CN108158993A - 一种祛痘控油微乳凝胶剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种祛痘控油微乳凝胶剂及其制备方法，该微乳凝胶剂由水杨酸0.1份至2份，烟酰胺0.1份至3份，抗坏血酸0.1份至3份，红没药醇0.01份至0.1份，吡咯烷酮羧酸锌0.01份至0.2份，泛醇0.01份至0.5份，甘草酸二钾0.01份至0.2份，油相1份至20份，表面活性剂1份至15份，助表面活性剂1份至10份，凝胶基质材料0.1份至10份，pH调节剂0.1份至5份，防腐剂0.1份至1份，去离子水制成。本发明提供的微乳凝胶剂通过皮肤给药，可以增加经皮渗透速率，促进多活性成分的透皮吸收，能够起到缓释长效的目的，产品稳定性好，具有很好的祛痘功效，制备工艺简单，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药、化妆品技术领域，具体涉及一种祛痘控油微乳凝胶剂及其制备方法。
背景技术
化妆品中活性成分透过皮肤吸收的程度决定其功效，任何化妆品都要通过适宜的载体才能发挥应有的功效。也就是说，该化妆品基质的组成和性质，直接影响其有效成分的吸收。
微乳(microemulsion,ME)是一种由水相、油相、表面活性剂及助表面活性剂所组成的外观澄清透明、液滴粒径小于100nm的、且热力学和动力学均十分稳定的液态体系。微乳的乳滴粒径极小，可以自由分散在另一种液体之中而形成胶体分散系统，其乳滴形状多为球形，且大小基本均一，流动性良好，即使在一定温度下长时间放置、加热、高压灭菌、离心分离也不会使之分层。微乳作为有效成分载体和透皮吸收渗透剂，与普通乳剂相比，微乳粒径微小至纳米级、且分布非常均匀。因此，微乳制剂可以更好的与有效成分相融合和均匀分布，使其透皮吸收作用更好，生物利用度更高；同时，微乳制剂性质更加稳定，且制备更加容易实现产业化。
凝胶剂能在比较长的时间里与作用部位紧密黏附，从而增加有效成分的透皮吸收量。凝胶剂吸湿性强，能与水溶液混合并能吸收组织渗出液，有利于皮肤分泌物的清除，而且涂抹后容易干燥。凝胶剂稳定性及透气性较好，化学性质稳定安全，无刺激性及过敏反应。同时，凝胶剂没有油腻性，使用方便，不会污染衣物、且易于清洗。
微乳凝胶剂作为透皮给药载体，它集中了微乳对药物的彻底分散性、凝胶对皮肤的粘合性、在外力下的变形流动性，使药物能理想的均匀涂于皮肤表面。微乳凝胶剂与皮肤接触后，可以使药物在高浓度时长时间释放、增加药物透皮速率、具有更好的透皮吸收效果，并且皮肤刺激性小，从而达到提高药效和安全性的目的。微乳凝胶剂作为一种新剂型，兼备微乳剂和凝胶剂的双重优点，能显著提高药物溶解度，增加制剂黏附性，提高生物利用度。
随着生活水平的不断提高，环境污染比较严重，生活压力日益增大，导致部分青少年及成年人患青春痘的情况越来越多，不仅影响了日常生活，而且造成精神与经济上的负担。青春痘在医学上称为痤疮，是常见的一种皮脂腺慢性病，发病原因主要是皮脂腺分泌旺盛，导致毛孔堵塞形成的。青春痘是一种常见病和多发病，除与皮脂分泌过多相关外，还和内分泌免疫以及毛囊角质化过度相关，此外，痤疮丙酸杆菌等厌氧菌、表皮葡萄球菌等需氧菌的混合感染也和其发病密切相关。目前，市场上的很多祛痘产品用到激素，抗生素等成分，对皮肤刺激性较大，容易引起皮肤对座疮杆菌的耐药性，安全性受到质疑。而现有的祛痘产品中，往往只是单一的选择天然提取物来消炎杀菌，并没有针对引起痤疮的原因进行多成分、多靶点和多机制的综合调理，所以见效速度比较慢。
近年来天然植物来源的祛痘组合物使用较多，CN104688811A公开了含有皂角刺提取物、白柳树皮提取物、芦荟提取物、连翘果提取物、马齿苋提取物等成分的祛痘组合物。结果显示对痤疮丙酸杆菌具有一定的杀菌率，但其使用了多种植物提取物，难以形成稳定的化妆品组合物。因此，有必要寻找一种具有明显祛痘效果，且能够稳定保存的祛痘组合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定性和吸收性好，安全性高、无刺激性、透皮吸收好、易涂抹的微乳凝胶制剂及其制备方法与在制备化妆品中的应用。
技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
一种祛痘控油微乳凝胶剂，它由下列重量份数的原料制成：
水杨酸0.1份至2份，烟酰胺0.1份至3份，抗坏血酸0.1份至3份，红没药醇0.01份至0.1份，吡咯烷酮羧酸锌0.01份至0.2份，泛醇0.01份至0.5份，甘草酸二钾0.01份至0.2份，油相1份至20份，表面活性剂1份至15份，助表面活性剂1份至10份，凝胶基质0.1份至 10份，pH调节剂0.1份至5份，防腐剂0.1份至1份，去离子水适量。
作为优选方案，以上所述的祛痘控油微乳凝胶剂，所述油相为霍霍巴籽油、大豆油、薄荷油、花生油、橄榄油、蓖麻油、亚麻油、椰子油、油酸乙酯、亚油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酸异丙酯或甘油单辛酸酯中的一种或几种的混合物。
作为优选方案，以上所述的祛痘控油微乳凝胶剂，所述表面活性剂为卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80、吐温-20、吐温-40、吐温-60或吐温-80中的一种或几种的混合物。
作为优选方案，以上所述的祛痘控油微乳凝胶剂，所述助表面活性剂为无水乙醇、1,2- 丙二醇、甘油、正丙醇、正丁醇、正戊醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、1-辛醇、2-辛醇、聚乙二醇、聚乙二醇400中的一种或几种的混合物。
作为优选方案，以上所述的祛痘控油微乳凝胶剂，所述凝胶基质材料为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆940、卡波姆980、壳聚糖、硫糖铝、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、西黄蓍胶、泊洛沙姆、明胶中的一种或几种的混合物。
作为优选方案，以上所述的祛痘控油微乳凝胶剂，所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、月桂胺、葡甲胺、氨基丁三醇、碳酸氢钠中的一种或几种的混合物，将凝胶剂的pH调节为6～8。
作为优选方案，以上所述的祛痘控油微乳凝胶剂，其特征在于，所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、双咪唑烷基脲、氯甲酚、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、苯氧乙醇中的一种或几种的混合物。
作为更加优选的方案，所述油相为肉豆蔻酸异丙酯；所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油；所述助表面活性剂为1,2-丙二醇；所述凝胶基质材料为卡波姆940；所述pH调节剂为三乙醇胺；所述防腐剂为羟苯乙酯。
本发明通过大量实验筛选项祛痘的活性组分，实验结果表明以水杨酸、烟酰胺、抗坏血酸、红没药醇、吡咯烷酮羧酸锌、泛醇和甘草酸二钾多成分组合物进行抗菌活性研究，结果显示：按照水杨酸0.1份至2份，烟酰胺0.1份至3份，抗坏血酸0.1份至3份，红没药醇0.01 份至0.1份，吡咯烷酮羧酸锌0.01份至0.2份，泛醇0.01份至0.5份，甘草酸二钾0.01份至0.2份比例混合后，均能够抑制痤疮丙酸杆菌的活性。从而可发挥祛痘止痒等功效。
本发明所述的祛痘控油微乳凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)按权利要求1所述的重量份数取水杨酸、烟酰胺、抗坏血酸、红没药醇、吡咯烷酮羧酸锌、泛醇、甘草酸二钾、表面活性剂、助表面活性剂和油相，在室温搅拌条件下加入到去离子水中混合均匀得到微乳；
(2)按权利要求1所述的重量份数取凝胶基质和防腐剂，加入到去离子水中，隔夜充分溶胀，分散均匀得空白凝胶；
(3)将步骤(1)制备得到的微乳与步骤(2)制备得到的空白凝胶混合，搅拌均匀，加入pH调节剂，调节pH为6至8后，即得微乳凝胶。
本发明的制备过程简单，易于操作，所用凝胶基质材料载药量大、药效持久；所用各种材料能与主药均匀配合，无配伍禁忌，不会在皮肤上残留，易于清洗，对皮肤无毒无刺激。微乳给药系统可以形成粒径在10-100nm的微乳，能够增加药物的溶解度，该给药系统可增加药物的经皮渗透速率。
本发明中，水杨酸、烟酰胺、抗坏血酸、红没药醇、吡咯烷酮羧酸锌、泛醇、甘草酸二钾可迅速渗入皮肤内，从而达到祛痘控油、去印除痕、保湿补水的功效。
本发明所述的祛痘控油微乳凝胶剂在制备祛痘控油化妆品中的应用。
本发明研究发现，水杨酸、烟酰胺、抗坏血酸、红没药醇、吡咯烷酮羧酸锌、泛醇、甘草酸二钾的多成分组合能够获得优异的祛痘和控油效果，并且由于成分明确，易于控制，该组合可以用于制备稳定的化妆品。基于此发现，申请人选择该多成分组合作为主要功效成分，将具有皮肤亲和性好、粒径小、易透皮吸收等特点的微乳和具有制备简单、质量稳定、附着力强、渗透性好等优点的凝胶剂有机结合，制备一种微乳凝胶制剂及化妆品，从而达到祛痘控油、去印除痕、保湿补水的功效。可克服现有技术的诸多不足。
有益效果：本发明提供的祛痘控油微乳凝胶剂具有以下优点：
1.本发明首次以水杨酸、烟酰胺、抗坏血酸、红没药醇、吡咯烷酮羧酸锌、泛醇和甘草酸二钾作为主要功效成分制备一种微乳凝胶制剂及化妆品。
2.微乳剂热力学稳定性好：在表面活性剂和助表面活性剂的共同作用下，可形成热力学稳定的分散体系，贮存时不会分层、并且稳定性可得到极大提高。微乳剂透皮吸收效果好：本发明制备得到的乳滴粒径在10-100nm之间，且结构与人体细胞膜结构类似，具有很好的皮肤亲和性，可以将活性成分输送到皮肤基底层。
3、本发明制备得到的微乳剂生物利用度较高：活性成分通过微乳包裹后，可以达到缓控释的作用，从而可延长活性成分的作用时间，从而大大提高了生物利用度。
4.本发明制备得到的凝胶剂易于涂敷均匀，易于清洗，不污染衣物，能够有效提高对皮肤的粘附性，并且具有促进药物透皮吸收的作用。
具体实施方式
以下所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
实施例1微乳表面活性剂与助表面活性剂的选择
制备O/W型微乳的表面活性剂的HLB值为8～18。本发明筛选采用吐温80和聚氧乙烯蓖麻油分别作为表面活性剂，筛选无水乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇-400作为助表面活性剂，表面活性剂与助表面活性剂按照质量比为3：1混合作为混合表面活性剂。肉豆蔻酸异丙酯为油相，混合表面活性与其按照9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8、1:9(w/w)混匀进行筛选实验，于室温下滴加水，以系统由澄清变混浊、由混浊变澄清的临界点为判断标准，筛选合适的表面活性剂(注：“+”表示可以形成透明微乳；“一”表示浑浊，不能形成微乳)。实验结果表明：当肉豆蔻酸异丙酯为油相，两种不同的表面活性剂与不同的助表面活性剂都能形成微乳体系，当表面活性剂为吐温80时，所形成微乳黏度比较大，且放置一段时间会变浑浊，而聚氧乙烯蓖麻油所成的微乳澄清透明，且稳定性好。因此本发明优选聚氧乙烯蓖麻油为表面活性剂，四种助表面活性剂都能与肉豆蔻酸异丙酯和聚氧乙烯蓖麻油形成澄清透明的微乳(见表1)。
表1表面活性剂与助表面活性剂形成的不同微乳
实施例2凝胶基质的筛选
本发明以《中国药典》中凝胶剂外观为指标，应均匀、细腻、在常温时保持胶状不干涸或液化，筛选得到最佳基质材料。分别以卡波姆940、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、壳聚糖、海藻酸钠为基质制加入空白微乳中，在(40±1)℃溶胀，制备得到凝胶(见表2)。由表中可得卡波姆940凝胶基质优于其他的凝胶基质。因此，本发明优选卡波姆940凝胶基质。
表2加入不同凝胶基质的现象
实施例3微乳凝胶剂体外透皮实验
取健康雄性小白鼠20g左右，用剪刀仔细剪去腹部皮肤上的毛，断颈处死，剥离腹部皮肤。将剥离下来的皮肤平铺于玻璃板上，角质层向下，用单背刀片小心剔除皮下脂肪和粘连物，然后用生理盐水反复冲洗干净，剪成适当的大小，并检查皮肤的完整性。每次实验前，检查鼠皮的完整性，不得有任何破损。
将皮肤固定在扩散池的上、下两室之间，角质层朝上，接受液为生理盐水(接受池体积为 7mL)，供给池加入待测样品(水杨酸、烟酰胺、抗坏血酸、红没药醇)1g，用保鲜膜覆盖池口。将装置置于(37±0.01)℃恒温水浴中，同时搅拌转速：200r/min，计时，分别于1、2、4、6、8、10、12、24h取样0.5mL，同时补加相同温度等体积新鲜接受液。取出的样品检测药物的含量，计算累积渗透量，同法得到微乳、微乳凝胶和普通凝胶的稳态渗透率(μg·cm-2·h-1) (见表3)。
表3不同剂型透皮试验结果(n＝3)
由以上表3的实验结果表明，本发明制备的微乳凝胶具有更好的体外透皮吸收性能。
实施例4
1、一种祛痘控油微乳凝胶剂，它由下列重量g数的原料制成：
水杨酸2g，烟酰胺2g，抗坏血酸2g，红没药醇0.1g，吡咯烷酮羧酸锌0.2g，泛醇0.5g，甘草酸二钾0.2g，肉豆蔻酸异丙酯2g，聚氧乙烯蓖麻油3g，1,2-丙二醇1g，卡波姆9400.5g，三乙醇胺0.1g，羟苯乙酯0.1g，去离子水适量。
2、一种祛痘控油微乳凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将水杨酸2g，烟酰胺2g，抗坏血酸2g，红没药醇0.1g，吡咯烷酮羧酸锌0.2g，泛醇0.5g，甘草酸二钾0.2g，肉豆蔻酸异丙酯2g，聚氧乙烯蓖麻油3g，1,2-丙二醇1g，在室温下搅拌混合，加入至去离子水中混匀得到载药微乳；
(2)称取处方量的卡波姆940 0.5g、羟苯乙酯0.1g，加入去离子水中，充分溶胀、分散均匀得空白凝胶；
(3)将步骤(1)制备好的微乳与步骤(2)制备得到的空白凝胶混合搅拌均匀，用0.1g 的三乙醇胺调节pH为6-8后，即得微乳凝胶剂。
实施例5
1、一种祛痘控油微乳凝胶剂，它由下列重量g数的原料制成：
水杨酸2g，烟酰胺1g，抗坏血酸2g，红没药醇0.1g，吡咯烷酮羧酸锌0.2g，泛醇0.3g，甘草酸二钾0.1g，肉豆蔻酸异丙酯8g，聚氧乙烯蓖麻油5g，1,2-丙二醇2g，卡波姆9404g，三乙醇胺0.3g，羟苯乙酯0.2g，去离子水适量。
2、一种祛痘控油微乳凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将水杨酸2g，烟酰胺1g，抗坏血酸2g，红没药醇0.1g，吡咯烷酮羧酸锌0.2g，泛醇0.3g，甘草酸二钾0.1g，肉豆蔻酸异丙酯8g，聚氧乙烯蓖麻油5g，1,2-丙二醇2g在室温下搅拌，加入至去离子水中混合均匀制备得载药微乳；
(2)称取处方量的卡波姆940 4g、羟苯乙酯0.2g，加入去离子水中，充分溶胀、分散均匀得空白凝胶；
(3)将步骤(1)制备好的微乳与步骤(2)制备得到的空白凝胶混合搅拌均匀，用三乙醇胺0.3g，调节pH为6-8后，即得微乳凝胶剂。
实施例6体外吸收检测实验
取健康雄性小白鼠20g左右，用剪刀仔细剪去腹部皮肤上的毛，断颈处死，剥离腹部皮肤。将剥离下来的皮肤平铺于玻璃板上，角质层向下，用单背刀片小心剔除皮下脂肪和粘连物，然后用生理盐水反复冲洗干净，剪成适当的大小，并检查皮肤的完整性。每次实验前，检查鼠皮的完整性，不得有任何破损。
将皮肤固定在扩散池的上、下两室之间，角质层朝上，接受液为生理盐水(接受池体积为 7mL)，供给池加入实施例4制备得到的微乳凝胶剂1g，用保鲜膜覆盖池口。将装置置于(37 ±0.01)℃恒温水浴中，同时搅拌转速：200r/min，计时，分别于1、2、4、6、8、10、12、24h取样0.5mL，同时补加相同温度等体积新鲜接受液。取出的微乳凝胶剂检测药物的含量，计算累积渗透量，同法得到微乳、微乳凝胶和普通凝胶的稳态渗透率(μg·cm-2·h-1)(见表4)。
表4实施例1微乳凝胶剂透皮试验结果(n＝3)
实施例7祛痘或抑制痤疮丙酸杆菌的活性实验
筛选试验:对痤疮丙酸杆菌的抑制作用
样品配制：取实施例4和实施例5制备的样品各1g，水杨酸单一成分20mg。取一定量的样品，分别加入50mL去离子水或50mL 1,3一丁二醇中，混合均匀，备用。
药敏试验：菌株接种：挑取1-2个痤疮丙酸杆菌菌落接种于LB平板培养基上，37℃需氧培养24h，将需氧培养24h的纯种P.acne用无菌生理盐水冲洗，冲洗液放入无菌试管中；采用麦氏比浊法比浊，比浊管用前需振摇10-12次，先比浊至3*108/mL，再用生理盐水稀释至 105-106/mL备用。LB平板培养基接种：将灭菌的棉棒蘸取菌液，于管壁上挤去多余菌液，在 LB平板培养基上均匀涂布，并沿平皿边缘环扫一圈，盖好平皿，干燥2-3min。将无菌钢杯(直径为6mm)轻放于平板培养基上，加满备用样品液，放入37℃需氧培养24h，发现平皿内无细菌生长，继续37℃需氧培养24h后见有抑菌圈形成。
测定抑菌圈直径，判定结果，将3组抑菌圈直径值取平均值，抗菌药敏等级划分：抑菌环直径大于20mm为高敏，10-20mm中敏，小于10mm为耐药。
试验结果：见表5
表5抑菌结果对比结果
由此可见，本发明制备的微乳凝胶剂对痤疮丙酸杆菌具有确切的抑制作用，且效果与水杨酸比较有显著性差异。
Claims (9)
1.一种祛痘控油微乳凝胶剂，其特征在于，它由下列重量份数的原料制成：
水杨酸0.1份至2份，烟酰胺0.1份至3份，抗坏血酸0.1份至3份，红没药醇0.01份至0.1份，吡咯烷酮羧酸锌0.01份至0.2份，泛醇0.01份至0.5份，甘草酸二钾0.01份至0.2份，油相1份至20份，表面活性剂1份至15份，助表面活性剂1份至10份，凝胶基质0.1份至10份，pH调节剂0.1份至5份，防腐剂0.1份至1份，去离子水适量。
2.根据权利要求1所述的祛痘控油微乳凝胶剂，其特征在于，所述油相为霍霍巴籽油、大豆油、薄荷油、花生油、橄榄油、蓖麻油、亚麻油、椰子油、油酸乙酯、亚油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酸异丙酯或甘油单辛酸酯中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的祛痘控油微乳凝胶剂，其特征在于，所述表面活性剂为卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80、吐温-20、吐温-40、吐温-60或吐温-80中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的祛痘控油微乳凝胶剂，其特征在于，所述助表面活性剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、甘油、正丙醇、正丁醇、正戊醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、1-辛醇、2-辛醇、聚乙二醇、聚乙二醇400中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的祛痘控油微乳凝胶剂，其特征在于，所述凝胶基质材料为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆940、卡波姆980、壳聚糖、硫糖铝、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、西黄蓍胶、泊洛沙姆、明胶中的一种或几种的混合物。
6.根据权利要求1所述的祛痘控油微乳凝胶剂，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、月桂胺、葡甲胺、氨基丁三醇、碳酸氢钠中的一种或几种的混合物，将凝胶剂的pH调节为6～8。
7.根据权利要求1所述的祛痘控油微乳凝胶剂，其特征在于，所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、双咪唑烷基脲、氯甲酚、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、苯氧乙醇中的一种或几种的混合物。
8.权利要求1所述的祛痘控油微乳凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按权利要求1所述的重量份数取水杨酸、烟酰胺、抗坏血酸、红没药醇、吡咯烷酮羧酸锌、泛醇、甘草酸二钾、表面活性剂、助表面活性剂和油相，在室温搅拌条件下加入到去离子水中混合均匀得到微乳；
(2)按权利要求1所述的重量份数取凝胶基质和防腐剂，加入到去离子水中，隔夜充分溶胀，分散均匀得空白凝胶；
(3)将步骤(1)制备得到的微乳与步骤(2)制备得到的空白凝胶混合，搅拌均匀，加入pH调节剂，调节pH为6至8后，即得微乳凝胶。
9.权利要求1至8任一项所述的祛痘控油微乳凝胶剂在制备祛痘控油化妆品中的应用。
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