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CN108047291A - 一种鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法 - Google Patents

一种鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法 Download PDF

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CN108047291A CN201711481099.1A CN201711481099A CN108047291A CN 108047291 A CN108047291 A CN 108047291A CN 201711481099 A CN201711481099 A CN 201711481099A CN 108047291 A CN108047291 A CN 108047291A
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Abstract

本发明公开了一种鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法。本发明将化合物1‑I与乙酰化试剂反应；将得到的1‑II与1‑十一炔，在惰性气体保护下搅拌避光反应；将得到的1‑III与碱在‑10～30℃下搅拌反应；将得到的1‑IV与2‑乙酰基‑3,5‑双(苄氧基)苯酚反应；将得到的1‑V与碘、DMSO，在50‑150℃下搅拌反应；将得到的1‑VI在pH值＝9～12的条件下与过硫酸氢钾复合盐、对甲基苯磺酸反应；将得到的1‑VII与酸、水在80‑130℃条件下回流搅拌反应；将得到的1‑VIII与溴代糖搅拌反应；将得到的1‑IX脱去保护基，得到1‑X；将1‑X与氧化剂，反应，得到1‑XI。该方法简单，且产率较高。

Description

一种鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于化合物合成领域，特别涉及一种鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法。
背景技术
天然产物Houttuynoid B、Houttuynoid G、Houttuynoid H、Houttuynoid I、Houttuynoid J、Houttuynoid L是一类鱼腥草素杂合黄酮化合物，是从中药鱼腥草中提取分离得到的一类黄酮化合物。结构式如下所示：
鱼腥草素杂合黄酮类化合物是鱼腥草中鱼腥草素和斛皮素天然杂合而成的一种新型骨架结构的黄酮化合物。通过药理实验研究证明，其具有较好的抗疱疹病毒(HSV)活性。初步的机制研究表明其作用于病毒感染阶段，可能与gB、gD、gH、gL等主要包膜蛋白有关，表明其具有与现有核苷类药物不同的作用机制。具有开发成药物的潜力。进一步研究该类化合物的抗疱疹病毒药理活性需要大量的原料供应，提取分离繁琐，成本较高。因此我们对此进行全合成研究，为后续的研究提供原料基础。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法，合成路线如图1所示，具体步骤如下：
(1)将如式1-I所示的化合物1-I与乙酰化试剂、吡啶和4-二甲氨基吡啶在室温下搅拌并避光反应，得到如式1-II所示的化合物1-II；
(2)将化合物1-II与三乙胺、双三苯基磷二氯化钯、碘化亚铜和1-十一炔加入溶剂中，室温下在惰性气体保护下搅拌避光反应，得到如式1-III所示的化合物1-III；
(3)将化合物1-III与碱及溶剂在-10～30℃下搅拌反应，得到如式1-IV所示的化合物1-IV；
(4)将化合物1-IV与2-乙酰基-3,5-双(苄氧基)苯酚，在碱存在的条件下，在溶剂中室温搅拌反应，得到如式1-V所示的化合物1-V；
(5)将化合物1-V与碘、DMSO，在50-150℃下搅拌反应，得到如式1-VI所示的化合物1-VI；
(6)将化合物1-VI在pH值＝9～12的条件下与过硫酸氢钾复合盐、对甲基苯磺酸在溶剂中进行反应，得到如式1-VII所示的化合物1-VII；
(7)将化合物1-VII与酸、水在80-130℃条件下回流搅拌反应，得到如式1-VIII所示的化合物1-VIII；
(8)将化合物1-VIII在碱存在的条件下、在溶剂中与溴代糖搅拌反应，得到如式1-IX所示的黄酮苷类化合物1-IX；
(9)将化合物1-IX在碱存在的条件下及Pd/H2条件下脱去保护基，在溶剂中搅拌反应，得到如式1-X所示的化合物1-X；
(10)将化合物1-X与氧化剂加入溶剂中，以N-甲基-N-氧化吗啉作为催化剂，反应，得到如式1-XI所示的化合物1-XI；
其中，各化合物的结构式如下：
其中，
R1基团包括甲基、苄基、乙酰基；优选为苄基；
R2基团包括氢基和2-十一酮基；
R3基团为卤素基团，包括氯基、碘基；优选为碘基；
R4基团包括甲基、苄基、乙酰基；优选为苄基；
R5基团为下表所示：
R6基团为下表所示：
本文中所述室温为10～30℃，优选为18～27℃。
步骤(1)中所述的乙酰化试剂优选为乙酸酐。
步骤(1)中所述的乙酰化试剂是将化合物I中的羟基进行乙酰化，其用量按乙酰基团：羟基≧摩尔比1：1计算。
步骤(1)中所述的吡啶优选为无水吡啶。吡啶作为碱，用量优选为化合物I摩尔量的1～3倍。
步骤(1)中所述的4-二甲氨基吡啶的用量为催化当量，优选为化合物I摩尔量的5％。
步骤(1)中所述的避光反应的时间优选为17h。
步骤(1)中在避光反应后，还包括纯化步骤，具体如下：除去Py，接着将pH调至中性，用乙酸乙酯萃取，得到有机相用饱和氯化钠溶液洗，再干燥，得到白色固体，为化合物II。
步骤(2)中所述的溶剂优选为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲亚砜、甲苯和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或至少两种；更优选为四氢呋喃。
步骤(2)中所述的三乙胺为无水的三乙胺。三乙胺作为碱，用量优选为化合物II摩尔量的1～2倍。
步骤(2)中所述的双三苯基磷二氯化钯用量的用量为催化当量，优选为化合物II摩尔量的5％。
步骤(2)中所述的碘化亚铜的用量为催化当量，优选为化合物II摩尔量的10％。
步骤(2)中所述的惰性气体优选为氮气。
步骤(2)中所述的避光反应的时间优选为20h。
步骤(2)中在避光反应后，还包括纯化步骤，具体如下：加入饱和氯化铵溶液淬灭反应；接着用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和食盐水洗，除去水分，再上硅胶柱，以石油醚:乙酸乙酯按体积比30:1配比得到的溶剂为洗脱剂，分离纯化得到的物质为化合物III。
步骤(3)中所述的溶剂优选为甲醇、四氢呋喃、水、二氯甲烷、二甲亚砜、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或至少两种；更优选为甲醇、四氢呋喃和水按体积比5:8:5配比混合得到的溶剂。
步骤(3)中所述的碱包括不仅限于：氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾；优选为氢氧化锂。
步骤(3)中所述的碱的用量优选为化合物III摩尔量的2-5倍。
步骤(3)中所述的搅拌反应的温度优选为0～10℃。
步骤(3)中所述的搅拌反应的时间优选为2h。
步骤(3)中所述的搅拌反应之后，还包括纯化步骤，具体如下：用二氯甲烷稀释，接着将pH值调为中性，用二氯甲烷萃取，得到的有机相除水，上硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚(PE)和二氯甲烷(DCM)按体积比25:1配比得到的溶剂，干燥，得到的白色固体为化合物IV。
步骤(4)中所述的溶剂优选为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和1,3-丙二醇中的一种或几种；更优选为乙醇。
步骤(4)中所述的碱包括不仅限于：氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾；优选为氢氧化钠。
步骤(4)中所述的碱的用量优选为化合物IV摩尔量的10-25倍。
步骤(4)中所述的搅拌反应的时间优选为48h。
步骤(4)中所述的搅拌反应之后，还包括纯化步骤，具体如下：在冰浴中将pH值调为5，酸化后有黄色固体析出，过滤，用无水乙醇重结晶，得到的黄色固体为化合物V。
步骤(5)中所述的碘的用量为催化当量，优选为化合物1-V摩尔量的10％。
步骤(5)中所述的DMSO优选为无水试剂。DMSO作为溶剂和催化剂，用量优选为化合物VI摩尔量的20-50倍。
步骤(5)中所述的搅拌反应的温度优选为80-120℃；更优选为110℃。
步骤(5)中所述的搅拌反应的时间优选为14h。
步骤(5)中所述的搅拌反应之后，还包括纯化步骤，具体如下：冷却到室温后，将pH值调节为5～7，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和食盐水洗，除水、浓缩，经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比2：1得到的溶剂，干燥，得到白色固体
步骤(6)优选为将化合物1-VI在pH值＝9～12的条件下与过硫酸氢钾复合盐在溶剂中进行反应，静置分层，分离出有机相，并用二氯甲烷萃取水相，合并的有机相分别用饱和硫代硫酸钠和饱和食盐水洗涤，去除有机相的水分，过滤，得到的滤液中对甲基苯磺酸，在室温下搅拌反应，过滤后除去溶剂。
步骤(6)中所述的溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇和四氢呋喃中的一种或至少两种与丙酮混合得到的复合溶剂；优选为二氯甲烷/丙酮；更优选为二氯甲烷和丙酮按体积比4:3配比混合得到的溶剂。
步骤(6)中所述的pH值通过使用碱性缓冲液实现。
所述的碱性缓冲液优选为碳酸钠/碳酸氢钠体系。
步骤(6)中所述的过硫酸氢钾复合盐的用量优选化合物1-VI摩尔量的12倍。
步骤(6)中所述的过硫酸氢钾复合盐优选为分两次加入，第一次加入反应一段时间后再加入，再反应一段时间。
所述的一段时间优选为15h。
步骤(6)中所述的对甲基苯磺酸的用量为催化当量，优选为化合物1-VI摩尔量的2％。
步骤(6)中所述的反应的时间优选为30～32h。
步骤(6)中所述的反应之后，还包括纯化步骤，具体如下：过滤后旋干，经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按6:1配比得到的溶剂，干燥，得到黄色色固体，为化合物VII。
步骤(7)中所述的酸优选为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和柠檬酸中的一种或至少两种；更优选为乙酸。酸的用量优选为反应物VII摩尔量的200-1000倍。
步骤(7)中所述的回流搅拌反应的温度优选为90-120℃；更优选为110℃。
步骤(7)中所述的回流搅拌反应的时间优选为16h。
步骤(7)中所述的回流搅拌反应之后，还包括纯化步骤：用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，再除水、过滤、浓缩，经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比6：1得到的溶剂，干燥，得到黄色色固体，为化合物VIII。
步骤(8)中所述的碱包括不仅限于：氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钾中的一种或至少两种；优选为碳酸钾。
步骤(8)中所述的碱的用量优选为化合物VIII摩尔量的2-5倍。
步骤(8)中所述的溶剂包括：二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、DMSO；优选为DMF。
步骤(8)中所述的溴代糖为结构式如A～D所示的溴代糖：
步骤(8)中所述的反应的时间优选为12h。
步骤(8)中所述的反应后，还包括纯化步骤：加入水，再用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和食盐水洗，再除水、过滤、浓缩，得到浅黄色固体，为化合物IX。
步骤(9)优选为：将化合物1-IX在碱存在的条件下在溶剂中先反应，然后用阳离子交换树脂中和，过滤，旋干；得到的油状物溶解在溶剂中，加入Pd(OH)2，将体系中的气体用氢气置换，在室温中搅拌反应，过滤，得到的滤液干燥，得到化合物X。
所述的搅拌反应的时间优选为12小时。
步骤(9)中所述的碱包括不仅限于：氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钾中的一种或至少两种；优选为碳酸钾。
步骤(9)中所述的碱的用量优选为化合物IX摩尔量的3-7倍。
步骤(9)中所述的Pd(OH)2的用量为催化当量，优选为化合物1-IX摩尔量的10％。
步骤(9)中所述的溶剂优选为四氢呋喃和甲醇中的一种或两种；更优选为四氢呋喃和甲醇按体积比1:1配比得到的混合溶剂。
步骤(10)中所述的氧化剂包括不仅限于：氧气、臭氧、二氧化锰、PCC、四氧化锇、双氧水、硫酸和五氧化二磷中的一种或至少两种；优选为四氧化锇。
步骤(10)中所述的氧化剂的用量优选为化合物X摩尔量的0.5-2倍。
步骤(10)中所述的溶剂优选为丙酮和水混合得到的溶剂；更优选为丙酮和水按体积比5:1混合得到的溶剂。
步骤(10)中所述的N-甲基-N-氧化吗啉作的用量优选为化合物X摩尔量的1-2倍。
步骤(10)中所述的搅拌反应的时间优选为12h。
步骤(10)中在所述的搅拌反应后，还包括纯化步骤，如下：往反应体系中加入乙酸乙酯，再加入饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌；用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，除水，过滤、浓缩，得到黄色固体，为化合物XI。
文中，
R1,R2,R3,R4,R5,R6基团的结构如下表1所示：
表1
R2、R6的结构与化合物1-XI的名称如表2所示：
表2
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：本发明提供的合成方法简单，且产率较高，能够为相关研究提供产量的需求。
附图说明
图1是本发明的合成路线图。
图2是实施例1提供的鱼腥草素杂合黄酮Houttuynoid G的具体合成路线图。
图3是实施例2提供的鱼腥草素杂合黄酮Houttuynoid H的具体合成路线图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：鱼腥草素杂合黄酮Houttuynoid G的全合成
路线如图2所示，具体步骤如下：
①制备化合物II
化合物I的制备方法参考文献(Shen,S.D.；Zhang,G.P.；Lei,M.；Hu,L.H.Firsttotal synthesis of salvianolic acid C,tournefolic acid A,andtournefolal.ARKIVOC.2012,6,204-213)。得到的4-苄基-3-羟基-2-碘-对羟基苯甲醛做为化合物I。
在250ml单口瓶加入4-苄基-3-羟基-2-碘-对羟基苯甲醛(17g，48.02mmol)、吡啶(Py，6.8ml)、4-二甲氨基吡啶(DMAP，293mg，2.39mmol)，搅拌。缓慢滴加乙酸酐(6.8ml)，室温搅拌并避光反应17h。用旋转蒸发仪除去Py，随后用质量分数10％的稀盐酸调pH至中性，用乙酸乙酯(EA)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗2次，加入无水硫酸镁除去溶剂中的水。通过旋转蒸发仪旋去溶剂，得到白色固体，即为化合物II(得18.83g，产率99％)。
化合物II的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.98(s,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.43–7.30(m,5H),7.04(d,J＝6.0Hz,1H),5.18(s,2H),2.38(s,3H)。
②制备化合物III
取250ml双口瓶，加入化合物II(18.81g,47.47mmol)、四氢呋喃(THF，120ml)、三乙胺(NEt3，38ml)；加入双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(Pd(PPh3)2Cl2，1.665g,2.37mmol)、碘化亚铜(0.9g,4.72mmol)，氮气保护。用注射器取1-十一炔(13.9ml)，缓慢加入反应瓶中，室温搅拌避光反应20h。加入30ml饱和氯化铵溶液，搅拌30分钟淬灭反应。把溶液转移至分液漏斗中并加入EA萃取，水相需要萃取2次，把有机相进行合并。有机相随后用饱和食盐水洗1次，加无水硫酸镁除去溶剂中的水。过硅胶柱(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯，体积比30:1)分离纯化得到棕黑色油状产物，油状物放置后变固体，即为化合物III(得14.4g，产率85％)。
化合物III的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.34(s,1H),7.77(d,J＝6.0Hz,1H),7.43–7.29(m,5H),6.99(d,J＝9.0Hz,1H),5.16(s,2H),2.50(t,J＝15.0Hz,2H),2.34(s,3H),1.70–1.57(m,2H),1.51–1.39(m,2H),1.29(d,J＝3.0Hz,10H),0.88(t,J＝12.0Hz,3H)。
③制备化合物IV
取250ml单口瓶，加入化合物III(13.2g，31.42mmol)、THF(40ml)、MeOH(25ml)、H2O(25ml)置于低温仪0℃下搅拌。缓慢加入LiOH.H2O(3.96g，94.28mmol)，零度下搅拌反应2h。加入50ml二氯甲烷(DCM)稀释，用质量分数10％的稀HC调pH约为7，用二氯甲烷萃取水相1次，合并DCM有机相，加入无水硫酸钠除去溶剂中的水。用硅胶柱(洗脱剂，PE:DCM＝25:1)分离纯化反应产物，干燥，得白色固体，即为化合物IV(得6g，产率50％)。
化合物IV的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.00(s,1H),7.57(d,J＝12.0Hz,1H),7.53–7.33(m,5H),7.17(s,1H),6.86(d,J＝12.0Hz,1H),5.39(s,2H),2.83(t,J＝15.0Hz,2H),1.86–1.71(m,2H),1.47–1.21(m,12H),0.88(t,J＝12.0Hz,3H)。
④制备化合物V
在单口烧瓶中加入化合物IV(2.13g,5.632mmol,1equiv)和2-乙酰基-3,5-双(苄氧基)苯酚(1.7g,4.9mmol,1equiv)，再加入10ml乙醇，加热到60℃待化合物IV和2-乙酰基-3,5-双(苄氧基)苯酚溶解后，滴加5ml 50％(w/w)的氢氧化钠水溶液，滴加完后，恢复室温，继续搅拌48h。点板反应完全后，用浓度为10％(v/v)的稀盐酸在冰浴中调pH值至5，酸化后有黄色固体析出，将固体过滤，用无水乙醇重结晶的黄色固体，即为化合物V(得3.324g，产率98％)。
化合物V的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.58,8.03,7.78,7.57,7.45,7.37,7.29,7.17,6.69,6.27,6.26,5.14,5.12,2.82,1.58,1.28,1.25,0.89。
⑤制备化合物VI
在干燥的双口瓶中往化合物V(2.3g,3.818mmol,1equiv)中加入10ml无水DMSO，催化量的I2(80mg,0.31mmol,0.1equiv)。加热到110℃，反应14小时。冷却到室温后，加入15m10％(v/v)的稀盐酸，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2：1，体积比)，干燥，得到白色固体，即为化合物VI(得2.04g,产率89％)。
化合物VI的核磁共振氢谱数据：：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.81,7.48,7.40,7.32,7.20,6.86,6.72,6.40,6.30,5.16,5.14,2.91,1.59,1.29,1.26,0.89。
⑥制备化合物VII
将化合物VI(1.6g,2.665mmol)溶于CH2Cl2/丙酮(体积比4:3,70mL)混合溶剂中。加入碳酸钠/碳酸氢钠缓冲溶液90mL(Na2CO3 8g和NaHCO3 3.8g溶解在200mL水中)，在室温下剧烈搅拌，然后缓慢滴加含5.5g过硫酸氢钾复合盐的水溶液60mL，大约40分钟滴加完毕，室温反应15h过夜。次日再缓慢滴加含5.5g过硫酸氢钾复合盐的水溶液60mL，大约40分钟滴加完毕，继续在室温条件下反应15h。在整个滴加和反应过程中，始终保持反应体系的pH大约为9。静置分层，分离出有机相，并用二氯甲烷萃取水相，合并的有机相分别用饱和硫代硫酸钠和饱和食盐水各洗涤3次，并用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后滤液中加入5mg对甲基苯磺酸，并在室温下搅拌反应约1.5h，过滤后旋干，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1，体积比)，干燥，得到黄色色固体，即为化合物VII(得1.23g,产率75％)。
化合物VII的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.80,7.47,7.39,7.31,7.19,6.85,6.71,6.29,5.15,5.13,4.08,2.88,1.59,1.29,1.26,0.89.
⑦制备化合物VIII
单口烧瓶中加入化合物VII(200mg,0.324mmol)、乙酸(13mL)、H 2O(3mL)，加热至110℃回流16小时，加入二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗一次，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6：1，体积比)，干燥，得到黄色色固体，即为化合物VIII(得145mg，产率85％)。
化合物VIII的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.63,7.81,7.48,7.40,7.32,7.20,6.74,6.72,6.17,5.47,5.16,5.14,2.98,1.59,1.29,1.26,0.89。
⑧制备化合物IX
在干燥的双口瓶中加入化合物VIII(80mg,0.126mmol,1equiv)，溴代糖[2-溴乙酰化的半乳糖(77mg,0.189mmol,1.5equiv)]，无水K2CO3(74mg,0.5mmol)，再加入5ml无水DMF。反应用氩气保护，在室温(25℃)中搅拌12小时。反应完全后，加入水，再用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色固体，即为化合物IX(得129mg,产率99％)，不需要进一步纯化。2-溴乙酰化的半乳糖的制备方法参考文献(Liu,S.；Ben,R.N.C-Linked Galactosyl Serine AFGP Analogues as PotentRecrystallization Inhibitors.Org.Lett.2005,7,2385-2388)制备。
化合物IX的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.63,7.81,7.48,7.40,7.32,7.20,7.10,6.74,6.72,6.17,6.15,5.59,5.35,5.16,5.14,4.62,4.09,4.06,2.93,2.04,2.02,1.59,1.29,1.26,0.89.
⑨制备化合物X
在单口烧瓶中加入化合物IX(50mg,0.052mmol,1equiv)、K2CO3(34mg,0.25mmol,5equiv)和混合溶剂(THF:MeOH＝体积比1:1，共6ml)。在室温中搅拌1.5h，再用阳离子交换树脂中和，过滤，旋干。将旋干的油状物溶解在混合溶剂(THF:MeOH＝体积比1:1，共5ml)中，加入催化量的Pd(OH)2，将体系中的气体用氢气置换，在室温中搅拌12小时，再用硅藻土过滤，滤液旋干后得到黄色固体，即为化合物X(得31mg,产率98％)。
化合物X的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.63,7.64,7.05,6.77,6.72,6.02,5.94,5.43,5.02,4.89,4.29,4.07,3.98,3.69,3.66,3.44,2.83,2.25,1.60,1.59,1.29,1.27,1.26,0.89。
⑩制备化合物XI
在单口瓶中加入化合物X(20mg,0.032mmol,1equiv)，N-甲基-N-氧化吗啉(7mg,0.064mmol,2equiv)，随后加入丙酮(5ml)、水(1ml)，再加入四氧化锇(OsO4，8mg,0.032mmol,1equiv)。在室温下搅拌反应12h。往反应体系中加入10ml乙酸乙酯，然后再加入10ml饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，经过滤、浓缩，分离纯化后得到黄色固体，即为化合物XI(得10mg,产率50％)。
化合物XI的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.63,7.38,7.14,6.11,6.02,5.94,5.24,5.00,4.51,4.37,4.02,3.99,3.88,3.73,3.69,3.44,2.92,2.87,2.09,1.61,1.26,1.25,0.89。
实施例2：鱼腥草素杂合黄酮Houttuynoid H的全合成
路线如图3所示，具体步骤如下：
①制备化合物II
化合物I的制备方法参考文献(Shen,S.D.；Zhang,G.P.；Lei,M.；Hu,L.H.Firsttotal synthesis of salvianolic acid C,tournefolic acid A,andtournefolal.ARKIVOC.2012,6,204-213)。得到的4-苄基-3-羟基-2-碘-对羟基苯甲醛做为化合物I。
在250ml单口瓶加入4-苄基-3-羟基-2-碘-对羟基苯甲醛I(17g，48.02mmol)、吡啶(6.8ml)、4-二甲氨基吡啶(DMAP，293mg,2.39mmol)，搅拌。缓慢滴加乙酸酐(6.8ml)，室温搅拌并避光反应17h。用旋转蒸发仪除去Py，随后用质量分数10％的稀盐酸调pH至中性，用乙酸乙酯(EA)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗2次，加入无水硫酸镁除去溶剂中的水。通过旋转蒸发仪旋去溶剂，得到白色固体，即为化合物II(得18.83g,产率99％)。
化合物II的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.98(s,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.43–7.30(m,5H),7.04(d,J＝6.0Hz,1H),5.18(s,2H),2.38(s,3H)。
②制备化合物III
取250ml双口瓶，加入化合物II(18.81g,47.47mmol)、四氢呋喃(THF，120ml)、三乙胺(NEt3，38ml)；加入双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(Pd(PPh3)2Cl2，1.665g,2.37mmol)、碘化亚铜(0.9g,4.72mmol)，氮气保护。用注射器取1-十一炔(13.9ml)，缓慢加入反应瓶中，室温搅拌避光反应20h。加入30ml饱和氯化铵溶液，搅拌30分钟淬灭反应。把溶液转移至分液漏斗中并加入EA萃取，水相需要萃取2次，把有机相进行合并。有机相随后用饱和食盐水洗1次，加无水硫酸镁除去溶剂中的水。过硅胶柱(洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯，体积比30:1)分离纯化得到棕黑色油状产物，油状物放置后变固体，即为化合物III(得14.4g，产率85％)。
化合物III的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.34(s,1H),7.77(d,J＝6.0Hz,1H),7.43–7.29(m,5H),6.99(d,J＝9.0Hz,1H),5.16(s,2H),2.50(t,J＝15.0Hz,2H),2.34(s,3H),1.70–1.57(m,2H),1.51–1.39(m,2H),1.29(d,J＝3.0Hz,10H),0.88(t,J＝12.0Hz,3H)。
③制备化合物IV
取250ml单口瓶，加入化合物III(13.2g，31.42mmol)、THF(40ml)、MeOH(25ml)、H2O(25ml)置于低温仪0℃下搅拌。缓慢加入LiOH.H2O(3.96g，94.28mmol)，零度下搅拌反应2h。加入50ml二氯甲烷(DCM)稀释，用质量分数10％的稀HC调pH约为7，用二氯甲烷萃取水相1次，合并DCM有机相，加入无水硫酸钠除去溶剂中的水。用硅胶柱(洗脱剂，PE:DCM＝25:1)分离纯化反应产物，得白色固体，即为化合物IV(得6g，产率50％)。
化合物IV的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.00(s,1H),7.57(d,J＝12.0Hz,1H),7.53–7.33(m,5H),7.17(s,1H),6.86(d,J＝12.0Hz,1H),5.39(s,2H),2.83(t,J＝15.0Hz,2H),1.86–1.71(m,2H),1.47–1.21(m,12H),0.88(t,J＝12.0Hz,3H)。
④制备化合物V
在单口烧瓶中加入化合物IV(2.13g,5.632mmol,1equiv)和2-乙酰基-3,5-双(苄氧基)苯酚(1.7g,4.9mmol,1equiv)，再加入10ml乙醇，加热到60℃待化合物IV和2-乙酰基-3,5-双(苄氧基)苯酚溶解后，滴加5ml 50％(w/w)的氢氧化钠水溶液，滴加完后，恢复室温，继续搅拌48h。点板反应完全后，用浓度为10％(v/v)的稀盐酸在冰浴中调pH值至5，酸化后有黄色固体析出，将固体过滤，用无水乙醇重结晶的黄色固体，即为化合物V(得3.324g，产率98％)。
化合物V的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.58,8.03,7.78,7.57,7.45,7.37,7.29,7.17,6.69,6.27,6.26,5.14,5.12,2.82,1.58,1.28,1.25,0.89。
⑤制备化合物VI
在干燥的双口瓶中往化合物V(2.3g,3.818mmol,1equiv)中加入10ml无水DMSO，催化量的I2(80mg,0.31mmol,0.1equiv)。加热到110℃，反应14小时。冷却到室温后，加入15m10％(v/v)的稀盐酸，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2：1，体积比)，得到白色固体，即为化合物VI(得2.04g,产率89％)。
化合物VI的核磁共振氢谱数据：：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.81,7.48,7.40,7.32,7.20,6.86,6.72,6.40,6.30,5.16,5.14,2.91,1.59,1.29,1.26,0.89。
⑥制备化合物VII
将化合物VI(1.6g,2.665mmol)溶于CH2Cl2/丙酮(体积比4:3,70mL)混合溶剂中。加入碳酸钠/碳酸氢钠缓冲溶液90mL(Na2CO3 8g和NaHCO3 3.8g溶解在200mL水中)，在室温下剧烈搅拌，然后缓慢滴加含5.5g过硫酸氢钾复合盐的水溶液60mL，大约40分钟滴加完毕，室温反应15h过夜。次日再缓慢滴加含5.5g过硫酸氢钾复合盐的水溶液60mL，大约40分钟滴加完毕，继续在室温条件下反应15h。在整个滴加和反应过程中，始终保持反应体系的pH大约为9。静置分层，分离出有机相，并用二氯甲烷萃取水相，合并的有机相分别用饱和硫代硫酸钠和饱和食盐水各洗涤3次，并用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后滤液中加入5mg对甲基苯磺酸，并在室温下搅拌反应约1.5h，过滤后旋干，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1，体积比)，得到黄色色固体，即为化合物VII(得1.23g,产率75％)。
化合物VII的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.80,7.47,7.39,7.31,7.19,6.85,6.71,6.29,5.15,5.13,4.08,2.88,1.59,1.29,1.26,0.89.
⑦制备化合物VIII
单口烧瓶中加入化合物VII(200mg,0.324mmol)、乙酸(13mL)、H 2O(3mL)，加热至110℃回流16小时，加入二氯甲烷(10ml×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗一次，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6：1，体积比)，得到黄色色固体，即为化合物VIII(得145mg，产率85％)。
化合物VIII的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.63,7.81,7.48,7.40,7.32,7.20,6.74,6.72,6.17,5.47,5.16,5.14,2.98,1.59,1.29,1.26,0.89。
⑧制备化合物IX
在干燥的双口瓶中加入化合物VIII(80mg,0.126mmol,1equiv)，溴代糖(75mg,0.189mmol,1.5equiv)，无水K2CO3(74mg,0.5mmol)，再加入5ml无水DMF。反应用氩气保护，在室温(25℃)中搅拌12小时。反应完全后，加入水，再用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色固体，即为化合物IX(得129mg,产率99％)，不需要进一步纯化。
化合物IX的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.63,7.81,7.48,7.40,7.32,7.20,7.10,6.74,6.72,6.17,6.15,5.59,5.35,5.16,5.14,4.62,4.09,4.06,2.93,2.04,2.02,1.59,1.29,1.26,0.89.
其中，溴代糖的制备过程如下：
将半乳糖a(98mg,0.544mmol,1equiv)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，104.28mg,0.544mmol,1equiv)、二环己基碳二亚胺(DCC，112mg,0.544mmol,1equiv)、正癸酸(94mg,0.544mmol,1equiv)加入到10ml的无水二氯甲烷中，室温搅拌反应12h，将反应液过滤、浓缩得到白色油状液体，然后再通过HPLC(75％:25％＝MeOH:H2O)分离的到b(90mg,50％)。
化合物b的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.53,4.42,4.17,4.11,4.11,3.98,3.94,2.60,2.30,2.09,1.95,1.64,1.32,1.25,1.17,0.88.
将化合物b(84mg,0.251mmol)溶解在5ml的二氯甲烷中，33％的HBr乙酸溶液(33％w/w,0.45mL,2mmol,8equiv)用滴液漏斗通过10分钟滴加到反应体系中。在室温中搅拌4个小时，加入13ml的二氯甲烷稀释，再用30ml的饱和碳酸氢钠溶液洗两次，20ml的水洗两次。合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干得到白色油状化合物，即为化合物c，是目标产物溴代糖(100mg)。
化合物c的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.31,4.47,4.47,4.32,4.10,4.06,3.90,3.20,2.32,1.72,1.66,1.52,1.33,1.26,0.89.
⑨制备化合物X
在单口烧瓶中加入化合物IX(49mg,0.052mmol,1equiv)溶解在MeOH和THF的混合溶液中(THF:MeOH＝体积比1:1，共5ml)，加入5mg的Pd(OH)2，将体系中的气体用氢气置换，在室温中搅拌12小时，再用硅藻土过滤，滤液旋干后得到黄色固体，即为化合物X(得31mg,产率98％)。
化合物X的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.63,7.64,7.05,6.77,6.72,6.02,5.94,5.43,5.02,4.89,4.29,4.07,3.98,3.69,3.66,3.44,2.83,2.25,1.60,1.59,1.29,1.27,1.26,0.89。
⑩制备化合物XI
在单口瓶中加入化合物X(25mg,0.032mmol,1equiv)，N-甲基-N-氧化吗啉(7mg,0.064mmol,2equiv)，随后加入丙酮(5ml)、水(1ml)，再加入四氧化锇(OsO4，8mg,0.032mmol,1equiv)。在室温下搅拌反应12h。往反应体系中加入10ml乙酸乙酯，然后再加入10ml饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，经过滤、浓缩，分离纯化，干燥后得到黄色固体，即为化合物XI(得10mg,产率50％)。
化合物XI的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.63,7.38,7.14,6.11,6.02,5.94,5.24,5.00,4.51,4.37,4.02,3.99,3.88,3.73,3.69,3.44,2.92,2.87,2.09,1.61,1.26,1.25,0.89。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将如式1-I所示的化合物1-I与乙酰化试剂、吡啶和4-二甲氨基吡啶在室温下搅拌并避光反应，得到如式1-II所示的化合物1-II；
(2)将化合物1-II与三乙胺、双三苯基磷二氯化钯、碘化亚铜和1-十一炔加入溶剂中，室温下在惰性气体保护下搅拌避光反应，得到如式1-III所示的化合物1-III；
(3)将化合物1-III与碱及溶剂在-10～30℃下搅拌反应，得到如式1-IV所示的化合物1-IV；
(4)将化合物1-IV与2-乙酰基-3,5-双(苄氧基)苯酚，在碱存在的条件下，在溶剂中室温搅拌反应，得到如式1-V所示的化合物1-V；
(5)将化合物1-V与碘、DMSO，在50-150℃下搅拌反应，得到如式1-VI所示的化合物1-VI；
(6)将化合物1-VI在pH值＝9～12的条件下与过硫酸氢钾复合盐、对甲基苯磺酸在溶剂中进行反应，得到如式1-VII所示的化合物1-VII；
(7)将化合物1-VII与酸、水在80-130℃条件下回流搅拌反应，得到如式1-VIII所示的化合物1-VIII；
(8)将化合物1-VIII在碱存在的条件下、在溶剂中与溴代糖搅拌反应，得到如式1-IX所示的黄酮苷类化合物1-IX；
(9)将化合物1-IX在碱存在的条件下及Pd/H2条件下脱去保护基，在溶剂中搅拌反应，得到如式1-X所示的化合物1-X；
(10)将化合物1-X与氧化剂加入溶剂中，以N-甲基-N-氧化吗啉作为催化剂，反应，得到如式1-XI所示的化合物1-XI；
其中，各化合物的结构式如下：
其中，
R1基团包括甲基、苄基、乙酰基；
R2基团包括氢基和2-十一酮基；
R3基团为卤素基团；
R4基团包括甲基、苄基、乙酰基；
R5基团如下所示：
R6基团如下所示：
2.根据权利要求1所述的鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法，其特征在于：
所述的R1基团为苄基；
所述的R3基团为氯基或碘基；
R4基团包为苄基。
3.根据权利要求1所述的鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的乙酰化试剂为乙酸酐；
步骤(2)中所述的溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲亚砜、甲苯和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或至少两种；
步骤(2)中所述的惰性气体为氮气；
步骤(3)中所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃、水、二氯甲烷、二甲亚砜、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或至少两种；
步骤(3)中所述的碱包括不仅限于：氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾；
步骤(4)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和1,3-丙二醇中的一种或几种；
步骤(4)中所述的碱包括不仅限于：氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾；
步骤(6)中所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇和四氢呋喃中的一种或至少两种与丙酮混合得到的复合溶剂；
步骤(6)中所述的pH值通过使用碱性缓冲液实现；
步骤(7)中所述的酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和柠檬酸中的一种或至少两种；
步骤(8)中所述的碱包括不仅限于：氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钾中的一种或至少两种；
步骤(8)中所述的溶剂包括：二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、DMSO；
步骤(9)中所述的碱包括不仅限于：氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钾中的一种或至少两种；
步骤(9)中所述的溶剂为四氢呋喃和甲醇中的一种或两种；
步骤(10)中所述的氧化剂包括不仅限于：氧气、臭氧、二氧化锰、PCC、四氧化锇、双氧水、硫酸和五氧化二磷中的一种或至少两种；
步骤(10)中所述的溶剂为丙酮和水混合得到的溶剂。
4.根据权利要求1所述的鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的乙酰化试剂的用量按乙酰基团：羟基≧摩尔比1：1计算；
步骤(1)中所述的吡啶的用量为化合物I摩尔量的1～3倍；
步骤(1)中所述的4-二甲氨基吡啶的用量为化合物I摩尔量的5％；
步骤(2)中所述的三乙胺的用量为化合物II摩尔量的1～2倍；
步骤(2)中所述的双三苯基磷二氯化钯用量的用量为化合物II摩尔量的5％；
步骤(2)中所述的碘化亚铜的用量为化合物II摩尔量的10％；
步骤(3)中所述的碱的用量为化合物III摩尔量的2-5倍；
步骤(4)中所述的碱的用量为化合物IV摩尔量的10-25倍；
步骤(5)中所述的碘的用量为化合物1-V摩尔量的10％；
步骤(5)中所述的DMSO的用量为化合物VI摩尔量的20-50倍；
步骤(6)中所述的过硫酸氢钾复合盐的用量是化合物1-VI摩尔量的12倍；
步骤(6)中所述的对甲基苯磺酸的用量为化合物1-VI摩尔量的2％；
步骤(7)中所述的酸的用量为化合物VII摩尔量的200-1000倍；
步骤(8)中所述的碱的用量为化合物VIII摩尔量的2-5倍；
步骤(9)中所述的碱的用量为化合物IX摩尔量的3-7倍；
步骤(10)中所述的氧化剂的用量为化合物X摩尔量的0.5-2倍；
步骤(10)中所述的N-甲基-N-氧化吗啉作的用量为化合物X摩尔量的1-2倍。
5.根据权利要求1所述的鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的避光反应的时间为17h；
步骤(2)中所述的避光反应的时间为20h；
步骤(3)中所述的搅拌反应的时间为2h；
步骤(4)中所述的搅拌反应的时间为48h；
步骤(5)中所述的搅拌反应的温度为80-120℃；
步骤(5)中所述的搅拌反应的时间为14h；
步骤(6)中所述的反应的时间为30～32h；
步骤(7)中所述的回流搅拌反应的温度为90-120℃；
步骤(7)中所述的回流搅拌反应的时间为16h；
步骤(8)中所述的反应的时间为12h；
步骤(10)中所述的搅拌反应的时间为12h。
6.根据权利要求1所述的鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中在避光反应后，还包括纯化步骤，具体如下：除去Py，接着将pH调至中性，用乙酸乙酯萃取，得到有机相用饱和氯化钠溶液洗，再干燥，得到白色固体，为化合物II；
步骤(2)中在避光反应后，还包括纯化步骤，具体如下：加入饱和氯化铵溶液淬灭反应；接着用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和食盐水洗，除去水分，再上硅胶柱，以石油醚:乙酸乙酯按体积比30:1配比得到的溶剂为洗脱剂，分离纯化得到的物质为化合物III；
步骤(3)中所述的搅拌反应之后，还包括纯化步骤，具体如下：用二氯甲烷稀释，接着将pH值调为中性，用二氯甲烷萃取，得到的有机相除水，上硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚和二氯甲烷按体积比25:1配比得到的溶剂，干燥，得到的白色固体为化合物IV；
步骤(4)中所述的搅拌反应之后，还包括纯化步骤，具体如下：在冰浴中将pH值调为5，酸化后有黄色固体析出，过滤，用无水乙醇重结晶，得到的黄色固体为化合物V；
步骤(5)中所述的搅拌反应之后，还包括纯化步骤，具体如下：冷却到室温后，将pH值调节为5～7，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和食盐水洗，除水、浓缩，经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比2：1得到的溶剂，干燥，得到白色固体，为化合物VI；
步骤(6)中所述的反应之后，还包括纯化步骤，具体如下：过滤后旋干，经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按6:1配比得到的溶剂，干燥，得到黄色色固体，为化合物VII；
步骤(7)中所述的回流搅拌反应之后，还包括纯化步骤：用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，再除水、过滤、浓缩，经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比6：1得到的溶剂，干燥，得到黄色色固体，为化合物VIII；
步骤(8)中所述的反应后，还包括纯化步骤：加入水，再用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和食盐水洗，再除水、过滤、浓缩，得到浅黄色固体，为化合物IX；
步骤(10)中在所述的搅拌反应后，还包括纯化步骤，如下：往反应体系中加入乙酸乙酯，再加入饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌；用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，除水，过滤、浓缩，得到黄色固体，为化合物XI。
7.根据权利要求1所述的鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法，其特征在于：
步骤(6)如下：将化合物1-VI在pH值＝9～12的条件下与过硫酸氢钾复合盐在溶剂中进行反应，静置分层，分离出有机相，并用二氯甲烷萃取水相，合并的有机相分别用饱和硫代硫酸钠和饱和食盐水洗涤，去除有机相的水分，过滤，得到的滤液中对甲基苯磺酸，在室温下搅拌反应，过滤后除去溶剂。
8.根据权利要求7所述的鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法，其特征在于：
步骤(6)中所述的过硫酸氢钾复合盐为分两次加入，第一次加入反应一段时间后再加入，再反应一段时间。
9.根据权利要求1所述的鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法，其特征在于：
步骤(8)中所述的溴代糖为结构式如A～D所示的溴代糖：
10.根据权利要求1所述的鱼腥草素杂合黄酮类化合物的合成方法，其特征在于：
步骤(9)为：将化合物1-IX在碱存在的条件下在溶剂中先反应，然后用阳离子交换树脂中和，过滤，旋干；得到的油状物溶解在溶剂中，加入Pd(OH)2，将体系中的气体用氢气置换，在室温中搅拌反应，过滤，得到的滤液干燥，得到化合物X。
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