HU226122B1 - Pharmaceutical composition in gel form for topical use containing nimesulide and process for preparation thereof - Google Patents
Pharmaceutical composition in gel form for topical use containing nimesulide and process for preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU226122B1 HU226122B1 HU0001486A HUP0001486A HU226122B1 HU 226122 B1 HU226122 B1 HU 226122B1 HU 0001486 A HU0001486 A HU 0001486A HU P0001486 A HUP0001486 A HU P0001486A HU 226122 B1 HU226122 B1 HU 226122B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- phase
- compositions according
- nimesulide
- active ingredient
- Prior art date
Links
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 23
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 8
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 2
- 150000001954 decanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003655 tactile properties Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A nimeszulid ismert gyulladáscsökkentő szer, amelynek a gyógyhatását néhányszor már igazolták. Ennek a hatóanyagnak azonban az a hátránya, hogy kedvezőtlen fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkezik. A nimeszulid helyileg alkalmazható készítményekben való felhasználásának valójában az a legnagyobb akadálya, hogy ez a vegyület vízben oldhatatlan és ugyanakkor rosszul oldódik az ilyen készítményekben szokásosan alkalmazott oldószerekben és alapanyagokban.
A WO 96/11002 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetnek néhány, külsőleg alkalmazható nimeszulidkészítményt. Ezekben a készítményekben a hatóanyag-részecskék diszpergált állapotban vannak jelen egy olyan közegben, amely - krémek esetében hidrofil polimert, olajszerű anyagot, felületaktív anyagot, bázikus anyagot és vizet tartalmaz.
Az alkalmazásnál nem tesznek említést gélrendszerekről, különösen nem olyanokról, amelyekben a hatóanyag víztől eltérő oldószerekben van diszpergálva. Ráadásul a WO 96/11002 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban javasolt készítmények nem küszöbölnek ki egyes, a rendszer stabilitásával és a hatóanyag biológiai értékesíthetőségével kapcsolatos nehézségeket.
Azt tapasztaltuk, hogy mind a rendszer stabilitása, mind a hatóanyag felszabadulása és felszívódása - tehát a hatóanyag biológiai értékesíthetőségének javulása - szempontjából jelentős előnyök származnak abból, ha karboxi-vinil-polimeren vagy más, megfelelő gélképző szeren alapuló gélt oldószerként etanolt, izopropanolt vagy dietilénglikol-monoetil-étert tartalmazó nimeszuliddiszperzióval kombinálunk.
A gélképző hatást előnyösen sav alakjában alkalmazott, kémiai szempontból gyenge savként viselkedő karboxi-vinil-polimergyanta semlegesítésével érjük el. Ami a semlegesítéshez alkalmazandó bázist illeti, különösen sikeresnek bizonyultak az 1:1 sav/bázis sztöchiometrikus aránynak megfelelő mennyiségben felhasznált gyenge bázisok, például a trietanol-amin és a diizopropanol-amin.
A gélképző művelethez karbomerként felhasznált karboxi-vinil-polimert akrilsavból/metakrilsavból kiindulva állítjuk elő és 0,1-5 tömeg%, előnyös esetben 0,5-2,5 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk. Gélképző szerként előnyösen lehet felhasználni 0,5-10 tömeg% mennyiségben a „sepigel („sepic) kereskedelmi néven ismert poliakrilamid-izoparaffint.
A találmány szerinti gélrendszerek elkészítéséhez felhasznált nemvizes oldószerek alkalmazása kétségtelenül előnyös mind a fizikai-kémiai tulajdonságok, mind a nimeszulid felszabadulási és felszívódási jellemzői szempontjából. A találmány mindenekelőtt az etanol, izopropanol és dietilénglikol-monoetil-éter oldószerek alkalmazására vonatkozik. Az utolsónak említett oldószer - a lipidek által alkotott dermális gátra gyakorolt oldóhatásának köszönhetően - különösen hatásosnak bizonyult a hatóanyag-felszívódás fokozásában.
Az említett oldószerhatást - amely bár elősegíti a nimeszulid felszívódását, hátrányosan befolyásolhatja a bőr hidratálódását - ellensúlyozzák a gélnek a karboxi-vinil-polimeren alapuló filmképző és tapintási érzetet kialakító tulajdonságai.
A találmány szerinti kompozíciók viszkozitása és pH-ja tág határértékek között változhat. Ami a viszkozitást illeti, az néhányszor 10-3 Pa-s-től kezdve akár 103 Pas-nél nagyobb érték is lehet, míg a pH-tartomány előnyös esetben 5-7. A víz mennyisége 40-95 tömeg% lehet, míg az oldószer mennyisége - amely attól is függ, hogy milyen mértékben vesz részt vizes fázis elpárologtatósában - etanol és izopropanol esetében 5-20 tömeg%, előnyös esetben körülbelül 10 tömeg%. Másrészről, ami a dietilénglikol-monoetil-étert illeti, diffúziós és permeációs tulajdonságai abban az esetben mutatkoznak meg, ha a koncentrációja 5-40 tömeg%, előnyös esetben körülbelül 15 tömeg%.
A nimeszulid hatóanyag tág koncentrációtartományban diszpergálható, előnyös koncentrációja 0,5 tömeg% és 7 tömeg% között van.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak lipofil kötőanyagokat is - például kapril-észtereket vagy kaprin-észtereket vagy gliceril(8)OE-t -, amelyek képesek javítani mind a hatóanyag felszívódását, mind a készítmény terülőképességét és „bőrérzetet” biztosító jellemzőit.
Alkalmazhatók továbbá megfelelő tartósítóelegyek és lipofil nyersanyagok, amelyek korlátozni képesek minden olyan nem kívánt hatást, amelyet az idéz elő, hogy az oldószer a bőr felszínéről eltávolítja a lipideket.
A tartósítószer - például az imidazolidinil-karbamídból és stabilizált parabenekből álló elegy - a benne levő, széles spektrumú mikrobaellenes hatóanyagok révén mikrobiológiai védelmet nyújt. A stabilitást biztosítja továbbá valamilyen komplexképző szer - például EDTA - jelenléte. Ez a komplexképző szer képes arra, hogy bármilyen veszélyes ionnal kelátot képezzen és így a viszkozitási indexet megfelelő szinten tartsa.
Tekintettel arra, hogy a víz nagy koncentrációban van jelen, az EDTA fokozza a tartósítószer mikroorganizmusok elleni hatását.
A találmány szerinti kompozíciók tartalmazhatnak továbbá 1-15 tömeg% bőrpuhító szert/nedvesítőszert - például acetil-észtereket -, 0,3-0,5 tömeg% koleszterint, 1-30 tömeg% glicerint, 1-10 tömeg% izopropilmirisztátot, 0,05-5,5 tömeg% izopropil-palmitátot, 1-20 tömeg% lecitint, 0,5-15 tömeg% lanolin-alkoholokat, 4-95 tömeg% vazelint, 1-20 tömeg% szójalipideket, 0,1-10 tömeg% a bőrön keresztüli felszívódást fokozó szereket - például 2-pirrolidont -, 5-50 tömeg% propilénglikolt és 0,1-10 tömeg% pirrolidonszármazékokat.
A találmány tárgyát képező kompozíciók előállítására alkalmas eljárás a következő lépésekből áll:
- a karboxi-vinil-polimer gélképző szert tartalmazó, diszpergált fázis elkészítése;
- az alkohol oldószer beadagolása, a nimeszulid hatóanyag diszpergálása, valamint a tartósítószerek és a stabilizálószerek beadagolása; és
- a kiválasztott bázissal a műgyanta semlegesítése.
HU 226 122 Β1
Oldószerként dietilénglikol-monoetil-étert tartalmazó rendszerek esetében az eljárás műveleti sorrendje például a következő lehet:
- a vízoldható tartósítószereket és a homogénen diszpergált karboxi-vinil-polimert tartalmazó vizes fázis elkészítése;
- a dietilénglikol-monoetil-éterben tartósítószereket - parabeneket valamint a hatóanyag diszperzióját tartalmazó fázis elkészítése; a kaprinsav/kaprinsav-észtereket és gliceril(8)OE-t tartalmazó fázis beadagolása;
- a hatóanyagot tartalmazó fázisnak a karboxi-vinilpolimert tartalmazó vizes fázisban való szuszpendálásával a diszperzió elkészítése;
- a vizes fázisban megfelelően szolubilizált stabilizálószerek elkészítése; és
- a kiválasztott bázissal a műgyanta semlegesítése.
A találmány szerinti kompozíciók előnyei a következők:
- képesek szolubilizálni a nimeszulidot;
- a hatóanyag gyorsan felszabadul a gél hordozóanyagból;
- képesek elősegíteni a felszívódást; és
- visszaszorítják a kiváltott dehidratációs jelenségeket.
A találmány szerinti kompozíciók jól tolerálhatónak bizonyultak mind a nyulakon és a tengerimalacokon végzett állatkísérletek, mind a klinikai vizsgálatok során.
A találmány szerinti kompozíciók hatásosságát jól ismert farmakológiai tesztekkel vizsgáltuk: ultraibolya sugárzással bőrpirosságot idéztünk elő tengerimalacokon, krotonolajjal gyulladást váltottunk ki tengerimalacok fülében és karrageninnel sarjdaganatot idéztünk elő patkányokban.
A dermális abszorpciót 14C nimeszulid alkalmazásával vizsgáltuk mind patkányokon, mind önként jelentkező embereken. Egyik esetben sem mértünk jelentős nimeszulidkoncentrációkat a kísérleti alanyok szervezetében.
A találmány szerinti kompozíciókat kettős vakpróbán alapuló, ellenőrzött kísérleti terv szerint klinikailag vizsgáltuk 200 olyan betegen is, akiknek felső végtagi íngyulladásuk volt vagy bokarándulást szenvedtek.
A placebóval összehasonlítva a találmány szerinti kompozíciók statisztikusan szignifikáns módon hatásosaknak bizonyultak.
A továbbiakban példaként néhány, a találmány szerinti eljárással előállított készítményt ismertetünk.
1. példa
| Fázisok | Komponensek | Tömeg% |
| A) fázis | tisztított víz | q.s. |
| imidazolidinil-karbamid | 0,20 | |
| EDTA-tetranátrium-só | 0,10 |
| Fázisok | Komponensek | Tömeg% |
| B) fázis | karbomer (CARBOPOL 1382) | 1,20 |
| C) fázis | parabenelegy | 0,20 |
| vazelin | 1,00 | |
| D) fázis | izopropanol | 10,00 |
| E) fázis | nimeszulid | - |
| F) fázis | tisztított víz | 10,00 |
| trietanol-amin | 0,60 |
Nimeszulidot négy eltérő koncentrációban - vagyis 2 tömeg%-ban, 3 tömeg%-ban, 4 tömeg%-ban és 5 tömeg%-ban - tartalmazó készítményeket állítottunk elő, és az egyes, adott koncentrációjú kompozíciókból három eltérő 5 kg-os adagot készítettünk.
Az A)+B) fázist, vagyis a Carbopolnak vizet és konzerválószereket tartalmazó oldatban való diszpergálásával kapott diszperziót úgy állítottuk elő, hogy a gélt a környezet hőmérsékletén 2 napon át addig duzzasztótok, amíg homogén diszperziót nem kaptunk. A C) fázist vízfürdőn melegített Gianke&Kunkel PM43 típusú lapátos keverőgépben állítottuk elő.
Az izopropanol beadagolása után a homogenizálást Guarniero Mantelli F43CV2 típusú homogenizálókészülékben hajtottuk végre.
A készítményt úgy is elő lehet állítani, hogy a Carbopolt vákuumban turbina alkalmazásával vízben diszpergáljuk, a diszperziót a C) fázis beadagolása után lapátokkal keverjük, majd az izopropanol hozzáadása után vákuumban ismét turbinával homogenizálunk.
Tartósítószerként a p-hidroxi-benzoesav metil-, etil-, propil- és butil-észtereit tartalmazó porkeveréket alkalmaztunk. A p-hidroxi-benzoesav metil-, etil- és propil-észterei az Olasz Gyógyszerkönyv XI. kiadásában szerepelnek, a p-hidroxi-benzoesav butil-észtere pedig az USP (az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve) XXIII. kötetében található.
Ehhez a keverékhez adtuk hozzá az imidazolidinilkarbamid tartósítószert.
2. példa
| Komponensek | Mennyiség, tömeg0/» |
| Víz | 83,40 |
| Etanol | 10,00 |
| Nimeszulid | 3,00 |
| Karbomer (CARBOPOL 1382) | 1,40 |
| Petrolátum | 1,00 |
| Trietanol-amin | 0,70 |
| Imidazolidinil-karbamid | 0,20 |
| Metil-, etil- és propil-parabenek | 0,20 |
| EDTA-tetranátrium-só | 0,10 |
HU 226 122 Β1
Nimeszulidot négy eltérő koncentrációban - vagyis tömeg%-ban, 3 tömeg%-ban, 4 tömeg%-ban és 5 tömeg%-ban - tartalmazó készítményeket állítottunk elő, és az egyes, adott koncentrációjú kompozíciókból három eltérő 5 kg-os adagot készítettünk.
5. példa
| Fizikai-kémiai jellemzők | Az elkészítéskor | Szobahőmérsékleten 45 napos tá- rolás után | 40 °C-on 45 napos tárolás után |
| Külső megjele- nés | átlátszatlan, fehér színű gél | átlátszatlan, fehér színű gél | átlátszatlan, fehér színű gél |
| pH | 5,00 | 5,03 | 4,98 |
Egyáltalán nem tapasztaltunk szétválást vagy viszkozitáscsökkenést.
3. példa
| Komponensek | Tömeg% |
| Víz | 83,40 |
| Izopropanol | 10,00 |
| Nimeszulid | 3,00 |
| Karbomer (CARBOPOL 1382) | 1,40 |
| Petrolátum | 1,00 |
| Trietanol-amin | 0,60 |
| Imidazolidinil-karbamid | 0,20 |
| Metil-, etil- és propil-parabenek | 0,20 |
| EDTA-tetranátrium-só | 0,10 |
| Fizikai-kémiai jellemzők | Az elkészítéskor | Szobahőmérsékleten 45 napos tárolás után | 40 ’C-on 45 napos tárolás után |
| Külső megjele- nés | átlátszatlan, fehér színű gél | átlátszatlan, fehér színű gél | átlátszatlan, fehér színű gél |
| pH | 5,00 | 5,03 | 5,01 |
Egyáltalán nem tapasztaltunk szétválást vagy viszkozitáscsökkenést.
4. példa
| Fázisok | Komponensek | Tömeg% |
| A) fázis | tisztított víz | q.s. |
| gliceril(8)OE | ||
| kaprilát/kaprinát | 2,00 | |
| imidazolidinil-karbamid | 0,20 | |
| EDTA-tetranátrium-só | 0,10 | |
| B) fázis | karbomer (CARBOPOL 940) | 1,00 |
| C) fázis | parabenelegy | 0,20 |
| dietilénglikol-monoetil-éter | 15,00 | |
| nimeszulid | - | |
| D) fázis | tisztított víz | 10,00 |
| trietanol-amin | 0,50 |
| Komponensek | Tömeg% | ||
| Víz | 83,40 | ||
| Dietilénglikol-monoetil-éter | 15,00 | ||
| Nimeszulid | 3,00 | ||
| Karbomer (CARBOPOL 940) | 1,00 | ||
| PEG-8-kaprilsav/kaprinsav-gliceridek | 2,00 | ||
| Trietanol-amin | 0,50 | ||
| Imidazolidinil-karbamid | 0,20 | ||
| Metil-, etil- és propil-parabenek | 0,20 | ||
| EDTA-tetranátrium-só | 0,10 | ||
| Fizikai-kémiai jellemzők | Az elkészítéskor | Szobahőmérsékleten 45 napos tá- rolás után | 40 ’C-on 45 napos tárolás után |
| Külső megjele- nés | átlátszatlan, fehér színű gél | átlátszatlan, fehér színű gél | átlátszatlan, fehér színű gél |
| pH | 5,20 | 5,18 | 5,21 |
Egyáltalán nem tapasztaltunk szétválást vagy viszkozitáscsökkenést.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Helyileg alkalmazható nimeszulidkészítmények gélrendszerek formájában, azzal jellemezve, hogy gyenge bázisok vagy poliakrilamid-izoparaffin vizes oldataival semlegesített karboxi-vinil-polimert és oldószerként etanolt, izopropanolt vagy dietilénglikol-monoetil-étert tartalmaznak.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy oldószerként 5-20 tömeg%-ban etanolt vagy izopropanolt tartalmaznak.
- 3. A 2. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy oldószerként 10% etanolt vagy izopropanolt tartalmaznak.
- 4. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy oldószerként 5-40 tömeg% dietilénglikol-monoetil-étert tartalmaznak.
- 5. A 4. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy 15 tömeg% dietilénglikol-monoetil-étert tartalmaznak.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy a karboxi-vinil-polimer semlegesítésére gyenge bázisként trietanol-amint vagy diizopropanol-amint tartalmaznak.HU 226 122 Β1
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy a nimeszulid hatóanyagot 0,5-7 tömeg% koncentrációban, diszpergált állapotban tartalmazzák.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy további komponensként a bőrpuhító szerek, a nedvesítőszerek, a felszívódást fokozó anyagok, valamint a konzerválószerek közül kiválasztott adalék anyagokat tartalmaznak.
- 9. A 8. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy konzerválószerként imidazolidinil-karbamidot, parabeneket és EDTA-t tartalmaznak.
- 10. Eljárás az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a következő lépésekből áll:- a karboxi-vinil-polimer gélképző szert tartalmazó, diszpergált fázis elkészítése;- az alkohol oldószer beadagolása, a nimeszulid hatóanyag diszpergálása, valamint a tartósítószerek és a stabilizálószerek beadagolása; és- a kiválasztott bázissal a műgyanta semlegesítése.
- 11. Eljárás a 4. vagy az 5. igénypont szerinti készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a következő lépésekből áll:- a vízoldható tartósítószereket és a homogénen diszpergált karboxi-vinil-polimert tartalmazó vizes fázis elkészítése;- a dietiíénglikol-monoetil-éterben tartósítószereket - parabeneket -, valamint a hatóanyag diszperzióját tartalmazó fázis elkészítése; a kaprinsav/kaprinsav-észtereket és gliceril(8)OE-t tartalmazó fázis beadagolása;- a hatóanyagot tartalmazó fázisnak a karboxi-vinilpolimert tartalmazó vizes fázisban való szuszpendálásával a diszperzió elkészítése;- a vizes fázisban megfelelően szolubilizált stabilizálószerek elkészítése; és- a kiválasztott bázissal a műgyanta semlegesítése.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI000408A IT1289973B1 (it) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Sistemi gelificati di nimesulide per uso topico |
| PCT/EP1998/000990 WO1998037879A1 (en) | 1997-02-25 | 1998-02-20 | Nimesulide gel systems for topical use |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0001486A2 HUP0001486A2 (hu) | 2000-10-28 |
| HUP0001486A3 HUP0001486A3 (en) | 2002-11-28 |
| HU226122B1 true HU226122B1 (en) | 2008-04-28 |
Family
ID=11376173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001486A HU226122B1 (en) | 1997-02-25 | 1998-02-20 | Pharmaceutical composition in gel form for topical use containing nimesulide and process for preparation thereof |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020119997A1 (hu) |
| EP (1) | EP0971708B1 (hu) |
| JP (1) | JP2001513093A (hu) |
| KR (1) | KR100413143B1 (hu) |
| CN (1) | CN1148174C (hu) |
| AT (1) | ATE210437T1 (hu) |
| AU (1) | AU723843B2 (hu) |
| BG (1) | BG64664B1 (hu) |
| BR (1) | BR9807729A (hu) |
| CA (1) | CA2279277A1 (hu) |
| CU (1) | CU22836A3 (hu) |
| CZ (1) | CZ293665B6 (hu) |
| DE (2) | DE69802913T2 (hu) |
| DK (1) | DK0971708T3 (hu) |
| EE (1) | EE04041B1 (hu) |
| ES (1) | ES2169506T3 (hu) |
| GE (1) | GEP20022628B (hu) |
| HK (1) | HK1025265A1 (hu) |
| HU (1) | HU226122B1 (hu) |
| ID (1) | ID22668A (hu) |
| IL (1) | IL131128A (hu) |
| IS (1) | IS2090B (hu) |
| IT (1) | IT1289973B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA99007468A (hu) |
| NO (1) | NO994040L (hu) |
| PL (1) | PL190603B1 (hu) |
| PT (1) | PT971708E (hu) |
| RS (1) | RS49700B (hu) |
| RU (1) | RU2181285C2 (hu) |
| SK (1) | SK284809B6 (hu) |
| TR (1) | TR199902034T2 (hu) |
| UA (1) | UA50807C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998037879A1 (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU718356B2 (en) * | 1998-01-12 | 2000-04-13 | Panacea Biotec Limited | A parenteral water-miscible non-intensely coloured injectable composition of non-steroidal anit-inflammatory drugs |
| GB2340751B (en) * | 1998-08-12 | 2003-11-05 | Edko Trading Representation | Pharmaceutical compositions |
| AU1888900A (en) * | 1999-05-31 | 2000-12-18 | Shashikant Prabhudas Kurani | A novel formulation of n-(4-nitro-2-phenoxyphenyl)methanesulfonamide |
| ES2283425T3 (es) | 2000-08-03 | 2007-11-01 | Antares Pharma Ipl Ag | Nueva composicion para la administracion transdermica y/o transmucosa de compuestos activos que asegura niveles terapeutiocos adecuados. |
| US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
| US7198801B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
| ES2222817B1 (es) * | 2003-07-25 | 2007-03-01 | Luis Ucelay Sanz | Gel frio. |
| MXPA06003316A (es) | 2003-10-10 | 2006-06-08 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulacion farmaceutica transdermica para minimizar los residuos en la piel. |
| US7425340B2 (en) | 2004-05-07 | 2008-09-16 | Antares Pharma Ipl Ag | Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents |
| WO2007124250A2 (en) | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application |
| WO2006125642A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
| TR200906775A1 (tr) * | 2009-09-02 | 2011-03-21 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Nimesulid ve kas gevşetici kombinasyonları |
| CN102068404A (zh) * | 2009-11-25 | 2011-05-25 | 中国人民武装警察部队医学院 | 一种尼美舒利温度敏感水凝胶及其制备方法 |
| RU2711090C2 (ru) * | 2015-01-23 | 2020-01-15 | Др. Редди'С Лабораториз Лимитед | Неокрашивающая гелевая композиция, содержащая нимесулид, для местного применения |
| RU2593777C1 (ru) * | 2015-04-20 | 2016-08-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Гелевая форма нимесулида, обладающая противовоспалительным и анальгетическим действием |
| CN108158993A (zh) * | 2018-01-12 | 2018-06-15 | 连云港本草美汇医药科技有限公司 | 一种祛痘控油微乳凝胶剂及其制备方法与应用 |
| EP4297765A4 (en) * | 2021-02-25 | 2025-02-19 | Alphyn Biologics Llc | COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF TOPICAL DERMATOLOGICAL BACTERIAL SKIN CONDITIONS |
| PL244577B1 (pl) | 2021-12-16 | 2024-02-12 | Univ Gdanski | Sole nimesulidu i sposób otrzymywania kryształów soli nimesulidu |
| PL444224A1 (pl) | 2023-03-28 | 2024-09-30 | Uniwersytet Gdański | Sól potasowa nimesulidu oraz sposób otrzymywania kryształów soli potasowych nimesulidu |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1251838B (it) * | 1991-09-20 | 1995-05-26 | Lpb Ist Farm | Uso della nimesulide nel trattamento della cataratta |
| BR9509183A (pt) * | 1994-10-05 | 1997-12-30 | Helsinn Healthcare Sa | Agente antiinflamatório para uso externo |
| HUP9601442A3 (en) * | 1995-07-25 | 1999-03-29 | Panacea Biotec Ltd | Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them |
| EE03419B1 (et) * | 1995-10-05 | 2001-06-15 | Helsinn Healthcare S.A. | Välispidiselt kasutatav põletikuvastane vahend |
| HUP9601443A3 (en) * | 1996-05-29 | 1999-03-29 | Panacea Biotec Ltd | Injectable analgetic pharmaceutical compositions for intramuscular use containing nimesulid, and process for producing them |
| IT1291278B1 (it) * | 1996-07-05 | 1999-01-07 | Errekappa Euroterapici S P A | Preparazione farmaceutica a base di nimesulide per uso topico |
-
1997
- 1997-02-25 IT IT97MI000408A patent/IT1289973B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-20 DK DK98910713T patent/DK0971708T3/da active
- 1998-02-20 JP JP53727798A patent/JP2001513093A/ja not_active Ceased
- 1998-02-20 ID IDW990895A patent/ID22668A/id unknown
- 1998-02-20 EP EP98910713A patent/EP0971708B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-20 DE DE69802913T patent/DE69802913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-20 PT PT98910713T patent/PT971708E/pt unknown
- 1998-02-20 DE DE0971708T patent/DE971708T1/de active Pending
- 1998-02-20 HU HU0001486A patent/HU226122B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 SK SK1141-99A patent/SK284809B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 ES ES98910713T patent/ES2169506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-20 AU AU64992/98A patent/AU723843B2/en not_active Ceased
- 1998-02-20 PL PL98335141A patent/PL190603B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 AT AT98910713T patent/ATE210437T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 RU RU99120392/14A patent/RU2181285C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 EE EEP199900355A patent/EE04041B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 CN CNB988027364A patent/CN1148174C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-20 RS YUP-385/99A patent/RS49700B/sr unknown
- 1998-02-20 IL IL13112898A patent/IL131128A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 BR BR9807729-5A patent/BR9807729A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-20 GE GEAP19984969A patent/GEP20022628B/en unknown
- 1998-02-20 CA CA002279277A patent/CA2279277A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-20 KR KR10-1999-7007621A patent/KR100413143B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 US US09/380,044 patent/US20020119997A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-20 MX MXPA99007468A patent/MXPA99007468A/es active IP Right Grant
- 1998-02-20 CZ CZ19992986A patent/CZ293665B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 WO PCT/EP1998/000990 patent/WO1998037879A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-20 UA UA99084652A patent/UA50807C2/uk unknown
- 1998-02-20 TR TR1999/02034T patent/TR199902034T2/xx unknown
-
1999
- 1999-07-30 IS IS5143A patent/IS2090B/is unknown
- 1999-08-10 BG BG103645A patent/BG64664B1/bg unknown
- 1999-08-20 NO NO994040A patent/NO994040L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-08-23 CU CU1999117A patent/CU22836A3/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-27 HK HK00104697A patent/HK1025265A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-26 US US10/254,862 patent/US7186755B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226122B1 (en) | Pharmaceutical composition in gel form for topical use containing nimesulide and process for preparation thereof | |
| JP3559973B2 (ja) | 爪糸状菌症処置用皮フ病学的組成物中への親水性浸透剤の使用及び相当する組成物 | |
| KR860001801B1 (ko) | 국소용 소염조성물의 제조방법 | |
| WO2019014380A1 (en) | PLATFORMS FOR TOPICAL ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS AND METHODS OF PREPARATION THEREOF | |
| CA2135598A1 (en) | Anhydrous formulations for administering lipophilic agents | |
| JP2555555B2 (ja) | 抗真菌性外用製剤 | |
| CA3020157C (en) | Topical composition comprising tacrolimus | |
| US4670254A (en) | Gel preparations for topical application of diclofenac sodium | |
| JP4195178B2 (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| PL177710B1 (pl) | Miejscowa kompozycja przeciwzapalna, sposób wytwarzania miejscowej kompozycji przeciwzapalnej i sposób rozpuszczania piroksikamu | |
| EA029402B1 (ru) | Трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, комбинированный трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей и способ его получения | |
| JPS6218526B2 (hu) | ||
| JP2009249348A (ja) | 塩酸ブテナフィン含有水性貼付剤 | |
| KR101894891B1 (ko) | 흡수가 증가된 덱시부프로펜 에멀젼 함유 겔 제형 | |
| KR100288190B1 (ko) | 피록시캄 함유 알콜성 하이드로겔 조성물 | |
| KR100979347B1 (ko) | 항진균 조성물 | |
| WO2016157112A1 (en) | Topical spray compositions of mometasone furoate | |
| WO2011135073A1 (de) | Adhesive retardformulierungen zur lokalen verabreichung von curcumin | |
| HU224686B1 (hu) | Külsőleg alkalmazható, nimeszulidot tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására | |
| JP2894843B2 (ja) | 外用抗炎症剤 | |
| TR2021007476A2 (tr) | Kas gevşeti̇ci̇ ajanlar i̇le kombi̇nasyon hali̇nde i̇ndometazi̇n i̇çeren topi̇kal bi̇leşi̇mler | |
| JPH11147826A (ja) | 経皮吸収性の向上方法及び皮膚外用剤 | |
| KR19980048265A (ko) | 신규 외용제제 조성물 | |
| KR20020006555A (ko) | 국소마취제를 함유하는 외용 겔제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |