JP2643943B2 - 新規な６−もしくは７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な６−もしくは７−メチレンアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン，その製造方法、そ
れを含有する医薬組成物、および哺乳動物におけるホル
モン依存性癌の治療用としての前記化合物の使用に関す
るものである。

基礎データおよび臨床データは、アンドロゲンの芳香
族化代謝物、すなわちエストロゲンが或る種のホルモン
依存性の癌、たとえば乳癌、子宮癌および卵巣癌などの
成長に伴なう病因性細胞変化に関与するホルモンである
ことを示している。

さらに、エストロゲンは、良性の前立腺肥大（prosta
tic hyperplasia）の病因にも関与する。

内生エストロゲンは、直接の前駆体としてのアンドロ
ステンジオンもしくはテストステロンのいずれかから最
終的に生成される。

特に重要な反応は、酵素アロマターゼによつて行なわ
れるステロイド環Ａの芳香族化である。芳香族化は独特
な反応であつて、エストロゲンの生合成の一連の工程の
最後の工程なので、芳香族化工程と相互作用しうる化合
物から生ずるアロマターゼの有効な抑制は、エストロゲ
ンの循環量、繁殖におけるエストロゲン依存性の過程、
およびエストロゲン依存性腫瘍の抑制に有用な用途を有
することが認められてきた。

アロマターゼ抑制作用を有することが報告されている
公知のステロイド系物質は、たとえば△^１−テストロラ
クトン〔米国特許第2,744,120号〕、４−ヒドロキシ−
アンドロスト−４−エン−3,17−ジオンおよびそのエス
テル〔たとえば、米国特許第4,235,893号参照〕、10−
（1,2−プロパジエニル）−エストロ−４−エン−3,17
−ジオン〔米国特許第4,289,762号〕、10−（２−プロ
ピニル）−エストロ−４−エン−3,17−ジオン〔ジヤー
ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ、
第103巻、第3221頁（1981）および米国特許第4,322,416
号〕、19−チオアンドロステン誘導体〔ヨーロツパ特許
出願第100566号）、アンドロスタ−4,6−ジエン−3,17
−ジオン，アンドロスタ−1,4,6−トリエン−3,17−ジ
オン〔英国特許出願公開第2,100,601号〕、並びにアン
ドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン〔キヤンサー・
リサーチ（補遺）第42巻、第3327頁（1982）〕である。

本発明は、一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは水素もしくはフッ素であり、 R₁は水素もしくはC₁−C₆アルキルであり、 R₂は水素もしくはハロゲンであり、 R₃およびR₄の一方は＝CH₂でありかつ他方は水素もし
くはC₁〜C₄アルキルであり、さらにR₃が＝CH₂である場
合はＲおよびR₄の少なくとも一方は水素以外のものであ
り、R₃が＝CH₂である場合記号 は二重結合を示しかつ記号 は単結合を示し、またはR₄が＝CH₂である場合記号 は二重結合を示す〕 を有する化合物を提供する。

さらに本発明は、その範囲内に全ての可能な異性体、
立体異性体およびその混合物、並びに式（Ｉ）の化合物
の代謝物および代謝前駆体もしくは生物前駆体（biopre
cusor）を包含する。

本明細書の式において、太い実線 は置換基がβ−配置であること、すなわち環の平面より
上方に位置することを示し、波線 は置換基がα−配置、すなわち環の平面より下に位置す
ること、もしくはβ−配置であることのいずれかを示
し、またはその両者、すなわちその混合物であることを
示す。特に式（Ｉ）の化合物においてR₃が＝CH₂である
場合、R₄の置換基はα−配置もしくはβ−配置またはそ
の両者、すなわちその混合物のいずれかとすることがで
き、さらにR₄が＝CH₂であればR₃置換基はα−もしくは
β−配置またはその両者、すなわちその混合物のいずれ
かとすることができる。

同様に、Ｒ置換基はα−配置もしくはβ−配置または
その両者、すなわちその混合物のいずれかとすることが
できる。

したがつて上記本発明は、全ての可能な異性体、たと
えば単一の16α,6α−;16α,7α−;16α,6β−:16α,7
β−;16β,6α−;16β,7α−;16β,6β−および16β,7
β−エピマー、並びに全ての可能はその混合物、たとえ
ば 16（α，β）,6α−;16（α，β）,6β−;16（α，
β）,6（α，β）−;16（α，β）,7α−;16（α，
β）,7−β−;16（α，β）,7（α，β）−;16α,6
（α，β）−;16α,7（α，β）−;16β,6（α，β）
−;16β,7（α，β）−異性体を包含する。したがつ
て、本発明の化合物につき、立体化学に関し特記しない
限り本明細書における特定化合物の例として示す場合、
16−および／または６−もしくは７−置換基の配置は全
ての可能は単一エピマーもしくはその混合物を上記に例
示した通り示すことを意図する。

ハロゲン原子はたとえばフツ素、塩素もしくは臭素、
特にフツ素もしくは塩素、より好ましくはフツ素であ
る。C₁−C₄アルキル基は好ましくはメチルもしくはエチ
ル基、より好ましくはメチル基である。アルキル基は分
枝鎖基であつても直鎖基であつてもよい。

上記したように、本発明はさらにその範囲内に、式
（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる生物前駆体（或いは
プロ薬剤（pro−drugs）としても知られる）すなわち上
記式（Ｉ）とは異なる式を有するが人間に投与した際に
生体内で直接もしくは間接に式（Ｉ）の化合物に変換さ
れる化合物をも包含する。

本発明の好適化合物は、式（Ｉ）において Ｒが水素もしくはフツ素であり、 R₁が水素、メチルもしくはエチルであり、 R₂が水素、塩素もしくはフツ素であり、 R₃およびR₄の一方が＝CH₂でありかつ他方がメチルも
しくはエチルである化合物である。

本発明の具体的化合物の例は場合によりαもしくはβ
−エピマーまたはこれらエピマーのα，β混合物のいず
れであつてもよい化合物であり、たとえば次の化合物で
ある： 16−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−４−クロル−６−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 4,16−ジフルオロ−６−メチレンアンドロスタ−1,4−
ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−１−メチル−４−クロル−６−メチレン
アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 4,16−ジフルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−1,7−ジメチル−６−メチレンアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−４−クロル−７−メチル−６−−メチレ
ンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 4,16−ジフルオロ−７−メチル−６−メチレンアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−1,7−ジメチル−４−クロル−６−メチ
レンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 4,16−ジフルオロ−1,7−ジメチル−６−−メチレンア
ンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 1,7−ジメチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン； ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン； ４−クロル−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−3,17−ジオン； ４−フルオロ−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； ７−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン； 16−フルオロ−７−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン； １−メチル−７−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン； ４−クロル−７−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン； ４−フルオロ−７−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン； ６−メチル−７−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
3,17−ジオン； 16−フルオロ−１−メチル−７−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−４−クロル−７−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−６−メチル−７−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； １−メチル−４−クロル−７−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−3,17−ジオン； １−メチル−４−フルオロ−７−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 1,6−ジメチル−７−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン； ４−クロル−６−メチル−７−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−3,17−ジオン； ４−フルオロ−６−メチル−７−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−1,6−ジメチル−４−クロル−７−メチ
レンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン；およ
び 4,16−ジフルオロ−1,6−ジメチル−７−メチレンアン
ドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン。

本発明の化合物は、 （ａ）式 （II）： 〔式中、記号 R,R₁R₃およびR₄は上記の意味を有する。〕 の化合物をハロゲン化水素酸と反応させて、R₂が水素で
ありかつR,R₁,R₃およびR₄が上上記の意味を有する式
（Ｉ）の化合物を得ることにより、または （ｂ）式 （III）： 〔式中、記号 Ｒ、R₁,R₃およびR₄は上記の意味を有する〕 の化合物を脱水素して、R₂が水素であり、かつR,R₁,R₃
およびR₄が上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物を得る
ことにより、さらに必要に応じ式（Ｉ）の化合物を式
（Ｉ）の他の化合物に変換し、かつ／または必要に応じ
式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離
することによつて得ることができる。

式（II）の化合物とハロゲン化水素酸との反応は公知
方法、たとえばB.カメリノ等、フアルマコ（1956）、第
11巻、第586頁に記載された方法で行なうことができ
る。ハロゲン化水素酸が塩酸もしくは臭化水素酸である
場合、この反応は好ましくは酢酸もしくはエタノール中
にて約０〜約100℃の範囲の温度にて行なわれる。

式（III）の化合物の脱水素は適当な脱水素剤、たと
えばジクロルジシアノベンゾキノン（DDQ）、二酸化セ
レン、クロルアニルまたは無水ベンゼンセレニン酸で処
理して行なうことができる。好ましくはこの種の反応
は、たとえばジオキサン，ベンゼン，トルエンもしくは
ジクロルメタンのような不活性溶剤中にて約40〜約100
℃の範囲の温度でDDQにより処理して行なわれ、反応時
間は約12〜72時間の範囲である。

異性体混合物から単一異性体への分離、並びに式
（Ｉ）の化合物から式（Ｉ）の他の化合物への変換は、
公知方法にしたがつて行なうことができる。たとえば式
（Ｉ）の化合物の６β−メチル誘導体は、低級アルキル
脂肪族アルコール（たとえばエタノール）中で塩基性物
質（たとえば0.1N水酸化ナトリウム）と共に還流加熱し
て対応する（respective）６α−メチル誘導体に変換す
ることができる。

さらに所望に応じて、本明細書中に記載した中間化合
物、たとえば式（III）を有する化合物については同じ
手順にしたがつて、β−メチル誘導体を対応するα−メ
チル誘導体に変換することができる。

式（II）の化合物は、式（IV）： 〔式中、記号 R,R₁,R₃およびR₄は上記の意味を有する。） の化合物の脱水素によつて製造することができる。

式（IV）の化合物の脱水素は、公知方法にしたがつ
て、たとえばD.ウオルカーおよびJ.D.ヒーベルト、ケミ
カル．レビユー、第67巻、第156頁（1967）にしたがいD
DQでの処理により、或いは二酸化セレン、クロルアニル
または無水ベンゼンセレニン酸での処理によつて行なう
ことができる。好ましくはこの反応は、たとえばクロル
ベンゼンもしくは四塩化炭素のような不活性有機溶剤中
で約60〜約120℃の範囲の温度にて無水ベンゼンセレニ
ン酸での処理により行なわれ、反応時間は約２〜約48時
間の範囲である。

式（III）においてR₃が＝CH₂を示しかつＲ、R₁および
R₄が上記の意味を有する化合物は、式（Ｖ）： 〔式中、Ｒ、R₁およびR₄は上記の意味を有する〕 の化合物をメチレン化（methylenation）して得ること
ができる。

式（Ｖ）の化合物のメチレン化、すなわち６−メチレ
ン化は、公知方法にしたがつて、たとえばK.アネン等、
シンセシス（1982）、第34頁の記載にしたがつて行なう
ことができる。好ましくは、式（Ｖ）の化合物をたとえ
ばクロロホルムのような適当な有機溶剤中にて還流温度
で縮合剤、たとえば塩化ホスホリルおよび酢酸ナトリウ
ムの存在下にホルムアルデヒドジエチルアセタールと反
応させる。或いは、この同じ反応をたとえば1,2−ジク
ロルエタン，ジエチルエーテルもしくはジオキサンなど
の他の不活性有機溶剤中にて、たとえば五酸化燐もしく
はｐ−トルエンスルホン酸のような他の適当な縮合剤の
存在下に行なうこともできる。

R₄が＝CH₂であり、R₃が水素でありかつＲおよびR₁が
上記した通りである式（III）の化合物は式（VI）： 〔式中、ＲおよびR₁は上記の意味を有する〕 の化合物を還元し、次いで加水分解しかつ脱水して得る
ことができる。式（VI）の化合物の還元は公知方法にし
たがつて、たとえばアンドール・ハイヨスにより「コン
プレツクス・ハイドライド」（エルセビール出版1979）
に記載されたように行なうことができる。好ましくは、
この還元は低汲アルキルエーテル（たとえばジエチルエ
ーテル）溶液中で水素化アルミニウムリチウムを用いて
約０℃乃至還流温度の範囲の温度で行なわれる。

その後のケタール基の加水分解は、たとえば酸性条件
下で約０℃乃至沸点温度の範囲の温度にて行なうことが
できる。好ましくは、酸性加水分解は約20〜約60℃の範
囲の温度で氷酢酸と水との2:1混合物での処理により行
なわれる。一般に、最後の脱水は加水分解工程の際に生
ずる。或いは、これはピリジン溶液中にて約０〜約30℃
の範囲の温度で塩化チオニルを用いて行なうこともでき
る。

R₄が＝CH₂を示し、R₃がC₁〜C₄アルキルでありかつＲ
およびR₁が上記した通りである式（III）の化合物は、
上記式（VI）の化合物に対するグリニヤール反応および
次いで加水分解および脱水によつて得ることができる。
式（VI）の化合物に対するグリニヤール反応は、有機化
学分野で周知の反応条件、たとえばM.S.カラシユおよび
O.ラインムスにより「非金属物質のグリニヤール反応」
に記載された反応条件にしたがつて行なうことができ
る。好ましくは、グリニヤール試薬は、ジエチルエーテ
ル溶液中にて適当なC₁〜C₄アルキル沃化物とマグネシウ
ムとの反応によつて製造される。

次いで、たとえばベンゼンもしくはテトラヒドロフラ
ンのような適当な溶剤に溶解させた式（VI）の化合物を
添加し、混合物を還流するまで加熱する。或いは、グリ
ニヤル試薬は、適当なC₁〜C₄アルキル臭化物もしくは塩
化物から適当なジ（C₁〜C₄アルキル）エーテルを用いて
製造することもできる。その後の加水分解および脱水工
程は、たとえば上記したような公知方法にしたがつて行
なうことができる。

式（IV）の化合物は、上記したような式（III）の化
合物のエポキシ化（epoxidation）によつて得ることが
できる。式（III）の化合物のエポキシ化は、適当な酸
化剤、好ましくはたとえば36％の濃過酸化水素での処理
によつてアルコール性アルカリ金属水酸化物溶液、好ま
しくはメタノール中のKOHもしくはNaOHにて約０〜約30
℃の範囲の温度で行なうことができ、反応時間は約２時
間乃至約数日間の範囲である。

R₁が上記した通りでありかつＲおよびR₄が水素である
式（Ｖ）の化合物は公知化合物であるか、或いは公知化
合物から公知方法によつて得ることができる。同様に、
ＲおよびR₄が上記の意味を有する式（Ｖ）の化合物は、
ＲおよびR₄が水素である式（Ｖ）の化合物から出発し、
有機化学分野で知られた方法により得ることができる。

式（VI）の化合物は、式（VII）： 〔式中、ＲおよびR₁は上記の意味を有する〕 の化合物をメチレン化して得ることができる。

式（VII）の化合物のメチレン化は、たとえば公知方
法にしたがうウイチツヒ反応によつて行なうことができ
る。式（VII）の化合物は、公知方法にしたがいかつ公
知化合物から出発して得ることができ、たとえばこれら
はＲおよびR₄が両者とも水素である上記式（Ｖ）の化合
物から出発して得ることができる。

本発明の新規な化合物およびその中間化合物におい
て、これらを上記反応にかける前に保護する必要がある
基が存在する場合は、これらを反応が生ずる前に保護
し、次いで反応の完結後に有機化学分野で周知の方法に
したがい脱保護することができる。

本発明の化合物はアンドロゲンからエストロゲンへの
生物変換の抑制剤であり、すなわちこれらはステロイド
系のアロマターゼ抑制剤である。

これら化合物のアロマターゼ抑制活性はトンプソンお
よびシイテリにより記載されたインビトロ試験〔E.A.ト
ンプソンおよびP.K.シイテリ、ジヤーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー、第249巻、第5364頁（197
4）〕を用いて証明され、この方法はヒト胎盤ミクロゾ
ームフラクシヨンを酵素源として使用する。この試験に
おいて、アンドロステンジオンからエストロンへの芳香
族化割合は、〔１β,2β−H³〕アンドロステンジオン
（50nM）を酵素製剤と共にNADPHの存在下で培養し（inc
ubate）、37℃にて20分間培養した際生成するH³ ₂Oの量
を測定することにより算定する。

種々の濃度にて培養された新規化合物は適切なアロマ
ターゼ抑制活性を示した。

アロマターゼを抑制し、したがつてエストロゲンレベ
ルを低下させる能力により、本発明の新規化合物は各種
のエストロゲン依存性の疾患、すなわち乳癌、子宮癌、
卵巣癌および膵臓癌、女性化乳房、良性の胸部疾患、子
宮内膜炎、多房性卵巣病および早発青春期の治療および
予防に有用である。本発明による化合物の他の用途は前
立腺肥大、すなわちエストロゲン依存性の基質組織の病
気における治療および／または予防処置である。

さらに本発明の化合物は、精子過少症に伴なう男性不
妊症の治療並びに排卵および卵着床の抑制能力による女
性の妊娠調節に使用することもできる。

高度の治療指標のため、本発明の化合物は医薬として
安全に使用することができる。たとえば、投与量を増加
させて行く単一投与により測定しかつ処置してから７日
後に測定したネズミにおける本発明による化合物の大凡
の急性毒性（LD₅₀）は無視しうることが判明した。

本発明の化合物は各種の投与形態、たとえば錠剤、カ
プセル、糖衣錠もしくは薄膜被覆錠、溶液もしくは懸濁
液として経口的に、または座薬として経腸的に、或いは
たとえば筋肉内のような非経口的に、或いは静脈内注射
もしくは点滴によつて投与することができる。

投与量は患者の年令、体重、症状および投与経路に依
存し、たとえば成人に対する経口投与に採用される投与
量は毎日１〜５回として１回の投与当り約10〜約150〜2
00mgの範囲とすることができる。

本発明は、本発明による化合物を医薬上許容しうる賦
形剤（これはキヤリヤもしくは希釈剤とすることができ
る）と組合せてなる医薬組成物をも包含する。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、一般に常法
にしたがつて製造され、かつ医薬上適当な形態で投与さ
れる。

たとえば、固体経口投与形態物は活性化合物の他に希
釈剤、たとえば乳糖、デキストロース、蔗糖、セルロー
ス、コーンスターチもしくはポテトスターチ；滑剤、た
とえばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチ
レングリコール；結合剤、たとえば澱粉、アラビアゴ
ム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースもしくはポリビニルピロリドン；解膠剤、たと
えば澱粉、アルギン酸、アルジネートまたはナトリウム
澱粉グリコラート；起泡性混合物；着色料；甘味料；湿
潤剤、たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫
酸；並びに一般に無毒性かつ薬理学上不活性な医薬組成
物中に使用される物質をも含有することができる。前記
医薬製剤は、たとえば混合、顆粒化、打錠、糖被覆また
は膜被覆法により公知方法で製造することができる。経
口投与用の液体分散物はたとえばシロツプ、乳液および
懸濁液とすることができる。

シロツプはキヤリヤとしてたとえば蔗糖、或いは蔗糖
とグリセリンおよび／またはマニトールおよび／または
ソルビトールとの混合物を含有することができる。

懸濁液および乳液はキヤリヤとしてたとえば天然ゴ
ム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニ
ルアルコールを含有することができる。

筋肉内注射用の懸濁液もしくは溶液は活性化合物と共
に医薬上許容しうるキヤリヤ、たとえば無菌水、オリー
ブ油、オレイン酸エチル、グリコール（たとえばプロピ
レングリコール）、並びに所望に応じ適量のリドカイン
塩酸塩を含有することができる。

静脈内注射もしくは点滴のための溶液はキヤリヤとし
てたとえば無菌水を含有することができ、好ましくは無
菌の水性等張塩溶液とすることができる。

座薬は活性化合物と共に医薬上許容しうるキヤリヤ、
たとえばココア脂、ポリエチレングリコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤または
レシチンを含有することができる。

以下、限定はしないが本発明を実施例により説明す
る。

実施例 １ 酢酸ナトリウム（1g）と無水クロロホルム（30ml）と
ホルムアルデヒドジエチルアセタール（30ml,0.24モ
ル）と塩化ホスホリル（3.8ml、0.04モル）と１β,7α
−ジメチル−16α−フルオロアンドロスト−４−エン−
3,17−ジオン（0.896g、2.7ミリモル）との混合物を、
還流下で約５時間、すなわち出発物質が消失するまで攪
拌した。この懸濁物を冷却し、かつ激しく攪拌しながら
飽和炭酸ナトリウム溶液を水層のpHがアルカリ性となる
まで滴加した。有機層を分離し、中性になるまで水洗し
かつ硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、
油状残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフイーによ
り溶出剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いて精製し
た。このようにして純１β,7α−ジメチル−16α−フル
オロ−６−メチレンアンドロスト−４−エン−3,17−ジ
オンが収率60％（0.56g）で得られた。

0.560gの１β,7α−ジメチル−16α−フルオロ−６−
メチレンアンドロスト−４−エン−3,17−ジオンと0.59
gのジクロルジシアノベンゾキノンとを20mlの無水ジオ
キサン中にて約15時間還流させた。この反応混合物を
過し、溶剤を減圧除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解
させ、有機層を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥しかつ
溶剤を減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのク
ロマトグラフイーにかけ、溶出剤としてヘキサン／酢酸
エチル40％を用いることにより0.42gの純1,7α−ジメチ
ル−16α−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−1,4
−ジエン−3,17−ジオンを得た。

実測値:C77.05,H7.80,F5.45.C₂₂H₂₇FO₂としての理論
値:C77.16,H7.95,F5.55。

上記手順にしたがいかつ式（Ｖ）の適当な化合物から
出発して、同様に上記最終生成物の７α,16β−,7β,16
α−および７β,16β−エピマー並びにそのα，β−混
合物を、更には次の化合物を単一のα−又はβ−異性体
及び両者の混合物として製造することができた： 16−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 1,7−ジメチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン； ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン、 N.M.R.δp.p.m.:0.91（3H,d）;0.94（3H,s）;1.16（3H,
s）;4.97（2H,m）;6.14（1H,d）;6.27（1H,d）;7.08（1
H,d） MS（m/Z）:310; 16−フルオロ−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； および ７−ブチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン。

実施例 ２ メチルスルホキシド（20ml）中のカリウムｔ−ブトキ
シド（449mg）の溶液へ、ヨウ化メチルトリフエニルホ
スホニウム（1616mg）を窒素下で20〜25℃にて少しづつ
添加し、得られた混合物をこの温度にてさらに30分間保
つた。

次いで、3,17−ビス（エチレンジオキシ）−5,6α−
エポキシ−16α−フルオロ−１β−メチル−アンドロス
タン−７−オン（433mg）のジメチルスルホキシド溶液
（10ml）を添加し、得られた混合物を４時間かけて徐々
に40℃まで加熱した。この反応混合物を氷上に注ぎ、生
成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、乾燥しか
つ減圧蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーにかけ、ヘキサン／酢酸エチルで溶出させて、
純3,17−ビス（エチレンジオキシ）−5,6α−エポキシ
−16α−フルオロ−１β−メチル−７−メチレンアンド
ロスタン（344mg）を得た。

ベンゼン溶液（40ml）における3,17−ビス（エチレン
ジオキシ）−5,6α−エポキシ−16α−フルオロ−１β
−メチル−７−メチレンアンドロスタン（431mg）を、
マグネシウム（122mg）とヨウ化メチル（710mg）とから
ジエチルエーテル（10ml）中で作成したグリニヤール混
合物に添加した。溶剤を沸点が78℃に達するまで除去し
た。次いで、さらに加熱を３時間続けた。氷と飽和塩化
アンモニウム溶液とを添加し、生成物を酢酸エチルで抽
出しかつ有機層を洗浄および乾燥の後に減圧蒸発させ
た。残留物を酢酸と水との（2:1）混合物（10ml）に溶
解させ、この溶液を40〜50℃にて約６時間加熱した。次
いで、水を加えて生成物を酢酸エチルで抽出した。有機
層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しかつ減圧蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフイーにかけ
て、純16α−フルオロ−１β,6β−ジメチル−７−メチ
レンアンドロスト−４−エン−3,17−ジオン（275mg）
を得た。

0.1N水酸化ナトリウム（1ml）を含有する16α−フル
オロ−１β,6β−ジメチル−７−メチレンアンドロスト
−４−エン−3,17−ジオン（344mg）のエタノール溶液
（10ml）を約30分間加熱還流させた。次いで、エタノー
ルを減圧除去しかつ残留物をベンゼン中にとつた。有機
相を中性になるまで水洗し、乾燥しかつ蒸発させた。残
留物を上記したようにクロマトグラフイー精製にかけ
て、異性体16α−フルオロ−１β,6α−ジメチル−７−
メチレンアンドロスト−４−エン−3,17−ジオン（292m
g）を得た。

16α−フルオロ−１β,6α−ジメチル−７−メチレン
アンドロスト−４−エン−3,17−ジオン（344mg）とジ
クロルジシアノベンゾキノン（363mg）とのジオキサン
（20ml）における混合物を約15時間還流させた。次い
で、得られた懸濁物を冷却し、沈澱物を別しかつ液
を減圧蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、有
機層を水洗し、硝酸ナトリウムで乾燥しかつ溶剤を減圧
除去した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフ
イーにかけ、ヘキサン／酢酸エチルを溶出剤として使用
することにより16α−フルオロ−1,6α−ジメチル−７
−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン
（222mg）を得た。

実測値:C77.08,H7.89,F5.51.C₂₂H₂₇FO₂としての理論
値:C77.16,H7.96,F5.55. 上記手順にしたがいかつ式（VII）の適当な化合物か
ら出発して、上記化合物の16α,6β−、16β,6α−およ
び16β,6β−エピマー、並びにそのα，β−混合物、さ
らに単一のα−もしくはβ−異性体およびその混合物と
して次の化合物を製造することができた； ６−メチル−７−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン； 16−フルオロ−６−メチル−７−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； および 1,6−ジメチル−７−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン。

実施例 ３ ジエチルエーテル（10ml）における水素化アルミニウ
ムリチウム（38mg）の溶液へ、テトラヒドロフラン（10
ml）中の3,17−ビス（エチレンジオキシ）−5,6α−エ
ポキシ−16α−フルオロ−１β−メチル−７−メチレン
アンドロスタン（431mg）の溶液を徐々に添加した。得
られた混合物を20〜25℃にて約18時間攪拌し、次いで酒
石酸カリウムナトリウムの水溶液を添加した。この混合
物を過しかつ減圧下で小体積まで濃縮した。この濃縮
物をジエチルエーテルにとつてから充分に水洗した。エ
ーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、過しかつエ
ーテルを減圧下で除去して粗製3,17−ビス（エチレンジ
オキシ）−16−フルオロ−５−ヒドロキシ−１β−メチ
ル−７−メチレンアンドロスタンを得た。この中間体を
酢酸と水との2:1混合物（5ml）に溶解させ、この溶液を
40〜50℃にて６時間加熱した。次いで、水を添加し、生
成物を酢酸エチルで抽出した。

有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しかつ
減圧蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフイーによつて精製し、純16α−フルオロ−１
β−メチル−７−メチレンアンドロスト−４−エン−3,
17−ジオン（198mg）を得た。16α−フルオロ−１β−
メチル−７−メチレンアンドロスト−４−エン−3,17−
ジオン（331mg）とジクロルジシアノベンゾキノン（363
mg）とをジオキサン溶液（20ml）中にて約15時間還流さ
せた。次いで、沈澱物を別し、液を減圧蒸発させ
た。残留物を酢酸エチルにとり、有機溶液を洗浄し、乾
燥しかつ減圧蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフイーにかけ、ヘキサン／酢酸エチルを溶出剤
として使用することにより純16α−フルオロ−１−メチ
ル−７−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−
ジオン（230mg）を得た。

実測値:C76.75,H7.55,F5.70.C₂₁H₂₅FO₂としての理論
値:C76.80,H7.67,F5.79. 同様な手順にしたがいかつ適当な式（VI）の化合物か
ら出発して、上記最終生成物を16β−エピマーとして、
および16（α，β）−混合物として製造することがで
き、かつ化合物16−フルオロ−７−メチレンアンドロス
タ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを16α−エピマー,16β
−エピマーおよび16（α，β）−エピマー混合物とし
て、さらに化合物１−メチル−７−メチレンアンドロス
タ−1,4−ジエン−3,17−ジオンと７−メチレンアンド
ロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを製造することが
できた。

実施例 ４ 345mgの16α−フルオロ−１β,6β−ジメチル−７−
メチレンアンドロスト−４−エン−3,17−ジオン（その
製造は実施例２に記載した通りである）をメタノール
（20ml）に溶解させ、得られた溶液を０℃まで冷却し
た。次いで、氷冷された36％過酸化水素（2ml）と２％
水酸化ナトリウム（1ml）とを添加した。この混合物を
０〜５℃にて約24時間攪拌し、次いで氷水中へ注ぎ入れ
た。生成物を別し、水洗し、次いで乾燥して4,5−エ
ポキシ−16α−フルオロ−１β:6β−ジメチル−７−メ
チレンアンドロスタン−3,17−ジオンを得た。

クロルベンゼン（30ml）における4,5−エポキシ−16
α−フルオロ−１β,6β−ジメチル−７−メチレンアン
ドロスタン−3,17−ジオン（361mg）と無水ベンゼンセ
レニン酸（360mg）との溶液を90〜100℃にて４時間加熱
した。次いで、溶剤を減圧除去し、残留物をシリカゲル
上でのクロマトグラフイーにかけて、4,5−エポキシ−1
6α−フルオロ−1,6β−ジメチル−７−メチレンアンド
ロスト−１−エン−3,17−ジオン（287mg）を得た。

氷酢酸（5ml）における4,5−エポキシ−16α−フルオ
ロ−1,6β−ジメチル−７−メチレンアンドロスト−１
−エン−3,17−ジオン（359mg）の溶液を、気体塩化水
素により室温にて約30分間処理した。沈澱物を別し、
ジエチルエーテルで洗浄し、次いでシリカゲル上でのク
ロマトグラフイーにかけて純４−クロル−16α−フルオ
ロ−1,6β−ジメチル−７−メチレンアンドロスタ−1,4
−ジエン−3,17−ジオン（245mg）を得た。

実測値:C70.05,H6.85,C19.39,F4.95.C₂₂H₂₆ClFO₂とし
ての理論値:C70.11,H6.95,Cl9.41,F5.04 上記手順にしたがいかつ式（III）の適当な化合物か
ら出発して、上記最終生成物の16β,6β−、16β,6α−
および16α,6α−エピマー、並びにα，β混合物を製造
することができ、さらに適当な場合には単一のα−もし
くはβ−異性体またはその混合物としうる次の化合物を
製造することができた。

４−クロル−７−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
−3,17−ジオン； ４−フルオロ−７−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン； ４−クロル−16−フルオロ−７−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 4,16−ジフルオロ−７−メチレンアンドロスタ−1,4−
ジエン−3,17−ジオン； ４−クロル−１−メチル−７−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−3,17−ジオン； ４−フルオロ−１−メチル−７−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； ４−クロル−６−メチル−７−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−3,17−ジオン； ４−フルオロ−６−メチル−７−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； ４−クロル−16−フルオロ−１−メチル−７−メチレン
アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 4,16−ジフルオロ−１−メチル−７−メチレンアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； ４−クロル−1,6−ジメチル−７−メチレンアンドロス
タ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； ４−フルオロ−1,6−ジメチル−７−メチレンアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； ４−クロル−16−フルオロ−６−メチル−７−メチレン
アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 4,16−ジフルオロ−６−メチル−７−メチレンアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン；および 4,16−ジフルオロ−1,6−ジメチル−７−メチレンアン
ドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン。

実施例 ５ 344mgの16α−フルオロ−１β,7α−ジメチル−６−
メチレンアンドロスト−４−エン−3,17−ジオン（これ
は実施例１に記載したように製造することができる）を
メタノール（20ml）に溶解させた溶液を０〜５℃まで冷
却した。氷冷された36％過酸化水素（2ml）と２％水酸
化ナトリウム（1ml）とを添加し、混合物を０〜５℃に
てさらに24時間攪拌した。次いで、混合物を氷水中に注
ぎ入れ、生成物を別し、水洗しかつ乾燥して16α−フ
ルオロ−4,5−エポキシ−１β,7α−ジメチル−６−メ
チレンアンドロスタン−3,17−ジオン（306mg）を得
た。

クロルベンゼン（30ml）における16α−フルオロ−4,
5−エポキシ−１β,7α−ジメチル−６−メチレンアン
ドロスト−４−エン−3,17−ジオン（361mg）と無水ベ
ンゼンセレニン酸（360mg）との溶液を90〜100℃にて４
時間加熱した。溶剤を減圧蒸発させ、かつ残留物をシリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフイーにかけ、ヘキサ
ン／酢酸エチルを溶出剤として使用することにより純16
α−フルオロ−4,5−エポキシ−1,7α−ジメチル−６−
メチレンアンドロスト−１−エン−3,17−ジオン（269m
g）を得た。

気体塩化水素を氷酢酸（5ml）中の16α−フルオロ−
4,5−エポキシ−1,7α−ジメチル−６−メチレンアンド
ロスト−１−エン−3,17−ジオン（359mg）の溶液中へ
約30分間導入した。次いで、氷を添加し、沈澱物を別
し、ジエチルエーテルで洗浄し、シリカゲル上でのクロ
マトグラフイーにかけて、純16α−フルオロ−４−クロ
ル−1,7α−ジメチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4
−ジエン−3,17−ジオン（264mg）を得た。

実測値:C70.05,H6.89,Cl9.32,F4.99.C₂₂H₂₆ClFO₂とし
ての理論値:C70.11,H6.95,Cl9.41,F5.04。

同じ手順を用いかつ式（III）の適当な化合物から出
発して、上記最終生成物の16α,7β−,16β,7α−およ
び16β,7β−エピマー、並びにそのα，β−混合物を製
造することができ、さらに単一のα−もしくはβ−異性
体並びにその混合物の両者として次の化合物を製造する
ことができた： 16−フルオロ−４−クロル−６−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 4,16−ジフルオロ−６−メチレンアンドロスタ−1,4−
ジエン−3,17−ジオン； ４−クロル−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
1,4−ジエン−3,17−ジオン； ４−フルオロ−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−４−クロル−１−メチル−６−メチレン
アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 4,16−ジフルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； ４−クロル−1,7−ジメチル−６−メチレンアンドロス
タ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； ４−フルオロ−1,7−ジメチル−６−メチレンアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−４−クロル−７−メチル−６−メチレン
アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 4,16−ジフルオロ−７−メチル−６−メチレンアンドロ
スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン；および 4,16−ジフルオロ−1,7−ジメチル−６−メチレンアン
ドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン。

実施例 ６ それぞれ0.150gの重量でありかつ25mgの活性物質を含
有する錠剤を次のように製造することができた： 組成（10000錠につき） ７α−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン 250g 乳糖 800g コーンスターチ 415g 粉末タルク 30g ステアリン酸マグネシウム 5g ７α−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオンと乳糖と半量のコーンスターチとを
混合し、この混合物を次いで0.5mmメツシユ寸法の篩に
強制通過させた。コーンスターチ（10g）を温水（90m
l）に懸濁させ、かつ得られたペーストを用いて粉末を
顆粒化させた。

この顆粒を乾燥し、1.4mmメツシユ寸法の篩で粉砕
し、次いで残量の澱粉、タルクおよびステアリン酸マグ
ネシウムを添加し、慎重に混合しかつ処理して錠剤にし
た。

実施例 ７ それぞれ0.200gで投与されかつ20mgの活性物質を含有
するカプセルを製造することができた： 組成（500個のカプセルにつき）： ７α−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−ジオン 10g 乳糖 80g コーンスターチ 5g ステアリン酸マグネシウム 5g この組成物をツーピースの硬質ゼラチンカプセル中に
カプセル化し、かつ各カプセルにつき0.200gで調剤し
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エンリコ・デイ・サレ イタリー国、ミラン、ビアレ・アンドレ ア・ドリア・５

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素もしくはフッ素であり、 R₁は水素もしくはC₁〜C₆アルキルであり、 R₂は水素もしくはハロゲンであり、 R₃およびR₄の一方は＝CH₂でありかつ他方は水素もしく
   はC₁〜C₄アルキルであり、さらにR₃が＝CH₂である場合
   はＲおよびR₄の少なくとも一方は水素以外のものであ
   り、R₃が＝CH₂である場合記号 は二重結合を示しかつ記号 は単結合を示し、またはR₄が＝CH₂である場合記号 は二重結合を示す］ の化合物。
2. 【請求項２】Ｒが水素もしくはフッ素であり、 R₁が水素、メチルもしくはエチルであり、 R₂が水素、塩素もしくはフッ素であり、かつ R₃およびR₄の一方が＝CH₂でありかつ他方がメチルもし
   くはエチルである特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）
   を有する化合物。
3. 【請求項３】次の化合物： 16−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
   ン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ
   −1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−４−クロル−６−メチレンアンドロスタ
   −1,4−ジエン−3,17−ジオン； 4,16−ジフルオロ−６−メチレンアンドロスタ−1,4−
   ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ
   −1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−１−メチル−４−クロル−６−メチレン
   アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 4,16−ジフルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロ
   スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−1,7−ジメチル−６−メチレンアンドロ
   スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−４−クロル−７−メチル−６−メチレン
   アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 4,16−ジフルオロ−７−メチル−６−メチレンアンドロ
   スタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−1,7−ジメチル−４−クロル−６−メチ
   レンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 4,16−ジフルオロ−1,7−ジメチル−６−メチレンアン
   ドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン； 1,7−ジメチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
   ン−3,17−ジオン； ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
   −3,17−ジオン； ４−クロル−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
   1,4−ジエン−3,17−ジオン； ４−フルオロ−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ
   −1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−７−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
   ン−3,17−ジオン； ６−メチル−７−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン
   −3,17−ジオン； 16−フルオロ−１−メチル−７−メチレンアンドロスタ
   −1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−４−クロル−７−メチレンアンドロスタ
   −1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−６−メチル−７−メチレンアンドロスタ
   −1,4−ジエン−3,17−ジオン； 1,6−ジメチル−７−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエ
   ン−3,17−ジオン； ４−クロル−６−メチル−７−メチレンアンドロスタ−
   1,4−ジエン−3,17−ジオン； ４−フルオロ−６−メチル−７−メチレンアンドロスタ
   −1,4−ジエン−3,17−ジオン； 16−フルオロ−1,6−ジメチル−４−クロル−７−メチ
   レンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン；およ
   び 4,16−ジフルオロ−1,6−ジメチル−７−メチレンアン
   ドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン［単一のα−エ
   ピマー若しくはβ−エピマーとしてまたはその混合物と
   して］ よりなる群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。
4. 【請求項４】次の化合物： ７−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン−3,17−ジオ
   ン； １−メチル−７−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
   −3,17−ジオン； ４−クロル−７−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン
   −3,17−ジオン； ４−フルオロ−７−メチレンアンドロスト−1,4−ジエ
   ン−3,17−ジオン； １−メチル−４−クロル−７−メチレンアンドロスト−
   1,4−ジエン−3,17−ジオン；および １−メチル−４−フルオロ−７−メチレンアンドロスト
   −1,4−ジエン−3,17−ジオン； よりなる群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。
5. 【請求項５】式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素もしくはフッ素であり、 R₁は水素もしくはC₁〜C₆アルキルであり、 R₂はハロゲンであり、 R₃およびR₄の一方は＝CH₂でありかつ他方は水素もしく
   はC₁〜C₄アルキルであり、さらにR₃が＝CH₂である場合
   はＲおよびR₄の少なくとも一方は水素以外のものであ
   り、R₃が＝CH₂である場合記号 は二重結合を示しかつ記号 は単結合を示し、またはR₄が＝CH₂である場合記号 は二重結合を示す］ の化合物の製造法であって，下記式（II）： ［式中、記号 R,R₁,R₃およびR₄は上記の意味を有する］ の化合物をハロゲン化水素酸と反応させて、上記式
   （Ｉ）の化合物を得る方法。
6. 【請求項６】式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素もしくはフッ素であり、 R₁は水素もしくはC₁〜C₆アルキルであり、 R₂は水素であり、 R₃およびR₄の一方は＝CH₂でありかつ他方は水素もしく
   はC₁〜C₄アルキルであり、さらにR₃が＝CH₂である場合
   はＲおよびR₄の少なくとも一方は水素以外のものであ
   り、R₃が＝CH₂である場合記号 は二重結合を示しかつ記号 は単結合を示し、またはR₄が＝CH₂である場合記号 は二重結合を示す］ の化合物の製造法であって、下記式（III）： ［式中、記号 R,R₁,R₃およびR₄は上記の意味を有する］ の化合物を脱水素して、上記式（Ｉ）の化合物を得る方
   法。
7. 【請求項７】適するキャリヤ及び／又は希釈剤、並びに
   活性成分として下記式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素もしくはフッ素であり、 R₁は水素もしくはC₁〜C₆アルキルであり、 R₂は水素もしくはハロゲンであり、 R₃およびR₄の一方は＝CH₂でありかつ他方は水素もしく
   はC₁〜C₄アルキルであり、さらにR₃が＝CH₂である場合
   はＲおよびR₄の少なくとも一方は水素以外のものであ
   り、R₃が＝CH₂である場合記号 は二重結合を示しかつ記号 は単結合を示し、またはR₄が＝CH₂である場合記号 は二重結合を示す］ の化合物を含有する、ホルモン依存性の乳癌、膵臓癌、
   子宮癌又は卵巣癌の治療に使用する為の医薬組成物。
8. 【請求項８】適するキャリヤ及び／又は希釈剤、並びに
   活性成分として下記式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素もしくはフッ素であり、 R₁は水素もしくはC₁〜C₆アルキルであり、 R₂は水素もしくはハロゲンであり、 R₃およびR₄の一方は＝CH₂でありかつ他方は水素もしく
   はC₁〜C₄アルキルであり、さらにR₃が＝CH₂である場合
   はＲおよびR₄の少なくとも一方は水素以外のものであ
   り、R₃が＝CH₂である場合記号 は二重結合を示しかつ記号 は単結合を示し、またはR₄が＝CH₂である場合記号 は二重結合を示す］ の化合物を含有する、前立腺肥大の治療に使用する為の
   医薬組成物。