofascial (dano muscular, fibromialgia), dor visceral (colite ulcerativa, pancreatite, cistite, uveíte), dor perioperatória (cirurgia geral, ginecológica), dor pós- operatória (síndrome de dor pós-cirúrgica), dor pós- 5 traumática (por exemplo, torção ou fratura) , dor neuropática (neuralgia pós-herpética, dano ao nervo, dor de membro fantasma, mononeuropatia, polineuropatia), dor dental, e dor de câncer. Além disso, para o tratamento de dor associada à angina, menstruação, vasculopatia 10 diabética, resistência pós-capilar ou sintomas diabéticos associados a insulite (por exemplo hiperglicemia, diurese, proteinúria e excreção urinária aumentada de nitrito e calicreína), hiperalgesia diabética. Além disso, os compostos podem ser usados para o tratamento de angioedema, 15 aterosclerose, choque séptico, por exemplo, como agentes anti-hipovolêmicos e/ou anti-hipotensivos, e sepsis. Eles podem ser usados como relaxantes de músculo liso para o tratamento de espasmo do trato gastrointestinal ou útero. Além disso, os compostos dessa invenção podem ser 20 adicionalmente usados para tratar distúrbios cutâneos inflamatórios, como psoríase e eczema, danos cutâneos que incluem queimaduras, queimaduras por sol (eritema UV e dor) . Os compostos podem ser usados para tratar dor inflamatória de origens variadas (por exemplo, artrite 25 reumatóide, doença reumática, tenossinovite, doença hepática, síndrome do cólon irritável, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, nefrite, rinite alérgica, rinite vasomotora, uveíte, gengivite), alergias. Tais compostos podem ser usados terapeuticamente para tratar
3 0 doença inflamatória das vias aéreas, por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da angústia respiratória do adulto, bronquite, pneumonia, asma. Eles podem ser usados para controlar, restringir ou reverter a hiperreatividade das vias aéreas em asma, para tratar asma 5 intrínseca e extrínseca incluindo asma alérgica (atópica ou não atópica), asma ocupacional, exacerbação por vírus ou bactéria da asma, outras asmas não alérgicas e "síndrome do lactente sibilante", bem como broncoconstricção induzida por exercício. Eles podem ser eficazes contra 10 pneumoconioses, incluindo aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose. Adicionalmente, eles podem ser eficcazes em alguns distúrbios neurológicos, por exemplo, contra esclerose múltipla, doença de Alzheimer, epilepsia, edema 15 cerebral, cefaléia incluindo cefaléia em cluster, enxaqueca incluindo uso profilático e agudo, bem como trauma fechado da cabeça.
Avaliação biológica Ensaio funcional:
2 0 Avaliação da potência antagonista em receptores Bl e B2 in vitro por medição da concentração de íon cálcio citosólico com um fluorímetro de leitor de placa em células que expressam receptores Bl ou B2 humanos recombinantes Cultura de células
2 5 Células de ovário de hamster da China (CHO) que
expressam de modo estável receptores Bl recombinantes humanos (CH0-B1, Euroscreen) ou B2 (CHO-B2, Perkin-Elmer) foram cultivadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) contendo 10% soro fetal de bezerro (FCS) , 100 U/ml penicilina, 0,1 mg/ml estreptomicina, 0,25 μg/ml anfotericina B, 1% meio essencial mínimo de Eagle (MEM), solução de aminoácido não essencial, 600 μ9/ιη1 G418, 1% piruvato (para a linhagem de células B2). As células foram mantidas a 37 0C em um incubador umidificado em uma 5 atmosfera de 5% C02/95% ar e foram passadas a 1:4 três vezes por semana. As células foram plaqueadas a l,5-2,5xl04 células/cavidade em microplacas padrão de 96 cavidades, foram realizadas medições da concentração de íon cálcio citosólico ( [Ca2+] i) 1-2 dias após o plaqueamento das 10 células.
Medição fluorimétrica da concentração de cálcio citosólico
As medições de ( [Ca2+] i) foram realizadas em células CHO-Bl e CH0-B2 que expressam de modo estável receptores Bl e B2 humanos, respectivamente. As células cresceram em 15 microplacas padrão de 96 cavidades e antes da medição foram carregadas com um corante fluorescente sensível Ca2+, fluo- 4/AM (2 μΜ): depois da remoção do meio de cultura o corante foi adicionado às células (dissolvido em tampão de ensaio: 145 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 20 20 mM D-glicose, 2 mM probenecid, 100 μΐ/cavidade) e as células foram incubadas a 370C em um incubador umidificado em uma atmosfera de5% C02/95% ar por 40-120 minutos. Para interromper a carga de corante as células foram lavadas duas vezes com tampão de ensaio. Depois da lavagem, várias 25 concentrações dos compostos de teste (diluídos em meio extracelular a partir de uma solução de estoque de DMSO, a concentração final de DMSO foi <0,1%) ou o tampão foi adicionado a cada cavidade dependendo do experimento. Depois de incubação a 3 7 0C por 20-25 minutos alterações de
3 0 base e incitadas por agonista de [Ca2Ji foram medidas por coluna com um fluorímetro de leitor de placa (Fluoroskan Ascent, Labsystems). A excitação e detecção de emissão foi realizada a partir do fundo da placa. Filtros usados para Fluo4: filtro de excitação— 485 nm, filtro de emissão — 538 5 nm. O processo completo de medição foi realizado a 37°C e foi controlado por programa personalizado. A potência inibidora dos compostos de teste foi avaliada por medição da redução na elevação de [Ca2Ji incitada por agonista na presença de diferentes concentrações dos compostos. Os 10 agonistas foram LysDABK para células CHO-Bl, e bradicinina para CH0-B2. Os agonistas foram aplicados em uma concentração de EC80, os valores de EC80 foram derivados de curvas dose-resposta diariamente determinadas. Os dados de fluorescência foram expressos como AF/F (alterações de 15 fluorescência normalizadas a valores de base). Todos os tratamentos em uma placa única foram medidos em cavidades múltiplas. Foi feita a média dos dados de todas as cavidades com o mesmo tratamento e os valores médios foram usados para análise. A potência inibidora de um composto em
2 0 um ponto de concentração único foi expressa como percentual de inibição das resposta de agonista de controle. Curvas concentração-inibição sigmoidais foram ajustadas aos dados (derivados de pelo menos três experimentos independentes) e valores de IC50 foram determinados como a concentração que 25 produz metade da inibição máxima causada pelo composto.
Os compostos de referência examinados medidos em testes funcionais e de ligação são os seguintes:
1) 4-{2 - [ (2,2-difenil-etil)-amino]-5-{4-[4-[(4 - metil-l-piperazinil)-carbonil]-1-piperidinil]sulfonil}- benzoil}-morfolino (NVP-SAA164, Br. J. Pharmacol.144 (2005) 889-899) ; Ki 8 nM; IC50: 33 nM;
2) (R)-N-[2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-fenil-etil)-1-propil- IH-1,4-benzodiazepin-3-il]-N-{4-[4-(4-piridinil)-1- piperazinil]-fenil}-uréia (J. Med. Chem. 46 (2003) 1.803-
1.806); Ki 0,59 nM; IC50 1,9 nM;
3) N-[4-(,4'-bipiperidin)-1'-ilfenil]-N'-[(3R)-2,3- dihidro-5-(4-metil-fenil)-2-oxo-l-propil-lH-l,4- benzodiazepin-3-il]-uréia (J. Med. Chem. 46 (2003) 1.803- 1.806); Ki, 13,4 nM; IC50 64,5 nM
Os dados de Ki e IC50 medidos por nós para os compostos
de referência estão de acordo com os dados apresentados na literatura.
Na Tabela I os compostos mais eficazes dessa invenção medidos em ensaio funcional são listados.
Tabela I
Número do Bl fune. Número do Bl func. exemplo exemplo 1 + + + + 27 + + + + 2 + + + + 29 + + + + 3 + + + + 30 +++ + 4 + + + 31 + + + + 5 + + + 32 + + + + 6 + + + 33 + + + + 7 + + + 34 + + + + 8 + + + 35 + + + + 9 + + + 37 + + + + 26 + + + + 39 ++++ + IC50 > 0,5 μΜ + + + IC50 está entre 20 e 100 nM + + IC5O está entre 0,1 e 0,5 μΜ ++++ IC5O < 20 nM Ensaios de ligação de receptor
1. Ligação de receptor de bradicinina Bl humana recombinante
Ensaios de ligação foram realizados em receptores de
bradicininal humana recombinante (expressos em células CHO) de acordo com o "Euroscreen Technical Data Sheet" (Cat.No.:ES-091). 20 μg proteína/tubo foram incubados com [3 , 4-prolil-3 , 4-3H (N) ] - [DesArg10] Kallidin como
radioligante. A ligação não específica foi determinada na presença de 10 μΜ Lys-des-Arg9-Bradicinina. O volume final de incubação foi 250 μΐ. As amostras foram incubadas por 15 minutos a 250C então foram rapidamente filtradas a vácuo através de filtros GF/B pré-encharcados por pelo menos 1 15 hora em 0,5% PEI. A radioatividade foi determinada por espectroscopia de cintilação líquida.
Na Tabela II os compostos mais eficazes dessa invenção medidos em ensaio de ligação são listados.
Tabela II
Número do Ligação de Bl Número do Ligação de exemplo exemplo Bl 1 ++++ 27 + + + + 2 ++++ 29 + + + + 3 ++++ 30 + + + + 4 +++ 31 + + + + 5 +++ 32 + + + + 6 +++ 33 + +++ 7 +++ 34 + + + + 8 +++ 35 + + + + 9 + + + 37 + + + + 26 + + + + 39 + +++ + Ki > 0,5 μΜ + + + Ki está entre 20 e 100 nM
++ Ki está entre 0,1 e 0,5 μΜ ++++ Ki < 20 nM
2. Ligação de receptor de bradicinina B2 humana recombinante
Ensaios de ligação foram realizados em receptores de
bradicinina2 humana recombinante (expressos em células CHO) de acordo com o "Receptor Biology Technical Data Sheet" (Cat.No.:RBHB2M) com poucas modificações. 8,4 μg proteína/tubo foram incubados com [2,3-prolil-3,4-3H (N) ]- 10 Bradicinina como radioligante. A ligação não específica foi determinada na presença de 5,1 μΜ bradicinina. 0 volume final de incubação foi 200 μΐ. As amostras foram incubadas por 90 minutos a +40C então foram rapidamente filtradas a vácuo através de filtros GF/B pré-encharcados por pelo 15 menos 1 hora em 0,5% PEI. A radioatividade foi determinada por espectroscopia de cintilação líquida.
Os compostos exibiram alta afinidade e seletividade (>50 vezes) pelo receptor Bl humano sobre o receptor B2 humano de acordo com tanto o ensaio funcional quanto de ligação.
A síntese de compostos e composições farmacêuticas de acordo com a invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitantes.
Exemplo de referência 1 Dicloridrato de trans-4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-
cicloohexilamina
a) Trans-2-{l-[4-(N-terc-butoxicarbonil)-amino]- cicloohexil)-etanol Uma solução de éster metílico de ácido trans-2-{1-[4- (N-terc-butoxicarbonil)-amino]-cicloohexil}-acético [J.
Med. Chem. 43 (2000) 1.878-1.885] (28,5 g, 105,2 mmol) em tetrahidrofurano seco (500 mL) foi resfriada a -2°C, 5 hidreto de litio alumínio (5,4 g, 142 mmol) foi adicionado em porções e a mistura foi agitada a -2°C por 60 minutos. A mistura de reação foi resfriada a -IO0C e extinta com acetato de etila (15 mL) , então salmoura (43 ml) foi lentamente adicionada à mistura a O0C. Os sais precipitados 10 foram filtrados, e lavados com acetato de etila. 0 filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi recristalizado de éter diisopropílico (100 ml) para gerar 23,7 g (93%) do composto de título como um pó branco.
b) ácido trans-2-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil)- etil éster metanossulfônico
A uma solução agitada de trans-2-{l-[4-(N-terc- butoxicarbonil)-amino]-cicloohexil}-etanol (15 g, 62 mmol), e trietilamina (10,5 mL, 75 mmol) em diclorometano seco (150 mL) cloreto de metanossulfonila (5,7 mL, 73,4 mmol) em
2 0 diclorometano (25 mL) foi adicionado em gotas a 0°C. Depois de agitação por 30 minutos a 0°C, a solução foi extraída três vezes com água. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para gerar 13,0 g (65%) do composto de título.
c) éster terc-butílico de ácido Trans-[4-(2-pirrolidin-1- il-etil)-cicloohexil]-carbâmico
Uma mistura de ácido metanossulfônico trans-2-(4-terc- butoxicarbonilaminocicloohexil)-etil éster (3,2 g, 10 mmol), carbonato de potássio (1,4 g, 10 mmol) e pirrolidina (1,25 mL, 15 mmol) em acetonitrila (40 mL) foi agitada a 60°C por 2 horas. A mistura foi resfriada até em temperatura ambiente e despejada em água (200 mL) . Os cristais brancos precipitados foram filtrados e lavados com água para gerar 1,9 g (64 %) do composto de título.
d) cicloridrato de trans-4-(2-pirrolidin-l-il-etil)- cic1oohexi1amina
Uma mistura de éster terc-butílico de ácido trans-[4- (2-pirrolidin-l-il-etil)-cicloohexil]-carbâmico (2,5 g, 8,46 mmol), dioxano seco (20 mL) e 6,5 N cloreto de
hidrogênio em dioxano (40 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, então diluída com éter dietílico e agitada a O0C por I h. Os cristais precipitados foram filtrados, lavados com éter dietílico e secos para gerar 2,25 g (99%) do composto de título como um sólido
quase branco.
Exemplo de referência 2
Tricloridrato de (3-[1,4']Bipiperidinil-1'-il)-propilamina
a) éster terc-butílico de ácido (3-[1,4']Bipiperidinil-I'- il-propil)-carbâmico
2 0 Uma mistura de 4-piperidinopiperidina (Aldrich) (2,0
g, 11,88 mmol), éster terc-butílico de ácido (3-bromo propil)-carbâmico [Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 37 (2002) 573- 584] (3,96 g, 16,63 mmol), dimetilformamida (130 mL) e carbonato de potássio (1,64 g, 11,88 mmol) foi agitada em
2 5 temperatura ambiente de um dia para o outro, então
concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em água (150 mL) , extraído com diclorometano (3x15 0 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL) , secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O
3 0 produto bruto foi submetido a cromatografia em coluna com o uso de Kieselgel 60 (0,040-0.063 mm) (Merck) como adsorvente, e clorofórmio:metanol:hidroxido de amônio = 10:1:0,1 como eluente para gerar 2,27 g (59 %) do composto de título como um óleo.
5 b) tricloridrato de 3-[1#4']Bipiperidinil-I'-il-propilamina Uma mistura de éster terc-butílico de ácido (3-[1,4']- bipiperidinil-1'-il-propil)-carbâmico (2,15 g, 6,6 mmol), dioxano seco (40 mL) e 6,5 N cloreto de hidrogênio em dioxano (22 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um 10 dia para o outro, então diluída com éter dietílico e agitada a O0C por I h. Os cristais precipitados foram filtrados, lavados com éter dietílico e secos para gerar 2,03 g (92 %) do composto de título como um sólido bege. Exemplo 1
(R) -N-{1-Metil-2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-
piperidin-l-il]-etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida
a) ácido 4-(2-Fenoxi-fenilsulfamoil)-benzóico
Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução resfriada de 2-fenoxifenilamina (Aldrich) (49,76 g, 268,65 mmol) em piridina seca (290 mL) ácido 4-clorosulfonil benzóico (59,42 g, 269,32 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi evaporada in vacuo, o resíduo foi tratado com IN ácido clorídrico (300 mL) , e extraída com acetato de etila (3x300 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com IN ácido clorídrico, água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. 0 resíduo foi tratado com tolueno, o produto cristalino obtido foi filtrado e lavado com tolueno para gerar 84,86 g (85,5%) do composto de título como um sólido rosa claro. MS (El) 370,2 (MH+) .
b) éster metílico de ácido (R)-2-[4-(2-Fenoxi- fenilsulfamoil)-benzoilamino]-propiônico
Uma solução de ácido 4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- 5 benzóico (2,5 g, 6,76 mmol), trietilamina (1,5 mL, 10,8 mmol) e HBTU [O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-
tetrametilurônio hexafluorfosfato (Advanced Chem. Tech.)] (2,9 g, 7,64 mmol) em dimetil formamida seca (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente por cinco minutos antes de 10 éster metílico de ácido (R)-2-amino-propiônico (0,95 g, 6,8 mmol) ser adicionado. 0 pH da mistura de reação foi ajustado a 8 pela adição de trietilamina, a mistura assim obtida foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, então concentrada in vacuo. 0 resíduo foi tratados 15 com solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio (50 mL) , extraída com acetato de etila (3x5 0 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi 20 purificado por cromatograf ia em coluna com o uso de Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) como adsorvente (Merck) e tolueno:acetona = 6:1 como eluente para gerar 2,4 g (78 %) do composto de título como um sólido amorfo amarelado claro. MS (EI) 455,3 (MH+).
c) ácido (R)-2-[4-(2-Fenoxi-fenilsulfamoil)-benzoilamino]- propiônico
A uma solução agitada de éster metílicode ácido (R)-2- [4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzoilamino] -propiônico (0,2 g, 0,44 mmol) em uma mistura de tetrahidrofurano (1,0 mL),
3 0 água (0,5 mL) e metanol (0,5 mL) lí tio hidróxido monohidrato (0,093 g, 2,2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em água, acidificado com IM ácido clorídrico, o sólido 5 precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para gerar 0,158 g (81,5%) do composto de título como um sólido quase branco. MS (EI) 441,3 (MH+).
d) (R)-N-{l-Metil-2-oxo-2 -[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)- piperidin-l-il]-etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida
A uma solução agitada de ácido (R)-2-[4-(2-fenoxi-
fenilsulfamoil) -benzoilamino] -propiônico (37 mg, 0,085 mmol) em uma mistura de diclorometano (2 mL) e dimetilformamide (0,2 mL) 1-(2-pirrolidin-l-il-etil)- piperazina (EMKA-Chemie) (18 mg, 0,1 mmol), HBTU (46 mg, 15 0,12 mmol) e trietilamina (60 μΐ, 0,4 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas, então purificada por cromatografia em coluna com o uso de Kieselgel 60 (0,015-0,040 mm) como adsorvente (Merck) e eluição de gradiente iniciando com 100% eluente A 20 e processamento a uma mistura de 70% eluente A e 30% eluente B por um período de 15 minutos (eluente A: clorofórmio; eluente B: metanol contendo 5% de de hidróxido de amônio) para gerar 3 8,5 mg (7 5%) do composto de título. MS (EI) 605,6 (MH+).
Exemplo 2
N-{2-oxo-2-14-(2-pirrolidin-l-il-etil)-piperidin-l-ill- etill-4-(2-fenilsulfanilFenilsulfamoil)-benzamida
a) ácido 4-(2-Fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzóico
O composto de título foi preparado a partir de 2- fenilsulfanil-fenilamina [J. Med. Chem.; 18 (1975) 386-391] de acordo com o método descrito no Exemplo l/a. MS (EI) 386,2 (MH+) .
b)éster etílico de ácido [4-(2-Fenilsulfanil- fenilsulfamoil)-benzoilamino]-acético
0 composto de título foi preparado a partir de ácido
4-(2-fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzóico e cloridrato de éster etílico de glicina de acordo com o método descrito no Exemplo l/b.
c) ácido [4-(2-Fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzoilamino]- acético
O composto de título foi preparado a partir de éster etílico de ácido [4-(2-fenilsulfanil-fenilsulfamoil)- benzoilamino]-acético de acordo com o método descrito no Exemplo l/c. MS (EI) 443,2 (MH+).
d) N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)piperidin-l-il]- etil}-4-(2-fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzamida
O composto de título foi preparado a partir de ácido [4-(2-fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzoilamino]-acético e 1-(2-pirrolidin-l-il-etil)-piperazina (EMKA-Chemie) de acordo com o método descrito no Exemplo l/d. MS (EI) 607,5 (MH+) .
Os compostos da Tabela 1 foram preparados a partir de ácido [4- (2-fenilsulfanil-fenilsulfamoil) -benzoilamino] - acético (Exemplo 2/c) de acordo com o método descrito no Exemplo l/d.
Tabela 1
Exemplo Nome MS (EI) (MH+) 3 N[2-OXO-2-(4-pirrolidin-l-il-piperidin- 579,4 1-il)-etil]-4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil)-benzamida 4 N-{2- [4-(2-Dimetilamino-etil) - 582,2 piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-4-(2- fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzamida N-{2-oxo-2-[4-(3-pirrolidin-l-il- 622, 2 propil)-piperazin-l-il]-etil}-4-(2- fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzamida 6 N-{2-[4-(3-Dimetilamino-propil)- 596, 2 piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-4-(2- fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzamida 7 N-{2-oxo-2-[4-(3-pirrolidin-l-il- 636, 2 propil)-[1,4]diazepan-l-il] -etil}-4-(2- fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzamida 8 N-{2-[4-(l-Metil-piperidin-3 -ilmetil)- piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-4-(2- fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzamida 9 N-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)- 624, 2 piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-4-(2- fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzamida N-{2-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)- 638, 1 piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-4-(2- fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzamida 11 N- [(4 - [1,4']Bipiperidinil-I' -il- 684, 2 fenilcarbamoil)-metil]-4-(2- fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzamida 12 4-(2-Fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-N- 621, 2 { [4-(2-pirrolidin-l-il-etil)- cicloohexilcarbamoil]-metil}-benzamida 13 N-[(3-Dimetilamino-propilcarbamoil)- 527, 1 metil]-4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil)-benzamida 14 N-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-2-oxo- 526,1 etil] -4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil) -benzamida N-(2-{4-[2-(2-Hidroxi-etoxi) -etil] - 599,1 piperazin-l-il}-2-oxo-etil)-A-(2- fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzamida 16 Ácido amida 1-{2-[4-(2-Fenilsulfanil- 553, 1 fenilsulfamoil)-benzoilamino]-acetil} - piperidina-4-carboxílico 17 N[2-oxo-2-(4-oxo-piperidin-l-il)-etil]- 524 , 1 4-(2-fenilsulfanil-fenilsulfamoil)- benzamida 18 N-[2 -Oxo-2-(3-oxo-piperazin-l-il)- 525, 0 etil]-4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil) -benzamida 19 N-[2-(4-Hidroximetil-piperidin-l-il)-2- 540, 1 oxo-etil]-4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil) -benzamida N-[2-(3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-2-oxo- 512, 1 etil] -4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil) -benzamida 21 N-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-4-(2- 512, 1 fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzamida 22 N-[2-(4-Acetil-piperazin-l-il)-2-oxo- 553, 1 etil] -4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil) -benzamida 23 N-[2 -(1,I-Dioxo-lk6-tiomorpholin-4 -il)- 560, 1 2-oxo-etil]-4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil) -benzamida 24 N-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-2-oxo- 525, 1 etil] -4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil) -benzamida N-[(3 -[1,4']Bipiperidinil-I'-il- 650, 2 propilcarbamoil)-metil]-4-(2- fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzamida Exemplo 26 (S)-N-{l-Metil-2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-il- etil) -piperidin-l-il]-etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-
benzamida
a) éster benzílico de ácido (S)-2- [4-(2-Fenoxi- fenilsulfamoil)-benzoilamino]-propiônico
O composto de título foi preparado a partir de ácido 4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzóico (Exemplo l/a) e cloridrato de éster benzílico de ácido (S)-2-amino- propiônico de acordo com o método descrito no Exemplo l/b. MS (EI) 531,6 (MH+).
b) ácido (S)-2-[4-(2-Fenoxi-fenilsulfamoil)-benzoilamino]- propiônico
O composto de título foi preparado a partir de éster benzílico de ácido (S)-2-[4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- benzoilamino]-propiônico de acordo com o método descrito no Exemplo l/c. MS (EI) 441,3 (MH+).
c) (S)-N-{l-Metil-2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)- piperidin-l-il]-etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida
O composto de título foi preparado a partir de ácido (S)-2-[4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzoilamino]-propiônico e 1-(2-pirrolidin-l-il-etil)-piperazina (EMKAChemie) de acordo com o método descrito no Exemplo l/d. MS (EI) 605, .5 (MH+) .
Exemplo 27 (R) -N-{l-Hidroximetil-2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)- piperidin-l-il]etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida a) éster metílico de ácido (R)-3-Hidroxi-2-[4-(2-fenoxi- fenilsulfamoil) -benzoilamino]-propiônico
5 0 composto de título foi preparado a partir de
ácido 4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzóico (Exemplo l/a) e éster metílico de ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-propiônico de acordo com o método descrito no Exemplo l/b. MS (D) 471,3 (MH+) .
b) ácido (R)-3-Hidroxi-2-[4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- benzoilamino]-propiônico
0 composto de título foi preparado a partir de éster metílico de ácido (R)-3-hidroxi-2-[4-(2-
fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino]-propiônico de acordo
com o método descrito no Exemplo l/c. MS (EI) 457,3 (MH+) .
c) (R)-N-{I-Hidroximetil-2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-
etil) -piperidin-l-il]-etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- benzamida
0 composto de título foi preparado a partir de ácido
(R)-3-hidroxi-2- [4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino]- propiônico e 1-(2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazina (EMKA- Chemie) de acordo com o método descrito no Exemplo l/d. MS (EI) 621,5 (MH+).
Exemplo 2 8
(S)-N-{l-Hidroximetil-2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)- piperidin-l-il]- etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-
benzamida
a) éster metílico de ácido (S)-3-Hidroxi-2-[4-(2-fenoxi- fenilsulfamoil) -benzoilamino]-propiônico
3 0 0 composto de título foi preparado a partir de ácido 4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzóico (Exemplo l/a) e éster metílico de ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-propiônico de acordo com o método descrito no Exemplo l/b. MS (EI) 471,3 (MH+)
b) ácido (S)-3-Hidroxi-2-[4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- benzoilamino]-propiônico
0 composto de título foi preparado a partir de éster metílico de ácido (S)-3-hidroxi-2-[4-(2-
fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino] -propiônico de acordo com o método descrito no Exemplo l/c. MS (EI) 457,3 (MH+) .
c) (8)-N-{I-Hidroximetil-2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-
etil) -piperidin-l-il]-etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- benzamida
0 composto de título foi preparado a partir de ácido (S)-3-hidroxi-2-[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino]- propiônico e 1-(2-pirrolidin-l-il-etil)-piperazina (EMKA- Chemie) de acordo com o método descrito no Exemplo l/d. MS (EI) 621,5 (MH+).
Exemplo 29
(R)-N-[1-(4-hidroxi-benzil)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida
a) éster metílico de ácido (R)-3-(4-Hidroxi-fenil)-2-[4-(2- fenoxi-fenilsulfamoil)-benzoilamino]-propiônico
0 composto de título foi preparado a partir de ácido 4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzóico (Exemplo l/a) e éster metílico de ácido (R)-2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)- propiônico de acordo com o método descrito no Exemplo l/b. MS (EI) 547,4 (MH+).
b) ácido (R)-3-(4-Hidroxi-fenil) -2-[4-(2-fenoxi-
3 0 fenilsulfamoil)-benzoilamino]- propiônico O composto de título foi preparado a partir de éster metílico de ácido (R)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-fenoxi- fenilsulfamoil) -benzoilamino]-propiônico de acordo com o método descrito no Exemplo l/c. MS (EI) 533,3 (MH+) .
c) (R)-N-{l-(4-Hidroxi-benzil)-2-(4-hidroxi-piperidin-1- il)-2-oxo-etil]-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida
0 composto de título foi preparado a partir de ácido (R)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- benzoilamino]-propiônico e 4-hidroxipiperidina de acordo com o método descrito no Exemplo l/d. MS (EI) 616,5 (MH+) . Exemplo 30
(R)-N-[1-(4-Hidroxi-benzil)-2-(4-hidroximetil-piperidin-l- il)-2-oxo-etil]-4- (2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida
O composto de título foi preparado a partir de ácido (R)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-
benzoilamino]-propiônico (Exemplo 30/b) e piperidin-4-il- metanol de acordo com o método descrito no Exemplo l/d. MS (EI) 630,6 (MH+).
Exemplo 31
(R)-N-{l-(4-hidroxi-benzil)-2-oxo-2 -[4-(2-pirrolidin-l-il- etil) -piperidin-l-il]-etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- benzamida
O composto de título foi preparado a partir de ácido (R)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- benzoilamino]-propiônico (Exemplo 30/b) e 1-(2-pirrolidin- 1-il-etil)-piperazina (EMKA-Chemie) de acordo com o método descrito no Exemplo l/d. MS (EI) 697,5 (MH+) .
Exemplo 32
(S) -N-{l-(4-Hidroxi-benzil)-2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-il- etil)-piperidin-l-il]-etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- benzamida
a) éster metílico de ácido (S)-3-(4-Hidroxi-fenil)-2-[4-(2- fenoxi-fenilsulfamoil)-benzoilamino]- propiônico
0 composto de título foi preparado a partir de ácido 4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzóico (Exemplo l/a) e éster metílico de ácido (S)-2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)- propiônico de acordo com o método descrito no Exemplo l/b. MS (EI) 547,4 (MH+).
b) ácido (S)-3-(4-Hidroxi-fenil)-2-[4-(2-fenoxi- fenilsulfamoil)-benzoilamino]- propiônico
0 composto de título foi preparado a partir éster metílico de ácido (S)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-fenoxi- fenilsulfamoil) -benzoilamino]-propiônico de acordo com o método descrito no Exemplo l/c. MS (EI) 533,3 (MH+) .
c) (S)-N-{l-(4-Hidroxi-benzil)-2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-
l-il-etil) -piperidin-l-il]-etil}-4-(2-fenoxi- fenilsulfamoil) -benzamida
O composto de título foi preparado a partir de ácido
(S)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- benzoilamino]-propiônico e 1-(2-pirrolidin-l-il-etil)- piperazina (EMKA-Chemie) de acordo com o método descrito no Exemplo l/d. MS (EI) 697,6 (MH+).
Os Compostos da Tabela 2 foram preparados a partir de ácido (S)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-fenoxifenil
sulfamoil)-benzoilamino]-propiônico (Exemplo 33/b) de acordo com o método descrito no Exemplo l/d.
Tabela 2
Exemplo Nome MS (EI) (MH+) 33 (S)-N-[1-(4-Hidroxi-benzil)-2-oxo-2- 669,5 (4-pirrolidin-1-il-piperidin-l-il)- etil]-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- benzamida 34 (S)-N- [1-(4-Hidroxi-benzil) -2-(4- 616, 4 hidroxi-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]- 4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida (S)-N-{l-(4-Hidroxi-benzi1)-2-[4-(2- 644, 5 hidroxi-etil)-piperidin-l-il] -2-oxo- etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- benzamida 36 (S)-N-[2-Azepan-l-il-l-(4-hidroxi- 614 , 5 benzil) -2-oxo-etil]-4-(2-fenoxi- fenilsulfamoil) -benzamida 37 (S)-N-{1-(4-Hidroxi-benzil)-2-[4-(1 698, 5 metil-piperidin-4-il)-piperazin-l- il] -2-oxo-etil}-4-(2-fenoxi- fenilsulfamoil) -benzamida Exemplo 38
N-{l,l-Dimetil-2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)- piperidin-l-il]-etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida
a) éster metílico de ácido 2-Metil-2-[4-(2-fenoxi- fenilsulf amoil)-benzoilamino]-propiônico
0 composto de título foi preparado a partir de ácido 4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzóico (Exemplo l/a) e cloridrato de éster metílico de ácido a-amino-isobutírico [Collect. Czech. Chem. Commun.; 63 (1998) 85-93] de acordo com o método descrito no Exemplo l/b. MS (EI) 469,1 (MH+) .
b) ácido 2-Metil-2-[4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- benzoilamino]-propiônico
O composto de título foi preparado a partir de éster metílico de ácido 2-metil-2-[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)- benzoilamino]-propiônico de acordo com o método descrito no Exemplo l/c. MS (EI) 455,1 (MH+).
c) N-{l,l-Dimetil-2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)- 5 piperidin-l-il]-etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida
0 composto de título foi preparado a partir de ácido
2-metil-2-[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino]- propiônico e 1-(2-pirrolidin-l-il-etil)-piperazina (EMKA- Chemie) de acordo com o método descrito no Exemplo l/d. MS (EI) 588,3 (MH+).
Exemplo 39 Cloridrato de 4-(2-Fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-N-
{[(Piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-metil}-benzamida
A uma solução agitada de ácido [4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil)-benzoilamino]acético (Exemplo 2/c) (37,6 mg, 0,085 mmol) em uma mistura de diclorometano (2 mL) e dimetilformamida (0,2 mL) e éster terc-butílico de ácido 4- aminometil-piperidina-l-carboxílico butil (21,4 mg, 0,1 mmol), HBTU (46 mg, 0,12 mmol) e trietilamina ( 30 μΐ, 0,2 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas, então purificada por cromatograf ia em coluna com o uso de Kieselgel 60 (0,015- 0,040 mm) como adsorvente (Merck) e eluição de gradiente iniciando com 100% eluente A e processamento a 100% eluente B por um período de de 20 minutos (eluente A: n-hexano; eluente B: acetato de etila). 0 composto purificado foi dissolvido em acetato de etila (0,5 mL) 2,5 M cloreto de hidrogênio em acetato de etila (2,0 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. 0 produto precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco in vacuum para gerar 30 mg (62%) do composto de título. MS (EI) 539,4 (MH+).
Exemplo 40
Preparação de composições farmacêuticas:
a) comprimidos:
0,01-50% de ingrediente ativo de fórmula (I), 15-50% de lactose, 15-50% de amido de batata, 5-15% de polivinil pirrolidona, 1-5% de talco, 0,01-3% de estearato de magnésio, 1-3% de dióxido de silício coloidal e 2-7% de 10 ultraamilopectina foram misturados, então granulados por granulação úmida e prensados em comprimidos.
b) Drágeas, comprimidos revestidos com filme:
Os comprimidos feitos de acordo com o método descrito acima foram revestidos por uma camada que consiste em filme entero- ou gastro-solvente, ou açúcar e talco. As drágeas foram polidas por uma mistura de cera de abelha e cera de carnaúba.
c) Cápsulas:
0,01-50% de ingrediente ativo de fórmula (I), 1-5% de 20 sódio lauril sulfato, 15-50% de amido, 15-50% de lactose, 1-3% de dióxido de silício coloidal e 0,01-3% de estearato de magnésio foram totalmente misturados, a mistura foi passada através de uma peneira e preenchida em cápsulas de gelatina dura.
d) Suspensões:
Ingredientes: 0,01-15% de ingrediente ativo de fórmula
(I), 0,1-2 % de hidróxido de sódio, 0,1-3% de ácido cítrico, 0,05-0,2% de nipagin (sódio metil 4- hidroxibenzoato), 0,005-0,02% de nipasol, 0,01-0,5% de carbopol (ácido poliacrílico), 0,1-5% de 96% etanol, 0,1-1% de agente flavorizante, 20-70% de sorbitol (70% solução aquosa) e 30-50% de água destilada.
À solução de nipagin e ácido cítrico em 2 0 ml de água destilada, foi adicionado carbopol em pequenas porções sob 5 agitação vigorosa, e a solução foi deixada em repouso por 10-12 h. Então o hidróxido de sódio em 1 ml de água destilada, a solução aquosa de sorbitol e finalmente o sabor de framboesa etanólica foram adicionados com agitação. A esse veículo o ingrediente ativo foi adicionado 10 em pequenas porções e suspenso com um homogeneizador de imersão. Finalmente a suspensão foi preenchida até o volume final desejado com água destilada e o xarope da suspensão foi passado através de um equipamento de moagem colóide.
e) Supositórios:
para cada supositório 0,01-15% de ingrediente ativo de
fórmula (I) e 1-20% de lactose foram totalmente misturados, então 50-95% de adeps pro supositório (por exemplo Witepsol
4) foram fundidos, refriados a 350C e a mistura de ingrediente ativo e lactose foi misturada com homogeneizador. A mistura obtidfa foi moldada em formas resfriadas.
f) Composições de ampola de pó liofilizado:
Uma solução a 5% de manitol ou lactose foi feita com água bidestilada para uso por injeção, e a solução foi 25 filtrada de modo a produzir uma solução estéril. Uma solução a 0,01-5% do ingrediente ativo de fórmula (I) foi também feita com água bidestilada para uso por injeção, e essa solução foi filtrada de modo a produzir uma solução estéril. Essas duas soluções foram misturadas sob condições
3 0 assépticas, preenchidas em porções de 1 ml em ampolas, o conteúdo das ampolas foi liofilizado, e as amplolas foram seladas sob nitrogênio. 0 conteúdo das ampolas foi dissolvido em água estéril ou solução de cloreto de sódio aquosa estéril a 0,9% (soro fisiológico) antes da administração.

Claims (9)

1. Derivados não peptídicos de antagonista de receptor de bradicinina Bl caracterizado pelo fato de possuírem a fórmula (I) <formula>formula see original document page 51</formula> em que R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-C4 alquil; R2 é selecionado de (1) átomo de hidrogênio; (2) grupo Ci-C6 alquil linear ou ramificado; (3) -(CH2)n-NH2; (4) — (CH2)n-OH; (5) -(CH2)n-CO-NH2; (6) -(CH2)n-COORc; (7) benzil opcionalmente substituído com um ou mais grupo hidroxil ou átomo de halogênio; ou R1, R2 e o átomo de carbono ao qual eles são ambos anexados juntos formam um anel cicloalquil de 3-7 membros; R3, R4 e R5 são independentemente átomo de hidrogênio; átomo de halogênio; ciano; nitro; amino; ou amino substituído com um ou mais grupos Ci-C4 alquil; trifluormetil; Ci-C4 alquil; Ci-C4 alcoxi; trifluormetoxi; C1-C4 alcoxicarbonil; -C(=0)—NH2 ou grupo hidroxi; Q é selecionado de (1) átomo de oxigênio; (2) átomo de enxofre; Z é selecionado de (1) <formula>formula see original document page 51</formula>opcionalmente substituído com grupo — (CH2) m—OH, ou grupo — (CH2) η—X-P; (2)<formula>formula see original document page 52</formula>, opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-C4 alquil, um ou mais átomos de halogênio, grupo — (CH2) m—OH, grupo - (CH2) m-NH2, grupo - (CH2) m—CO-NH2, grupo trifluormetil, grupo oxo, grupo -(CH2)m-CN; grupo — NH-CO (C1-C4 alquil), grupo -NH-SO2-(C1-C4 alquil), grupo — (CH2)m-COORc, grupo -CO-NRcRd, grupo -(C1-C4 alcoxi) , grupo - NH-CO - (CH2) m— CF3, grupo -NH - SO2 - CH2 - CF3; <formula>formula see original document page 52</formula> opcionalmente substituído com grupo oxo, grupo -SO2-(Ci-C4 alquil), grupo C1-C4 alquil, grupo - CO-(C1-C4 alquil), grupo -(CH2)m-O-(CH2)m-OH, grupo -(CH2)m- OH, -grupo SO2-NRcRd, grupo -CO-NRcRd; <formula>formula see original document page 52</formula> , opcionalmente substituído com grupo — (CH2) m—OH ; <formula>formula see original document page 52</formula> (12) grupo —NH- (CH2) n—P ; (13) grupo -NH-(CH2)q-NRaRb; Y é selecionado de (1) —(CH2)n—NRaRb; (2) —(CH2)n— X-P group; n é um número inteiro de 0 a 6; m é um número inteiro de 0 a 3; q é um número inteiro de 1 to 6; X é selecionado de (1) ligação única; (2) átomo de oxigênio; (3) -CO-NRc group; (4) CO ou grupo S02; Pé selecionado de (1) grupo fenil, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, hidroxi, ciano, amino, [1,4']bipiperidinil-1'-il ou grupo Ci-C4 alquil; (2) um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 4-7 membros que contém 1-3 heteroátomos selecionados de O, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, hidroxi, ciano, amino, piperidin-l-il ou grupo Ci-C4 alquil; (3) grupo C5-C8 cicloalquil, opcionalmente substituído com grupo -(CH2)m-NRaRb; Ra e Rb são (1) átomo de hidrogênio, com a condição de que Ra e Rb não possam ser simultaneamente átomo de hidrogênio; (2) grupo Ci-C6 alquil linear ou ramificado; (3) Ra, Rb e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos anexados juntos formam um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromatico de 4-7 membros que contém 0-3 heteroátomos (em adição ao átomo de nitrogênio ao qual Ra e Rb são anexados) selecionado de O, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxi ou grupo Ci-C4 alquil; Rc é átomo de hidrogênio ou grupo C1-C4 alquil; Rd é átomo de hidrogênio, grupo Ci-C4 alquil, grupo C1- C4 hidroxialquil, grupo C3-C8 cicloalquil; Re é átomo de hidrogênio, grupo C1-C4 alquil, grupo benzi1; A é (1) um anel C4-C7 cicloalquil; (2) um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromatico de 5-7 membros que contém 0-4 heteroátomos incluindo W1 selecionado de O, S, SO2 e N; em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxi, amino, fenil ou grupo C1-C4 alquil; B é um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 4-7 membros que contém 1 a 3 heteroátomos selecionados de 0, S, SO2 e N7- em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, oxo, ciano, hidroxi, amino, fenil ou grupo C1-C4 alquil; W1 é átomo de carbono, átomo de nitrogênio, ou grupo CH; W2 é átomo de oxigênio, átomo de enxofre, NH, grupo CH2 ou SO2; e antípodas óticas ou racematos e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo de (R)-N-{l- metil-2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-piperidin-l-il]- etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida; N-{2-oxo-2-[4- (2-pirrolidin-l-il-etil)-piperidin-l-il]-etil}-4-(2- fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-benzamida; N-[2-oxo-2-(4- pirrolidin-l-il-piperidin-l-il)-etil] -4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil)-benzamida; N-{2-[4-(2-dimetilamino-etil)- piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil) -benzamida; N-{2-oxo-2-[4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-piperazin-l-il]- etil-4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil)-benzamida; N-{2-[4-(3 -dimetilamino- propil)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil) -benzamida; N- {2-oxo-2-[4-(3-pirrolidin- 1-il-propil)-[1,4]diazepan-l-il]-etil-4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil) -benzamida; N-{2-[4-(l-metil-piperidin-3- ilmetil)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil) -benzamida; N-{2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)- piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-4-(2-fenilsulfanil- fenilsulfamoil) -benzamida; (S)-N-{l-metil-2-oxo-2-[4-(2- pirrolidin-l-il-etil)-piperidin-l-il] etil}-4-(2- fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida; (R)-N-{l-hidroximetil-2- oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-piperidin-l-il]-etil}-4- (2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida; (R)-N-[1-(4- hidroxi-benzil)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-4- (2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida; (R)-N-[1-(4-hidroxi- benzil)-2-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-4-(2- fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida; (R)-N-{l-(4-hidroxi- benzil) -2-OXO-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)-piperidin-l- il] -etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida; (S)-N-{ 1-(4-hidroxi-benzil)-2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etil)- piperidin-l-il]etil}-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida; (S)-N-[1-(4-hidroxi-benzil)-2-oxo-2-(4-pirrolidin-l-il- piperidin-l-il)-etil]-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- benzamida; (S)-N-[1-(4-hidroxi-benzil)-2-(4-hidroxi- piperidin-l-il) -2-oxo-etil]-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)- benzamida; (S)-N-{l-(4-hidroxi-benzil)-2-[4-(2-hidroxi- etil)-piperidin-l-il]-2-oxo-etil}-4-(2-fenoxi- fenilsulfamoil) -benzamida; (S)-N-I-(4-hidroxi-benzil)-2- [4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-4- (2-fenoxi-fenilsulfamoil)-benzamida; cloridrato de 4-(2- fenilsulfanil-fenilsulfamoil)-N-{[(piperidin-4-ilmetil)- carbamoil] -metil -benzamida.
3. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) da reivindicação 1 caracterizado pelo fato que compreende a reação de um derivado de amina de fórmula (II) <formula>formula see original document page 56</formula> em que o significado de R3, R4, R5 e Q é como acima descrito para a fórmula (I) — com cloreto de sulfonila de fórmula (III) <formula>formula see original document page 56</formula> então o derivados de ácido fenilsulfamoil benzóico assim obtido de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 56</formula> em que o significado de R3i R4, R5 e Q é como acima descrito para a fórmula (I) , reage com um aminoácido de fórmula (V) <formula>formula see original document page 57</formula> em que o significado de R1 e R2 é como acima descrito para a fórmula (I) e R é Ci-C4 alquil, e o composto de fórmula (VI) assim obtido <formula>formula see original document page 57</formula> em que o significado de R1, R2, R3, R47 R57 R e Q é como acima definido, — é hidrolisado para fornecer um derivado de ácido carboxílico de fórmula (VII) <formula>formula see original document page 57</formula> em que o significado de R1, R2, R3, R4, R5 e Q é como acima definido — finalmente reage o derivado ácido de fórmula (VII) com um derivado de amina Z para obter um derivado não peptídico de fórmula (I) ou antípodos antípodes ou racematos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos dos mesmos.
4. Processo para preparar os compostos de fórmula (I) da reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que compreende transformar um composto de fórmula (I) em um outro composto de fórmula (I) pela introdução de novos substituintes e/ou modificar ou remover daqueles existentes, e/ou formação de sal e/ou liberação do composto dos sais.
5. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1 ou antípodas óticas ou racematos ou sal ou hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável desse e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
6. Uso de um composto de fórmula (I) da reivindicação 1 ou antípodas óticas ou racematos ou um sal ou hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável desse caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma condição que requer a inibição de um receptor de bradicinina.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fat de que o receptor de bradicinina é receptor de bradicinina BI.
8. Método de tratamento e/ou prevenção de uma condição que requer a inibição de um receptor de bradicinina caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo que dele necessita de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1 ou antípodas óticas ou racematos ou al ou hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável desse.
9. Método de tratamento e/ou prevenção, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fat de que o receptor de bradicinina é receptor de bradicinina BI.
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