CN114230627B - 一种倍他米松环氧水解物中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于甾体激素制备技术领域，具体是涉及一种倍他米松环氧水解物中间体的制备方法，将化合物A上甲基，然后进行炔化反应，得到化合物C，反应路线如下：
Description
技术领域
本发明属于甾体激素制备技术领域，具体是涉及一种倍他米松环氧水解物中间体的制备方法。
背景技术
倍他米松环氧水解物，是合成倍他米松的一种重要中间体，是合成倍他米松的主原料，分子式：C22H28O5，商品别名：DB11；化学名称为:9β,11β-环氧-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮；倍他米松环氧。CAS No.为981-34-0，分子结构式：
在合成倍他米松环氧水解物中，有一个较重要的中间体，结构式为：
目前没有较好的方式合成上述中间体。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种倍他米松环氧水解物中间体的制备方法，工艺简单，在炔化上炔基的同时，16位α甲基转位成为β甲基，产物收率和纯度较高。
本发明的内容包括一种倍他米松环氧水解物中间体的制备方法，步骤为，将化合物A上甲基，然后进行炔化反应，得到化合物C(即倍他米松环氧水解物中间体)，反应路线如下：
所述炔化反应的步骤为，将化合物B加入到乙炔溶液中，反应，处理，得到化合物C，所述乙炔溶液为溶解有乙炔的四氢呋喃或甲基四氢呋喃，无水乙醇或异丙醇，以及氢氧化钾的混合物(即乙炔溶液由至少三个原料组成，三个原料分别为四氢呋喃或甲基四氢呋喃，无水乙醇或异丙醇，氢氧化钾)。
优选的，四氢呋喃或甲基四氢呋喃，无水乙醇或异丙醇，与氢氧化钾的重量比为10:1-1.5:2-2.5。
优选的，炔化反应的反应温度为0-5℃。
优选的，炔化反应中，处理的方式，将反应物静置，将有机相浓缩，过滤，重结晶，得到倍他米松环氧水解物中间体。
优选的，化合物B的制备方法为，将化合物A和反应溶液在-40～-35℃下混合，升温至0～10℃反应，再降温至-45～-40℃，加入溴甲烷，控制温度为-20～10℃反应，处理，得到化合物B；
所述反应溶液的制备方法为，将格式液和四氢呋喃、六甲基磷酰胺混合得到，所述格式液的制备方法为，将苯乙烯和四氢呋喃混合液加入到二异丙胺和金属锂的混合液中。
优选的，苯乙烯和四氢呋喃混合液加入到二异丙胺和金属锂的混合液中，温度控制为40-50℃。
优选的，苯乙烯、四氢呋喃、二异丙胺和金属锂的重量比为1:2.5-3.5:1.5-2:0.1-0.2。
优选的，所述四氢呋喃、六甲基磷酰胺的重量比为1:0.1-0.2
本发明的有益效果是，本发明公开了一种倍他米松环氧水解物关键中间体的制备方法。该制备方法以化合物A为原料，依次经过甲基化反应，炔化转位反应，精制，制得倍他米松环氧水解物关键中间体，该制备方法合成路线短，经济环保，适合于工业化生产，具有很高的工业化价值。
在甾体激素的母环中，如果在16位先上β甲基，后续需要用LDA(二异丙基氨基锂)或丁基锂等试剂去进行炔化反应，成本将显著增加；本发明先在16位上α甲基，进行炔化反应时，使用溶有乙炔的乙炔溶液进行炔化反应和转位，成本明显降低。
炔化反应一般需要为乙炔溶解在非质子溶剂比如丙酮中，以增大乙炔的溶解度，提高反应效率。本发明在炔化反应中不加入丙酮等溶剂，而是加入乙醇，使得在炔化反应的同时，将16位α甲基转位成为β甲基，不需要额外的操作即可同时完成16位甲基的转位，效率更高，成本更低廉。
具体实施方式
实施例1
反应罐中抽入0.8kg二异丙胺，氮气置换2次后，加入0.051kg金属锂，将体系升温至40-45℃，控温40-45℃，向反应罐中滴加入约三十分之一的0.48kg苯乙烯和1.5kg四氢呋喃混合液，引发反应(起雾，温度上升2-5℃)。引发后控温40-50℃，滴加剩余的苯乙烯和四氢呋喃混合液。滴加完成后，保温40-50℃反应约2h至金属锂无剩余。将制备好的格式液降温至0-10℃备用。
向低温釜内抽入4.5kg四氢呋喃以及0.78kg六甲基磷酰胺，氮气置换2次后降温至0-5℃。将制备好的格式液缓慢抽入主反应釜。加完后氮气置换2次，保温5-10℃反应1h。氮气保护下将体系降温至-35～-40℃。分4-5次加入1.0kg化合物A，每次间隔5-10min。加完保持0-10℃反应2h。氮气保护下将体系降温至-40～-45℃，先通入少量溴甲烷，放热剧烈，等温度稳定后，再快速通入剩余的溴甲烷(共0.9kg)。通入完毕后体系保持-20～10℃反应至少2h。原料反应完全后加入0.25kg水终止反应，控温10～20℃搅拌至少2h。体系经45-55℃负压浓缩(真空≤-0.08Mpa)至无馏分，加入5kg二氯甲烷搅拌溶清，依次用2kg、1kg水水洗，体系加入0.5kg硫酸钠干燥后过滤，滤液经45-55℃负压浓缩(真空≤-0.08Mpa)至无馏分，加入3.5kg四氢呋喃溶清得化合物B的四氢呋喃溶液，直接投下一步。
氮气保护下，反应釜内加入10kg四氢呋喃、1.2kg无水乙醇以及2kg粉末状氢氧化钾，降温至0-10℃，通入乙炔气体，匀速通乙炔气2小时，至乙炔气不再吸收。后将体系降温至0-5℃搅拌10min，保温0-5℃缓慢滴加上述四氢呋喃溶液，完毕0-5℃保温反应3.5h至原料反应完全，加2kg水淬灭，搅拌30-60min。静置分液，保留四氢呋喃层，下层水层利用1kg四氢呋喃萃取一次，四氢呋喃层合并，50℃负压浓缩(真空≤-0.08Mpa)至无馏分，4kg水置换，再次浓缩至无馏分，降至30℃过滤，得目标产物粗品，粗品利用10kg乙酸乙酯反复重结晶3-4次，得目标产物精品。纯度99％，总收率80％。
对比例1
和实施例1相比，以2kg丙酮替代1.2kg无水乙醇，其他和实施例1相同，目标产物化合物C的收率为60％，纯度为98.5％，其他的主要产物的结构式为
收率为55％。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本申请的保护范围限于这些例子；在本申请的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入本申请的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种倍他米松环氧水解物中间体的制备方法，其特征是，将化合物A上甲基，然后进行炔化反应，得到化合物C，反应路线如下：
，
所述炔化反应的步骤为，将化合物B加入到乙炔溶液中，反应，处理，得到化合物C，所述乙炔溶液为溶解有乙炔的四氢呋喃或甲基四氢呋喃，无水乙醇或异丙醇，以及氢氧化钾的混合物；
四氢呋喃或甲基四氢呋喃，无水乙醇或异丙醇，与氢氧化钾的重量比为10:1-1.5:2-2.5；
化合物B的制备方法为，将化合物A和反应溶液在-40～-35℃下混合，升温至0～10℃反应，再降温至-45～-40℃，加入溴甲烷，控制温度为-20～10℃反应，处理，得到化合物B；
所述反应溶液的制备方法为，将格式液和四氢呋喃、六甲基磷酰胺混合得到，所述格式液的制备方法为，将苯乙烯和四氢呋喃混合液加入到二异丙胺和金属锂的混合液中。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，炔化反应的反应温度为0-5℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，炔化反应中，处理的方式，将反应物静置，将有机相浓缩，过滤，重结晶，得到倍他米松环氧水解物中间体。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，苯乙烯和四氢呋喃混合液加入到二异丙胺和金属锂的混合液中，温度控制为40-50℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，苯乙烯、四氢呋喃、二异丙胺和金属锂的重量比为1:2.5-3.5:1.5-2:0.1-0.2。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述四氢呋喃、六甲基磷酰胺的重量比为1:0.1-0.2。
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