JP2003515543A

JP2003515543A - １４，１５−ベータ−メチレン置換されたアンドロゲン

Info

Publication number: JP2003515543A
Application number: JP2001541010A
Authority: JP
Inventors: レイセン，デイルク; フアン，デル・ローウ・ヤープ; ブーマ・ブルジ，ロベルタ; デ・グーヤー，マルセル・エバート
Original assignee: アクゾ・ノベル・エヌ・ベー
Priority date: 1999-12-02
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2003-05-07
Also published as: NO322422B1; IL149424A; CZ301376B6; US6706700B2; WO2001040255A3; CZ20021894A3; DK1237904T3; PL202999B1; CN1166680C; ZA200203536B; NO20022564L; SK287095B6; ES2258037T3; RU2242479C2; HK1047596A1; HUP0203611A3; HUP0203611A2; TWI275593B; EP1237904B1; DE60025958T2

Abstract

(57)【要約】開示された発明は、１４β，１５β−シクロプロパン環および１７αヒドロキシメチル基を特徴とする新規なステロイドの予想外の発見に関する。本発明によるこれらのステロイドは、共通してアンドロゲン活性を有することが見出された。それらは、男性避妊薬の調製、ならびにアンドロゲン不足治療のための医薬の調製に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ステロイド骨格の炭素原子１４および１５を含む環である、シクロ
プロパン環を有するステロイド化合物の分野のものである。より詳細には、本発
明は、アンドロゲン活性を有するようなステロイド化合物に関する。

【０００２】上記のシクロプロパン環を有するステロイドは、ＥＰ７６８３１６に開示
されており、女性避妊、および子宮内膜症または更年期愁訴に対するホルモン療
法の分野のものである。ステロイドは、プロゲスタゲン活性を有すると記載され
ており、例としては、１４α，１５α−メチレンエストラ−４，９−ジエン−３
−オン−１７α−オールおよび３−オキソ１４β，１５β−メチレンエストラ−
４，９−ジエン−１７β−イル（Ｎ−フェニル）カルバメートがある。これらの
プロゲスタゲンの効力やその他の受容体活性は、この開示から導くことはできな
い。

【０００３】事前公表されていない特許出願ＰＣＴ／ＤＥ９９／０１７９５（１９９９年１
２月２９日にＷＯ９９／６７２７６として公開）に、一群の１４，１５−シクロ
プロピルステロイドが記載されており、その中に１７β−ヒドロキシ置換された
ステロイドがある。

【０００４】別の事前公表されていない特許出願は、ＷＯ００／５３６１９であり、そこで
は、１４β，１７α配置を有する一群のアンドロゲンステロイド、すなわち（１
４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドが記載されている。

【０００５】今般、本発明は、予想外のアンドロゲン活性を有する上記の一般型の一群の新
規なステロイドを提供する。当該技術分野で開示されているプロゲスタゲンとは
異なり、本発明のアンドロゲンは、非常に強力なものも含めて、とりわけ、シク
ロプロパン環がβ配位であり、１７位の炭素原子上にα配位のヒドロキシメチル
基が存在するという要件を満たしている。その結果、本発明のステロイドは、配
置１４α，１７βを有するテストステロンやエストラジオールなどの天然のステ
ロイドホルモンとは違って１４β配置を有している。

【０００６】本発明によるステロイドは、構造式Ｉを満足する。

【０００７】

【化２】式中、Ｒ_１は、Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）、ＮＯＲであり、Ｒは水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アシルであり、Ｒ_２は、水素、または（Ｃ_１−６）アルキルであり、Ｒ_３は、水素であるか、あるいはＲ_３は、それぞれハロゲンで置換されていても
よい、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、または（Ｃ_２−６）ア
ルキニルであり、Ｒ_４は、水素、（Ｃ_１−６）アルキル、または（Ｃ_２−６）アルケニルであり、Ｒ_５は、（Ｃ_１−６）アルキルであり、Ｒ_６は、水素、ハロゲン、または（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ_７は、水素、または（Ｃ_１−６）アルキルであり、Ｒ_８は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、または（Ｃ_１ _−６）アルキルであり、Ｒ_９およびＲ_１０は、独立に、水素であるか、あるいはＲ_９およびＲ_１０は、独
立に、それぞれ（Ｃ_１−４）アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい
、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキ
ル、（Ｃ_５−６）シクロアルケニル、または（Ｃ_２−６）アルキニルであり、Ｒ_１１は、水素、ＳＯ_３Ｈ、（Ｃ_１−１５）アシルであり、破線は、Δ^４、Δ^{５（１０）}、もしくはΔ^１１二重結合、またはΔ^４，９もしく
はΔ^４，１１ジエン系から選択される、任意の結合を示す。

【０００８】本発明は、構造式Ｉを満足するステロイドに関するだけでなく、その製薬上許
容できる塩またはエステル、プロドラッグ、および前駆体にも関する。

【０００９】式Ｉの定義に使用される用語（Ｃ_１−６）アルキルは、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どの、１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味する。同
様に、用語（Ｃ_１−４）アルキルは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有するものであり、も
っとも好ましいアルキル基は、メチルおよびエチルである。

【００１０】用語（Ｃ_２−６）アルケニルは、少なくとも１つの二重結合および２〜６個の
炭素原子を有する分枝または非分枝アルケニル基を意味する。好ましいアルケニ
ル基は、ビニルやプロペニルなど２〜４個の炭素原子を有するものである。

【００１１】用語（Ｃ_２−６）アルキニルは、少なくとも１つの三重結合および２〜６個の
炭素原子を有する分枝または非分枝アルキニル基を意味する。好ましいアルキニ
ル基は、エチニルやプロピニルなど２〜４個の炭素原子を有するものである。

【００１２】用語（Ｃ_３−６）シクロアルキルは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロ
ペンタン、およびシクロヘキサンのような３〜６個の炭素原子を有するシクロア
ルカン環を意味する。

【００１３】用語（Ｃ_５−６）シクロアルケニルは、少なくとも１個の二重結合および５ま
たは６個の炭素原子を有するシクロアルケン環を意味する。

【００１４】用語（Ｃ_１−６）アルコキシは、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキ
シ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第３ブチルオキシ
、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシのような１〜６個の炭素原子を有する
分枝または非分枝アルキルオキシ基を意味する。同様に、用語（Ｃ_１−４）アル
コキシは、１〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキルオキシ基を意
味する。好ましいアルキルオキシ基は、１〜４個の炭素原子を有するものであり
、メチルオキシがもっとも好ましい。

【００１５】用語（Ｃ_１−６）アシルは、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、
２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ピバロイル、およびヘキサノイルのよ
うな１〜６個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する
。同様に、用語（Ｃ_１−１５）アシルは、１〜１５個の炭素原子を有するカルボ
ン酸から誘導されるアシル基を意味する。また、ヘミ−マロイル、ヘミ−スクシ
ノイル、ヘミ−グルタロイルのような、ジカルボン酸から誘導されるアシル基も
、（Ｃ_１−６）アシルまたは（Ｃ_１−１５）アシルの定義に含まれる。。

【００１６】用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。ハロゲンが
、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０の定義のようにアルキル基の置換基で
ある場合、ＣｌおよびＦが好ましく、Ｆがもっとも好ましい。

【００１７】本発明の１４β，１５β−メチレン−１７α−メタノールステロイド誘導体は
、天然の配置５α、８β、９α、１０β、および１３βを有する。Ｃ−１７の配
置は、１７αである。本発明の化合物はまた、１個または複数の追加のキラル炭
素原子を有することができる。したがって、純粋なジアステレオマーまたはジア
ステレオマーの混合物として得ることができる。純粋なジアステレオマーを得る
方法は、当該技術分野でよく知られており、例えば、結晶化またはクロマトグラ
フィーである。

【００１８】治療に使用するためには、式Ｉの化合物の塩は、対イオンが製薬上許容できる
ものである。しかし、式Ｉの酸の塩は、例えば製薬上許容できる化合物の調製ま
たは精製にも使用できる。製薬上許容できるかどうかにかかわらず、すべての塩
は、本発明の範囲に含まれる。本発明の酸の塩の例としては、ナトリウム塩、カ
リウム塩などの無機塩、およびアンモニア、イミダゾール、エチレンジアミン、
トリエチルアミンなど有機塩基から誘導される塩がある。

【００１９】ここまで一般的に記載してきた本発明の化合物は、予想外のアンドロゲン活性
を有する。アンドロゲン活性は、様々な方法で測定できる。例えば、アンドロゲ
ンの効力は、ヒト胸部腫瘍細胞からの細胞質アンドロゲン受容体を用いてｉｎ
ｖｉｔｒｏで決定することができる（ＭＣＦ−７細胞系）。Ｂｅｒｇｉｎｋ，Ｅ
．Ｗ．等、「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒｂｉｎ
ｄｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｎａｎｄｒｏｌｏｎｅａｎｄｔｅ
ｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｕｎｄｅｒｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖ
ｏｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ．２２、８
３１〜８３６（１９８５）参照。ヒトアンドロゲン受容体をトランスフェクトし
たチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（インキュベーション時間：１６
時間、温度４℃）を用い、５α−ジヒドロテストステロンのアフィニティーと比
較することもできる［Ｂｅｒｇｉｎｋ，Ｅ．Ｗ．等、Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉ
ｏｃｈｅｍ．１９、１５６３〜１５７０（１９８３）に記載された手順に従う］
。本発明の化合物の転写促進（ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｖｅ）アンドロゲン
活性は、例えば、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）およびルシフェラーゼ受容体
遺伝子（インキュベーション時間：１６時間、温度３７℃）と組み合わせたヒト
アンドロゲン受容体（ｈＡＲ）をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター
卵巣細胞（ＣＨＯ）で測定し、５α−ジヒドロテストステロンの活性と比較する
ことができる［Ｓｃｈｏｏｎｅｎ，Ｗ．Ｇ．Ｅ．Ｊ．等、Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．２６１、２２２〜２２４（１９９８）に記載された手順に従う］。ア
ンドロゲンのｉｎｖｉｖｏ効力を決定するために、古典的なＨｅｒｓｈｂｅｒ
ｇｅｒ試験を用いることができる。この試験では、未熟去勢ラットに７日間毎日
投与した後、化合物のアンドロゲン活性（前立腺重量の増大）および蛋白同化活
性（肛門挙筋（ＭＬＡ）の増大）を試験した。Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．Ｇ
．等、「Ｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ１９−Ｎｏｒｔｅｓ
ｔｏｓｔｅｒｏｎｅａｎｄｏｔｈｅｒｓｔｅｒｏｉｄｓｄｅｔｅｒｍｉ
ｎｅｄｂｙｍｏｄｉｆｉｅｄｌｅｖａｔｏｒａｎｉｍｕｓｃｌｅｍ
ｅｔｈｏｄ」、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅｓｏｃｉｅｔｙｆｏ
ｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｍｅｄｉｃｉｎｅ
８３、１７５〜１８０（１９５３）参照。さらに、Ｋｕｍａｒ，Ｎ．等、「Ｔｈ
ｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ７ａｌｐｈａ−ｍｅｔｈ
ｙｌ−１９−ｎｏｒｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｉｓｎｏｔａｍｐｌｉｆｉ
ｅｄｉｎｍａｌｅｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｔｒａｃｔａｓｉｓ
ｔｈａｔｏｆｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ
１３０、３６７７〜３６８３（１９９２）に従って、アンドロゲン化合物のＬＨ
抑制効果を成熟去勢ラットで試験することができる。

【００２０】比較的高いアンドロゲン活性を示す本発明による化合物が好ましい。したがっ
て、本発明の好ましい化合物は、上記の構造式Ｉ（式中、Ｒ_１はオキソであり、
破線はΔ^４二重結合を示す）を満足するものである。Ｒ_３が７α−メチルである
化合物がより好ましい。特に好ましい本発明の化合物は、（７α，１４β，１５
β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１４，１５−メチレ
ンエストル−４−エン−３−オンである。

【００２１】本発明のステロイドは、アンドロゲンホルモンとして、とりわけ、男性避妊お
よび男性ＨＲＴ（ホルモン補充療法）に用いることができる。したがって、例え
ば男性避妊は、プロゲスタゲンが避妊効果を達成するように働き、その結果生じ
たテストステロンレベルの低下を補充するようにアンドロゲンが働くというホル
モンの投与計画を含むことができる。別の選択では、男性避妊がアンドロゲンホ
ルモンのみで行われる。アンドロゲンはまた、少しアンドロゲン不足の加齢男性
にアンドロゲン補充するために用いることもできる。男性への使用に加えて、本
発明のアンドロゲンはまた、例えば閉経後の女性のアンドロゲン補充療法として
女性に、またはアンドロゲン不足の子供に使用することができる。

【００２２】本発明はまた、標準の参照文献Ｇｅｎｎａｒｏ等、「Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」（第１８版、Ｍａｃｋ
ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、１９９０、特に、Ｐａｒｔ８、「
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＴｈｅｉ
ｒＭａｎｕｆａｃｔｕｒｅ」参照）に記載されている、製薬上許容できる補助
剤と混合した本発明によるステロイド化合物を含む医薬組成物に関する。本発明
によるステロイド化合物と製薬上許容できる補助剤の混合物は、圧縮して、丸剤
、錠剤などの固形投与単位にし、あるいはカプセル剤または坐剤に調製すること
ができる。製薬上適当な液体を用いて、化合物を溶液、懸濁液、乳濁液の形態で
注射製剤として、あるいは例えば点鼻スプレーのようなスプレーとして適用する
こともできる。例えば錠剤などの投与単位を調製するために、充填剤、着色剤、
ポリマー結合剤などの慣用の添加剤の使用が考えられる。一般に、活性化合物の
作用を妨げない、製薬上許容できるいずれの添加剤も使用することができる。本
発明のステロイド化合物は、インプラント、膣リング、貼付剤、ゲル剤、および
その他任意の徐放性製剤も含めることができる。

【００２３】組成物と一緒に投与できる適当な担体には、ラクトース、スターチ、セルロー
ス誘導体など、または適当な量で使用されるそれらの混合物が含まれる。

【００２４】さらに、本発明は、例えば、男性または女性ＨＲＴ（ホルモン補充療法）にお
けるアンドロゲン欠乏を治療するための医薬の製造に本発明によるステロイド化
合物を使用することに関する。したがって、本発明には、アンドロゲン欠乏を患
う男性または女性患者に（適当な医薬投与形態の）上記化合物を投与することを
含む男性または女性ＨＲＴの分野の治療方法も含まれる。

【００２５】さらに、本発明は、避妊活性を有する医薬（当該技術分野では、用語「避妊剤
」も用いられる）を製造するために本発明によるステロイド化合物を使用するこ
とにも関する。したがって、本発明は、避妊の医学的適応、すなわち、オス、好
ましくはヒトの男性である対象に（適当な医薬投与形態の）上記の化合物を投与
することを含み、プロゲスタゲンとの組合わせ療法であるか否かの避妊方法にも
関する。

【００２６】本発明のアンドロゲンは、男性避妊のためのキットに使用することもできる。
このキットは、一種または複数のアンドロゲンのみを含むことができるが、プロ
ゲスタゲンの投与手段およびアンドロゲンの投与手段を含むことが好ましい。

【００２７】後者の手段は、ここまで記載してきた本発明による化合物と製薬上許容できる
担体を含む医薬処方物である。

【００２８】本発明は、アンドロゲン補充の必要な（特に、ヒトの）男性または女性に上記
の１４β，１５β−メチレン−１７α−メタノールステロイド誘導体の治療有効
量を投与することを含む治療方法にも関する。これは、プロゲスタゲンなどの避
妊剤（ｓｔｅｒｉｌｉｔａｎｔ）の投与を含む男性避妊の結果としてアンドロゲ
ン補充の必要が生じたか否かには関係がない。

【００２９】さらに、本発明は、上記の１４β，１５β−メチレン−１７α−メタノールス
テロイド誘導体を前記化合物がそれ自体避妊効果を表すのに十分な用量およびレ
ジメンで、妊性のある男性、特にヒトの男性に投与することを含む避妊方法に関
する。別法として、本発明により提供される避妊方法は、プロゲスタゲンなどの
避妊剤と上記の１４β，１５β−メチレン−１７α−メタノールステロイド誘導
体の避妊に有効な組合せを妊性のある男性、特にヒトの男性に投与することを含
む。

【００３０】本発明の化合物は、一般的には有機化学の分野、特にステロイド化学の分野で
知られている様々な方法により生成することができる（例えば、Ｆｒｉｅｄ，Ｊ
．等、「ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓｉｎＳｔｅｒｏｉｄＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ」、第１巻および第２巻、ＶａｎＮｏｓｔｒａｎｄＲｅｉｎｈ
ｏｌｄＣｏｍｐａｎｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９７２参照）。

【００３１】重要なのは、１４β，１５β−メチレン基および（置換）１７α−（ヒドロキ
シメチル）基をステロイド核に導入することである。

【００３２】式Ｉの化合物（式中、Ｒ_１はオキソであり、Ｒ_２、Ｒ_７、Ｒ_８、およびＲ_１１は水素であり、Ｒ_３およびＲ_４は水素または（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ｒ_５はメチルであり、Ｒ_６、Ｒ_９、およびＲ_１０は上記の意味を有し、破線はΔ^４二
重結合を表す）の調製に好都合な出発材料は、例えば、一般式ＩＩの化合物（式
中、Ｒ_３およびＲ_４は水素または（Ｃ_１−６）アルキルである）であり、その合
成は文献から知られており、あるいは標準の方法により調製することができる［
例えば、ＵＳ３４０７２１７（１９６５、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｈ）、ＦＲ１４３４
１７２（１９６６、Ｒ_３＝ＣＨ_３、Ｒ_４＝Ｈ）、ＤＥ２５３９３００（１９７６
、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝ＣＨ_３）、ＷＯ９９／２６９６２（Ｒ_３＝ＣＨ_３、Ｒ_４＝Ｃ
Ｈ_３）参照］。

【００３３】

【化３】

【００３４】本発明の化合物の可能な合成経路は、ＷＯ００／５３６１９に記載の方法で式
ＩＩの化合物を式ＩＩＩのΔ^１４−化合物に変換することから開始する。適当な
カルベン中間体をΔ^１４二重結合に付加すると（１４β，１５β，１７β）−３
−メトキシ−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７−オール誘導体が得られる［Ｈｅｌｑｕｉｓｔ，Ｐ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎ
ｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌ．４、ｐ．９５１、Ｐ
ｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９１）；
Ｎａｉｒ，Ｖ．、上掲、Ｖｏｌ．４、ｐ．９９９（１９９１）；Ｌａｒｏｃｋ，
Ｒ．Ｃ．、「ＣｏｍｐｒｅｈｅｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍ
ａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、１９８９、ｐ．７
１］。１７−ヒドロキシ基を酸化すると、（１４β，１５β）−３−メトキシ−
１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン誘
導体が生成される（酸化については、Ｈｕｄｉｌｃｋｙ，Ｍ．、「Ｏｘｉｄａｔ
ｉｏｎｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＡＣＳＭｏｎｏｇ
ｒａｐｈ１８６、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、１９９０参照）。この誘導体
は、１７−カルビノール部分を導入するための出発材料として働く。

【００３５】１７−オキソの１７−（ＣＨ_２ＯＨ）への変換は、数種の方法で達成すること
ができる。（ａ）１：１７−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体への
ＷｉｔｔｉｇまたはＰｅｔｅｒｓｏｎ反応［Ｍａｅｒｃｋｅｒ，Ａ．、Ｏｒｇ．
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ１４、ｐ．２７０、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９
６５；Ａｇｅｒ，Ｄ．Ｊ．、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ３８、ｐ．１、Ｗｉ
ｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９０］；２：例えば、９−ＢＢＮ、ジシアミル
ボラン、またはテキシルボランを用いたヒドロホウ素化［例えば、Ｚｗｅｉｆｅ
ｌ，Ｇ．等、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ１３、ｐ．１、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、１９６３参照］により、（１７α）−エストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７−メタノール誘導体および／または関連の１７β異性体が生
成される。（ｂ）１：例えば、ヨウ化トリメチルスルホニウム／ｎ−ＢｕＬｉとの反応によ
る１７−ケトンの（１７β）−スピロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン
［１７，２’］オキシランへの変換［Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．８７、１３５３（１９６５）］；２：１７β−オキシランの１７
α−ホルミルへの（ルイス）酸触媒による異性化［Ｒｉｃｋｂｏｒｎ，Ｂ．、Ｃ
ｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌ．３
、ｐ．７３３、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＮｅｗＹｏｒ
ｋ（１９９１）］；３：１７α−ホルミルの１７α−（ＣＨ_２ＯＨ）への還元。（ｃ）１：１７−ケトンの１７−メチレン化合物への変換；２：例えば、ｍ−ク
ロロ過安息香酸などのペルオキシ酸での（１７β）−スピロエストラ−１，３，
５（１０）−トリエン［１７，２’］オキシランへのエポキシ化；３：（ｂ）に
記載したとおりの１７α−ホルミルへの（ルイス）酸触媒による異性化；４：１
７α−ホルミルの１７α（ＣＨ_２ＯＨ）への還元。（ｄ）１：（ｂ）および（ｃ）に記載したとおりの１７−ケトンの１７β−オキ
シランへの変換；２：１７−メタノールステロイドへのルイス酸触媒還元［例え
ば、ＮａＢＨ_３ＣＮ／ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏを用いる、Ｔｏｎｅ，Ｈ．等、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２８、４５６９（１９８７）参照］。（ｅ）１：トシルメチルイソシアニドとの反応による１７−ケトンの１７−シア
ノステロイドへの反応［ＴｏｓＭＩＣ、Ｂｕｌｌ，Ｊ．Ｒ．等、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ３１、２１５１（１９７５）参照］；２：水素化ジイソブチルアルミ
ニウムによるシアノ基のホルミルへの還元；３：１７−ホルミル基の１７−（Ｃ
Ｈ_２ＯＨ）への還元。（ｆ）１：（Ｐｈ）_３Ｐ＝ＣＨＯＭｅでのＷｉｔｔｉｇ濃縮；２：得られるエノ
ールエーテルの加水分解；３：１７−ホルミルの１７−（ＣＨ_２ＯＨ）への還元
。（ｇ）１：（ｂ）および（ｃ）に記載したとおりの１７−ケトンの１７β−オキ
シランへの変換；２：エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１７
−メタノール誘導体への脱離；３：Δ^１６二重結合の水素化。（ｈ）１：１７−ケトンの対応するエノールトリフレートへの変換［例えば、Ｃ
ａｃｃｈｉ，Ｓ．等、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２５、４８２１（１
９８４）参照］；２：後者のアルキルエストラ−１，３，５（１０），１６−テ
トラエン−１７−カルボキシレートへのパラジウム触媒アルコキシカルボニル化
［Ｃａｃｃｈｉ，Ｓ．等、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２６、１１０９
（１９８５）］；３：後者の対応する１７−メタノール誘導体への還元；４：Δ ^１６二重結合の水素化。（ｉ）１：（ｈ）に記載したとおりの１７−ケトンのアルキルエストラ−１，３
，５（１０），１６−テトラエン−１７−カルボキシレートへの変換；２：例え
ば、水素化または液体アンモニア中のリチウムまたはナトリウムによるアルキル
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボキシレート誘導体への
１，４−還元；３：エステルの１７−（ＣＨ_２ＯＨ）への還元。

【００３６】これらの方法のいくつか（例えば、ｂ、ｃ）により、１７α−（ＣＨ_２ＯＨ）
異性体が立体選択的に生成される。その他（例えば、ａ）は、クロマトグラフィ
ーまたは結晶化により分離することができる混合物を与えることができる。

【００３７】このように得られた（１４β，１５β，１７α）−３−メトキシ−１４，１５
−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール誘導体
をＢｉｒｃｈ還元し、次いで加水分解して、本発明の（１４β，１５β，１７α
）−１７−（ヒドロキシメチル）エストル−４−エン−３−オン誘導体を生成す
る。

【００３８】場合により、上記の（１４β，１５β，１７α）−３−メトキシ−１４，１５
−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−カルボキシアルデ
ヒドを式Ｒ_９Ｍ（式中、Ｒ_９は、水素を除いて上記の意味を有し、Ｍは、Ｌｉ、
Ｎａ、Ｋ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＣｅＸ_２、ＳｉＲ_３、またはＳｎＲ_３である）の（
有機金属）化合物と反応させて、通常Ｃ−２０エピマーの混合物である１７−（
ＣＨＲ_９ＯＨ）誘導体を生成することができる。その後、後者を上記のようにＢ
ｉｒｃｈ還元および加水分解で分離すると、水素を除いてＲ_９が上記の意味を有
する本発明の（１４β，１５β，１７α）−１７−（ＣＨＲ_９ＯＨ）−１４，１
５−メチレンエストル−４−エン−３−オン誘導体を与えることができる。

【００３９】場合により、（１４β，１５β，１７α）−１７−（ＣＨＲ_９ＯＨ）−３−メ
トキシ−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエンを酸化
させて２０−ケトンを得ることができ、次いで２０−ケトンは式Ｒ_１０Ｍ（Ｒ_１ _０は、水素を除いて上記の意味を有し、Ｍは、上記の意味を有する）の（有機金
属）化合物と反応させることができる。その場合、Ｂｉｒｃｈ還元および加水分
解は、本発明の１７−（ＣＲ_９Ｒ_１０ＯＨ）誘導体（式中、Ｒ_９およびＲ_１０は
、水素を除いて上記の意味を有する）を与える。

【００４０】場合により、２０−ケトンは、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＢＨ_４、またはその他の還
元剤との反応により還元することができる。その場合、Ｃ−２０で立体化学が反
転した１７−（ＣＨＲ_９ＯＨ）誘導体が得られる。Ｃ−２０でのエピマー化は、
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応［Ｄｏｄｇｅ，Ｊ．Ａ．等、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６，１（１９９６）］により、あるいは塩化メタンスル
ホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルで処理した後、酸素求核剤［例えば、
カリウム超酸化物、Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．等、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔ．３１８３（１９７５）参照］と反応させることにより達成することもできる
。

【００４１】場合により、（１４β，１５β，１７α）−３−メトキシ−１４，１５−メチ
レンエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール誘導体、すなわち、
Ｂｉｒｃｈ還元の後に得られた生成物を酸化して、対応する１７−カルボキシア
ルデヒドにすることができる。上記の式Ｒ_９Ｍの化合物との反応と加水分解によ
り、すでに上記している本発明の１７−（ＣＨＲ_９ＯＨ）誘導体を与える。この
一連の反応により、Ｂｉｒｃｈ還元後に残存しない置換基Ｒ_９、および同様にＲ _１０を導入することができる。場合により、３−メトキシ−２，５（１０）−ジ
エンもより安定な系、例えば３，３−ジメトキシエストル−５（１０）−エン誘
導体またはエストル−４−エン−３−オン環状１，２−エタンジイル（ジチオ）
アセタール誘導体に変換し、次いで酸化し、Ｒ_９Ｍと反応させるなどすることも
できる。

【００４２】式ＩＩの定義に記載したもの以外のＣ−３、Ｃ−４、Ｃ−７、Ｃ−１１、Ｃ−
１３、Ｃ−１’、Ｃ−１６、およびＣ−１７に置換基を有する式Ｉの化合物、ま
たは水素以外のＲ_１１を有する化合物、またはステロイド核に二重結合をもたな
いもしくはΔ^４二重結合以外の不飽和を有する化合物は、以下のように調製する
ことができる。

【００４３】Ｒ_１が（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）、ＮＯＲであり、ＲがＨ、（Ｃ_１−６）アル
キル、または（Ｃ_１−６）アシルである本発明の化合物は、Ｒ_１がオキソである
式Ｉの化合物から調製することができる。

【００４４】Ｒ_２が（Ｃ_１−６）アルキルである化合物は、Ｒ_２が水素である式Ｉの化合物
から得られる。

【００４５】水素以外の置換基Ｒ_３を有する化合物は、ビニルリチウムまたはビニルマグネ
シウム化合物の、例えば、（１７β）−１７−（アセチルオキシ）エストラ−４
，６−ジエン−３−オンへの銅（Ｉ）触媒１，６−付加により調製できる、例え
ば、（７α，１７β）−７−エテニル−１７−ヒドロキシエストル−４−エン−
３−オンから調製することができる［Ｓｙｎｔｅｘ、ＤＥ１１４３１９９（１９
６３）］。（７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７−オンへの変換および７−エテニルからのＣ−７での官能化
および／または不飽和側鎖の構築は、標準方法で行われ、Ｃ−１７への１４β，
１５β−メチレン基および側鎖の導入は、上記のように達成される。これらの操
作、ならびに得られるエストラ−２，５（１０）−ジエンのＢｉｒｃｈ還元およ
び加水分解に必要な反応段階の正確なシーケンスは、合成戦略に共通の方法によ
り決定される。

【００４６】水素以外の置換基Ｒ_４または（Ｃ_１−６）アルキルを有する化合物は、例えば
、（１１β）−１１−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシエストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール［ｖａ
ｎｄｅｎＢｒｏｅｋ，Ａ．Ｊ．等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ３０、４８１（１９
７７）］、または３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１
，１７−ジオン環状１７−（１，２−エタンジイルアセタール）［ｖａｎｄｅ
ｎＢｒｏｅｋ，Ａ．Ｊ．等、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａ
ｓ９４、３５（１９７５）］から得ることができる。

【００４７】Ｒ_５が例えばエチルである化合物は、例えば、１３−エチルゴン−４−エン−
３，１７−ジオン［Ｂｒｉｔｏ，Ｍ．等、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２６、６２３
（１９９６）］から調製することができる。

【００４８】１６−置換化合物は、（１４β，１５β）−３−メトキシ−１４，１５−メチ
レンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン誘導体のＣ−１６で
のアルキル化を経て得ることができる。

【００４９】式Ｉの１７β−アルキル化化合物は、例えば、アルキル（１４β，１５β，１
７α）−３−メトキシ−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７−カルボキシレートのアルキル化を経て得ることができる。Ｒ_８がヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、またはハロゲンである式Ｉの化合物は
、（１７β）−スピロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン［１７，２’］
オキシランから調製することができる。

【００５０】Ｒ_１１がＳＯ_３Ｈまたは（Ｃ_１−１５）アシルである本発明の化合物は、Ｒ_１ _１が水素である式Ｉの化合物から得られる。

【００５１】ステロイド核に不飽和をもたない本発明の化合物は、Ｒ_１がオキソであるΔ^４化合物から生成される。

【００５２】 Δ^{５（１０）}二重結合、またはΔ^４，９ジエン系を有する本発明の化合物は、
Ｂｉｒｃｈ還元後得られるΔ^{２，５（１０）}ジエンから生成される。

【００５３】 Δ^１１二重結合を有する化合物は、例えば、エストラ−４，１１−ジエン−３
，１７−ジオンから調製することができる［Ｂｒｏｅｓｓ，Ａ．Ｉ．Ａ．等、Ｓ
ｔｅｒｏｉｄｓ５７，５１４（１９９２）］。

【００５４】以下、下記の実施例を参照しながら本発明をさらに説明する。

【００５５】実施例１（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル
−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−オン

【００５６】

【化４】ｉ）（７α，１７β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０
），１４−テトラエン−１７−オール［Ｓｅｇａｌｏｆｆ，Ａ．等、Ｓｔｅｒｏ
ｉｄｓ２２、９９（１９７３）、２５．４ｇ］およびジヨードメタン（２７ｍ
ｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（５００ｍｌ）を０℃に冷却した。ジエチル亜鉛
のヘキサン溶液（１５重量％、３００ｍｌ）を１時間の間に加え、反応混合物を
室温で２１時間攪拌した。氷を加え、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に
注いだ。生成物をジエチルエーテルに抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー
により（７α，１４β，１５β，１７β）−３−メトキシ−７−メチル−１４，
１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（６．
５０ｇ）が得られた。ｉｉ）５℃に冷却された前段階で得られた生成物（６．５０ｇ）のアセトン溶液
（３２５ｍｌ）をＪｏｎｅｓ試薬（８Ｍ、１１．９ｍｌ）で処理した。１５分後
、５〜１０℃で攪拌しながら２−プロパノールを加え、混合物を濾過した。濾液
を濃縮し、水を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α，１４β，
１５β）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレンエストラ−１，３
，５（１０）−トリエン−１７−オン（６．５７ｇ）を得た。生成物をさらに精
製することなく次の段階に用いた。ｉｉｉ）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１ｇ）を、ヨウ化トリメチルスル
ホニウム（８．４ｇ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（２６ｍｌ）と乾燥ジ
メチルスルホキシド（６５ｍｌ）の混合物中の、前段階で得られた生成物（３．
８１ｇ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで塩
化アンモニウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α，
１４β，１５β，１７β）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレン
スピロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン［１７，２’］オキシラン（３
．７６ｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。ｉｖ）前段階で得られた生成物（３．７６ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１１
３ｍｌ）を過塩素酸水溶液（７０％、１．８０ｍｌ）で処理した。反応混合物を
室温で２時間攪拌し、次いで別の過塩素酸（０．３６ｍｌ）で処理した。混合物
をさらに２時間攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注いだ。生成物
を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下に濃縮して、（７α，１４β，１５β，１７α）−３−メトキ
シ−７−メチル−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−１７−カルボキシアルデヒド（４．１１ｇ）を得た。生成物をさらに精製す
ることなく次の段階に用いた。ｖ）前段階で得られた生成物（３．７ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（２４
ｍｌ）を水素化リチウムアルミニウム（１．９０ｇ）のテトラヒドロフラン氷冷
懸濁液（２４ｍｌ）に滴下した。１時間攪拌後、硫酸ナトリウムの飽和水溶液の
添加により反応をクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物をジカライトで濾過
した。有機相を水性相から分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより（７α，１４β，１５
β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレンエストラ−１
，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（１．３０ｇ）が得られた。ｖｉ）乾燥テトラヒドロフラン中の前段階で得られた生成物（１．３０ｇ）（２
７ｍｌ）をリチウム（０．８２ｇ）の液体アンモニア還流溶液（５４ｍｌ）に加
えた。反応混合物を還流温度で４５分間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブタノール（２．７
ｍｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。エタノールを加え、アンモニアを蒸
発させた。水を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を塩化ア
ンモニウムの飽和水溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下で濃縮して、（７α，１４β，１５β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル
−１４，１５−メチレンエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール
（１．１７ｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。ｖｉｉ）前段階で得られた生成物（１．１７ｇ）のアセトン溶液（２３ｍｌ）を
塩酸（６Ｍ、２ｍｌ）で処理した。室温で１．５時間攪拌した後、炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液を加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロ
マトグラフィーにより（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキシ
メチル）−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−オン（
０．４０ｇ）が得られた。融点１３７〜１４０℃、［α］_Ｄ ^２０＝＋７３．０°
（ｃ＝１．００、ジオキサン）、^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．８０（ｂｓ
，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，３
Ｈ）、０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．３および５．１Ｈｚ）、０．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１および３
．５Ｈｚ）。

【００５７】実施例２（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル
−１４，１５−メチレンエストル−５（１０）−エン−３−オン

【００５８】

【化５】

【００５９】メタノール（６８ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４８ｍｌ）の混合物中の
（７α，１４β，１５β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−
メチレンエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノール（実施例１、段
階ｖｉ、７．３８ｇ）の溶液をシュウ酸（２．３８ｇ）の水溶液（４０ｍｌ）で
処理した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水
溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー
により（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−
メチル−１４，１５−メチレンエストル−５（１０）−エン−３−オン（４．２
７ｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．
５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．７２（ｂｓ，２Ｈ）、２．４６（ｂｓ
，２Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、０．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０
．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３および５．１Ｈｚ）、０．２７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．１および３．１Ｈｚ）。

【００６０】実施例３（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル
−１４，１５−メチレンエストラ−４，９−ジエン−３−オン

【００６１】

【化６】

【００６２】三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（１．０１ｇ）を（７α，１４β，１
５β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１４，１５−メチ
レンエストル−５（１０）−エン−３−オン（実施例２、０．８５ｇ）の乾燥ピ
リジン溶液（２５ｍｌ）に加えた。室温で１．５時間攪拌した後、混合物を氷水
に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をチオ硫酸ナトリウム
の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃
縮した。カラムクロマトグラフィーにより（７α，１４β，１５β，１７α）−
１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１４，１５−メチレンエストラ−４
，９−ジエン−３−オン（０．１８ｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．６８（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３
．０１（ｂｓ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、０．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、０．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３および５．５Ｈｚ）、０．３
８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５および３．９Ｈｚ）。

【００６３】実施例４（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−４，７−ジ
メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−オン

【００６４】

【化７】ｉ）ホルムアルデヒド（水中の３７重量％溶液、０．２４ｍｌ）、トリエチルア
ミン（０．２８８ｍｌ）、チオフェノール（０．２７６ｍｌ）、およびエタノー
ル（０．７２１ｍｌ）の混合物中の（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−
（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン
−３−オン（実施例１、０．４０ｇ）の溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物
を水酸化カリウム（０．５Ｍ）の水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した
。合わせた有機相を水酸化カリウム（０．５Ｍ）の水溶液およびブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー
により（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７−
メチル−４−［（フェニルチオ）メチル］−１４，１５−メチレンエストル−４
−エン−３−オン（０．１３ｇ）が得られた。ｉｉ）前段階で得られた生成物（０．１３ｇ）のアセトン溶液（４．８ｍｌ）を
ラネーニッケル（エタノール中の懸濁液、０．５ｍｌ）で処理し、混合物を還流
温度で４５分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムク
ロマトグラフィーにより（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキ
シメチル）−４，７−ジメチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３
−オン（０．０５０ｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．６９（
ｄｔ，ＡＢ系の部分Ａ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６および５．１Ｈｚ）、３．５０
（ｄｄｄ，ＡＢ系の部分Ｂ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６，８．３および４．７Ｈｚ
）、２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４および３．１Ｈｚ）、１．７８（
ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、０．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ）、０．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３および５．１Ｈｚ）、
０．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１および３．５Ｈｚ）。

【００６５】実施例５（７α，１４β，１５β，１７α）−７−エチル−１７−（ヒドロキシメチル）
−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−オン

【００６６】

【化８】ｉ）クロロトリメチルシラン（１９ｍｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）およ
びピリジン（２５ｍｌ）の混合物中の（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−ノ
ルプレグナ−４，６−ジエン−２０−イン−３−オン［ＳｙｎｔｅｘＳ．Ａ．
，ＧＢ９３５１１６（１９５８）、１８．０ｇ］の懸濁液に５分間の間に加え、
０℃に冷却した。０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液に注いだ。生成物をジクロロメタンに抽出し、合わせた有機相を水と
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、（１７α）−
１７−［（トリメチルシリル）オキシ］−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン
−２０−イン−３−オン（２２．３ｇ）を得た。生成物をさらに精製することな
く次の段階に用いた。ｉｉ）リチウム（５．０ｇ）および乾燥ジエチルエーテル（２００ｍｌ）の混合
物を−３０℃に冷却した。ブロモエタン（２６．９ｍｌ）を滴下し、その後、得
られたエチルリチウム溶液をヨウ化銅（Ｉ）（３０．６ｇ）の乾燥テトラヒドロ
フラン懸濁液（１４０ｍｌ）に移し、−３０℃に冷却した。得られたクプラート
（ｃｕｐｒａｔｅ）溶液をその温度で４５分間攪拌し、前段階で得られた生成物
（２０．０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１６０ｍｌ）を滴下した。−２
５℃で４５分間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（２０ｍｌ）を加え、攪拌
をさらに３０分間続けた。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、
生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶
液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α
，１７α）−７−エチル−３，１７−ビス［（トリメチルシリル）オキシ］−１
９−ノルプレグナ−３，５−ジエン−２０−イン（２９．５ｇ）を得た。生成物
をさらに精製することなく次の段階に用いた。ｉｉｉ）前段階で得られた生成物（２９．５ｇ）のアセトン溶液（４００ｍｌ）
を塩酸（２．３Ｍ、２０ｍｌ）で処理した。室温で１．５時間攪拌した後、反応
混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和し、減圧下でアセトンを除去し
、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、（７α，１７α）−７−エチル−１７
−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（１９．
５ｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。ｉｖ）塩酸（６Ｍ、２４０ｍｌ）をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）（２４０ｇ
）のメタノール懸濁液（１２００ｍｌ）滴下した。室温で２０分間攪拌した後、
ジカライトを濾過により集め、中性になるまで水で洗浄した。次いで、それを水
（９６０ｍｌ）中に懸濁させた。激しく攪拌しながら硝酸銅（ＩＩ）三水和物（
１４５ｇ）を加え、炭酸ナトリウム（７２．２ｇ）の水溶液（３６０ｍｌ）を注
意深く加えた。３０分間攪拌した後、濾過により生成物を集め、中性になるまで
水で洗浄した。生成物を８０℃、減圧下で乾燥させて、ジカライトに担持させた
炭酸銅（ＩＩ）（３１０ｇ）を得た。ｉｉｉで得られた生成物（１９．５ｇ）お
よびジカライト上の炭酸銅（ＩＩ）のトルエン混合物（３３０ｍｌ）をディーン
スタークトラップを用いて、水を除去しながら９時間還流温度で加熱した。反応
混合物を濾過し、残留物を酢酸エチルで完全に洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した
。カラムクロマトグラフィーにより（７α）−７−エチルエストル−４−エン−
３，１７−ジオン（９．１４ｇ）が得られた。ｖ）前段階で得られた生成物（９．１４ｇ）、臭化銅（ＩＩ）（１３．６ｇ）、
および臭化リチウム（２．６４ｇ）のアセトニトリル溶液（２８５ｍｌ）を室温
で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合
わせた有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより（７α）
−７−エチル−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−オン（６．５４ｇ）が得られた。ｖｉ）前段階で得られた生成物（６．５４ｇ）、乾燥炭酸カリウム（１８．６ｇ
）、ヨードメタン（５．６ｍｌ）、および乾燥ジメチルホルムアミド（２２ｍｌ
）の混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸
エチルに抽出した。合わせた有機相を水、塩化アンモニウムの飽和水溶液とブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α）−７−
エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（
６．７７ｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。ｖｉｉ）ジイソプロピルアミン（６．１５ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液
（７０ｍｌ）を−３０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液
、２７．５ｍｌ）を滴下し、攪拌を３０分間続けた。反応混合物を−５０℃に冷
却し、前段階で得られた生成物（６．９５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（
１００ｍｌ）を滴下した。１時間攪拌を続けた。−６０℃に冷却した後、クロロ
トリメチルシラン（１１．１ｍｌ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで
、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（１０．０ｇ）の乾燥ピリジン溶液（
３１ｍｌ）で処理した。−６０℃で１時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、生成
物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムク
ロマトグラフィーにより（７α，１６α）−１６−ブロモ−７−エチル−３−メ
トキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（８．７５ｇ）が
得られた。ｖｉｉｉ）前段階で得られた生成物（８．７５ｇ）、臭化リチウム（１２．７ｇ
）、および炭酸リチウム（１０．９ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド混合物（７
７ｍｌ）を還流下で３．２５時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、生
成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより
（７α）−７−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テ
トラエン−１７−オン（４．３１ｇ）および（７α，１４β）−７−エチル−３
−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（１
．０ｇ）が得られた。ｉｘ）水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ）および水酸化ナトリウム（０．４
４ｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）とメタノー
ル（２０ｍｌ）中の（７α）−７−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５
（１０），１４−テトラエン−１７−オン（４．３１ｇ）の溶液に滴下し、０℃
に冷却した。反応混合物を１．５時間攪拌し、アセトン（４ｍｌ）でクエンチし
、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出
し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に
濃縮して、（７α，１７β）−７−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５
（１０），１４−テトラエン−１７−オール（４．２８ｇ）を得た。生成物をさ
らに精製することなく次の段階に用いた。ｘ）実施例１のｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた生成
物（２４．２７ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７β）−７−エチル−３−メ
トキシ−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−オール（１２．８２ｇ）に変換した。ｘｉ）実施例１のｉｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた
生成物（１４．０３ｇ）を（７α，１４β，１５β）−７−エチル−３−メトキ
シ−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オ
ン（７．３４ｇ）に変換した。ｘｉｉ）実施例１のｉｉｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得ら
れた生成物（６．８０ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７β）−７−エチル−
３−メトキシ−１４，１５−メチレンスピロエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン［１７，２’］オキシラン（７．２４ｇ）に変換した。ｘｉｉｉ）実施例１のｉｖに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得ら
れた生成物（７．２４ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−７−エチル−
３−メトキシ−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン
−１７−カルボキシアルデヒド（８．４８ｇ）に変換した。ｘｉｖ）実施例１のｖに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた
生成物（８．４８ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−７−エチル−３−
メトキシ−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１
７−メタノール（１．２３ｇ）に変換した。ｘｖ）実施例１のｖｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた
生成物（１．２３ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−７−エチル−３−
メトキシ−１４，１５−メチレンエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メ
タノール（１．１９ｇ）に変換した。ｘｖｉ）実施例１のｖｉｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得ら
れた生成物（１．１９ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−７−エチル−
１７−（ヒドロキシメチル）−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−
オン（０．４０ｇ）に変換した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．８２（ｍ，
１Ｈ）、３．６９（ｄｔ，ＡＢ系の部分Ａ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６および５．
５Ｈｚ）、３．５１（ｄｄｄ，ＡＢ系の部分Ｂ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６，７．９
および４．７Ｈｚ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、０．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３および５．５Ｈｚ）、０．２
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５および３．５Ｈｚ）。

【００６７】実施例６（７α，１４β，１５β，１７α）−１３−エチル−１７−（ヒドロキシメチル
）−７−メチル−１４，１５−メチレンゴン−４−エン−３−オン

【００６８】

【化９】ｉ）過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１．３ｇ）を（７α，１７β
）−１３−エチル−３−メトキシ−７−メチルゴナ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１７−オール［ＦＲＡＤ８７９６１（１９６６）、１９．５ｇ］および４
−メチルモルホリンＮ−オキシド（２１．５ｇ）のアセトン溶液（５１３ｍｌ）
に加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物をジカライトおよびシリカで
濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物のカラムクロマトグラフィーによ
り（７α）−１３−エチル−３−メトキシ−７−メチルゴナ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７−オン（１１．０ｇ）が得られた。ｉｉ）ｐ−トルエンスルホン酸（０．４１ｇ）を前段階で得られた生成物（９．
９ｇ）のエチレングリコール（１３．３ｍｌ）とオルトギ酸トリエチル（２３．
９ｍｌ）の混合物溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。追加のｐ
−トルエンスルホン酸（０．４１ｇ）を加え、攪拌を２時間続けた。水を加え、
攪拌をさらに１時間続けた。生成物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相を炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、減圧下で濃縮して、（７α）−１３−エチル−３−メトキシ−７−メチルゴナ
−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタ
ールおよび出発材料（１０．５ｇ、比１：１）を得た。出発材料を完全に変換す
るために手順を繰り返した。生成物（９．８ｇ）をさらに精製することなく次の
段階に用いた。ｉｉｉ）三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（８．２５ｇ）を前段階で得ら
れた生成物（９．８０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（５５ｍｌ）に加えた
。１時間攪拌した後、追加の三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（４．１２
ｇ）を加え、攪拌をさらに１時間続けた。反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽
和水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相を水とブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α，１６α）
−１６−ブロモ−１３−エチル−３−メトキシ−７−メチルゴナ−１，３，５（
１０）−トリエン−１７−オン環状１，２−エタンジイルアセタール（１４．５
ｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。ｉｖ）前段階で得られた生成物（１４．５ｇ）の乾燥ジメチルスルホキシド溶液
（５５ｍｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．４ｇ）で処理し、反応混
合物を室温で１．５時間攪拌した。追加のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２
．４ｇ）を加え、反応混合物を４０℃でさらに３時間攪拌した。混合物を塩化ア
ンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機
相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した
。カラムクロマトグラフィーにより（７α）−１３−エチル−３−メトキシ−７
−メチルゴナ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン環状１，２
−エタンジイルアセタール（６．３０ｇ）が得られた。ｖ）前段階で得られた生成物（６．３ｇ）の乾燥トルエン溶液（１６２ｍｌ）を
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４．２１ｇ）で処理し、還流下で１時間
加熱した。冷却後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、生成
物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α）−１３−エチル−３−メトキシ−７
−メチルゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン環状１，２
−エタンジイルアセタール（６．５ｇ）を得た。生成物をさらに精製することな
く次の段階に用いた。ｖｉ）前段階で得られた生成物（６．５ｇ）の乾燥トルエン溶液（２５１ｍｌ）
をｐ−トルエンスルホン酸（３．５ｇ）で処理し、還流下で４５分間加熱した。
冷却後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エ
チルに抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α）−１３−エチル−３−メトキシ−７−
メチルゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン（５．９ｇ）
を得た。生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。ｖｉｉ）実施例１のｖに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた
生成物（５．９ｇ）を（７α，１７β）−１３−エチル−３−メトキシ−７−メ
チルゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オール（４．４ｇ）
に変換した。ｖｉｉｉ）実施例１のｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られ
た生成物（２．９ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７β）−１３−エチル−３
−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレンゴナ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１７−オール（１．４ｇ）に変換した。ｉｘ）実施例１のｉｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた
生成物（１．４ｇ）を（７α，１４β，１５β）−１３−エチル−３−メトキシ
−７−メチル−１４，１５−メチレンゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１
７−オン（１．４ｇ）に変換した。ｘ）実施例１のｉｉｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた
生成物（１．３ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７β）−１３−エチル−３−
メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレンスピロゴナ−１，３，５（１０）
−トリエン［１７，２’］オキシラン（１．３６ｇ）に変換した。ｘｉ）実施例１のｉｖに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた
生成物（１．３６ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−１３−エチル−３
−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレンゴナ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１７−カルボキシアルデヒド（１．３５ｇ）に変換した。ｘｉｉ）実施例１のｖに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた
生成物（１．３５ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−１３−エチル−３
−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレンゴナ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１７−メタノール（０．８０ｇ）に変換した。ｘｉｉｉ）実施例１のｖｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得ら
れた生成物（０．６０ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−１３−エチル
−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレンゴナ−２，５（１０）−ジ
エン−１７−メタノール（０．６０ｇ）に変換した。ｘｉｖ）実施例１のｖｉｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得ら
れた生成物（０．６０ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−１３−エチル
−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１４，１５−メチレンゴン−４−
エン−３−オン（０．１７ｇ）に変換した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．
７９（ｂｓ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、０．９２
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．
５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９および５．１Ｈｚ）、０．４１（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝５．１および３．５Ｈｚ）。

【００６９】実施例７（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７
，１６−ジメチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−オン

【００７０】

【化１０】ｉ）リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２０．２ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン溶液（３５ｍｌ）を−４０℃に冷却した。（７α，１４β，１５β）
−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１７−オン（実施例１、段階ｉｉ、５．６０ｇ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン溶液（２４ｍｌ）を滴下し、反応混合物を３０分間攪拌した。次い
で、−３０℃で、ヨードメタン（２．４ｍｌ）を加え、攪拌を４５分間続けた。
混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した
。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃
縮して、（７α，１４β，１５β，１６α）−３−メトキシ−７，１６−ジメチ
ル−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オ
ン（５．９９ｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。ｉｉ）臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１７ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド（４．４ｇ）、および乾燥トルエン（１７３ｍｌ）の混合物を還流下で
１時間加熱した。前段階で得られたケトン（５．０４ｇ）の乾燥トルエン溶液（
４０ｍｌ）を滴下し、加熱を３時間続けた。冷却後、反応混合物を塩化アンモニ
ウムの飽和水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマ
トグラフィーにより（７α，１４β，１５β，１６β）−３−メトキシ−７，１
６−ジメチル−１７−メチレン−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（
１０）−トリエン（３．６１ｇ）が得られた。ｉｉｉ）ｍ−クロロ過安息香酸（７０〜７５％、２．３ｇ）を、固体の炭酸水素
ナトリウム（３ｇ）を含む、前段階で得られた生成物（３．０ｇ）の乾燥ジクロ
ロメタン溶液（５１ｍｌ）に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ｍ−ク
ロロ過安息香酸の追加の部分（７０〜７５％、０．７７ｇ）を１時間後と２時間
後にそれぞれ加えた。反応物を亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、生成物を
ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機相を水酸化ナトリウムの水溶液（１０
％）とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７
α，１４β，１５β，１６β，１７β）−３−メトキシ−７，１６−ジメチル−
１４，１５−メチレンスピロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン［１７，
２’］オキシラン（２．８５ｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく次の
段階に用いた。ｉｖ）実施例１のｉｖに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた
生成物（２．８５ｇ）を（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−３−メト
キシ−７，１６−ジメチル−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０
）−トリエン−１７−カルボキシアルデヒド（２．９９ｇ）に変換した。ｖ）実施例１のｖに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた生成
物（２．９９ｇ）を（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−３−メトキシ
−７，１６−ジメチル−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７−メタノール（０．３０ｇ）に変換した。ｖｉ）実施例１のｖｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた
生成物（０．３０ｇ）を（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−３−メト
キシ−７，１６−ジメチル−１４，１５−メチレンエストラ−２，５（１０）−
ジエン−１７−メタノール（０．３１ｇ）に変換した。ｖｉｉ）実施例１のｖｉｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得ら
れた生成物（０．３１ｇ）を（７α，１４β，１５β，１６β，１７α）−１７
−（ヒドロキシメチル）−７，１６−ジメチル−１４，１５−メチレンエストル
−４−エン−３−オン（０．０５３ｇ）に変換した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１
．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
、０．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９および５．１Ｈｚ）、０．２５（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝５．１および３．５Ｈｚ）。

【００７１】実施例８（７α，１４β，１５β，１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（ヒドロキシメ
チル）−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−オン

【００７２】

【化１１】ｉ）水酸化カリウム（３．２８ｇ）をジメチルスルホキシド（１４７ｍｌ）と水
（２５．３ｍｌ）の混合物中の（７α，１４β，１５β，１７β）−３−メトキ
シ−７−メチル−１４，１５−メチレンスピロエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン［１７，２’］オキシラン（実施例１、段階ｉｉｉ、５．００ｇ）の溶
液に加えた。反応混合物を１００℃で一晩攪拌し、次いで、塩化アンモニウム水
溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー
により（７α，１４β，１５β，１７β）−１７−（ヒドロキシメチル）−３−
メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−１７−オール（１．０２ｇ）が得られた。ｉｉ）実施例１のｖｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた
生成物（１．０２ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７β）−１７−（ヒドロキ
シメチル）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレンエストラ−２，
５（１０）−ジエン−１７−オール（１．０５ｇ）に変換した。ｉｉｉ）実施例１のｖｉｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得ら
れた生成物（１．０５ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７β）−１７−ヒドロ
キシ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１４，１５−メチレンエスト
ル−４−エン−３−オン（０．１２ｇ）に変換した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．８０（ｂｓ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，ＡＢ系の部分Ａ，１Ｈ，Ｊ＝１
０．６および４．７Ｈｚ）、３．４６（ｄｄ，ＡＢ系の部分Ｂ，１Ｈ，Ｊ＝
１０．６および５．１Ｈｚ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．７および３．９Ｈｚ）、０．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
）、０．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３および４．７Ｈｚ）。

【００７３】実施例９（７α，１４β，１５β，１７β）−１７−［（アセチルオキシ）メチル］−１
７−フルオロ−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−オ
ン（ａ）および（７α，１４β，１５β，１７β）−１７−フルオロ−１７−（
ヒドロキシメチル）−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−
３−オン（ｂ）

【００７４】

【化１２】ｉ）−１０℃に冷却された（７α，１４β，１５β，１７β）−３−メトキシ−
７−メチル−１４，１５−メチレンスピロエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン［１７，２’］オキシラン（実施例１、段階ｉｉｉ、１．７５ｇ）の乾燥ジ
エチルエーテル溶液（４３．７）をボロントリフルオリドジエチルエーテラート
（１．７５ｍｌ）で処理した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルに抽出し、合わせた
有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより（７α，１４
β，１５β，１７β）−１７−フルオロ−３−メトキシ−７−メチル−１４，１
５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−メタノール（０
．３６ｇ）が得られた。ｉｉ）実施例１のｖｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた
生成物（０．３６ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７β）−１７−フルオロ−
３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレンエストラ−２，５（１０）−
ジエン−１７−メタノールおよび（７α，１４β，１５β，１７α）−３−メト
キシ−７−メチル−１４，１５−メチレンエストラ−２，５（１０）−ジエン−
１７−メタノールの混合物（０．３６ｇ、比１：３）に変換した。ｉｉｉ）実施例１のｖｉｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得ら
れた生成物の混合物（０．３６ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７β）−１７
−フルオロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１４，１５−メチレン
エストル−４−エン−３−オンおよび（７α，１４β，１５β，１７α）−１７
−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エ
ン−３−オン（０．３２ｇ、比１：３）に変換した。ｉｖ）４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．００５ｇ）を含む、乾燥ピリジン
（１．５０ｍｌ）および乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物中の前段階
で得られた混合物（０．３２ｇ）の溶液を無水酢酸（０．９０ｍｌ）で処理した
。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、氷水でクエンチし、炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液を加えた。生成物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相を
水、水性硫酸（２Ｍ）、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより（７α，１４β，１５β，
１７β）−１７−［（アセチルオキシ）メチル］−１７−フルオロ−７−メチル
−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−オン（０．０５０ｇ）が得ら
れた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．８１（ｂｓ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ
，ＡＢ系の部分Ａ，１Ｈ，Ｊ＝２２．８および１２．２Ｈｚ）、４．１２（
ｄｄ，ＡＢ系の部分Ｂ，１Ｈ，Ｊ＝２２．４および１２．２Ｈｚ）、２．１
０（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、０．６２（ｄ，３Ｈ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ｖ）ｉｖ）で得られた生成物（０．０３０ｇ）のメタノール溶液（１ｍｌ）をメ
タノール（０．３ｍｌ）と水（０．０３ｍｌ）の混合物中の水酸化ナトリウム（
０．００９ｇ）の溶液で処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、氷水に
注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α，１４β，１５β，１７β
）−１７−フルオロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１４，１５−
メチレンエストル−４−エン−３−オン（０．０３０ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）δ５．８１（ｂｓ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄｄ，ＡＢ系の部分Ａ
，１Ｈ，Ｊ＝２０．４，１２．２および６．６Ｈｚ）、３．６０（ｄｄｄ，
ＡＢ系の部分Ｂ，１Ｈ，Ｊ＝２２．８，１２．２および６．７Ｈｚ）、１．
１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）； ^１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ−１５６．０８（ｓ）。

【００７５】実施例１０（７α，１４β，１５β，１７β）−１７−［（アセチルオキシ）メチル］−１
７−フルオロ−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−５（１０）−エン
−３−オン

【００７６】

【化１３】ｉ）実施例２に記載したものと同様の手順に従って、（７α，１４β，１５β，
１７β）−１７−フルオロ−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレン
エストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−メタノールと（７α，１４β，１５
β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレンエストラ−２
，５（１０）−ジエン−１７−メタノールの混合物（０．０７６ｇ、比１：３）
（実施例９、段階ｉｉ）を（７α，１４β，１５β，１７β）−１７−フルオロ
−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−
５（１０）−エン−３−オンおよび（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−
（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−５（１０
）−エン−３−オンの混合物（０．０６０ｇ、比１：３）に変換した。ｉｉ）実施例９のｉｖに記載したものと同様の手順に従って、ｉで得られた生成
物の混合物（０．０６０ｇ）をアセチル化し、カラムクロマトグラフィーで分離
して、（７α，１４β，１５β，１７β）−１７−［（アセチルオキシ）メチル
］−１７−フルオロ−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−５（１０）
−エン−３−オン（０．００８ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．
２５（ｄｄ，ＡＢ系の部分Ａ，１Ｈ，Ｊ＝２３．６および１２．２Ｈｚ）、
４．１２（ｄｄ，ＡＢ系の部分Ｂ，１Ｈ，Ｊ＝２２．４および１２．２Ｈｚ
）、２．７３（ｂｓ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝２．８Ｈｚ）、０．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

【００７７】実施例１１（７α，１４β，１５β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−
１４，１５−メチレン−１９−ノルプレグン−４−エン−３−オン（ａ）および
（７α，１４β，１５β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−７−メチル−
１４，１５−メチレン−１９−ノルプレグン−４−エン−３−オン（ｂ）

【００７８】

【化１４】ｉ）０℃に冷却された（７α，１４β、１５β，１７α）−３−メトキシ−７−
メチル−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７
−カルボキシアルデヒド（実施例１、段階ｉｖ、２．５０ｇ）の乾燥テトラヒド
ロフラン溶液（１５．４ｍｌ）を塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン
中の１．５Ｍ溶液、６２ｍｌ）で処理した。１５分間攪拌した後、塩化アンモニ
ウムの飽和水溶液を添加して反応混合物をクエンチした。生成物を酢酸エチルに
抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより（７α，１４β，１５β，１７
α，２０Ｓ）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレン−１９−ノル
プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール（０．８４ｇ）および
（７α，１４β，１５β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−７−メチル−１４
，１５−メチレン−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０
−オール（０．２３ｇ）が得られた。ｉｉａ）実施例１のｖｉに記載したものと同様の手順に従って、（７α，１４β
，１５β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレ
ン−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール（０．
４８ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−７−メ
チル−１４，１５−メチレン−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−
２０−オール（０．５９ｇ）に変換した。ｉｉｂ）実施例１のｖｉに記載したものと同様の手順に従って、（７α，１４β
，１５β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレ
ン−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オール（０．
２３ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−７−メ
チル−１４，１５−メチレン−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−
２０−オール（０．１１ｇ）に変換した。ｉｉｉａ）実施例１のｖｉｉに記載したものと同様の手順に従って、（７α，１
４β，１５β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メ
チレン−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール（０．５
９ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α，２０Ｓ）−２０−ヒドロキシ−７−
メチル−１４，１５−メチレン−１９−ノルプレグン−４−エン−３−オン（０
．３３ｇ）に変換した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．８０（ｍ，１Ｈ）、
３．７３（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ）、０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．９および５．１Ｈｚ）、０．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１および
３．１Ｈｚ）。ｉｉｉｂ）実施例１のｖｉｉに記載したものと同様の手順に従って、（７α，１
４β，１５β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メ
チレン−１９−ノルプレグナ−２，５（１０）−ジエン−２０−オール（０．１
１ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α，２０Ｒ）−２０−ヒドロキシ−７−
メチル−１４，１５−メチレン−１９−ノルプレグン−４−エン−３−オン（０
．０６０ｇ）に変換した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．８０（ｍ，１Ｈ）
、３．７７（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．１６（
ｓ，３Ｈ）、０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．４５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．３および５．１Ｈｚ）、０．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１およ
び３．５Ｈｚ）。

【００７９】実施例１２（７α，１４β，１５β，１７α）−２０−ヒドロキシ−７，２０−ジメチル−
１４，１５−メチレン−１９−ノルプレグン−４−エン−３−オン

【００８０】

【化１５】ｉ）実施例１のｉｉに記載したものと同様の手順に従って、（７α，１４β，１
５β，１７α，２０Ｓ）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレン−
１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オールおよび（７
α，１４β，１５β，１７α，２０Ｒ）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１
５−メチレン−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オ
ールの混合物（実施例１１、段階ｉ、０．４５ｇ、比１：１）を（７α，１４β
，１５β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレン−１９
−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オン（０．５５ｇ）に
変換した。ｉｉ）実施例１１のｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた
生成物（０．５５ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−３−メトキシ−７
，２０−ジメチル−１４，１５−メチレン−１９−ノルプレグナ−１，３，５（
１０）−トリエン−２０−オール（０．２６ｇ）に変換した。ｉｉｉ）実施例１のｖｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られ
た生成物（０．１４ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−３−メトキシ−
７，２０−ジメチル−１４，１５−メチレン−１９−ノルプレグナ−２，５（１
０）−トリエン−２０−オール（０．１４ｇ）に変換した。ｉｖ）実施例１のｖｉｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られ
た生成物（０．１４ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−２０−ヒドロキ
シ−７，２０−ジメチル−１４，１５−メチレン−１９−ノルプレグン−４−エ
ン−３−オン（０．０５０ｇ）に変換した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．
８０（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、１．２０（
ｓ，３Ｈ）、０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．４２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．９および５．１Ｈｚ）、０．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１およ
び３．５Ｈｚ）。

【００８１】実施例１３（７α，１４β，１５β，１７α，２０Ｓ）−１７−（１−ヒドロキシプロピル
）−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−オン

【００８２】

【化１６】

【００８３】実施例１１に記載した手順を用いて、（７α，１４β，１５β，１７α）−３
−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−１７−カルボキシアルデヒド（実施例１、段階ｉｖ）から標題化合
物を調製した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７５
（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
、０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．４３（ｍ，１Ｈ）、０．２４（
ｍ，１Ｈ）。

【００８４】実施例１４（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−［（アセチルオキシ）メチル）］−
７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−オン

【００８５】

【化１７】

【００８６】乾燥ピリジン（１．７６ｍｌ）および乾燥テトラヒドロフラン（８．８ｍｌ）
の混合物中の（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）
−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−オン（実施例１
、０．２０ｇ）の溶液を無水酢酸（１．０６ｍｌ）で処理した。混合物を室温で
一晩攪拌し、次いで水でクエンチした。１時間攪拌した後、生成物を酢酸エチル
に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下で濃縮して、（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−［（アセチルオ
キシ）メチル）］−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３
−オン（０．２２ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．８０（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．０５（ｄｄ，ＡＢ系の部分Ａ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０
および６．３Ｈｚ）、３．９５（ｄｄ，ＡＢ系の部分Ｂ，１Ｈ，Ｊ＝１１．
０および７．１Ｈｚ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、０
．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３お
よび５．１Ｈｚ）、０．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１および３．５Ｈｚ
）。

【００８７】実施例１５実施例１のｖに記載したものと同様の手順に従い、出発材料としてそれぞれ実
施例１、２、および８の化合物を用いて、下記の生成物を調製した。ａ）（３β，７α，１４β，１５β，１７α）−３−ヒドロキシ−７−メチル−
１４，１５−メチレンエストル−４−エン−１７−メタノール

【００８８】

【化１８】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．３３（ｂｓ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）
、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．
５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９およ
び５．１Ｈｚ）、０．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１および３．１Ｈｚ）
。ｂ１）（３β，７α，１４β，１５β，１７α）−３−ヒドロキシ−７−メチル
−１４，１５−メチレンエストル−５（１０）−エン−１７−メタノール

【００８９】

【化１９】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、
３．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、０．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３および５．１Ｈｚ）、０．２
４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１および３．５Ｈｚ）。ｂ２）（３α，７α，１４β，１５β，１７α）−３−ヒドロキシ−７−メチル
−１４，１５−メチレンエストル−５（１０）−エン−１７−メタノール

【００９０】

【化２０】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、
３．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、０．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３および５．１Ｈｚ）、０．２
４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１および３．５Ｈｚ）。ｃ１）（３β，７α，１４β，１５β，１７β）−３，１７−ジヒドロキシ−７
−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−１７−メタノール

【００９１】

【化２１】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．５３（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、
３．６１（ｄｄ，ＡＢ系の部分Ａ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６および４．７Ｈｚ）
、３．４５（ｄｄ，ＡＢ系の部分Ｂ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６および５．９Ｈｚ
）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７および３．
５Ｈｚ）、０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．３および４．７Ｈｚ）。ｃ２）（３α，７α，１４β，１５β，１７β）−３，１７−ジヒドロキシ−７
−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−１７−メタノール

【００９２】

【化２２】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．５１（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、
３．６２（ｄｄ，ＡＢ系の部分Ａ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６および４．７Ｈｚ）
、３．４６（ｄｄ，ＡＢ系の部分Ｂ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６および５．９Ｈｚ
）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７および３．
９Ｈｚ）、０．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．６および４．７Ｈｚ）。

【００９３】実施例１６（７α，１４β，１５β，１７β）−１７−ヒドロキシ−１７−（メトキシメチ
ル）−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−オン（参照
化合物３）

【００９４】

【化２３】ｉ）（７α，１４β，１５β，１７β）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１
５−メチレンスピロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン［１７，２’］オ
キシラン（実施例１、段階ｉｉｉ、２．０ｇ）の乾燥メタノール溶液（１０６ｍ
ｌ）をナトリウムメトキシド（６．９１ｇ）で処理し、一晩還流した。反応混合
物を氷水に注ぎ、中和した。生成物をジエチルエーテルに抽出し、合わせた有機
相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより（７α，１４β，
１５β，１７β）−３−メトキシ−１７−（メトキシメチル）−７−メチル−１
４，１５−メチレンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（
０．５０ｇ）が得られた。ｉｉ）実施例１のｖｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた
生成物（０．５０ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７β）−３−メトキシ−１
７−（メトキシメチル）−７−メチル−１４，１５−メチレンエストラ−２，５
（１０）−ジエン−１７−オール（０．６９ｇ）に変換した。ｉｉｉ）実施例１のｖｉｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得ら
れた生成物（０．６９ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７β）−１７−ヒドロ
キシ−１７−（メトキシメチル）−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル
−４−エン−３−オン（０．１５ｇ）に変換した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，ＡＢ系の部分Ａ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｄ，ＡＢ系の部分Ｂ，１Ｈ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ）、１．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７および３．５Ｈｚ）、１．０
９（ｓ，３Ｈ）、０．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．５０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３および４．７Ｈｚ）。

【００９５】実施例１７（７α，１４β，１５β，１７β）−１７−（クロロメチル）−１７−ヒドロキ
シ−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−オン（参照化
合物４）

【００９６】

【化２４】ｉ）実施例１のｖｉに記載したものと同様の手順に従って、（７α，１４β，１
５β）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレンエストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−１７−オン（実施例１、段階ｉｉ、８．０ｇ）を（７α
，１４β，１５β，１７α）−３−メトキシ−７−メチル−１４，１５−メチレ
ンエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−オール（８．０ｇ）に変換した。ｉｉ）実施例１のｖｉｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られ
た生成物（８．０ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−ヒドロキシ
−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−オン（２．５１
ｇ）に変換した。ｉｉｉ）実施例１のｉｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られ
た生成物（２．５１ｇ）を（７α，１４β，１５β）−７−メチル−１４，１５
−メチレンエストル−４−エン−３，１７−ジオン（２．２３ｇ）に変換した。
ｉｖ）ボロントリフルオライドジエチルエーテレート（０．２７ｍｌ）を前段階
で得られた生成物（２．２３ｇ）、１，２−エタンジチオール（０．６７ｍｌ）
、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、および乾燥メタノール（２０ｍｌ）の
混合物に加え、０℃に冷却した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を水に注
いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相を水酸化ナトリウム水溶液
（１０％）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮
した。カラムクロマトグラフィーにより（７α，１４β，１５β）−７−メチル
−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３，１７−ジオン環状３−（１，
２−エタンジイルジチオアセタール）（２．６８ｇ）が得られた。生成物をさら
に精製することなく次の段階に用いた。ｖ）実施例１のｉｉｉに記載したものと同様の手順に従って、前段階で得られた
生成物（２．６８ｇ）を（７α，１４β，１５β，１７β）−３−［（２−メル
カプトエチル）チオ］−７−メチル−１４，１５−メチレンスピロエストラ−３
，５−ジエン［１７，２’］オキシラン（２．８１ｇ）に変換した。ｖｉ）前段階で得られた生成物（０．５０ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（７
．３ｍｌ）を濃塩酸（０．７３ｍｌ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、反
応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出
した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより（７α，１４β，１５β，１７β
）−１７−（クロロメチル）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１４，１５−メ
チレンエストル−４−エン−３−オン（０．０３５ｇ）が得られた。^１ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３）δ５．８１（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，ＡＢ系の部分Ａ，１
Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．５８（ｄ，ＡＢ系の部分Ｂ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０
Ｈｚ）、１．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１および３．５Ｈｚ）、１．１５
（ｓ，３Ｈ）、０．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．５４（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．３および５．１Ｈｚ）。

【００９７】実施例１８生物学的結果本発明による化合物および４種の参照化合物のアンドロゲン活性を試験し（そ
の手順は前述）、および下記のスキームに従って評価した。（−）アンドロゲン活性なし（＋）アンドロゲン活性あり（＋＋）高いアンドロゲン活性（＋＋＋）優れたアンドロゲン活性（ｎ．ｄ．）データなし（ｐｒｏ）プロドラッグ

【００９８】

【表１】

【００９９】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者デ・グーヤー，マルセル・エバートオランダ国、エヌ・エル−4194・エル・セー・メタレン、エス・アブラハムストラート・57 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA08 MA04 MA35 MA52 MA55 MA66 NA14 ZA81 4C091 AA01 AA02 BB05 CC01 DD01 EE07 FF01 GG01 HH01 JJ01 KK01 LL03 LL04 MM03 NN01 PA02 PA03 PA05 PA08 PB01 PB02 QQ02 QQ05 QQ15

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式【化１】（式中、Ｒ_１は、Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）、ＮＯＲであり、Ｒは水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アシルであり、Ｒ_２は、水素、または（Ｃ_１−６）アルキルであり、Ｒ_３は、水素であるか、あるいはＲ_３は、それぞれハロゲンで置換されていても
よい、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、または（Ｃ_２−６）ア
ルキニルであり、Ｒ_４は、水素、（Ｃ_１−６）アルキル、または（Ｃ_２−６）アルケニルであり、Ｒ_５は、（Ｃ_１−６）アルキルであり、Ｒ_６は、水素、ハロゲン、または（Ｃ_１−４）アルキルであり、Ｒ_７は、水素、または（Ｃ_１−６）アルキルであり、Ｒ_８は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロゲン、または（Ｃ_１ _−６）アルキルであり、Ｒ_９およびＲ_１０は、独立に、水素であるか、あるいはＲ_９およびＲ_１０は、独
立に、それぞれ（Ｃ_１−４）アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい
、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキ
ル、（Ｃ_５−６）シクロアルケニル、または（Ｃ_２−６）アルキニルであり、Ｒ_１１は、水素、ＳＯ_３Ｈ、（Ｃ_１−１５）アシルであり、破線は、Δ^４、Δ^{５（１０）}、もしくはΔ^１１二重結合、またはΔ^４，９もしく
はΔ^４，１１ジエン系から選択される、任意の結合を示す）を満足する化合物。
【請求項２】置換基Ｒ_１がＯであることを特徴とする、請求項１に記載の
化合物。
【請求項３】破線がΔ^４二重結合を示すことを特徴とする、請求項１また
は２に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ_４が７α−メチルであることを特徴とする、請求項１から
３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】化合物（７α，１４β，１５β，１７α）−１７−（ヒドロ
キシメチル）−７−メチル−１４，１５−メチレンエストル−４−エン−３−オ
ン。
【請求項６】治療に使用するための請求項１から５のいずれか一項に記載
の化合物。
【請求項７】アンドロゲン活性を有する医薬の製造のための請求項１から
６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】アンドロゲンが請求項１から６のいずれか一項に記載の化合
物であることを特徴とする、避妊剤およびアンドロゲンを含む、男性のホルモン
不妊を提供するキット。
【請求項９】アンドロゲン不足のヒトに、請求項１から６のいずれか一項
に記載の化合物の有効量を投与することを含む治療方法。
【請求項１０】ヒトが男性であり、アンドロゲン不足が男性不妊の方法の
過程で前記男性に避妊剤を投与したことの結果であることを特徴とする、請求項
９に記載の方法。