HUP0202595A2 - A 11-es helyzetben szénhidrogéncsoportot hordozó nem aromás ösztrogén szteroidok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk - Google Patents
A 11-es helyzetben szénhidrogéncsoportot hordozó nem aromás ösztrogén szteroidok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0202595A2 HUP0202595A2 HU0202595A HUP0202595A HUP0202595A2 HU P0202595 A2 HUP0202595 A2 HU P0202595A2 HU 0202595 A HU0202595 A HU 0202595A HU P0202595 A HUP0202595 A HU P0202595A HU P0202595 A2 HUP0202595 A2 HU P0202595A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- group
- hydrogen atom
- ethyl acetate
- added
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract 3
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 title claims description 27
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 title description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 236
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims abstract description 21
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 steroid compound Chemical class 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 342
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 6
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 2
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101500028584 Rattus norvegicus Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl fluoride Chemical compound CC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 IZZYABADQVQHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JDZTZMIBDZGRIZ-UHFFFAOYSA-N C[S](C)(F)(F)F Chemical compound C[S](C)(F)(F)F JDZTZMIBDZGRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000007594 Estrogen Receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000000509 Estrogen Receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710196141 Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVVFOLSZMQVDKV-KXQIQQEYSA-N ICI-164384 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCCCCCCC(=O)N(C)CCCC)CC3=CC(O)=CC=C3[C@H]21 BVVFOLSZMQVDKV-KXQIQQEYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 102000011941 human estrogen receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya nem aromás A gyűrűt és a 3-as helyzetben szabadvagy helyettesített hidroxilcsoportot tartalmazó szteroidvázasösztrogén hatású vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekés alkalmazásuk. A találmány szerinti vegyületek (I) általánosképletében R1 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy acilcsoport; R2jelentése hidrogénatom, a-alkil-, a-alkenil- vagy a-alkinil-csoport;R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport,mindegyik a szteroid váz 15-ös vagy 16-os helyzetében; R4 jelentésehidrogénatom, alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, ahol mindegyikmegadott csoport adott esetben halogénatommal lehet helyettesítve; R4előnyös jelentése etinilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom, alkil-,vagy acilcsoport; R6 jelentése alkil-, alkenil-, alkinil- vagyalkilidéncsoport, ahol mindegyik megadott csoport adott esetbenhalogénatommal vagy alkoxicsoporttal lehet helyettesítve; és aszaggatott vonal jelentése adott esetben jelenlévő kettős kötés. Ó
Description
ΡΟΖ 02595
A 11-ES HELYZETBEN SZÉNHIDROGÉNCSOPORTOT HORDOZÓ NEM-AROMÁS ÖSZTROGÉN z
SZTEROIDOK tS'LL/ET ThruMj/h-C' cyutvmKBűixHií'Oyek 1^- ft^^T^TEU>ÉLDÁNY
A találmány tárgya nem-aromás A gyűrűt és a 3-as helyzetben szabad vagy helyettesített hidroxilcsoportot tartalmazó szteroidvázas ösztrogén hatású vegyületek. Az ösztrogén vegyületekről általánosan ismert, hogy fogamzásgátlóként valamint ösztrogénhiánnyal kapcsolatos rendellenességek, például a menopauzával kapcsolatos panaszok és az oszteoporózis kezelésében alkalmazhatók.
Számos ösztrogén vegyület ismert. A 3 413 287 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nemaromás A gyűrűvel rendelkező, a 3-as helyen szabad vagy helyettesített hidroxilcsoportot hordozó ösztrogén vegyieteket ismertetnek. A WO 94/18224 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, a 3 465 010 és a 3 652 606 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban valamint az FR 2 099 385 számú francia szabadalmi leírásban és az EP 145 493 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben például olyan nem-aromás szteroidokat és azok hormonális hatásait ismertetik, amelyek a 3-as helyzetben hidroxilcsoporttal vannak helyettesítve és a 4 - 5 helyzetű szénatomok között kettős kötést tartalmaznak. A 3 377 366 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi
96386-760C-MR-fa
-2leírásban (Baran és munkatársai) a 3-as helyzetben ketocsoportot és az 5-10 helyzetű szénatomok között kettős kötést tartalmazó nem-aromás szteroid vegyületeket ismertetnek. Ezekről a vegyületekről általánosságban leírják, hogy többek között ösztrogén illetve antiösztrogén hatással rendelkeznek. Az utóbbi időben az ösztrogén receptorra ható vegyületek (ER) területén a figyelem előterébe került két különböző típusú ösztrogén receptor felfedezése, amelyek az ERa és ERp elnevezést kapták [Mosselman és munkatársai, FEBS Letters 392, 49-53 (1996) és az EP 0 798 378 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés]. Mivel ezek a receptorok az emberi szövetekben nem egyenletesen oszlanak el, az olyan vegyületek felfedezése, amelyek a két receptorral szemben különböző affinitással rendelkeznek, jelentős műszaki előrelépést jelent, mert lehetővé teszi az ösztrogénhiánnyal kapcsolatos rendellenességek szelektívebb kezelését kevesebb, az ösztrogénekkel kapcsolatos mellékhatást okozva.
A találmány tárgya az (I) általános képletú ösztrogén vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 2-3 szénatomot tartalmazó acilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, a-(1-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport, a-(2-4 szénatomot tartalmazój-alkenilcsoport vagy a-(2-4 szénatomot tartalmazó)-alkinilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-4 szénatomot tartalmazó-alkenilcsoport vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, ahol ezek
-3a csoportok a szteroidváz 15-ös vagy 16-os helyzetű szénatomján helyezkednek el;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, ahol a fenti csoportok adott esetben halogénatommal helyettesítettek; R3 jelentése előnyösen etinilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 2-3 szénatomot tartalmazó acilcsoport;
R6 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilidéncsoport, ahol a fenti csoportok adott esetben halogénatommal vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesítettek; R6 jelentése előnyösen allilcsoport és a halogénatom helyettesítő előnyösen fluorvagy klóratom.
A képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelöl. Ha R6 jelentése alkilidéncsoport, az R6hoz kapcsolódó szaggatott vonal az alkilidén-csoportban jelenlévő további kötést jelent, ha R6 jelentése alkil- vagy alkenilcsoport, akkor az R6 helyettesítő egyszeres kötéssel kapcsolódik a 11-es helyzetű szénatomhoz.
Azt találtuk, hogy a fenti, a szteroid váz 11-es helyzetében helyettesített nem-aromás ösztradiol-származékok szelektív affinitásúak az ER-α receptorhoz.
A jelen találmány szerinti vegyületek kedvezőbb hatású ösztrogén vegyületekként alkalmazhatók az ösztrogénekkel
-4kapcsolatos rendellenességek, így például a menopauzával kapcsolatos panaszok és az oszteoporózis kezelésében. A vegyületek alkalmazhatók fogamzásgátlókként is, továbbá Alzheimer kór, emlőrák, jóindulatú prosztata megnagyobbodás és szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyösen az ösztrogén hiánnyal kapcsolatos rendellenességek kezelésére alkalmazhatók és kevesebb, az ösztrogénekkel kapcsolatos mellékhatást okoznak.
A jelen leírásban alkalmazott meghatározások alatt a következőket értjük:
1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport alatt egyenes, elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoport értünk, amely 1-5 szénatomot tartalmaz, így például metil-, etil-, izopropil-, 2-metilciklopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportot;
2-5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport alatt egyenes, elágazó láncú vagy ciklusos alkenilcsoport értünk, amely 2-5 szénatomot tartalmaz, így például etenil- vagy 2-butenil-csoportot;
2-5 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport alatt egyenes, elágazó láncú vagy ciklusos alkinilcsoport értünk, amely 2-5 szénatomot tartalmaz, így például etinil- vagy propinil-csoportot;
2-3 szénatomot tartalmazó acilcsoport alatt egy alkil-karbonsavból származó csoportot értünk, ahol az alkilcsoport a fenti jelentésű;
1-5 szénatomot tartalmazó alkilidéncsoport alatt egye nes, elágazó láncú vagy ciklusos alkilidéncsoportot értünk,
-5amely 1-5 szénatomot tartalmaz, így például metilidén- és etilidéncsoportot.
Előnyös (I) általános képletú vegyületek a (II) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 2-3 szénatomot tartalmazó acilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy a-(1-4 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport, a-(2-4 szénatomot tartalmazó)-alkenil-csoport vagy a-(2-4 szénatomot tartalmazó)-alkinil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely a szteroid váz 16-os helyzetéhez kapcsolódik;
R4 jelentése etinilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 2-3 szénatomot tartalmazó acilcsoport;
R6 jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, ahol a fenti csoportok adott esetben klór- vagy fluoratommal helyettesítettek lehetnek.
Ha R6 jelentése adott esetben klór- vagy fluoratommal helyettesített 1-2 szénatomos alkil-, etenil- vagy etinilcsoport, akkor R3 jelentése előnyösen a szteroid váz 16-os helyzetéhez kapcsolódó metilcsoport.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben a fenti (II) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom;
-6R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 16a-metil-csoport;
R4 jelentése etinil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése propenil-, allil- vagy butenilcsoport.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk a szerves kémia területén általában, és különösen a szteroidok kémiája területén a technika állásából ismert különböző eljárásokkal; lásd például a következő iratokban ismertetett eljárásokat: Fried, J. és Edwards, J. A. Organic Reactions in Steroid Chemistry; I. és II. kötet, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972; és Djerassi Steroid Reactions Holden-Day, Inc., San Francisco, 1963.
A 7-es helyzetben helyettesített vegyületek előállíthatok például szerves fémvegyületek és a megfelelő 4,6-dién-3-on szteroidok konjugált addíciója útján, amikor főként 7α származékok keletkeznek (kis mennyiségű 7β szteroidok mellett, amelyek átkristályosítással vagy kromatográfiás tisztítással könnyen eltávolíthatók. A szakirodalomból sok erre vonatkozó példa ismert. A szteroid váz 11-es helyzetébe többféle úton lehet bevezetni helyettesítőt. Az ilyen vegyületek előállíthatok például szerves fémvegyületek és egy megfelelően védett 5α, 10a-epoxi-9(11 )-olefin konjugált addíciójával, amint azt Teutsch és munkatársai ismertetik a Steroids, 37. 361 oldal (1981) közleményben. Más eljárások is alkalmazhatók; az irodalomból jól ismert eljárással, például egy megfelelően védett 19-norandroszt-5-én 11-oxo-csoportjának reaktív csoport interkonverizóval 11-es hely
-7zetü aldehidcsoporttá történő átalakításával [lásd többek között Ottow és munkatársai, Tetr. Lett., 5253 (1993)] is előállíthatok a találmány szerinti vegyületek. A fentiekben vázolt két eljárás kombinációja is alkalmazható a találmány szerinti vegyületek előállítására. Az 5(10) helyzetben a kettős kötést például a megfelelően helyettesített szteroidok aromás részében lévő A gyűrű úgynevezett Birch redukciójával, a Δ-4,5-9,11-dienonok fémmel történő redukciójával vagy a 3-keto-Á-4,5-szteroidok ketalizációjával alakíthatjuk ki. Ez utóbbi eljárással vagy közvetlenül a kívánt szelektív Δ-5(10)-izomerek keletkeznek vagy a ketálok keveréke keletkezik, amelyek kromatográfiásan vagy kristályosítással választhatók el az előállítási eljárás megfelelő lépésében. A ketál 3-as helyzetű szénatomján végzett óvatos hidrolízissel a kívánt 3-οχο-Δ-5(10)-izomerek állíthatók elő, amelyek hidriddel végzett redukcióval átalakíthatok a 3-hidroxi-származékokká. A telített szteroidok (azaz az 5aH származékok) könnyen előállíthatok reduktív reakciókörülmények között, például aminokban vagy ammóniában oldott alkálifémekkel. A C14.15 helyzetben általában úgy alakítanak ki kettős kötést, hogy először a C15,16 helyzetben alakítanak ki kettős kötést, majd ismert módszerekkel átalakítják a vegyületet a C14.15 helyzetben kettős kötést tartalmazó izomerré. A C15.16 helyzetbe bevezetett kettős kötés konjugátum előállítását is lehetővé teszi, például cianiddal való reagáltatással, ami után a C15 helyzetbe bevezethető a szubsztituens. A C16 helyzetben történő helyettesítés könnyen elvégezhető megfelelő bázis és elektrofil jelenlétében történő alkilezéssel.
-8A jelen találmány olyan gyógyszerkészítményre is vonatkozik, amely egy találmány szerinti szteroid vegyületet és gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat tartalmaz, amely utóbbiakat Gennaro és munkatársainak sokat idézett kézikönyve ismerteti (Remington's Pharmaceutical Sciences (18. kiadás, Mack publishing Company, 1990, Id. különösen a 8. részt: Gyógyászati készítmények és előállításuk). A jelen találmány szerinti szteroid vegyületek és a gyógyászatilag elfogadható segédanyagok elegye préseléssel szilárd egységdózisokká, például pirulákká, tablettákká alakíthatók, de előállíthatok kúpok és kapszulák is. Gyógyászatilag elfogadható folyadékkal injekciós készítmények is előállíthatok és kialakíthatók oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy spray-k, például orr spray-k is. A dózisegységek, például a tabletták előállítására a szokásos adalékok alkalmazhatók, például töltőanyagok, színezőanyagok, polimer kötőanyagok és ehhez hasonlók. Általában minden olyan gyógyászatilag elfogadható segédanyag alkalmazható, amely nem lép kölcsönhatásba a hatóanyaggal. A találmány szerinti szteroid vegyületek implantátumokban, hüvely gyűrűben, tapaszban, gélben és bármilyen más késleltetett hatóanyagleadású készítményben alkalmazhatók.
A készítményekben hordozóanyagként alkalmazható laktóz, keményítő, cellulóz származékok és ehhez hasonlók vagy ezek keverékei, a megfelelő mennyiségben.
A jelen találmány tárgya továbbá a találmány szerinti szteroid vegyületek alkalmazása ösztrogén hiánnyal kapcsolatos rendellenességek, például peri- és/vagy poszt-me
-9nopauzális (változó kori) panaszok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgyához tartozik a rendellenességek, például a peri- és/vagy posztmenopauzális (klimaxos) panaszok, a csontritkulás és minden, a HRT (hormone replacement therapy, hormon helyettesítéses kezelés) területére tartozó kezelési eljárás, azaz a női beteg a kezelése a fentiekben ismertetett találmány szerinti vegyülettel (illetve az azt tartalmazó megfelelő gyógyszerkészítménnyel).
A jelen találmány tárgyához tartozik a találmány szerinti szteroid vegyületek alkalmazása fogamzásgátló gyógyszer előállítására. A találmány tárgyához tartozik a fogamzás gátlási eljárás is, amelynek során az élőlényt, nőt vagy nőstény állatot progeszteron és ösztrogén szokásos mennyiségével kezeljük, ahol az ösztrogén egy fenti vegyület (megfelelő gyógyszerkészítményben).
A találmány tárgyához tartozik végül szteroid vegyületek alkalmazása szelektív ösztrogén hatású gyógyszerkészítmény előállítására, ahol a gyógyszerkészítmény általában a hormon helyettesítéses kezelésben (hormon replacement therapy, HRT) alkalmazható.
A jelen találmány szerinti szteroidok dózis egysége az ösztradioloknál szokásos mennyiséget tartalmazza, például 0,01 és 20 mg körüli mennyiséget, egy bevételre.
A következő, a találmányt nem korlátozó példákkal és az azokban hivatkozott reakcióvázlatokkal közelebbről szemléltetjük a találmányt.
- ΙΟΙ. példa
A (11) képletű (3α,11β,17β)-11-(2-ρΓθρβηϊΙ)-19-ηοΓpregn-5( 1 0)-en-20-in-3,1 7-diol és a (16) képletű (3α,11β,16α,17β)-16-ηηβίϊΙ-11 -(2-propenil)-19-norpregn-5(1 0)-en-20-in-3,1 7-diol előállítása, amely az 1. reakcióvázlaton látható. A vegyületeket számokkal jelöljük. A vegyületek megfelelnek az azonos számmal jelölt szerkezeti képleteknek.
(2) képletű vegyület
17,3 g Cul és 3,84 g LiCI száraz tetrahidrofurános oldatához 70 °C-on hozzáadtunk 90,6 ml 1 mólos dietil-éteres allilmagnézium-bromid-oldatot. 20 percen át kevertettük, hozzáadtunk 11,4 ml trimetilklórszilánt majd 7,5 g (1) képletű szteroid 100 ml tetrahidrofurános oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét egész idő alatt -60 °C alatt tartottuk. 1 órán át tartó keverés után a reakcióelegyet vizes NH4CI oldatba öntöttük, ezzel leállítottuk a reakciót. A terméket etil-acetáttal extraháltuk majd oszlop kromatográfiával tisztítottuk. 6,25 g (2) képletű vegyületet kaptunk színtelen olaj formájában.
NMR 5,20 (m, CH allil); 5,0 (CH2, allil); 3,04 (m, H11).
(3) képletű vegyület
800 mg nátriumhidroxidot tartalmazó 100 ml metanol és 30 ml metilén-klorid elegyében oldott 9,6 g (2) képletű vegyülethez 0-5 °C-on hozzáadtunk 0,4 g nátrium bórhidridet. 1,5 óra elteltével a reakció befejeződött, ekkor az elegyhez 20 ml acetont adtunk. 0,5 órával később a reakcióelegyet
-11 vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. 9,5 g (3) képletű vegyületet kaptunk.
NMR 3,59 (t, CHOH); 2,98 (m, H11), 0,92 (s, CH3).
(4) képletű vegyület
9,5 g (3) képletű vegyület 100 ml acetonos oldatához 8 ml 6 mólos sósavat adunk. 2 órán át kevertettük, majd NaHCO3-tal semlegesítettük és kis térfogatra bekoncentráltuk. Vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. 8,2 g (4) képletű vegyületet kaptunk színtelen amorf anyag formájában.
NMR 5,68 (m, H4); 3,10 (m, H11); 3,65 (m, CHOH).
(5) képletű vegyület
8,2 g (4) képletű vegyület száraz tetrahidrofurános oldatához 70 °C-on 500 ml folyékony ammóniát adtunk. Az elegyhez annyi fém lítiumot adtunk, amennyi elegendő volt ahhoz, hogy a reakcióelegy kék színe legalább 15 percig megmaradjon (körülbelül 500 mg-ot). A reakcióelegyet ammónium-klorid hozzáadásával megbontottuk.
A maradékot az ammónia elpárologtatósa után vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk.
Kromatográfiás tisztítás után 4,0 g (5) képletű vegyületet kaptunk színtelen olaj formájában. Rf 0,55 (heptán/etil-acetát 1 /1).
NMR 2,80 (ab, CH2 CH4-nél); 0,93 (s, CH3).
(6) képletű veqyület
4,0 g (5) képletű vegyület 80 ml metanolos oldatához 6 ml trimetilortoformiátot majd 0,8 g toluolszulfonsavat adtunk. Két órán át kevertettük, ezalatt befejeződött a ketalizáció. A reakcióelegyhez 6 ml piridint adtunk és kis térfogatra bekoncentráltuk. A maradékot vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. 4,7 g csaknem tiszta (6) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,78 (heptán/etil-acetát 1/1).
NMR 3,22, 3,25 (2x s, OCH3).
(7) képletű vegyület g (6) képletű vegyület 50 ml acetonos oldatához 6 g molekulaszűrűt (4A), majd 3,2 g N-metilmorfolin-N-oxidot és 150 mg tetrapropilammónium-perrutenátot adtunk. Az elegyet 1 órán át kevertettük. A reakcióelegyhez 5 g szilikagélt, majd 50 ml heptánt adtunk és további 5 percen át kevertettük. Az elegyet HY-FLOW- n át leszűrtük és bekoncentráltuk. A maradékot átengedtük rövid szilikagél oszlopon. 2,9 g (7) képletú vegyületet kaptunk. Rf 0,52 (heptán/etil-acetát 7/3).
NMR 1,02 (s, CH3).
(8) képletű vegyület
Az etinilezéhez használt lítiumacetilidet dibrómetán és butillítium reagáltatásával állítottuk elő.
0,74 ml 1,2-dibrómetán 20 ml tetrahidrofurános oldatához -70 °C-on 11 ml hexános BuLi oldatot adtunk. 15 perc kevertetés után 800 mg (7) képletű vegyület 2 ml tetrahidrofurános oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 15 perc alatt
-13hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 15 perc elteltével az elegyet szobahőmérsékleten víz hozzáadásával megbontottuk, és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Bekoncentrálás után rövid szilikagél oszlopon engedtük át az elegyet. 810 mg (8) képletű vegyületet kaptunk fehér amorf anyag formájában. Rf 0,48 (heptán-etil-acetát 7/3), Rf kiindulási anyag 0,52.
NMR 2,61 (s, acetilén).
(9) képletű veovület
3,2 g (8) képletű vegyület 60 ml etanolos szuszpenziójához 0,16 g oxálsav 16 ml vizes oldatát adtuk. Az elegyet 2,5 órán át kevertettük, miközben az elegy fokozatosan homogénné vált. A reakcióelegyhez NaHCO3-ot adtunk és kis térfogatra bekoncentráltuk. Ezután vizet adtunk hozzá és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Az elkülönített nyers terméket rövid szilikagél oszlopon engedtük át és diizopropiléterböl átkristályosítottuk. 2,3 g (9) képletű vegyületet kaptunk. Op.: 136 °C. Rf 0,66 (heptán/etil-acetát 1/1).
NMR 2,78 (ab, 2, H4); 2,61 (s, acetilén).
(10), (11) képletű vegyületek g (9) képletű vegyület 12 ml tetrahidrofurános oldatához 1,6 g lítium tri-terc-butoxi-alumíniumhidridet adtunk. 1 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd vizet adtunk hozzá és 2 mólos sósavval semlegesítettük. A terméket etilacetáttal extraháltuk és szilikagélen kromatografáltuk (heptán/etil-acetát 8/2 eluenssel). 0,56 g (10) képletű 3p-alkoholt
- 14(op.: 121-123 °C) és 0,24 g (11) 3a-alkoholt (op.: 84-87 °C) kaptunk.
Rf 0,53 (10) és 0,45 (11), heptán/etil-acetát 1/1.
NMR (3α,OH) 3,82 (m, CHOH); (3β,0Η) 4,08 (m, CHOH).
(12) képletű vegyület
1,9 ml 1,6 mólos hexános BuLi oldat és 0,71 ml hexametildiszilazán 4 ml száraz tetrahidrofurános oldatának reagáltatásával előállított lítium-hexametildiszilazid-oldathoz -40 °C-on 1 g (7) képletű vegyület és 0,7 ml DMPU 5 ml tetrahidrofurános oldatát adtuk. Az elegyet fél órán át -40 °C-on kevertettük majd fecskendő segítségével hozzáadtunk 225 μΙ metil-jodidot. További fél órán át kevertettük -40 °C-on, a reakció befejeződéséig. Az elegyet vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A nyers termék kromatográfiás tisztítása után 1,3 g (12) képletű vegyületet különítettünk el. Rf 0,43 (heptán/etil-acetát 8/2).
(13) képletű vegyület
A (8) képletű vegyület előállítására leírt eljárás szerint 1,3 g (12) képletű vegyületet átalakítottunk a kívánt (13) képletű vegyületté. 1,2 g terméket kaptunk. Rf 0,46 (heptán/etil-acetát 7/3). Rf (12) 0,55.
(14) képletű vegyület
800 mg (13) képletű vegyület 20 ml etanolos oldatához hozzáadtuk 80 mg oxálsav 5 ml vizes oldatát. Az elegyet órán át kevertettük majd NaHCOa-tal semlegesítettük. Vízzel hígítottuk, etil-acetáttal extraháltuk, és így 0,7 g (14) képletű vegyületet kaptunk kristályos anyag formájában. Rf 0,47 (heptán/etil-acetát 7/3).
(15), (16) képIetű vegyület ml 1:1 arányú etanoktetrahidrofurán elegyben feloldottunk 725 mg (14) képletű vegyületet, majd 130 mg nátiumbórhidridet adtunk hozzá. 1 órán át kevertettük, majd 2 ml acetont adtunk hozzá, a nátriumtartalmú reagens feleslegének elbontására. Az elegyet 15 perc elteltével vízbe öntöttük és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A kapott anyagot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítottuk, vagy metilénklorid/aceton vagy hexán/etil-acetát eluenst alkalmazva. 300 mg (3a-0H) (16) képletű vegyületet és 75 mg (3β-ΟΗ) (15) képletű vegyületet kaptunk. Rf [(15) képletű vegyület] 0,47 (metilénklorid/aceton) 95/5). Rf [(16) képletű vegyület] 0,54 (metilénklorid/aceton 95/5).
2. példa
A (3β,5α,11β,17β)-11-difluor meti 1-19-norpregn-20-i n-3,17-diol [(21) képletű vegyület] előállítását írjuk le, amelyet a 2. reakcióvázlaton ábrázoltunk.
(18) képletű vegyület
Az ismert (17) képletű aldehid 200 ml metilén-kloridos oldatához 10 ml dimetilszulfurtrifluoridot adtunk. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten kevertettük majd jeges vízbe
- leöntöttük, metilén-kloriddal extraháltuk és NaHCO3-tal mostuk. Bekoncentrálás és kromatográfiás tisztítás után (S1O2heptán/etil-acetát 2/1) 2,5 g (18) képletű vegyületet kaptunk. Op.: 138-139 °C.
NMR (CDCI3) 6,05 ppm CHF2 kettős triplettje; 5,9 s, H4; 0,95 (s, CH3).
(19) képletű vegyület ml tetrahidrofurán és 2 ml terc-butanol elegyébe bemértünk 1,3 g kálium-terc-butoxidot és 1 g (18) képletű vegyületet, és gáztalanítás után 0 °C-on 45 percen át acetiléngázt vezettünk át rajta. Ezután az elegyet vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Mosás és bekoncentrálás után a maradékot diizopropil-éterrel reagáltattuk. 0,85 g (19) képletű vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: 178-180 °C. Rf 0,43 (heptán/etil-acetát 1/1).
(20) képletű vegyület mg Li 10 ml folyékony ammóniás oldatához -60 °Con hozzáadtuk 300 mg (19) képletű vegyület 6 ml tetrahidrofurános oldatát. 1 perc kevertetés után 0,5 g NH4CI-t adtunk hozzá. Az ammóniát elpárologtattuk és a maradékhoz vizet adtunk majd etil-acetáttal extraháltuk. A kapott anyagot kromatográfiásan tisztítottuk. 140 mg (20) képletű vegyületet kaptunk. Op.: 224-225 °C. Rf 0,64 (heptán/etil-acetát 7/3).
(21) képletű vegyület mg L1AIH4 4 ml tetrahidrofurános oldatához -60 °C
-17on hozzáadtunk 85 mg (20) képletű vegyület 1 ml tetrahidrofurános oldatát. 5 perc kevertetés után az elegyet gyorsan szobahőmérsékletre melegítettük és 45 pl víz, 45 μΙ 3 mól/l nátriumhidroxid oldat és 140 μΙ víz hozzáadásával feldolgoztuk. A kivált csapadékot szűrtük, a szűrletet etil-acetáttal felvettük és 2 mól/l sósavval és vízzel mostuk. A szárítás és koncentrálás utáni maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöltük. 50 mg (21) képletű vegyületet kaptunk. Op.: 168-169 °C, Rf 0,30 (toluol/etil-acetát 7/3).
NMR 3,6 ppm CHOH, 2,65 CH acetilén, 6,0 kettős triplett CHF2.
3. példa
A (31) képletű (3β,5α, 11 β, 17β)-11 -(2-fIuoretiI)-19-norpregn-20-in-3,1 7-diol és a (32) képletű (3α,5α, 11 β, 17β)-11 -(2-fluoreti 1)-1 9-norpregn-20-in-3,1 7-diol vegyületek szintézisét ismertetjük, amelyet a 3. reakcióvázlaton mutatunk be.
(23) képletű vegyület
4,95 g 11 β-Ιιΐ0ΓθχϊβΙΐΐ05ζΐΓοη-3-Γηβ1ΐΙ-έίβΓ [(22) képletű vegyület] 115 ml tetrahidrofurános oldatához 66 g 4A molekulaszitát majd 45 ml 1 mól/l száraz tetrahidrofurános TBAFet és 5,3 g tozilfluoridot adtunk. Az elegyet kevertettük és 2 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraltuk. A reakcióelegyet lehűtöttük és 700 ml 10 %-os vizes NaHCO3 oldatba öntöttük és éterrel és etil-acetáttal extraháltuk. Bekoncentrálás és kromatográfiás tisztítás után 3,4 g (23) képletű vegyületet különítettünk el. Rf 0,39 (heptán/etil-acetát 7/3).
(24) képletű vegyület ml tetrahidrofurán és 30 ml metanol elegyében oldott 4 g (23) képletű vegyülethez 0,1 ml 4 mól/l nátriumhidroxidot majd 0,23 g NaBH4-et adtunk. 1 órán át kevertettük majd vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A nyers terméket rövid szilikagél oszlopon szűrtük. 3,8 g (24) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,26 (heptán/etil-acetát 7/3) Rf (23): 0,33.
(25) képletű vegyület ml tetrahidrofurán és 230 ml folyékony ammónia elegyében oldott 3,8 g (24) képletű vegyülethez -33 °C-on 5 g lítiumot adtunk. A lítium feleslegét 45 ml etanollal elreagáltattuk. Az ammóniát elpárologtattuk és a maradékot vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Szárítás és bepárlás után 3,7 g nyers 1,2,5(10)dienolétert kaptunk. Ezt 30 ml acetonban oldottuk, amihez 3 ml 6 mól/l sósavat adtunk. 3 órát át tartó kevertetés után NaHCOa-tal semlegesítettük, majd vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. 2,8 g (25) képletű vegyületet kaptunk. Rf0,10 (heptán/etil-acetát 4/6).
(26) képletű vegyület ml tetrahidrofurán és 30 ml folyékony ammónia elegyében oldott 0,84 g (25) képletű vegyülethez -60 °C-on kis darabokban lítiumot adtunk, amíg a reakcióelegy kék színe legalább 5 percig megmaradt. A reagens feleslegét kis mennyiségű ammónium-kloriddal elreagáltattuk és az ammóniát elpárologtattuk. A maradékot vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az oldat bekoncentrálása után 0,80 g
-19lényegében tiszta anyagot kaptunk. Rf 0,39 (heptán/etil-acetát 1/1) Rf 0,24 [(25) képletű vegyület].
(27) képletű vegyület
0,8 g (26) képletű vegyület 8 ml diklórmetános oldatához 2,8 ml étilénglikolt, 2,5 ml trietilortoformiátot és 5 mg toluolszulfonsavat adtunk. Az elegyet egy éjjelen át kevertettük majd telített NaHCOa oldatba öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A kapott nyers terméket szilikagél oszlopon átengedve tisztítottuk. 0,72 g (27) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,46 (heptán etil-acetát 1/1), Rf 0,38 [(26) képletű vegyület].
(28) képletű vegyület
0,72 g (27) képletű vegyület 15 ml acetonos oldatához 1 g 4A molekulaszitát, majd 0,70 g N-metilmorfolin-N-oxidot és 30 mg tetrapropilammónium-perrutenátot adtunk. Az elegyet 1 órán át kevertettük. A reakcióelegyhez 1 g szilikagélt majd 15 ml heptánt adtunk és további 5 percen át kevertettük. Az elegyet HY-FLOW leszűrtük, részlegesen bekoncentráltuk, etil-acetáttal felvettük, vízzel mostuk és bekoncentráltuk. A maradékot rövid szilikagél oszlopon átengedtük. 0,59 g (28) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,62 (heptán/etil-acetát 1 /1).
(29) képletű vegyület
Az etinilezésre alkalmazott lítiumacetilidet dibrómetánból és butillítiumból állítottuk elő.
-200,74 ml 1,2-dibrómetán 20 ml tetrahidrofurános oldatához -70 °C-on hozzáadtunk 11 ml 1,6 mól/l hexános butillítium oldatot. 15 perc keverés után hozzáadtuk 590 mg (28) képletű vegyület 2 ml tetrahidrofurános oldatát. Az elegyet hagytuk 15 percig szobahőmérsékletre melegedni, majd további 15 percig hagytuk szobahőmérsékleten állni. Ezután leállítottuk a reakciót víz hozzáadásával és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Az elegyet bekoncentráltuk majd rövid szilikagél oszlopon átengedtük. 430 mg (29) képletű vegyületet kaptunk fehér amorf anyag formájában. Rf 0,11 (heptán/aceton 9/1), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,21.
(30) képletű vegyület
0,43 g (29) képletű vegyület 15 ml acetonos oldatához 1 ml 2 mól/l sósavat adtunk. Az elegyet 2 órán át kevertettük, telített vizes NaHCOs oldatot adtunk hozzá majd etil-acetáttal extraháltuk. 0,40 g lényegében tiszta (30) képletű vegyületet kaptunk; Rf 0,18 (heptán/etil-acetát 7/3) Rf (29) képletű vegyület :0,23.
(31) / (32) képletű vegyület ml tetrahidrofurán és 4 ml etanol elegyében oldott 0,40 g (30) képletű vegyülethez hozzáadtunk 30 mg nátriumbórhidridet. 0,5 órán át kevertettük, majd néhány csepp acetont adtunk hozzá a reagens feleslegének elreagáltatására. A reakcióelegyet további 15 percig kevertettük majd vízbe öntöttük, etil-acetáttal extraháltuk és a kapott nyers terméket oszlop kromatográfiásan tisztítottuk. 80 mg 3aOH izomer (32) képletű vegyületet és 160 mg 3βΟΗ izomer (31) képletű származékot kaptunk. Rf (31) képletű vegyület: 0,37, Rf (32) képletű vegyület : 0,42, Rf kiindulási anyag 0,48 (heptán/ aceton 6/4).
4. példa
A (3α,11 β, 1 7β)-11 -(3-butenil)-19-norpregn-5( 10)-en-20-in-3,17-diol [(42) képletű vegyület] és (3β,11β,17β)-11-(3-butenil)-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3,17-diol [(43) képletű vegyület] előállítását ismertetjük, amit a 4. reakcióvázlaton mutatunk be.
(33) képletű vegyület
300 ml tetrahidrofurán és 300 ml metanol elegyében oldott 55 g (1) képletű szteroidhoz hozzáadtunk 2,7 g nátriumbórhidridet 30 ml vízben (ez 3 mg nátriumhidroxidot tartalmazott). 1 órán át kevertettük, ezalatt a redukció befejeződött. A hidrid feleslegét acetonnal elreagáltattuk. További 1 órán át kevertettük a reakcióelegyet, majd vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázis bekoncentrálása után 54 g (33) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,31 (heptán/etil-acetát 4/6), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,42.
(34) képletű vegyület g 350 ml dimetilformamidban oldott (33) képletű vegyülethez -10 °C-on 35 g imidazolt majd 37 ml trimetilsziIiI-kloridot adtunk. 0,5 óra kevertetés alatt a reakció lejátszódott. Az elegyet 1,5 I vízbe öntöttük és éterrel extraháltuk. A
-22szerves fázis bekoncentrálása után kapott maradékot 80 ’Zoos vizes etanollal felvettük. 50 g (34) képletű vegyületet kaptunk. Op.: 90-91 °C, Rf 0,79 (heptán/etil-acetát 4/6), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,36.
(35) képletű veqyület
0,51 ml 4-bróm-1-butén és 119 mg magnézium reagáltatásával előállított butenilmagnézium-bromid 20 ml tetrahidrofurános oldatához -10 °C-on 100 mg Cul-t adtunk. 0,5 órán át kevertettük, majd az elegyet -30 °C-ra hűtöttük és hozzáadtunk 1 g (34) képletű vegyületet 5 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. 100 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adtunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháltuk. Kromatográfiás tisztítás után 0,9 g (35) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,54 (heptán/etil-acetát 6/4), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,60.
(36) képletű veqyület
8,65 g (35) képletű vegyület 80 ml acetonos oldatához 2 ml 2 mól/l sósavat adtunk. Az elegyet 2 órán át kevertettük majd telített vizes NaHCOa oldattal semlegesítettük, kis térfogatra bekoncentráltuk, vízzel hígítottuk majd etil-acetáttal extraháltuk. A kapott nyers terméket rövid szilikagél oszlopon engedtük át. 5,3 g (36) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,18 (heptán/etil-acetát 7 / 3), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,51.
(37) képletű vegyület
340 ml vizes ammónia oldat, 110 ml tetrahidrofurán és 9 ml terc-butanol elegyében oldott 5,3 g (36) képletű vegyülethez -70 °C-on fém lítiumot adtunk kis darabokban, amíg a kék szín 45 percig megmaradt (+ 350 mg). A reagens feleslegét NH4CI hozzáadásával elreagáltattuk. Az ammónia gázt elpárologtattuk, majd a maradékot vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A kapott nyers terméket rövid szilikagél oszlopon engedtük át. 3,8 g (37) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,46 (heptán/etil-acetát 6/4), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,22.
(38) képletű vegyület
3,3 g (37) képletű vegyület 60 ml metanolos oldatához 5 ml trimetil-ortoformiátot és 0,3 g p-toluolszulfonsavat adtunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd 1 ml piridinnel semlegesítettük. Az elegyet az eredeti térfogat egyharmadára bekoncentráltuk, vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Kromatográfiás tisztítás után 3,7 g (38) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,60 (heptán/etil-acetát 1/1), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,48.
(39) képletű vegyület
3,7 g (38) képletű vegyület 45 ml acetonos oldatához 5 g 4A molekulaszitát adtunk, majd hozzáadtunk 3,6 g N-metilmorfolin-N-oxidot és 100 mg tetrapropilammónium-perrutenátot. Az elegyet 1 órán át kevertettük, hozzáadtunk 5 g szilikagélt és 100 ml heptánt, majd további 5 percig ke
-24vertettük. Az elegyet HY-FLOW leszűrtük, bekoncentrálás után etil-acetáttal felvettük, vízzel mostuk és újra bekoncentráltuk. A maradékot rövid szilikagél oszlopon engedtük át. 3,3 g (39) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,51 (heptán/etil-acetát 7 / 3), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,38.
(40) képletű veqyület
Az etinilezéshez használt lítiumacetilidet dibrómetánból és butillítiumból állítottuk elő.
0,74 ml 1,2-dibrómetán 20 ml tetrahidrofurános oldatához -70 °C-on hozzáadtunk 11 ml 1,6 mól/l hexános butillítium-oldatot. 15 perc kevertetés után 0,8 g (39) képletű vegyületet adtunk hozzá 2 ml tetrahidrofurános oldatban. Az elegyet 15 percig hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 15 percig hagytuk szobahőmérsékleten állni. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntve leállítottuk a reakciót. A terméket etil-acetáttal extraháltuk. Az elegyet bekoncentráltuk majd rövid szilikagél oszlopon engedtük át. 0,96 g (40) képletű vegyületet kaptunk fehér amorf anyag formájában. Rf 0,15 (heptán/etil-acetát 95 / 5), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,30.
(41) képletű vegyület
0,95 g (40) képletű vegyület 20 ml etanolos oldatához 0,6 g oxálsavat adtunk 3 ml vízben. Az elegyet 1,5 órán át kevertettük, majd NaHCOa-ot adtunk hozzá és kis térfogatra bekoncentráltuk. A kapott nyersterméket rövid szilikagél oszlopon engedtük át. 0,55 g (41) képletű vegyületet kap
-25tunk. Rf 0,33 (heptán/etil-acetát 7/3), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,40.
(42) / (43) képletű vegyület ml tetrahidrofurán és 4 ml etanol elegyében oldott 0,55 g (41) képletű vegyülethez 30 mg nátrium-bórhidridet adtunk. 0,5 órán át kevertettük, majd néhány csepp acetont adtunk hozzá, a reagens feleslegének elreagáltatására. További 15 perc kevertetés után a reakcióelegyet vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk. 90 mg 3aOH izomer (42) képletű vegyületet (op. 159 °C) és 150 mg 3βΟΗ (43) képletű vegyületet (op. 90 °C) kaptunk. (42) képletű vegyület Rf 0,31; (43) képletű vegyület Rf 0,23. A kiindulási anyag Rf értéke 0,41 (heptán/etil-acetát 6/4).
5. példa
A (3β,7α,11β,17β)-11-(2-fluoretil)-7-metil-1 9-norpregn-5( 10)-en-20-in-3,1 7-diol [(54) képletű vegyület] és a (3α,7α,11 β,17β)-11 -(2-fluoretil)-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3,17-diol [(55) képletű vegyület] előállítását ismertetjük, amit az 5. reakcióvázlaton mutatunk be.
(45) képletű vegyület g (44) képletű vegyület 35 ml metanolos oldatához 12 ml trimetil-ortoformiátot majd 0,3 g toluolszulfonsavat adtunk. 1 órán át kevertettük, ezalatt a kiindulási vegyület elreagált. A reakcióelegyet 1 g NaHCO3-tal semlegesítettük
-26majd bekoncentráltuk. A maradékot vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A nyers termék kromatográfiás tisztítása után 3,4 g (45) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,61 (heptán/etil-acetát 7/3), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,35.
(46) képletű vegyület
3,4 g (45) képletű vegyület 50 ml metanolos oldatához 0,5 g nátriumhidroxidot adtunk. 2 óra kevertetés után az elszappanosítás teljesen végbement. Az elegyet bekoncentráltuk, vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. 3 g (46) képletű vegyületet kaptunk színtelen olaj formájában. Rf 0,31 (heptán / etil-acetát 7/3), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,65.
(47) képletű vegyület
3,6 g (46) képletű vegyület 30 ml dimetilformamidos oldatához 2,8 g imidazolt majd 2 g terc-b úti I d i meti I szí I i l-kl oridot adtunk. 2 óra kevertetés után az elegyet vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A nyers terméket rövid szilikagél oszlopon engedtük át. 3,8 g (47) képletű vegyületet kaptunk olajos anyag formájában.
Rf 0,70 (heptán / etil-acetát 7/3). A kiindulási vegyület Rf értéke 0,61.
(48) képletű vegyület
9-BBN oldatot állítottunk elő 1,75 ml 1,5-ciklooktadién és 40 ml tetrahidrofuránban lévő 1,4 ml bór-dimetilszulfid komplex reagáltatásával. Hozzáadtuk 3,8 g (47) képletű ve
-27gyület 5 ml tetrahidrofurános oldatát. Az elegyet 2 órán át kevertettük majd a reakciót leállítottuk 5 ml víz, 10 ml 2 mól/l nátriumhidroxid és 8 ml 30%-os H2O2 óvatos hozzáadásával. 2 órán át élénken kevertettük az elegyet, majd vízzel tovább hígítottuk, etil-acetáttal extraháltuk és 10%-os vizes Na2SC>3 oldattal mostuk. Bekoncentrálás és kromatográfiás tisztítás után 2,8 g (48) képletű vegyületet különítettünk el. Rf 0,27 (heptán/etil-acetát 7/3), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,70.
(49) képletű vegyület g (48) képletű vegyület és 0,5 g tozil-klorid 5 ml piridines elegyét 0-5 °C-on kevertettük 5 órán át. Hozzáadtunk 1 ml vizet, majd további 15 percen át kevertettük. A reakcióelegyet vízzel tovább hígítottuk majd etil-acetáttal extraháltuk. A nyers termék kromatográfiás tisztítása után 1,1 g (49) képletű vegyületet kaptunk. Op.: 120 °C, Rf 0,57 (heptán/etil-acetát 7/3), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,30.
(50) képletű vegyület
400 mg (49) képletű vegyület és 5 ml száraz 1 mól/l TBAF tetrahidrofurános oldatát 5 órán át kevertettük, miközben fluorid képződött és a szililcsoport lehasadt. Az elegyet vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Kromatográfiás tisztítás után 185 mg (50) képletű vegyületet kaptunk. Op.: 161-162 °C, Rf 0,35 (heptán/etil-acetát 7/3), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,53.
(51) képletű vegyület
180 mg (50) képletű vegyület 5 ml acetonos oldatához 0,5 g 4A molekulaszitát, majd 200 mg N-metilmorfolin-N-oxidot és 10 mg tetrapropilammónium-perrutenátot adtunk hozzá. Az elegyet 1 órán át kevertettük, majd hozzáadtunk 0,5 g szilikagélt és 10 ml heptánt és további 5 percig kevertettük. Az elegyet HY-FLOW leszűrtük, és bekoncentrálás után etil-acetáttot adtunk hozzá, vízzel mostuk és bekoncentráltuk. 150 mg (51) képletű vegyületet kaptunk. Op.: 166 °C. Rf 0,45 (heptán/etil-acetát 7/3), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,35.
(52) képletű vegyület
Az etinilezéshez használt lítiumacetilidet dibrómetán és butillítum reagáltatásával állítottuk elő.
0,30 ml 1,2-dibrómetán 6 ml tetrahidrofurános oldatához -70 °C-on 4,5 ml 1,6 mól/l hexános butillítium oldatot adtunk. 15 perc kevertetés után 150 mg (51) képletű vegyület 1 ml tetrahidrofurános oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 15 percig hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 15 percig hagytuk szobahőmérsékleten állni. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntve leállítottuk a reakciót és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Bekoncentrálás és heptán hozzáadása után 140 mg (52) képletű vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: 168 °C. Rf 0,38 (heptán/etil-acetát 95/5), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,40.
(53) képletű vegyület ml etanol és 1,5 ml tetrahidrofurán elegyében oldott 145 mg (52) képletű vegyülethez 3 ml vízben oldott 0,2 g oxálsavat adtunk. Az elegyet 1,5 órán át kevertettük. A reakcióelegyhez NaCCh-ot adtunk és kis térfogatra bekoncentráltuk. Ezután vizet adtunk hozzá és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A nyers terméket rövid szilikagél oszlopon engedtük át, így 125 mg (53) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,23 (heptán/etil-acetát 7/3), a kiindulási vegyület Rf értéke 0,38.
(54) / (55) képletű vegyületek ml tetrahidrofurán és 1 ml etanol elegyében oldott 125 mg (53) képletű vegyülethez 20 mg nátriumhidroxidot adtunk. A redukció fél óra alatt lejátszódott. Az elegyet vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A kapott nyers terméket fordított fázisú C-18 oszlopon acetonitril/víz eleggyel eluálva tisztítottuk. 40 mg 3aOH (55) képletű vegyületet és 20 mg 3βΟΗ (54) képletű vegyületet kaptunk, mindkettőt amorf anyag formájában, amelyek Rf értéke azonos volt. Rf 0,43 (CH2Cl2/aceton 9/1), Rf kiindulási anyag 0,70.
6. példa
A vegyületeket a 6. reakcióvázlat szerint állítottuk elő.
(57) képletű vegyület mg nátrium-bórhidrid és 112 mg nátrium-hidroxid
-3012 ml metanolos oldatát 0 °C-on cseppenként hozzáadtuk 18 ml metanol és 4 ml metiléndiklorid elegyében oldott (56) képletű vegyülethez 7α, 11 p-dimetilesztr-4-én-3,1 7-dion.
órás kevertetés után a bórhidrid feleslegét 12 ml acetonnal elreagáltattuk, és az elegyet további 15 percen át kevertettük. Az elegyet vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid oldattal mostuk és szárítottuk, bekoncentráltuk és szilikagél oszlopon tisztítottuk. 0,74 g (57) képletű vegyületet kaptunk, ami 3,17-diollal szennyezett volt. (Az utóbbit eltávolítottuk a kővetkező lépésben.) Rf 0,40 (heptán/etil-acetát 6/4). NMR (CDCh) δ 3,60 (t, 1, 17aH), 0,77 (d, 3, 7aCH3), 1,08 (d, 3, 11βΟΗ3).
(58) képletű vegyület ml metanol és 1,1 ml trimetilortoformiát elegyében oldott 0,74 g (57) képletű vegyülethez 0,2 g p-toluolszulfonsavat adtunk. Az elegyet 2 órán át kevertettük, majd 0,1 ml piridint adtunk hozzá és vízbe öntöttük. A terméket etil-acetát-tal extraháltuk és szilikagél oszlopon kromatografálva tisz-títottuk, heptán/etil-acetát eleggyel eluálva. 0,59 g 3,3-dimetilketál (58) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,47 (heptán/etil-acetát 6/4); NMR δ 3,20 (2s, 6, OCH3), 3,65 (t, 1, 17aH), 0,86 (s, 3, 18CH3), 0,77 (d, 3, 7aCH3), 0,90 (d, 3, 11βΟΗ3).
(59) képletű vegyület
0,59 g (58) képletű szteroid 10 ml acetonos oldatához
-31 0,6 g N-metilmorfolin-N-oxidot majd 40 mg tetrapropilammónium perrutenátot adtunk. 1 órán át kevertettük, majd 10 ml heptánt és 1 g szilikagélt adtunk hozzá. Az elegyet további 15 percen át kevertettük, Celite segédanyagon szűrtük, bekoncentráltuk és a maradékot rövid szilikagél oszlopon engedtük át. 0,56 g (59) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,55 (heptán/etil-acetát 6/4); NMR δ 0,98 (s, 3, 18 CH3), 0,82 (d, 3, 7aCH3), 0,92 (d, 3, 11 βΟΗ3), 3,20 (2xs, 6, OCH3).
(60) képletű veqyület
Butillítium 1,55 mól/l hexános oldatából 1,24 ml-t -40 °C-on reagáltattunk 0,44 ml bisztrimetilszililamin 4 ml tetrahidrofurános oldatával, és így lítium hexametildiszilazidot állítottunk elő. Fél óra kevertetés után 0,56 g (59) képletű vegyület és 0,46 ml DMPU 8 ml tetrahidrofurános oldatát adtuk hozzá. A kevertetést további 45 percig folytattuk -40 °C-on, majd hozzáadtunk 140 μΙ metiljodidot. További 30 perc kevertetés után az alkilezés befejeződött. Az elegyet 40 ml telített ammónium-klorid oldatba öntöttük, és etil-acetáttal extraháltuk. Kromatográfiás tisztítás után 0,55 g 16a-metilezett (60) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,73 (heptán/etil-acetát 1/1). A kiindulási anyag Rf értéke 0,69; NMR δ 1,11 (d, 3, 16aCH3), 1,02 (s, 3, 18CH3), 0,82 (d, 3, 7aCH3), 0,91 (d, 3, 11 PCH3).
(61) képletű veqyület
9,5 ml 1,55 mól/l hexános butillítium oldatot 0,60 ml 1,2-dibrómetán 20 ml tetrahidrofurános oldatával -60 °C-on
-32reagáltatva lítium-acetilidet állítottunk elő. Fél óra kevertetés után 0,55 g (60) képletű vegyület 2 ml tetrahidrofurános oldatát adtuk hozzá és eltávolítottuk a hűtőberendezést, azért, hogy az elegy fokozatosan szobahőmérsékletre melegedhessen. Ezután vizet adtunk hozzá és a kapott terméket etil-acetáttal extraháltuk. Kromatográfiás tisztítás után 0,50 g (61) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,22 (heptán/etil-acetát 9/1); a kiindulási anyag Rf értéke 0,42; NMR δ 1,18 (d, 3, 16aCH3), 1,02 (s, 3, 18CH3), 0,78 (d, 3, 7otCH3), 0,94 (d, 3, 11βΟΗ3), 2,66 (s, 1, acetilén).
(62) képletű vegyület
0,49 g (61) képletű vegyület 20 ml etanolos oldatához 50 mg oxálsavat adtunk 3 ml vízben. Az elegyet 4 órán át kevertettük. A reakcióelegyhez 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, és a terméket etil-acetáttal extraháltuk és szilikagél oszlopon engedtük át, a szennyezések eltávolítására. 250 mg (62) képletű vegyületet kaptunk. Rf 0,40 (heptán/etil-acetát 6/4), a kiindulási anyag Rf értéke 0,49; NMR δ 2,80 (m, 2, H4), 1,19 (d, 3, 16aCH3), 1,04 (s, 3, 18CH3), 0,82 (d, 3, 7aCH3), 0,93 (d, 3, 11βΟΗ3), 2,67 (s, 1, acetilén).
(63) / (64) képletű veovületek
240 mg (62) képletű vegyület 5 ml tetrahidrofurános oldatához 360 mg lítium(terc-butoxi)3AIH-et adtunk. Az elegyet 1 órán át kevertettük, majd vízbe öntöttük és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A kapott izomer alkoholokat preparatív
-33HPLC (fordított fázisú C18) segítségével elválasztottuk, acetonitril/víz grádiens mellett. Az eluens bekoncentrálása után kapott terméket víz/etanol elegyből kristályosítottuk. 68 mg 3a-hidroxi-származék (64) képletű vegyületet és 70 mg 3β-izomer (63) képletű vegyületet kaptunk.
Rf (63/64) 0,36 (heptán/etil-acetát 6/4), a kiindulási anyag Rf értéke 0,54. Olvadáspont: (63) képletű vegyület 165-167 °C, olvadáspont: (64) képletű vegyület 171-172 °C.
NMR (64) képletű vegyület δ 3,80 (m, 1, H3), 2,67 (s, 1, acetilén), 1,17 (d, 3, 16aCH3), 1,02 (s, 3, 18 CH3), 0,77 (d, 3, 7ocCH3), 0,90 (d, 3, 11βΟΗ3).
NMR (63) képletű vegyület δ 4,05 (m, 1, H3), 2,67 (s, 1, acetilén), 1,18 (d, 3, 16a-CH3), 1,02 (s, 3, 18 CH3), 0,77 (d, 3, 7aCH3), 0,93 (d, 3, 11βΟΗ3).
7. példa
A vegyületeket a 7. reakcióvázlat szerint állítottuk elő.
(66) képletű vegyület g 11 a-hidroxinordiéndion (65) képletű vegyület 45 ml dimetilformamidos oldatához 10 g imidazolt majd 0 °C-on 8,6 ml trimetilszilil-kloridot adtunk. 1 óra kevertetés után az elegyet jeges vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A nyers terméket kromatografáltuk majd heptánnal felvettük. 7,8 g 11 -trimetilszilioxi-származék (66) képletű vegyületet kaptunk. Op.: 89-90 °C.
NMR δ 4,08 (m, 1, 11ccH), 5,80 (s, 1H, H4), 6,25 (m, 2, H6,7), 0,15 (s, 9, trimetilszilil).
(67) képletű vegyület
5,3 g (66) képletű vegyület és 500 mg Cu(OAc)2 20 ml tetrahidrofurános oldatához -30 °C-on cseppenként 9,8 ml 1 mól/l metilmagnézium-kloridot adtunk tetrahidrofurános oldatban. Az elegyet 1 órán át kevertettük majd 6 ml cc. kénsav és 300 ml víz elegyébe öntöttük és egy éjjelen át kevertettük. A terméket etil-acetáttal extraháltuk, szárítottuk és bekoncentráltuk. 4,8 g szilárd anyagot kaptunk, ami kellően tiszta volt a további reagáltatásokhoz. NMR δ 5,85 (s, 1, H4), 3,92 (m, 1, H11a), 0,83 (d, 3, 7aCH3), 0,95 (s, 3, 18CH3); Rf 0,22 (heptán/etil-acetát 7/3), a kiindulási anyag Rf értéke 0,65.
(68) képletű vegyület
4,8 g (67) képletű vegyület és 6,6 g NMO 100 ml acetonos oldatához 130 mg tetrapropilammónium-perrutenátot adtunk. 2 óra kevertetés után 2 g szilikagélt majd 100 ml heptánt adtunk hozzá. Az elegyet további fél óráig kevertettük és Celite segédanyagon leszűrtük. A szűrletet bekoncentráltuk és a maradékhoz diizopropil-étert adtunk. 4 g lényegében tiszta (68) képletű vegyületet kaptunk. NMR δ 5,89 (s, 1, H4), 0,89 (s, 3, 18CH3), 0,92 (d, 3, 7aCH3); Rf 0,46 (heptán/etil-acetát 7/3), a kiindulási anyag Rf értéke 0,24.
(69) képletű vegyület
3,5 g (68) képletű szteroid, 1,3 ml etántiol, 300 mg p-toluolszulfonsav és 35 ml etanol elegyét visszafolyási hőmérsékleten forraltuk 1 órán át. A reakcióelegyet lehútöttük
-35szobahőmérsékletre és 80 ml hideg 0,5 mól/l nátriumhidroxidot adtunk hozzá. 1 óra kevertetés után a terméket leszűrtük, hideg vízzel mostuk és vákuumban 50 °C-on szárítottuk. 4,6 g (69) képletű vegyületet kaptunk. NMR δ 5,66 (s, 1, H4), 3,22 és 3,38 (m, 4, tioketál), 0,85 (s, 3, 18CH3), 0,88 (d, 3, 7o.CH3); Rf 0,88 (toluol/ac 7/3), a kiindulási anyag Rf értéke 0,59.
(70) képletű vegyület
100 ml metanol és 50 ml metilén-klorid elegyében oldott 4,0 g (69) képletű vegyülethez -20 °C-on 450 mg NaBH4-et adtunk kis részletekben. További 1 óra kevertetés után a redukció befejeződött, ekkor a reakcióelegyhez 5 ml acetont adtunk, kis térfogatra bekoncentráltuk, 100 ml vízzel hígítottuk és metilén-kloriddal extraháltuk. Szárítás és bepárlás után 3,9 g lényegében tiszta (70) képletű vegyületet kaptunk. NMR δ 3,90 (m, 1, 17aH), 0,82 (d, 3, 7aCH3), 0,73 (s, 3, 18CH3); Rf 0,39 (heptán(etil-acetát 1/1), a kiindulási anyag Rf értéke 0,65.
(71) képletű vegyület
2,5 ml tri met i I szí I i l-klori d 20 ml éteres oldatához cseppenként 0 °C-on hozzáadtuk 4,7 g (70) képletű vegyület és 2,6 g imidazol 50 ml dimetilformamidos elegyét. 1 óra kevertetés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítottuk és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Szárítás és a szerves fázis bekoncentrálása után a kapott maradékot jeges fürdőben 80%-os vizes etanollal felvettük, szűrtük és 50 °C-on vá-36kuumban szárítottuk. 5,2 g (71) képletű vegyületet kaptunk. NMR δ 3,76 (t, 1, 17aH), 0,65 (s, 3, 18CH3), 0,80 (d, 3, 7aCH3), 5,60 (s, 1, H4); Rf 0,86 (heptán/etil-acetát 1/1), a kiindulási anyag Rf értéke 0,37.
(73) képletű vegyület
4,4 g kálium-terc-butoxid és 16,2 g metiltrifenilfoszfónium-bromid 130 ml toluolos szuszpenzióját nitrogén atmoszférában fél óráig 100 °C-on tartottuk. A sárga elegyet 50 °C-ra hűtöttük és 4,6 g (71) képletű szteroid 20 ml toluolos oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán át kevertettük 100 °C-on, lehűtöttük és 500 ml jeges vízbe öntöttük. A terméket toluollal extraháltuk és mostuk, szárítottuk és bekoncentráltuk. A maradékot toluollal eluálva szilikagél oszlopon kromatografáltuk, a reagens szennyezés nagy részének eltávolítására. A kapott 6,3 g nyers (72) képletű vegyületet 20 ml tetrahidrofuránban feloldottuk, és hozzáadtuk 18 ml TBAF 1 mól/l tetrahidrofurános oldatát. Fél óra kevertetés után az elegyet vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A kapott terméket kromatográfiásan tisztítottuk. 4,7 g (73) képletű vegyületet kaptunk. Op.: 177-180 °C. NMR δ 4,77 és 4,86 (AB, 2, metilén H-k), 5,60 (s, 1, H4), 3,72 (m, 1, 17aH), 0,70 (s, 3, I8CH3), 0,77 (d, 3, 7a-CH3); Rf 0,10 (heptán/etil-acetát 9/1), a kiindulási anyag Rf értéke 0,73.
(74) képletű vegyület ml víz és 12 ml metanol elegyében oldott 2,45 g perjódsavhoz 4,7 g (73) képletű vegyület 40 ml metilén-
-37-kloridos oldatát adtuk. Az elegyet 45 percen át kevertettük és vízzel hígítottuk. A terméket metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázist többször mostuk vizes 5%-os nátrium-tioszulfát oldatta és vízzel, majd szárítottuk és bekoncentráltuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk. 2,6 g (74) képletű vegyületet kaptunk. NMR δ 0,73 (s, 3, 18CH3), 0,79 (d, 3, 7aCH3), 5,88 (s, 1, H4), 4,83, 4,94 (AB, 2, metilén H-k), 3,78 (m, 1, 17aH); Rf 0,25 (heptán/etil-acetát 6/4), a kiindulási anyag Rf értéke 0,48.
(75) képletű vegyület
2,6 g (74) képletű vegyület, 7 ml trimetil-ortoformiát, 480 mg p-toluolszulfonsav és 50 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten kevertettük, a reakciót vékonyréteg kromatográfiával követtük. 2,5 óra elteltével a reakcióelegyet telített vizes NaHCO3 oldatba öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Szárítás és vákuum bepárlás után 3,1 g terméket kaptunk, ami a Δ5,6 és Δ5(10) ketál vegyületek 1:1 arányú elegye volt. NMR (ketálok 1/1 arányú keveréke) δ 3,15, 3,22, 3,24 (szingulettek, 6, OCH3 szignáljai), 0,77, 0,87 (2x d, 3, 7ccCH3), 0,65, 0,71 (2x s, 3, 18CH3).
(76) képletű vegyület
A (75) képletű nyersterméket 60 ml acetonban oldottuk. Ehhez adtunk 3,7 g N-metilmorfolin-N-oxidot és 75 mg tetrapropilammónium-perrutenátot. Az elegyet 2 órán át kevertettük majd 1 g szilikagélt és 60 ml heptánt adtunk hozzá. További 15 perc kevertetés után a reakcióelegyet Celite se
-38gédanyagon leszűrtük és szárazra pároltuk. A maradékot rövid szilikagél oszlopon engedtük át. 1,9 g (76) képletű ketont kaptunk a Δ5(10) és a Δ5,6 ketálok elegyeként. NMR tipikus jelek δ 0,82, 0,93 (2xd, 3, 7aCH3), 0,79, 0,85 (2xs, 3, 18CH3), 3,15, 3,22, 3,25 (s, 6, 0CH3 jelei), 4,70, 4,85 és 4,87 (2x AB, 2, metilén H-k), Rf 0,58 (heptán/etil-acetát 6/4), a kiindulási anyag Rf értéke 0,45.
(77) képletű veqyület
500 mg (76) képletű vegyület 10 ml tetrahidrofurános oldatát és 0,4 ml DMPU-t 40 °C-on cseppenként hozzáadtuk 1,6 ml 1 mólos lítium-hexametildiszilazid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. További 45 perc keverés után 120 μΙ metiljodidot adtunk hozzá. A keverést 1 órán át folytattuk 20 °C-on, a reakcióelegyet vízbe öntöttük, majd a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Az anyag mosása, szárítása és bekoncentrálása után a szerves fázist szilikagél oszlopon engedtük át, így 510 mg (77) képletű 16a-metil-származékot kaptunk kettős kötést tartalmazó izomerek keverékeként; Rf 0,56 (heptán/etil-acetát 7/3), a kiindulási anyag Rf értéke 0,48. NMR δ 1,15, 1,17 (2x d, 16aCH3).
(78) képletű vegyület
7,1 ml 1,6 mól/l hexános n-butil-lítium oldatot cseppenként hozzáadtunk 0,46 ml 1,2-dibrómetán 10 ml tetrahidrofurános oldatához -60 °C-on, így lítium-acetilidet állítottunk elő. Fél óra kevertetés után az oldathoz 500 mg (77) képletű szteroid 10 ml tetrahidrofurános oldatát adtuk, és a
-39reakcióelegyet további fél órán át kevertettük, miközben a hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedett. Ezután vizet adtunk hozzá és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A kapott anyagot rövid szilikagél oszlopon engedtük át. 540 mg (78) képletű vegyületet kaptunk, ami kettős kötést tartalmazó izomerek elegye volt. NMR δ 2,74 és 2,76 (2x s, 1, acetilén), 1,17, 1,19 (2xd, 3, 16aCH3), 0,78, 0,88 (2x d, 3, 7aCH3); Rf 0,50 (heptán/etil-acetát 7/3), a kiindulási anyag Rf értéke 0,60.
(79) képletű vegyület
440 mg (78) képletű vegyület 20 ml acetonos oldatához 4 ml 4 mól/l sósavat adtunk. 1 óra kevertetés után a reakció befejeződött, ekkor a reakcióelegyet telített vizes NaHCO3 oldatba öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Mosás, szárítás és bepárlás után 380 mg lényegében tiszta (79) képletű vegyületet kaptunk, amit közvetlenül felhasználtunk a következő lépésben. NMR δ 5,88 (s, 1, H-4), 5,90 (AB, 2, metilén), 2,76 (s, 1, acetilén), 1,18 (d, 3, 16aCH3), 0,88 (s, 3, 18CH3), 0,79 (d, 3, 7aCH3).
(80) képletű vegyület
280 mg (79) képletű vegyület és 30 ml folyékony ammónia 10 ml tetrahidrofurános oldatához -40 °C-on kis részletekben lítium fóliát adtunk, amíg a kék szín 15 percig megmaradt. A lítium kis feleslegét gyorsan elreagáltattuk szilárd NH4CI-ot adva a reakcióelegyhez, és az ammóniát hagytuk elpárologni. A maradékhoz 100 ml vizet adtunk és az
-40elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A mosás, szárítás és bepárlás után kapott szerves anyag csaknem tiszta (80) képletű vegyület volt. NMR δ 4,78, 4,88 (AB, 2, metilén), 2,66 (s, 1, acetilén), 1,19 (d, 3, 16aCH3), 0,86 (s, 3, 18CH3), 0,90 (d, 3, 7aCH3).
(81) képletű vegyület
160 mg (80) képletű vegyület 10 ml tetrahidrofurános oldatához 0 °C-on kis részletekben LiALH4-et adtunk, amíg a redukció befejeződött. Ezután 0,1 ml telített vizes Na2SO4 oldatot, majd szilárd Na2SO4-ot adtunk hozzá. Az elegyet 15 percig kevertettük majd Celiten leszűrtük. A szűrletet bepároltuk, a maradékot preparatív HPLC oszlopon tisztítottuk, fordított fázisú C-18 szilikagélen átengedve, acetonitril-víz eluenssel eluálva. 55 mg (81) képletű vegyületet kaptunk. Op.: 198-199 °C. Rf 0,33 (heptán/etil-acetát 6/4), a kiindulási anyag Rf értéke 0,57. NMR δ 3,67 (m, 1, 3aH), 4,70, 4,82 (AB, 2, metilén), 2,65 (s, 1, acetilén), 1,18 (d, 3, 16aCH3), 0,83 (s, 3, 18CH3), 0,89 (d, 3, 7aCH3).
8. példa
A vegyületek ösztrogén receptor aktivitását egy kötődést kimutató és egy transzaktivitási kísérletsorozatban vizsgáltuk.
A rekombináns CHO sejtekből származó citoplazma emberi ösztrogén receptorhoz való kompetitív kötődés meghatározását használtuk annak becslésére, hogy mekkora a vizsgált vegyület relatív affinitása (potencia aránya) a re
-41 kombináns kínai hörcsög emberi ösztrogén receptorral stabilan transzfektált petesejtjének (Chinese hamster ovary, CHO) citoszoljában jelenlévő ösztrogén receptorokhoz, az ösztradiolhoz viszonyítva. A citoszolt az emberi ösztrogén receptorokkal stabilan transzfektált rekombináns CHO sejtekből állítottuk elő. A sejtvonalat a Biológiai és Biokémiai Osztályon (N. V. Organon) állítottuk elő, a sejtvonal neve CHO-ER (2B1). Összehasonlításra az ösztradiolt és az ösztriolt használtuk.
A vegyületek antiösztrogén hatását egy in vitro biológiai kísérletsorozatban határoztuk meg, olyan rekombináns kínai hörcsög petesejtekkel, amelyeket stabilan ko-transzfektáltunk emberi ösztrogén a receptorral (hERa), β receptorral (hERp), patkány oxitocin promoterrel (RO) és luciferáz jelző génnel (LUC). A vizsgált vegyület antiösztrogén aktivitását (potencia arányát), amely az Org 2317 ösztrogén (ösztradiol, 1,3,5 (1 0)-ösztratrién-3,17β-όϊοΙ) ösztrogén receptora által szabályozott enzim luciferáz transzaktiválás gátlásában jelentkezik, az Org 34790 standarddal (ICI 164,384; (7α, 1 7 β). N-buti I-3,1 7-dihidroxi-N-metilösztra-1,3,5(10)-t rí én-7-unekánamid) hasonlítottuk össze.
Vizsgáló közeg:
Emberi ösztrogén receptorral, patkány oxitocin promoterrel és luciferáz jelző génnel stabilan ko-transzfektált intakt rekombináns CHO sejtek. A sejtvonalat a Biotechnológiai és Biokémiai Osztályon (BBC, N. V. Organon) állítottuk elő, a sejtvonal neve CH0-ERR0 2B1-1E9.
-42Az eredményeket a következő táblázatban tüntetjük fel.
A feltüntetett adatok a kísérletsorozatban használt összehasonlító vegyület hatásának a százalékát jelentik.
Táblázat
| Vegyület száma | a-kötés | a-transzaktiválás | β-kötés | β-transzaktiválás |
| 11 | 57 | 58 | 1.1 | 0.8 |
| 15 | 35 | 27 | 0.3 | 0.3 |
| 21 | 8.6 | 7.7 | 0.2 | 0.1 |
| 31 | 37 | 9.6 | 0.1 | 0.2 |
| 32 | 2,6 | 2.4 | <0.1 | 0.1 |
| 42 | 29 | 2 | 0.1 | <0.04 |
| 43 | 11.9 | 1.3 | 0.1 | <0.1 |
| 54 | 27,5 | 29.7 | 0.1 | 1.0 |
| 55 | 36 | 61.5 | 0.1 | 1.9 |
| 63 | 25 | 22 | 0.4 | 0.1 |
| 64 | 35 | 29 | 0.2 | 0.2 |
| 81 | n.t.r. | 27 | n.t.r. | 0.1 |
n.t.r. = nem volt kísérleti adat
Claims (5)
- -43Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű, szteroid vázas ösztrogén vegyítetek, ahol az (I) általános képletbenR1 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 2-3 szénatomos acil-csoport;R2 jelentése hidrogénatom, a helyzetű 1-4 szénatomos alkilcsoport, a helyzetű 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy a helyzetű 2-4 szénatomos alkinilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport, mindegyik a szteroid váz 15-ös vagy 16-os helyzetében;R4 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 2-5 szénatomos alkinil-csoport, ahol mindegyik megadott csoport adott esetben halogénatommal lehet helyettesítve; R4 előnyös jelentése etinil-csoport;R5 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, vagy 2-3 szénatomos acilcsoport;R6 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 2-5 szénatomos alkinil- vagy 1-5 szénatomos alkilidén-csoport, ahol mindegyik megadott csoport adott esetben halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve;és a szaggatott vonal jelentése adott esetben jelenlévő kettős kötés.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű nem-aromás szteroid vegyületek, ahol-44R1 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 2-3 szénatomos acilcsoport;R2 je|enteSe hidrogénatom, a helyzetű 1-4 szénatomos alkilcsoport, a helyzetű 2-4 szénatomos alkenilcsoport, a helyzetű 2-4 szénatomos alkinilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy a szteroid váz 16-os helyzetéhez kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilcsoport;R4 jelentése etinilcsoport;R5 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 2-3 szénatomos acilcsoport;R6 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoport, ahol mindegyik fenti csoport adott esetben klór- vagy fluoratommal lehet helyettesítve.
- 3. A 2. igénypont szerinti nem-aromás szteroid vázas ösztrogén vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom;R2 jelentése hidrogénatom;R3 jelentése hidrogénatom, 16 a-metil vagy 16 a-etilcsoport;R4 jelentése etinilcsoport;R5 jelentése hidrogénatom;R6 jelentése propenil-, allil- vagy butenilcsoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti szteroid vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozó- és adalékanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmény.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti szteroid vegyület alkalmazása ösztrogén-hiányhoz kapcsolódó rendelle--45nességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények elöál lítására.A bejelentő helyett a meghatalmazottDA^IUBIASzabadalmi és (Védjegy Iroda Kft. \ /Molnár Imre szabadalmi ügyvivő
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99202900 | 1999-09-06 | ||
| PCT/EP2000/008406 WO2001018027A1 (en) | 1999-09-06 | 2000-08-28 | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202595A2 true HUP0202595A2 (hu) | 2002-12-28 |
| HUP0202595A3 HUP0202595A3 (en) | 2004-06-28 |
Family
ID=8240610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202595A HUP0202595A3 (en) | 1999-09-06 | 2000-08-28 | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11, pharmaceutical compositions containing them and their use |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6677329B1 (hu) |
| EP (1) | EP1224204B1 (hu) |
| JP (1) | JP2003508541A (hu) |
| KR (1) | KR20020092907A (hu) |
| CN (2) | CN100354299C (hu) |
| AT (1) | ATE295851T1 (hu) |
| AU (1) | AU770331B2 (hu) |
| BR (1) | BR0013769A (hu) |
| CA (1) | CA2382489C (hu) |
| CZ (1) | CZ2002831A3 (hu) |
| DE (1) | DE60020260T2 (hu) |
| EC (1) | ECSP013947A (hu) |
| ES (1) | ES2241657T3 (hu) |
| HU (1) | HUP0202595A3 (hu) |
| IL (2) | IL148116A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02001831A (hu) |
| NO (1) | NO20021079L (hu) |
| NZ (1) | NZ517281A (hu) |
| PL (1) | PL353826A1 (hu) |
| RU (1) | RU2245886C2 (hu) |
| SK (1) | SK3282002A3 (hu) |
| TR (1) | TR200200575T2 (hu) |
| WO (1) | WO2001018027A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200201250B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE246703T1 (de) * | 1999-04-06 | 2003-08-15 | Akzo Nobel Nv | Oral wirksame 7-alpha-alkyl androgene |
| CZ2002831A3 (cs) * | 1999-09-06 | 2002-05-15 | Akzo Nobel N. V. | Nearomatické estrogenní steroidy |
| US8173628B2 (en) * | 2000-06-22 | 2012-05-08 | Northeastern University | Steroidal antiestrogens and antiandrogens and uses thereof |
| US7041839B2 (en) * | 2000-06-22 | 2006-05-09 | Northeastern University | Steroidal antiestrogens and antiandrogens and uses thereof |
| HRP20030060A2 (en) * | 2000-07-28 | 2004-06-30 | Akzo Nobel Nv | 16alpha-methyl or ethyl substituted estrogens |
| UA89964C2 (ru) | 2004-09-08 | 2010-03-25 | Н.В. Органон | 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ |
| JP7264569B2 (ja) * | 2016-03-03 | 2023-04-25 | クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウ | １１－メチレンステロイドの製造のための方法および新規な中間体 |
| CN114249789B (zh) * | 2020-09-23 | 2023-06-02 | 湖南普尔生物医药有限公司 | 一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法 |
| CN114409717B (zh) * | 2021-12-17 | 2023-03-17 | 湖南科益新生物医药有限公司 | 替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法 |
| CN114230627B (zh) * | 2021-12-31 | 2023-09-15 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种倍他米松环氧水解物中间体的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3092645A (en) * | 1961-12-28 | 1963-06-04 | Searle & Co | Esters of 17alpha-alkynylester-5(10)-ene-3beta, 17beta-diols |
| GB1110792A (en) * | 1964-04-07 | 1968-04-24 | Res Inst Medicine Chem | Novel 5(10)-dehydro-steroids |
| US3465010A (en) * | 1966-11-22 | 1969-09-02 | Searle & Co | 17 - (unsaturated hydrocarbon - substituted) 11,13beta - dialkylgon -4 - ene - 3,17beta-diols and esters thereof |
| US3377366A (en) * | 1966-12-02 | 1968-04-09 | Searle & Co | 17alpha-alkynyl/alkenyl-11, 13beta-dialkylgon-5(10)-en-3-ones and esters thereof |
| US3652606A (en) * | 1970-08-07 | 1972-03-28 | Searle & Co | 3-oxygenated 11beta-methylestr-4-en-17beta-ol and esters thereof |
| AU572589B2 (en) * | 1983-12-14 | 1988-05-12 | Upjohn Company, The | 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids |
| ZA94715B (en) * | 1993-02-08 | 1994-10-24 | Akzo Nv | Steroids for treating menopausal complaints |
| ZA941464B (en) | 1993-03-05 | 1994-09-27 | Akzo Nv | Use of pregnane derivative |
| ID25621A (id) | 1998-03-09 | 2000-10-19 | Akzo Nobel Nv | Perlengkapan kontrasepsi baru |
| CZ2002831A3 (cs) * | 1999-09-06 | 2002-05-15 | Akzo Nobel N. V. | Nearomatické estrogenní steroidy |
-
2000
- 2000-08-28 CZ CZ2002831A patent/CZ2002831A3/cs unknown
- 2000-08-28 AU AU75117/00A patent/AU770331B2/en not_active Ceased
- 2000-08-28 CN CNB2004100946128A patent/CN100354299C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-28 US US10/070,262 patent/US6677329B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-28 HU HU0202595A patent/HUP0202595A3/hu unknown
- 2000-08-28 ES ES00964053T patent/ES2241657T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-28 EP EP00964053A patent/EP1224204B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-28 DE DE60020260T patent/DE60020260T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-28 CA CA002382489A patent/CA2382489C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-28 TR TR2002/00575T patent/TR200200575T2/xx unknown
- 2000-08-28 NZ NZ517281A patent/NZ517281A/en unknown
- 2000-08-28 AT AT00964053T patent/ATE295851T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-28 SK SK328-2002A patent/SK3282002A3/sk unknown
- 2000-08-28 CN CNB008125155A patent/CN1185249C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-28 IL IL14811600A patent/IL148116A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-28 PL PL00353826A patent/PL353826A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-28 KR KR1020027002929A patent/KR20020092907A/ko not_active Withdrawn
- 2000-08-28 WO PCT/EP2000/008406 patent/WO2001018027A1/en active Search and Examination
- 2000-08-28 RU RU2002108723/04A patent/RU2245886C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-28 BR BR0013769-3A patent/BR0013769A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-28 JP JP2001522250A patent/JP2003508541A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-28 MX MXPA02001831A patent/MXPA02001831A/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-02-22 EC EC2001003947A patent/ECSP013947A/es unknown
-
2002
- 2002-02-12 IL IL148116A patent/IL148116A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-13 ZA ZA200201250A patent/ZA200201250B/xx unknown
- 2002-03-05 NO NO20021079A patent/NO20021079L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1372565A (zh) | 2002-10-02 |
| HUP0202595A3 (en) | 2004-06-28 |
| NO20021079L (no) | 2002-04-29 |
| ES2241657T3 (es) | 2005-11-01 |
| KR20020092907A (ko) | 2002-12-12 |
| RU2245886C2 (ru) | 2005-02-10 |
| ATE295851T1 (de) | 2005-06-15 |
| AU7511700A (en) | 2001-04-10 |
| CN100354299C (zh) | 2007-12-12 |
| US6677329B1 (en) | 2004-01-13 |
| IL148116A0 (en) | 2002-09-12 |
| CA2382489A1 (en) | 2001-03-15 |
| NO20021079D0 (no) | 2002-03-05 |
| MXPA02001831A (es) | 2002-10-23 |
| DE60020260D1 (de) | 2005-06-23 |
| IL148116A (en) | 2006-10-31 |
| WO2001018027A1 (en) | 2001-03-15 |
| ZA200201250B (en) | 2003-07-30 |
| CA2382489C (en) | 2008-03-11 |
| TR200200575T2 (tr) | 2002-06-21 |
| JP2003508541A (ja) | 2003-03-04 |
| DE60020260T2 (de) | 2006-01-19 |
| AU770331B2 (en) | 2004-02-19 |
| SK3282002A3 (en) | 2002-06-04 |
| CZ2002831A3 (cs) | 2002-05-15 |
| CN1185249C (zh) | 2005-01-19 |
| EP1224204B1 (en) | 2005-05-18 |
| EP1224204A1 (en) | 2002-07-24 |
| BR0013769A (pt) | 2002-04-30 |
| PL353826A1 (en) | 2003-12-01 |
| CN1637016A (zh) | 2005-07-13 |
| ECSP013947A (es) | 2002-09-27 |
| NZ517281A (en) | 2003-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4898694A (en) | 17-Hydroxy-steroids | |
| EP0133995B1 (en) | Steroids and therapeutic compositions containing same | |
| HU196829B (en) | Process for producing 11beta-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-dienes and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH021159B2 (hu) | ||
| EP0500899B1 (en) | Novel 15,16-seco-19-nor progestins | |
| HUP0202595A2 (hu) | A 11-es helyzetben szénhidrogéncsoportot hordozó nem aromás ösztrogén szteroidok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| US4725426A (en) | Estrogenic 17α-halogen-vinylestranes | |
| JP2643943B2 (ja) | 新規な６−もしくは７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法 | |
| JP2003515543A (ja) | １４，１５−ベータ−メチレン置換されたアンドロゲン | |
| US6077873A (en) | Steroid compounds having contraceptive and anti-osteoporosis activity | |
| JPH0649717B2 (ja) | 二重結合又は三重結合を含む基で１０位置が置換された新規なステロイド、それらの製造法及び薬剤 | |
| JPS62158300A (ja) | １０β−アルキニルエストレン誘導体およびそれらの製造法 | |
| US4789671A (en) | 14,17β-ethano-14β-estratrienes and estratetraenes, process for their production, and pharmaceutical preparations containing them | |
| JP4749550B2 (ja) | アンドロゲンとしての１４β，１７α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体 | |
| FI102902B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 14 ,17 -silloitettujen es tratrieenien valmistamiseksi | |
| US3875188A (en) | 17-Beta-alpha-lower alkyl allene-substituted steroids | |
| US3983112A (en) | 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof | |
| US4022892A (en) | 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof | |
| KR20030029640A (ko) | 16 알파-메틸 또는 에틸 치환 에스트로겐 | |
| AU2002229663A1 (en) | 14(15)-unsaturated 15- and/or 16- substituted androgens with mixed androgen-progestational activity profile | |
| IE73240B1 (en) | Steroids and therapeutic compositions containing same |