CN114249789B - 一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成7α‑甲基‑3,3‑二甲氧基‑5(10)‑雄烯‑17‑酮的新方法。该方法以市场易得的19‑去甲‑4‑雄烯二酮作为原料，依次经过酰化反应、溴化反应、脱溴反应以及甲基化反应后获得中间体7α‑甲基‑19‑去甲‑4‑雄烯二酮；然后再依次经过缩酮反应、水解反应和醚化反应后获得7α‑甲基‑3,3‑二甲氧基‑5(10)‑雄烯‑17‑酮。该方法所述原料易得，合成反应步骤短，生产成本低，且本发明获得的粗产物后期提纯处理简单、产率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物合成的方法，具体涉及一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法，属于生物医药和化工合成技术领域。
背景技术
一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮，CAS登录号：88247-84-1。该化合物为制备药物替勃龙、曲托龙等医药的的关键中间体。替勃龙具有雄激素活性和弱的促孕激素活性，有明显的合成代谢作用，可以预防绝经后更年期综合征如妇女的骨质疏松，减轻颜面潮红、发汗等更年期症候，为治疗绝经和绝经后综合征首选药物。
现有技术一：N.P.VAN VLIET,A.I.A.BROESS,J.A.M.PETERS,et al.AnAlternative synthesis of 17β-Hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one(Org OD14).Recl.Trav.公开了一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法，该制备方法的反应流程如说明书附图2所示：该方法以化合物9为原料，经格氏反应得到化合物10。化合物10再经水解得到化合物11。化合物11经琼斯氧化得到化合物12。制备液相色谱拆分得到化合物12。化合物12经氧化反应得化合物13。化合物13在液氨中脱碳基得到化合物D。化合物D炔化反应后得到替勃龙。但市场上购买不到化合物9，化合物9是由去氢表雄酮醋酸酯化合物1经过8步反应制备获得。该方法所需反应物原料无法直接通过市场购买获得，且反应物原料的合成步骤长，总收率10％左右，7位α甲基构型选择性低，α:β构型比例约为88％:12％，分离难度大，工业化生产成本高。
现有技术二：US3475465公开了一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法，该制备方法的反应流程如说明书附图3所示：该方法以去氢表雄酮(化合物14)为起始原料，经缩酮保护得到化合物15。化合物15先进行溴化，再用三氧化铬吡啶盐进行氧化，接着脱溴得到化合物16。再以化合物16为底物，在-15℃的条件下进行格式反应并经柱层析得化合物17。化合物18由化合物17经脱氢得到。再然后以联苯、联苯甲烷和锂作为芳化试剂进行反应得到化合物19。化合物19醚化后得到化合物20。化合物20经硼氢化钾还原得到化合物21。再以化合物21为底物，经锂胺还原得到化合物22。化合物22用异丙醇铝作为氧化剂经沃式氧化后得到化合物23。化合物23再以乙二胺乙炔锂的络合物作为炔化试剂炔化后得到化合物24。化合物24用草酸水解得到替勃龙。该方法需经十一步反应得到替勃龙，其步骤流程长，产物收率低，需要通过芳构化和锂胺还原，需要超低温和有毒琼氏试剂，不适合工业化生产。
现有技术三：WO2004031204公开了一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法，该制备方法的反应流程如说明书附图4所示：该方法以化合物25为起始原料，经酰化反应得到化合物26。化合物26经3-位水解后得到化合物27。化合物27经格氏反应得到化合物28。化合物28经水解反应得到化合物29。化合物29经缩酮反应得到化合物30。化合物30经氧化反应得到化合物31。化合物31用乙炔进行炔化反应得到化合物32。化合物32经水解反应后经柱层析得到替勃龙。该路线以价格昂贵的诺龙为起始原料，7位α甲基构型选择性很低，分离难度大，工业化生产成本极高。
现有技术四：WO2004078774公开了一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法，该制备方法的反应流程如说明书附图5所示：该方法以诺龙(化合物25)采用乙酸异丙烯酯为酯化试剂进行反应得到化合物26。化合物26经上溴、脱溴过程得到化合物27。以化合物27为底物进行格式反应得到化合物28。化合物28进一步反应获得化合物33。从化合物33到化合物36的这些中间体虽然与US3475465中公开的合成路线相同，但是所用的试剂不同。此专利用溴化铜为芳化试剂得到化合物33。再经钙氨还原得到化合物34。化合物34以三叔丁醇铝为氧化试剂经沃式氧化得到化合物35。化合物35再以乙基氯化镁为炔化试剂或直接用炔钠作为炔化试剂得到化合物36。化合物36水解后得到替勃龙。该方法也是以价格昂贵的诺龙为起始原料，合成成本高，不适宜工业化生产。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种合成7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的新方法，该方法以市场易得的19-去甲-4-雄烯二酮(CAS登录号：734-32-7)作为原料，依次经过酰化反应、溴化反应、脱溴反应以及甲基化反应后获得中间体7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮；然后再依次经过缩酮反应、水解反应和醚化反应后获得7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮(CAS登录号：88247-84-1)。该制备方法所述原料易得，合成反应步骤短，生产成本低，且本发明获得的粗产物后期提纯处理简单、产率高，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明的所采用的技术方案具体如下所述：
一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)由19-去甲-4-雄烯二酮依次经过酰化反应、溴化反应、脱溴反应以及甲基化反应后获得7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮。
2)将步骤1)获得的7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮再依次经过缩酮反应、水解反应和醚化反应后获得7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮。
作为优选，步骤1)包括如下步骤：
101)先将19-去甲-4-雄烯二酮与酰化剂混合均匀；然后再加入催化剂I进行酰化反应，获得化合物A：
102)将步骤101)获得的化合物A溶于溶剂中；然后加入溴化剂进行溴化反应；反应完成后加入脱溴试剂进行脱溴反应，获得化合物B：
103)将步骤102)获得的化合物B溶于溶剂中，然后加入格氏试剂进行甲基化反应，获得7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮：
作为优选，步骤2)包括如下步骤：
201)先将催化剂II溶于溶剂中；然后加入乙二醇；再然后加入步骤103)获得的7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮进行缩酮反应，获得化合物C：
202)将步骤201)获得的化合物C加入到稀酸溶液中进行水解反应，获得化合物D：
203)将步骤202)获得的化合物D溶于溶剂中，然后加入酸催化剂进行醚化反应，获得7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮：
作为优选，在步骤101)中，所述酰化剂为乙酸酐和/或乙酰氯。
作为优选，在步骤101)中，所述催化剂I为对甲苯磺酸、甲烷磺酸、吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、浓硫酸和三聚磷酸中的一种或多种。
作为优选，在步骤102)中，所述脱溴试剂为溴化锂、碳酸锂、碳酸钙中的一种或多种。优选为碳酸钙。
作为优选，在步骤102)中，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或多种。
作为优选，在步骤102)中，所述溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺和/或二溴海因。
作为优选，在步骤103)中，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、醚类溶剂中的一种或多种。
作为优选，在步骤103)中，所述格氏试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁中的一种或多种。
作为优选，在步骤201)中，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙二醇中的一种或多种，优选为甲苯和乙二醇的混合溶剂(甲苯和乙二醇的质量比为0.5-3:0.2-2，优选为1-2:0.5-1)。所述催化剂II为对甲苯磺酸、甲烷磺酸、吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐中的一种或多种。
作为优选，在步骤202)中，所述稀酸为盐酸、硫酸、溴酸、硝酸、甲酸、乙酸中的一种或多种；所述稀酸溶液是质量分数为0.1-1％的稀酸溶液，优选是质量分数为0.3-0.8％的稀酸溶液，例如是质量分数为0.5％的稀盐酸溶液。
作为优选，在步骤203)中，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为甲醇。
作为优选，在步骤203)中，所述酸催化剂为丙二酸、盐酸、草酸中的一种或多种。
作为优选，在步骤203)中还加入有原甲酸三甲酯。
作为优选，步骤101)具体为：先将19-去甲-4-雄烯二酮与酰化剂(例如乙酸酐)加入到反应釜中混合均匀。然后再加入催化剂I(例如对甲苯磺酸)进行反应(优选在室温下搅拌反应1-10h，优选为2-8h)。经TLC检测反应完全后，将反应体系倒入水(优选为冰水)中进行析晶，过滤，洗涤(优选为水洗1-3次)，干燥(优选为在50-70℃烘箱中干燥)，获得化合物A。
作为优选，步骤102)具体为：将步骤101)获得的化合物A溶于溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，冷却(优选冷却至0℃)后再加入溴化剂(例如N-溴代丁二酰亚胺)进行反应(优选在室温下搅拌反应0.3-2h，优选为0.5-1.5h)，TCL检测至反应结束。然后再加入脱溴试剂(例如碳酸钙)继续反应(反应温度为50-110℃，优选为70-90℃)，TCL检测至反应结束。过滤析晶(优选将滤液倒入至冰水中进行析晶)，再过滤，获得化合物B。
作为优选，步骤103)具体为：将步骤102)获得的化合物B溶于溶剂(例如四氢呋喃)中，然后加入格氏试剂甲基氯化镁(例如采用1-5滴/秒的滴速进行滴加，优选采用2-3滴/秒的滴速进行滴加或采用1-2小时匀速滴加完毕，优选采用0.5-4小时匀速滴加完毕)进行反应，TCL检测至反应结束。酸中和至中性(优选采用盐酸进行中和)，分去酸水层，有机层水洗，脱溶(优选为减压脱溶)，冷却析晶，过滤，干燥，获得7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮。
作为优选，步骤201)具体为：先将催化剂II(例如对甲苯磺酸)溶于溶剂(例如质量比为1-2:1的甲苯-乙二醇混合溶剂)中。然后加入步骤103)获得的7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮进行反应(优选为回流反应，反应温度为110-130℃，优选为115-120℃，反应时间为10-25h，优选为15-20h)。TCL检测至反应结束，分出乙二醇层，甲苯层水洗，浓缩(优选为减压浓缩)后获得化合物C。
作为优选，步骤202)具体为：将步骤201)获得的化合物C加入到稀酸(例如质量分数为0.3-0.8％的稀盐酸溶液)中进行反应(例如搅拌反应1-5h，优选为1.5-2h)。TCL检测至反应结束，中和至中性(优选采用碳酸氢钠进行中和)，析晶，过滤，干燥，获得化合物D。
作为优选，步骤203)具体为：将步骤202)获得的化合物D溶于溶剂(例如甲醇)中，然后加入酸催化剂(例如丙二酸)进行反应(例如在室温下搅拌反应1-7h，优选为3-5h)。TCL检测至反应结束，中和至中性(优选采用碳酸氢钠进行中和)，析晶，过滤，重结晶(优选采用甲醇进行重结晶)，再过滤，干燥，获得7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮。
作为优选，在步骤101)中，所述19-去甲-4-雄烯二酮、酰化剂、催化剂I加入量的质量比为1:1-10:0.005-0.1，优选为1:2-9:0.008-0.08，更优选为1:3-8:0.01-0.05。
作为优选，在步骤102)中，所述化合物A、溶剂、溴化剂、脱溴试剂加入量的质量比为1:1-10:0.1-2:0.1-2.2。优选为1:2-9:0.3-1.8:0.2-1.8，更优选为1:3-8:0.5-1.5:0.3-1.5。
作为优选，在步骤103)中，所述化合物B、溶剂、格氏试剂加入量的质量比为1:1-15:0.5-3，优选为1:2-12:0.8-2.5，更优选为1:3-10:1-2。
作为优选，在步骤201)中，所述7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮、催化剂II、溶剂加入量的质量比为1:0.01-1:3-20，优选为1:0.02-0.8:5-18，更优选为1:0.03-0.5:8-15。
作为优选，在步骤202)中，所述化合物C和稀酸加入量的质量比为1:0.5-10，优选为1:0.8-8，更优选为1:1-5。
作为优选，在步骤203)中，所述化合物D、溶剂、酸催化剂加入量的质量比为1:3-20:0.1-4，优选为1:4-18:0.3-3.5，更优选为1:5-15:0.5-3。
作为优选，各步骤所述反应(采用19-去甲-4-雄烯二酮制备化合物A为酰化反应。采用化合物A制备化合物B为溴化反应和脱溴反应。采用化合物B制备7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮为甲基化反应。采用7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮制备化合物C为缩酮反应。采用化合物C制备化合物D为水解反应。采用化合物D制备7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮为醚化反应)任选地为在具有保护性气体保护的环境下进行。所述保护性气体为氮气、氦气、氩气中的一种，优选为氮气。
在现有技术中，其中部分合成7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的方法往往由于其原料无法直接通过市场购买获得而受到限制，无法实现规模化工业生产。虽然原料可以通过多种方式合成获得，但是建立单独的原料合成工艺生产线无疑会极大的加大投资成本(场地、设备、人员等等)。而另一部分合成7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的方法中，虽然料可以直接通过市场购买获得，但是由于工艺流程长和产率低等因素，造成投入高收益低的现象，不利于推广和工业化应用。
在本发明中，以市场易得的19-去甲-4-雄烯二酮作为原料，依次经过酰化反应、溴化反应、脱溴反应以及甲基化反应后获得中间体7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮。所得7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮再依次经过缩酮反应、水解反应和醚化反应后即可获得目标化合物7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮。该方法所述原料易得，合成反应步骤短，生产成本低，且本发明获得的粗产物的后期提纯处理简单、产率高，适合工业化生产。本发明所述合成7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的方法除上述“两锅两步法”获得外，还可以通过“一锅两步法”直接获得：即以19-去甲-4-雄烯二酮作为原料，依次经过酰化反应、溴化反应、脱溴反应以及甲基化反应，再依次经过缩酮反应、水解反应和醚化反应后获得7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮。进一步降低了生产成本。本发明得到的7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮其液相纯度≥99.5％，质量稳定可靠。
在本发明中，先将19-去甲-4-雄烯二酮和以乙酸酐((CH3CO)2O)作为酰化剂进行混合均匀。然后再加入对甲苯磺酸(PTS)作为催化剂进行酰化反应，获得化合物A：
进一步地，将步骤101)获得的化合物A溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中。然后加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作为溴化剂进行溴化反应。反应完成后再加入碳酸钙(CaCO3)作为脱溴试剂进行脱溴反应，获得化合物B：
在本发明中，使用了价格低廉的碳酸钙替代相对昂贵的溴化锂和碳酸锂作为脱溴试剂，其脱溴作用效果良好，且在此之前并未有文献报道将碳酸钙作为本反应的脱溴试剂用于脱溴反应中使用。
再进一步地，将步骤102)获得的化合物B溶于四氢呋喃(THF)中，然后加入格氏试剂甲基氯化镁(CH3MgCl)进行甲基化反应，获得7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮：
在本发明中，通过采用甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁等作为格式试剂，使得经过甲基化反应后能在7位上获得α-甲基，并且能够使得该立体选择性(7α-甲基)高达99％。远远高于现有技术中7位上α甲基构型的选择性。
在本发明中，先将对甲苯磺酸(PTS)作为催化剂溶于甲苯-乙二醇(甲苯和乙二醇的质量比为1:1)混合溶剂中。然后加入步骤103)获得的7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮进行缩酮反应(在本反应中，乙二醇既作为溶剂，也作为反应物之一参与反应)，获得化合物C：
进一步地，将步骤201)获得的化合物C加入到质量分数为0.5％的稀盐酸溶液中进行水解反应，获得化合物D：
再进一步地，将步骤202)获得的化合物D溶于甲醇中，然后任选地加入或不加入原甲酸三甲酯(可去除反应体系中的水分，使反应收率更高)，再加入丙二酸作为酸催化剂进行醚化反应，获得7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮：
在本发明中，任何步骤中的任何一个反应均任选地在具有保护性气体保护的环境中进行。所述保护性气体为氮气、氦气、氩气中的一种，优选为氮气。
在本发明中，所述“任选地”表述进行或者不进行，选择或者不选择。
在本发明中，所述19-去甲-4-雄烯二酮购买自于天津一方科技有限公司(医药级)。
在本发明中，起始原料：19-去甲-4-雄烯二酮。化合物A：3,5-雄甾二烯-19-去甲基-3-醇-17-酮-3-醋酸酯。化合物B：4,6-雄甾二烯-19-去甲基-3,17-二酮。甲基物：7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮。化合物C：5(10)-雄甾烯-19-去甲基-7α-甲基-3,17-二乙二醇缩酮。化合物D：5(10)-雄甾烯-19-去甲基-7α-甲基-3,17-二酮。目的化合物：7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮。
与现有技术相比较，本发明的有益技术效果如下：
1、本发明提供了一种合成7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的新方法。该方法所采用的原料易得，可直接通过市场购买获得，且反应步骤少，生产成本低。
2、本发明所述方法获得的7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的粗产物后期提纯处理简单，产率高。适合工业化生产。
3、本发明所述方法得到的7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮其液相纯度≥99.5％，单杂小于0.1％，质量稳定可靠。
附图说明
图1为本发明所述7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的合成路线图。
图2为现有技术一所述7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的合成路线图。
图3为现有技术二所述7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的合成路线图。
图4为现有技术三所述7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的合成路线图。
图5为现有技术四所述7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的合成路线图。
图6为本发明制备获得的7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的高效液相色谱图。
图7为本发明制备获得的7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行举例说明，本发明请求保护的范围包括但不限于以下实施例。
实施例1
化合物A的制备：
先将20kg 19-去甲-4-雄烯二酮与80L乙酸酐(86.4kg)加入反应釜中混合均匀。然后再加入0.4kg对甲苯磺酸在室温下搅拌反应5h。经TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中进行析晶，离心过滤，滤饼用水洗3次，干燥，获得23kg白色结晶化合物A，收率为115％，Mp:149-151℃。
实施例2
化合物A的制备：
先将20kg 19-去甲-4-雄烯二酮与80L乙酸酐(86.4kg)加入反应釜中混合均匀。然后再加入0.5kg吡啶盐酸盐在室温下搅拌反应5h。经TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中进行析晶，离心过滤，滤饼用水洗3次，干燥，获得21kg白色结晶化合物A，收率为105％，Mp:149-151℃。
实施例3
化合物B的制备：
将10kg化合物A溶于40LN,N-二甲基甲酰胺(37.92kg)中，冷却至0℃，然后加入6kgN-溴代丁二酰亚胺在室温下搅拌反应1h，TCL检测至反应结束。然后再加入8kg碳酸钙继续在80℃温度下进行反应，TCL检测至反应结束。过滤，将滤液倒入至足量冰水中进行析晶，再过滤，获得6.7kg浅黄色结晶化合物B，收率为67％，mp:178-180℃。
实施例4
化合物B的制备：
将10kg化合物A溶于40LN,N-二甲基甲酰胺(37.92kg)中，冷却至0℃，然后加入6kgN-溴代丁二酰亚胺在室温下搅拌反应1h，TCL检测至反应结束。然后再加入3kg溴化锂和5.5kg碳酸锂继续在80℃温度下进行反应，TCL检测至反应结束。过滤，将滤液倒入至足量冰水中进行析晶，再过滤，获得6.4kg浅黄色结晶化合物B，收率为64％，mp:178-180℃。
实施例5
7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮的制备：
将100kg化合物B溶于600L四氢呋喃(534kg)中，然后滴加130L甲基氯化镁(131.69kg)进行反应，TCL检测至反应结束。反应液采用盐酸中和至中性，先减压回收四氢呋喃溶剂，然后冷却析晶，过滤，干燥，获得83.7kg 7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮，收率为83.7％，mp:199-202℃。
实施例6
7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮的制备：
将100kg化合物B溶于600L四氢呋喃(534kg)中，然后滴加100L甲基溴化镁(161.5kg)进行反应，TCL检测至反应结束。反应液采用盐酸中和至中性，先减压回收四氢呋喃溶剂，然后冷却析晶，过滤，干燥，获得81.4kg 7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮，收率为81.4％，mp:199-202℃。
实施例7
7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮的制备：
将100kg化合物B溶于600L四氢呋喃(534kg)中，然后滴加80L甲基碘化镁(180.13kg)进行反应，TCL检测至反应结束。反应液采用盐酸中和至中性，先减压回收四氢呋喃溶剂，然后冷却析晶，过滤，干燥，获得80kg 7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮，收率为80％，mp:199-202℃。
实施例8
化合物C的制备：
先将0.3kg对甲苯磺酸溶于100L甲苯(87kg)和30L乙二醇(33.47kg)的混合溶剂中。然后加入10kg 7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮进行回流反应，反应温度为120℃，反应时间为24h。TCL检测至反应结束，分出乙二醇层，甲苯层采用水洗3次，减压浓缩后获得11kg化合物C。收率为110％。
实施例9
化合物C的制备：
先将0.3kg对甲烷磺酸溶于100L甲苯(87kg)和30L乙二醇(33.47kg)的混合溶剂中。然后加入10kg 7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮进行回流反应，反应温度为120℃，反应时间为24h。TCL检测至反应结束，分出乙二醇层，甲苯层采用水洗3次，减压浓缩后获得10.7kg化合物C。收率为107％。
实施例10
化合物D的制备：
将11kg化合物C加入到33L质量分数为0.5％的盐酸溶液中，搅拌反应5h。TCL检测至反应结束，反应液采用碳酸氢钠进行中和至中性，析晶，过滤，干燥，获得9.1kg化合物D。收率为82.7％。
实施例11
化合物D的制备：
将11kg化合物C加入到33L质量分数为0.5％的溴酸溶液中，搅拌反应5h。TCL检测至反应结束，反应液采用碳酸氢钠进行中和至中性，析晶，过滤，干燥，获得8.9kg化合物D。收率为80.9％。
实施例12
化合物D的制备：
将11kg化合物C加入到33L质量分数为1％的硫酸溶液中，搅拌反应5h。TCL检测至反应结束，反应液采用碳酸氢钠进行中和至中性，析晶，过滤，干燥，获得8.4kg化合物D。收率为76.4％。
实施例13
7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备：
将8.9kg化合物D溶于100L甲醇(79.18kg)中，然后加入4.5kg丙二酸在室温下搅拌反应3h。TCL检测至反应结束，反应液采用碳酸氢钠进行中和至中性，析晶，过滤，采用甲醇进行重结晶，再过滤，干燥，获得7.7kg 7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮。收率为86.5％。
检测获得的5(10)-雄甾烯-19-去甲基-7-甲基-3,3-二甲氧基-17-酮：旋光为+175°；MP为130.0-131.0℃；HPLC≥99.0％。
实施例14
7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备：
将8.9kg化合物D溶于100L甲醇(79.18kg)中，然后加入4.5kg草酸在室温下搅拌反应3h。TCL检测至反应结束，反应液采用碳酸氢钠进行中和至中性，析晶，过滤，采用甲醇进行重结晶，再过滤，干燥，获得7.2kg 7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮。收率为80.9％。
检测获得的7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮：旋光为+174°；MP为130.0-131.0℃；HPLC≥99.0％。
实施例15
7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备：
将8.9kg化合物D溶于100L甲醇(79.18kg)中，然后加入0.2kg原甲酸三甲酯；然后再加入4.5kg丙二酸在室温下搅拌反应3h。TCL检测至反应结束，反应液采用碳酸氢钠进行中和至中性，析晶，过滤，采用甲醇进行重结晶，再过滤，干燥，获得8.1kg 7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮。收率为91.0％。
检测获得的7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮：旋光为+175°；MP为130.1-131.3℃；HPLC≥99.0％。
实施例16
7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备：
将8.9kg化合物D溶于100L甲醇(79.18kg)中，然后加入0.2kg原甲酸三甲酯；然后再加入4.5kg草酸在室温下搅拌反应3h。TCL检测至反应结束，反应液采用碳酸氢钠进行中和至中性，析晶，过滤，采用甲醇进行重结晶，再过滤，干燥，获得8.0kg 7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮。收率为89.9％。
检测获得的7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮：旋光为+176°；MP为130.0-131.2℃；HPLC≥99.0％。
Claims (24)
1.一种7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
1)由19-去甲-4-雄烯二酮依次经过酰化反应、溴化反应、脱溴反应以及甲基化反应后获得7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮；
2)将步骤1)获得的7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮再依次经过缩酮反应、水解反应和醚化反应后获得7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)包括如下步骤：
101)先将19-去甲-4-雄烯二酮与酰化剂混合均匀；然后再加入催化剂I进行酰化反应，获得化合物A：
102)将步骤101)获得的化合物A溶于溶剂中；然后加入溴化剂进行溴化反应；反应完成后加入脱溴试剂进行脱溴反应，获得化合物B：
103)将步骤102)获得的化合物B溶于溶剂中，然后加入格氏试剂进行甲基化反应，获得7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤2)包括如下步骤：
201)先将催化剂II溶于溶剂中；然后加入乙二醇；再然后加入步骤103)获得的7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮进行缩酮反应，获得化合物C：
202)将步骤201)获得的化合物C加入到稀酸溶液中进行水解反应，获得化合物D：
203)将步骤202)获得的化合物D溶于溶剂中，然后加入酸催化剂进行醚化反应，获得7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮：
4.根据权利2或3所述的方法：其特征在于：在步骤101)中，所述酰化剂为乙酸酐和/或乙酰氯；所述催化剂I为对甲苯磺酸、甲烷磺酸、吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、浓硫酸和三聚磷酸中的一种或多种；和/或
在步骤102)中，所述脱溴试剂为溴化锂、碳酸锂、碳酸钙中的一种或多种；所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或多种；所述溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺和/或二溴海因；和/或
在步骤103)中，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、醚类溶剂中的一种或多种；所述格氏试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁中的一种或多种。
5.根据权利4所述的方法：其特征在于：所述脱溴试剂为碳酸钙。
6.根据权利要求2-3、5中任一项所述的方法，其特征在于：在步骤201)中，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙二醇中的一种或多种；所述催化剂II为对甲苯磺酸、甲烷磺酸、吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐中的一种或多种；和/或
在步骤202)中，所述稀酸为盐酸、硫酸、溴酸、硝酸、甲酸、乙酸中的一种或多种，所述稀酸溶液是质量分数为0.1-1％的稀酸溶液；和/或
在步骤203)中，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为甲醇；所述酸催化剂为丙二酸、盐酸、草酸中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：在步骤201)中，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙二醇中的一种或多种；所述催化剂II为对甲苯磺酸、甲烷磺酸、吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐中的一种或多种；和/或
在步骤202)中，所述稀酸为盐酸、硫酸、溴酸、硝酸、甲酸、乙酸中的一种或多种，所述稀酸溶液是质量分数为0.1-1％的稀酸溶液；和/或
在步骤203)中，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为甲醇；所述酸催化剂为丙二酸、盐酸、草酸中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯和乙二醇的混合溶剂；和/或
所述稀酸溶液是质量分数为0.3-0.8％的稀酸溶液；和/或
在步骤203)中还加入有原甲酸三甲酯。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯和乙二醇的混合溶剂；和/或
所述稀酸溶液是质量分数为0.3-0.8％的稀酸溶液；和/或
在步骤203)中还加入有原甲酸三甲酯。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于：所述稀酸溶液是质量分数为0.5％的稀盐酸溶液。
11.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤101)具体为：先将19-去甲-4-雄烯二酮与酰化剂加入到反应釜中混合均匀；然后再加入催化剂在室温下搅拌反应1-10h；经TLC检测反应完全后，将反应体系倒入水中进行析晶，过滤，洗涤，干燥，获得化合物A；和/或
步骤102)具体为：将步骤101)获得的化合物A溶于溶剂中，冷却后再加入溴化剂在室温下搅拌反应0.3-2h，TCL检测至反应结束；然后再加入脱溴试剂继续反应，反应温度为50-110℃，TCL检测至反应结束；过滤析晶，再过滤，获得化合物B；和/或
步骤103)具体为：将步骤102)获得的化合物B溶于溶剂中，然后加入格氏试剂甲基氯化镁，滴速为1-5滴/秒或采用1-2小时匀速滴加完毕进行反应，TCL检测至反应结束；中和至中性，分去酸水层，有机层水洗，脱溶，冷却析晶，过滤，干燥，获得7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：在步骤101)中：所述酰化剂为乙酸酐，所述催化剂为对甲苯磺酸，搅拌反应时间为2-8h；所述水为冰水，所述洗涤为水洗1-3次，所述干燥为在50-70℃烘箱中干燥；和/或
在步骤102)中：所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺中，所述冷却为冷却至0℃，所述溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺，搅拌反应时间为0.5-1.5h，所述脱溴试剂为碳酸钙，继续反应的温度为70-90℃，所述过滤析晶为将滤液倒入至冰水中进行析晶；和/或
在步骤103)中：所述溶剂为四氢呋喃，甲基氯化镁的滴速为2-3滴/秒或采用0.5-4小时匀速滴加完毕，所述中和至中性为采用盐酸进行中和，所述脱溶为减压脱溶。
13.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤201)具体为：先将催化剂II溶于溶剂中；然后加入步骤103)获得的7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮进行回流反应，反应温度为110-130℃，反应时间为10-25h；TCL检测至反应结束，分出乙二醇层，甲苯层水洗，浓缩后获得化合物C；和/或
步骤202)具体为：将步骤201)获得的化合物C加入到稀酸中搅拌反应1-5h；TCL检测至反应结束，中和至中性，析晶，过滤，干燥，获得化合物D；
步骤203)具体为：将步骤202)获得的化合物D溶于溶剂中，然后加入酸催化剂在室温下搅拌反应1-7h；TCL检测至反应结束，中和至中性，析晶，过滤，重结晶，再过滤，干燥，获得7α-甲基-3,3-二甲氧基-5(10)-雄烯-17-酮。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于：在步骤201)中：所述催化剂II为对甲苯磺酸，所述溶剂为1-2:1的甲苯-乙二醇混合溶剂；回流反应的反应温度为115-120℃，反应时间为15-20h；所述浓缩为减压浓缩；和/或
在步骤202)中：所述稀酸是质量分数为0.3-0.8％的稀盐酸溶液，搅拌反应的时间为1.5-2h；和至中性为采用碳酸氢钠进行中和；
在步骤203)中：所述溶剂为甲醇，所述酸催化剂为丙二酸，搅拌反应时间为3-5h；中和至中性为采用碳酸氢钠进行中和，所述重结晶为采用甲醇进行重结晶。
15.根据权利11-14中任一项所述的方法：其特征在于：在步骤101)中，所述19-去甲-4-雄烯二酮、酰化剂、催化剂I加入量的质量比为1:1-10:0.005-0.1；和/或
在步骤102)中，所述化合物A、溶剂、溴化剂、脱溴试剂加入量的质量比为1:1-10:0.1-2:0.1-2.2；和/或
在步骤103)中，所述化合物B、溶剂、格氏试剂加入量的质量比为1:1-15:0.5-3。
16.根据权利15所述的方法：其特征在于：在步骤101)中，所述19-去甲-4-雄烯二酮、酰化剂、催化剂I加入量的质量比为1:2-9:0.008-0.08；和/或
在步骤102)中，所述化合物A、溶剂、溴化剂、脱溴试剂加入量的质量比为1:2-9:0.3-1.8:0.2-1.8；和/或
在步骤103)中，所述化合物B、溶剂、格氏试剂加入量的质量比为1:2-12:0.8-2.5。
17.根据权利16所述的方法：其特征在于：在步骤101)中，所述19-去甲-4-雄烯二酮、酰化剂、催化剂I加入量的质量比为1:3-8:0.01-0.05；和/或
在步骤102)中，所述化合物A、溶剂、溴化剂、脱溴试剂加入量的质量比为1:3-8:0.5-1.5:0.3-1.5；和/或
在步骤103)中，所述化合物B、溶剂、格氏试剂加入量的质量比为1:3-10:1-2。
18.根据权利要求15所述的方法，其特征在于：在步骤201)中，所述7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮、催化剂II、溶剂加入量的质量比为1:0.01-1:3-20；和/或
在步骤202)中，所述化合物C和稀酸加入量的质量比为1:0.5-10；和/或
在步骤203)中，所述化合物D、溶剂、丙二酸加入量的质量比为1:3-20:0.1-4。
19.根据权利要求16或17所述的方法，其特征在于：在步骤201)中，所述7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮、催化剂II、溶剂加入量的质量比为1:0.01-1:3-20；和/或
在步骤202)中，所述化合物C和稀酸加入量的质量比为1:0.5-10；和/或
在步骤203)中，所述化合物D、溶剂、丙二酸加入量的质量比为1:3-20:0.1-4。
20.根据权利要求18所述的方法，其特征在于：在步骤201)中，所述7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮、催化剂II、溶剂加入量的质量比为1:0.02-0.8:5-18；和/或
在步骤202)中，所述化合物C和稀酸加入量的质量比为1:0.8-8；和/或
在步骤203)中，所述化合物D、溶剂、丙二酸加入量的质量比为1:4-18:0.3-3.5。
21.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：在步骤201)中，所述7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮、催化剂II、溶剂加入量的质量比为1:0.02-0.8:5-18；和/或
在步骤202)中，所述化合物C和稀酸加入量的质量比为1:0.8-8；和/或
在步骤203)中，所述化合物D、溶剂、丙二酸加入量的质量比为1:4-18:0.3-3.5。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其特征在于：在步骤201)中，所述7α-甲基-19-去甲-4-雄烯二酮、催化剂II、溶剂加入量的质量比为1:0.03-0.5:8-15；和/或
在步骤202)中，所述化合物C和稀酸加入量的质量比为1:1-5；和/或
在步骤203)中，所述化合物D、溶剂、丙二酸加入量的质量比为1:5-15:0.5-3。
23.根据权利要求11-14、16-18、20-21中任一项所述的方法，其特征在于：各步骤所述反应均任选地在具有保护性气体保护的环境下进行；所述保护性气体为氮气、氦气、氩气中的一种。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于：所述保护性气体为氮气。
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