SK284809B6 - Nimesulidové farmaceutické prostriedky vo forme gélových systémov na miestne použitie a spôsob ich prípravy - Google Patents
Nimesulidové farmaceutické prostriedky vo forme gélových systémov na miestne použitie a spôsob ich prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK284809B6 SK284809B6 SK1141-99A SK114199A SK284809B6 SK 284809 B6 SK284809 B6 SK 284809B6 SK 114199 A SK114199 A SK 114199A SK 284809 B6 SK284809 B6 SK 284809B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutical compositions
- compositions according
- nimesulide
- preparation
- preservatives
- Prior art date
Links
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- -1 carboxyvinyl Chemical group 0.000 claims description 2
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 6
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 3
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical class CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMEVPSRHXCNBMJ-UHFFFAOYSA-N OCC1(NC(=O)NCNC(=O)NC2(CO)NC(=O)NC2=O)NC(=O)NC1=O.OC(=O)CCCCCCCCC Chemical compound OCC1(NC(=O)NCNC(=O)NC2(CO)NC(=O)NC2=O)NC(=O)NC1=O.OC(=O)CCCCCCCCC YMEVPSRHXCNBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000238370 Sepia Species 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001998 anti-microbiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015961 delipidation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Nimesulidové farmaceutické prostriedky vo forme gélových systémov na miestne použitie, zahŕňajúce karboxyvinylpolymér neutralizovaný ako gélotvorné činidlo alebo polyakrylamid- izoparafín a rozpúšťadlo vybraté zo skupiny pozostávajúcej z etanolu, izopropanolu a dietylénglykolmonoetyléteru a spôsob ich prípravy.
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nimesulidových farmaceutických prostriedkov na miestne použitie založených na gólových systémoch a spôsobu ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Nimesulid je známe protizápalové činidlo, ktorého terapeutická účinnosť je už nejaký čas dokázaná, ale jeho nevýhodou sú nepriaznivé chemicko-fyzikálne charakteristiky; hlavnou prekážkou pri použití nimesulidu v prostriedkoch na miestne použitie je v podstate jeho nerozpustnosť vo vode a na druhej strane jeho slabá rozpustnosť v rozpúšťadlách/surovinách zvyčajne používaných v takýchto prostriedkoch.
Niektoré farmaceutické prostriedky nimesulidu určené na externé použitie sú opísané v patente WO 96/11002; tieto prostriedky pozostávajú z disperzie častíc aktívnej zložky po celej zmesi, ktorá v prípade krémov zahŕňa hydrofilný polymér, olejovitú substanciu, povrchovoaktívne činidlo, základnú substanciu a vodu.
Tento patent sa nezmieňuje o gólových systémoch, obzvlášť tých, kde aktívna zložka je rozptýlená v rozpúšťadlách rôznych ako voda, navyše prostriedky navrhované v patente WO 96/11002 neriešia niektoré problémy týkajúce sa stability systému a bioúčinnosť aktívnej zložky.
Zistilo sa, že kombinácia gélu založeného na karboxyvinylpolymére alebo iných vhodných gélotvomých činidiel s disperziou nimesulidu v rozpúšťadlách, vybratých spomedzi etanolu, izopropanolu alebo dietylénglykolmonoetyléteru poskytuje zjavné vylepšenia, čo sa týka stability systému a uvoľnenia a absorpcie aktívnej zložky, čím sa zároveň zlepšuje bioschopnosť.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú nimesulidové farmaceutické prostriedky na miestne použitie vo forme gólových systémov, zahrnujúce karboxyvinylpolymér zneutralizovaný vodnými roztokmi slabých zásad alebo polyakrylamidizoparafmom a rozpúšťadlo vybraté zo skupiny, pozostávajúcej z etanolu, izopropanolu, dietylén-glykolmonoetyléteru s obsahom vody v rozmedzí od 40 do 95 % hmotn.
Gélotvomý efekt sa výhodne získa neutralizáciou karboxyvinylpolymérovej živice v kyselinovej forme, ktorá sa chemicky správa ako slabá kyselina. Čo sa týka zásady použitej pri neutralizácii, obzvlášť úspešné sa ukázali slabé zásady ako trietanolamín alebo diizopropanolamín v pomere kyselina/zásada 1:1.
Karboxyvinylpolymér použitý v gélovacom procese, napríklad karbomér, sa získa z kyseliny akrylovej/metakrylovej a používa sa v množstvách od 0,1 % hmotn. do 5 % hmotn., výhodne od 0,5 % hmotn. do 2,5 % hmotn. Ako gélotvomé činidlo sa tiež môže použiť polyakrylamidizoparafín známy pod obchodným názvom Sepigel (Sépie), a to v množstvách od 0,5 do 10 % hmotn. Pri použití bezvodných rozpúšťadiel v príprave gólových systémov podľa vynálezu sa využívajú nepopierateľné výhody chemicko-fyzikálnych charakteristík a uvoľňovacích a absorpčných vlastností nimesulidu. Vynález sa predovšetkým týka použitia rozpúšťadiel ako etanol, izopropanol a dietylénglykolmonoetyléter, pričom posledné uvedené rozpúšťadlo sa ukázalo byť obzvlášť účinné pri zvyšovaní absorpcie aktív nej zložky vďaka jeho rozpúšťaciemu účinku v tukovej kožnej bariére.
Rozpúšťači efekt, ktorý hoci zvyšuje absorpciu nimesulidu, môže na druhej strane negatívne pôsobiť na hydratáciu kože, je kompenzovaný vlastnosťami kontaktného gólového filmu založeného na karboxyvinylpolyméri.
Viskozita a pH prostriedku podľa tohto vynálezu sa môže meniť v širokom rozsahu od niekoľko cps až po vyše 100 000 čo sa týka viskozity, zatiaľ čo výhodný rozsah pH je od 5 do 7. Množstvo vody sa môže meniť od 40 % hmotn. do 95 % hmotn., pričom množstvo rozpúšťadla, závislé aj od podielu odparenia kvapalnej fázy, je v rozmedzí od 5 % hmotn. do 20 % hmotn. pre etanol a izopropanol, výhodne okolo 10 % hmotn.; na druhej strane, v prípade dietylénglykol-monoetyléteru, difúzne a permeačné vlastnosti sú späté s koncentráciami od 5 % hmotn. do 40 % hmotn., výhodne 15 % hmotn..
Aktívna zložka nimesulidu sa môže rozptýliť v širokom rozsahu koncentrácií, výhodne od 0,5 % hmotn. do 7 % hmotn.
Prostriedky podľa vynálezu môžu rovnako obsahovať aj lipofilické excipienty, ako napríklad kaprylové alebo kaprínové estery, alebo glyceryl (8) OE, ktorý je schopný vylepšiť absorpciu, zároveň konečnú rozšíriteľnosť a vylepšiť pocitové charakteristiky pokožky.
Ďalej sa môžu použiť vhodné konzervačné systémy a lipofilické suroviny vhodné na obmedzenie akýchkoľvek neželaných účinkov spôsobených delipidizáciou rozpúšťadla na povrchovej úrovni.
Konzervačné systémy poskytujú mikrobiologickú ochranu prostredníctvom širokého spektra antimikrobiologických látok, ako je imidazolidinylmočovina a rovnovážna parabensová zmes; ďalším garantom stability je prítomnosť sekvestračného činidla ako napríklad EDTA, ktoré je schopné tvoriť cheláty so všetkými nebezpečnými iónmi, aby sa udržal vhodný viskozitný index.
Vzhľadom na vysoké zastúpenie vody by sa malo pripomenúť, že EDTA zaručuje zvýšenú účinnosť na konzervačný systém proti mikroorganizmom.
Prostriedok podľa vynálezu môže ďalej zahŕňať zmäkčovadlá/zmáčadlá, ako cetyl-estery (1 až 15 % hmotn.), cholesterol (0,3 až 0,5 % hmotn.), glycerín (1 až 30 % hmotn.), izopropylmyristát (1 až 10 % hmotn.), izopropylplamitan (0,05 až 5,5 % hmotn.), lecitín (1 až 20 % hmotn.), lanolínové alkoholy (0,5 až 15 % hmotn.), vazelínu (4 až 95 % hmotn.), sójové lipidy (1 až 20 % hmotn.), rovnako ako aj dermálne absorpčné aktivátory, ako 2-pyrolidón (0,1 až 10 % hmotn.), propylén-glykol (5 až 50 % hmotn.) a deriváty pyrolidónu (0,1 až 10 % hmotn.).
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu pripraviť spôsobom zahrnujúcim:
- prípravu dispergovanej fázy, obsahujúcej karboxyvinylpolymérové gélotvomé činidlo,
- pridanie alkoholického rozpúšťadla, disperzia aktívnej zložky nimesulidu, pridanie konzervačných látok a stabilizačných činidiel,
- neutralizácia živice vybratou zásadou.
V prípade systémov, v ktorých rozpúšťadlom je dietylénglykolmonoetyléter, spôsob prípravy zmesi sa môže pozmeniť nasledovne:
- príprava vodnej fázy, obsahujúcej vo vode rozpustné konzervačné látky a homogénne rozptýlený karboxyvinylpolymér,
- príprava fázy, obsahujúcej konzervačné látky (parabens) v dietylénglykolmono-etyléteri a disperzia aktívnej zložky, pridanie fázy, pozostávajúcej z kaprylových/kaprínových esterov a glycerylu (8) OE,
- príprava disperzie, suspendovanie fázy, obsahujúcej aktívne činidlo vo vodnej fáze, obsahujúcej karboxyvinylpolymér,
- príprava stabilizátorov vhodne rozpustiteľných vo vodnej fáze,
- neutralizácia živice vybratou zásadou.
Zmesi podľa vynálezu majú nasledujúce výhody:
- schopnosť rozpustenia nimesulidu,
- rýchlosť a uvoľnenie mechanizmu gélového nosiča,
- schopnosť zvýšiť absorpciu,
- redukcia fenoménu indukovanej dehydratácie.
Zmesi podľa vynálezu sa ukázali byť dobre tolerovateľnými tak pri zvieratách (králik a morča), ako aj v klinických štúdiách.
Účinnosť zmesí podľa vynálezu sa testovala pomocou známych farmaceutických testov, ako UV indukovaný erytém pri morčatách, krotónovým olejom indukovaný zápal ucha morčaťa, karagénom indukovaný granulóm pri potkanovi.
Dermálna adsorpcia sa skúmala použitím l4C nimesulidu tak na potkanoch, ako aj na ľudských dobrovoľníkoch, no žiadne zjavné systemické koncentrácie nimesulidu sa nespozorovali.
Zmesi podľa vynálezu sa taktiež klinicky testovali na 200 pacientoch postihnutých tendinitidou horných končatín alebo vyvrtnutým členkom podľa kontrolovaného dvojitého slepého experimentálneho postupu.
Zmesi podľa vynálezu sa v porovnaní s placebo ukázali efektívnymi štatisticky dôležitým spôsobom.
Nasledujú príklady niektorých preparátov získaných spôsobom podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
| Fáza | Zložka | % hmotn. |
| Fáza A | Purifikovaná voda Imidazolidinyl močoviny Štvorsodná soľ EDTA | q.s 0,20 0,10 |
| Fáza B | Karbomér (CARBOPOL 1382) | 1,20 |
| Fáza C | Parabensová zmes Vazelína | 0,20 1,00 |
| Fáza D | Izopropanol | 10,00 |
| Fáza E | Nimesulid | - |
| Fáza F | Purifikovaná voda Trietanolamín | 10,00 0,60 |
Prostriedky sa pripravili pri štyroch koncentráciách nimesulidu, t. j. 2, 3, 4, 5 % hmotn. a každá koncentrácia sa pripravila v 3 rôznych 5 kg dávkach.
Fázy A a B, t. j. dizperzia Carbopolu v roztoku vody a konzervačných látok sa získali napučiavaním gélu počas dvoch dní pri izbovej teplote, až kým sa nedosiahla homogénna disperzia. Fáza C sa pripravila v Gianke & Kunkel Type PM43 lopatkovom miešadle zahriatom na vodnom kúpeli.
Po pridaní izopropanolu sa homogenizácia vykonala Guamiero Mantelli Type F43CV2 homogenizátorom.
Celá príprava sa môže alternatívne uskutočniť rozptýlením Carbopolu vo vode pomocou vákuovej turbíny, premiešaním lopatkami po pridaní fázy C a opätovnou homogenizáciou vákuovou turbínou po pridaní izopropanolu.
Paracombin, prášková zmes metylu, etylu, propylu a butyl p-hydroxybenzoátov sa použila ako konzervačná látka. Metyl, etyl a propyl p-hydroxybenzoáty sú uvedené v Italian Pharmacopoeia XI ed. Butyl p-hydroxybenzoát je uvcdcný v USP XXIII.
Do tejto zmesi sa pridala konzervačná látka imidazolidinylmočovina.
Príklad 2
| % hmotn. | |
| Voda | 83,40 |
| Etanol | 10,00 |
| Nimesulid | 3,00 |
| Karbomér (CARBOPOL 1382) | 1,40 |
| Vazelína | 1,00 |
| Trietanolamín | 0,70 |
| Imidazolidinyl močoviny | 0,20 |
| Metyl, etyl, propyl parabcns | 0,20 |
| Štvorsodná soľ EDTA | 0,10 |
| Chemicko-fyzikálne charakteristiky | Pri príprave | Po 45 dňoch pri izbovej teplote | Po 45 dňoch pri teplote 40 °C |
| Aspekt | Nepriesvitný biely gél | Nepriesvitný biely gél | Nepriesvitný biely gél |
pH __________________| 5,00_____________________| 5,03________________________________| 4,98
Žiadne známky separácie alebo poklesu viskozity sa nespozorovali.
Príklad 3
| % hmotn. | |
| Voda | 83,40 |
| Izopropanol | 10,00 |
| Nimesulid | 3,00 |
| Karbomér (CARBOPOL 1382) | 1,40 |
| Vazelína | 1,00 |
| Trietanolamin | 0,60 |
| Imidazolidinyl močoviny | 0,20 |
| Metyl, etyl, propyl parabens | 0,20 |
| Štvorsodná soľ BDTA | 0,10 |
| Chemicko-fyzikálne charakteristiky | Pri príprave | Po 45 dňoch pri izbovej teplote | Po 45 dňoch pri teplote 40 °C |
| Aspekt | Nepriesvitný biely gél | Nepriesvitný biely gél | Nepriesvitný biely gél |
| 2» | 5,00 | 5,03 | 5,01 |
Žiadne známky separácie alebo poklesu viskozity sa nespozorovali.
Príklad 4
| Fáza | Zložka | % hmotn. |
| Fáza A | Purifikovaná voda Glyceryl (8) OE Kaprylan/kaprinát Imidazolidinyl močoviny Štvorsodná soľ EDTA | q.s 2,00 0,20 0,10 |
| Fáza B | Karbomér (CARBOPOL 940) | 1,00 |
| Fáza C | Parabensová zmes Dictylcnglykol Monoetyléter Nimesulid | 0,20 15,00 |
| Fáza D | Purifikovaná voda Trietanolamin | 10,00 0,50 |
Prostriedky sa pripravili pri štyroch koncentráciách nimesulidu, t. j. 2, 3,4, 5 % hmotn. a každá koncentrácia sa pripravila v 3 rôznych 5 kg dávkach.
Príklad 5
| % hmotn. | |
| Voda | 83,40 |
| Dietylénglykolmonoetyléter | 15,00 |
| Nimesulid | 3,00 |
| Karbomér (CARBOPOL 940) | 1,00 |
| PEG-8 Kaprýlové/kaprínové estery | 2,00 |
| Trietanolamin | 0,50 |
| Imidazolidinyl močoviny | 0,20 |
| Metyl, etyl, propyl parabens | 0,20 |
| Štvorsodná soľ EDTA | 0,10 |
| Chemicko-fyzikálne charakteristiky | Pri príprave | Po 45 dňoch pri izbovej teplote | Po 45 dňoch pri teplote 40 °C |
| Aspekt | Nepriesvitný biely gél | Nepriesvitný biely gél | Nepriesvitný biely gél |
| PH | 5,00 | 5,18 | 5,21 |
Žiadne známky separácie alebo poklesu viskozity sa nespozorovali.
Claims (11)
1. Nimesulidové farmaceutické prostriedky vo forme gélových systémov na miestne použitie, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú karboxyvinylpolymér zneutralizovaný vodnými roztokmi slabých zásad alebo polyakrylamidizoparafinom a rozpúšťadlo vybraté zo skupiny, pozostávajúcej z etanolu, izopropanolu, dietylénglykolmonoetyléteru a s obsahom vody v rozmedzí od 40 do 95 % hmotn.
2. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 1, vy značujúce sa tým, že etanol a izopropanol sú použité v koncentráciách od 5 % hmotn. do 20 % hmotn.
3. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že etanol a izopropanol je použitý v koncentrácii 10 % hmotn..
4. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že dietylénglykolmonoetyléter je použitý v koncentrácii v rozmedzí od 5 % do 40 %.
5. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že koncentrácia dietylénglykolmonoetyléteruje 15 %.
6. Farmaceutické prostriedky podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že slabá zásada použitá pri neutralizácii karboxyvinylpolyméru je trietanolamín alebo diizopropanolamin.
7. Farmaceutické prostriedky podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúce sa tým, že aktívna zložka nimesulidu je rozptýlená v koncentrácii od 0,5 do 7 % hmotn,
8. Farmaceutické prostriedky podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m , že obsahujú aditíva vybraté spomedzi zmäkčovadiel, zmáčadiel, absorpčných aktivátorov a konzervačných látok.
9. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 8, v y značujúce sa tým, že konzervačné látky sú imidazolidinylmočoviny, parabens a EDTA.
10. Spôsob prípravy farmaceutických prostriedkov podľa nárokov laž 3, vyznačujúce sa tým, že zahŕňa:
- prípravu dispergovanej fázy obsahujúcej karboxyvinylpolymérové gélotvomé činidlo,
- pridanie alkoholického rozpúšťadla, disperzia aktívnej zložky nimesulidu, pridanie konzervačných látok a stabilizačných činidiel,
- neutralizácia živice vybratou zásadou.
11. Spôsob prípravy farmaceutických prostriedkov podľa nárokov 4až 5, vyznačujúce sa tým, že zahŕňa:
- prípravu vodnej fázy obsahujúcej vo vode rozpustné konzervačné látky a homogénne rozptýlený karboxyvinylpolymér,
- prípravu fázy, obsahujúcej konzervačné látky (parabens) v dietylénglykolmono-ctyléteri a disperzia aktívnej zložky, pridanie fázy, pozostávajúcej z kaprylových/kaprínových esterov a glycerylu (8) OE,
- prípravu disperzie, suspendovanie fázy, obsahujúcej aktívne činidlo vo vodnej fáze obsahujúcej karboxyvinylpolymér,
- prípravu stabilizátorov vhodne rozpustiteľných vo vodnej fáze,
- neutralizáciu živice vybratou zásadou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI000408A IT1289973B1 (it) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Sistemi gelificati di nimesulide per uso topico |
| PCT/EP1998/000990 WO1998037879A1 (en) | 1997-02-25 | 1998-02-20 | Nimesulide gel systems for topical use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK114199A3 SK114199A3 (en) | 2000-11-07 |
| SK284809B6 true SK284809B6 (sk) | 2005-11-03 |
Family
ID=11376173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1141-99A SK284809B6 (sk) | 1997-02-25 | 1998-02-20 | Nimesulidové farmaceutické prostriedky vo forme gélových systémov na miestne použitie a spôsob ich prípravy |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020119997A1 (sk) |
| EP (1) | EP0971708B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001513093A (sk) |
| KR (1) | KR100413143B1 (sk) |
| CN (1) | CN1148174C (sk) |
| AT (1) | ATE210437T1 (sk) |
| AU (1) | AU723843B2 (sk) |
| BG (1) | BG64664B1 (sk) |
| BR (1) | BR9807729A (sk) |
| CA (1) | CA2279277A1 (sk) |
| CU (1) | CU22836A3 (sk) |
| CZ (1) | CZ293665B6 (sk) |
| DE (2) | DE69802913T2 (sk) |
| DK (1) | DK0971708T3 (sk) |
| EE (1) | EE04041B1 (sk) |
| ES (1) | ES2169506T3 (sk) |
| GE (1) | GEP20022628B (sk) |
| HK (1) | HK1025265A1 (sk) |
| HU (1) | HU226122B1 (sk) |
| ID (1) | ID22668A (sk) |
| IL (1) | IL131128A (sk) |
| IS (1) | IS2090B (sk) |
| IT (1) | IT1289973B1 (sk) |
| MX (1) | MXPA99007468A (sk) |
| NO (1) | NO994040L (sk) |
| PL (1) | PL190603B1 (sk) |
| PT (1) | PT971708E (sk) |
| RS (1) | RS49700B (sk) |
| RU (1) | RU2181285C2 (sk) |
| SK (1) | SK284809B6 (sk) |
| TR (1) | TR199902034T2 (sk) |
| UA (1) | UA50807C2 (sk) |
| WO (1) | WO1998037879A1 (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU718356B2 (en) * | 1998-01-12 | 2000-04-13 | Panacea Biotec Limited | A parenteral water-miscible non-intensely coloured injectable composition of non-steroidal anit-inflammatory drugs |
| GB2340751B (en) * | 1998-08-12 | 2003-11-05 | Edko Trading Representation | Pharmaceutical compositions |
| AU1888900A (en) * | 1999-05-31 | 2000-12-18 | Shashikant Prabhudas Kurani | A novel formulation of n-(4-nitro-2-phenoxyphenyl)methanesulfonamide |
| ES2283425T3 (es) | 2000-08-03 | 2007-11-01 | Antares Pharma Ipl Ag | Nueva composicion para la administracion transdermica y/o transmucosa de compuestos activos que asegura niveles terapeutiocos adecuados. |
| US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
| US7198801B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
| ES2222817B1 (es) * | 2003-07-25 | 2007-03-01 | Luis Ucelay Sanz | Gel frio. |
| MXPA06003316A (es) | 2003-10-10 | 2006-06-08 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulacion farmaceutica transdermica para minimizar los residuos en la piel. |
| US7425340B2 (en) | 2004-05-07 | 2008-09-16 | Antares Pharma Ipl Ag | Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents |
| WO2007124250A2 (en) | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application |
| WO2006125642A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
| TR200906775A1 (tr) * | 2009-09-02 | 2011-03-21 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Nimesulid ve kas gevşetici kombinasyonları |
| CN102068404A (zh) * | 2009-11-25 | 2011-05-25 | 中国人民武装警察部队医学院 | 一种尼美舒利温度敏感水凝胶及其制备方法 |
| RU2711090C2 (ru) * | 2015-01-23 | 2020-01-15 | Др. Редди'С Лабораториз Лимитед | Неокрашивающая гелевая композиция, содержащая нимесулид, для местного применения |
| RU2593777C1 (ru) * | 2015-04-20 | 2016-08-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Гелевая форма нимесулида, обладающая противовоспалительным и анальгетическим действием |
| CN108158993A (zh) * | 2018-01-12 | 2018-06-15 | 连云港本草美汇医药科技有限公司 | 一种祛痘控油微乳凝胶剂及其制备方法与应用 |
| EP4297765A4 (en) * | 2021-02-25 | 2025-02-19 | Alphyn Biologics Llc | COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF TOPICAL DERMATOLOGICAL BACTERIAL SKIN CONDITIONS |
| PL244577B1 (pl) | 2021-12-16 | 2024-02-12 | Univ Gdanski | Sole nimesulidu i sposób otrzymywania kryształów soli nimesulidu |
| PL444224A1 (pl) | 2023-03-28 | 2024-09-30 | Uniwersytet Gdański | Sól potasowa nimesulidu oraz sposób otrzymywania kryształów soli potasowych nimesulidu |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1251838B (it) * | 1991-09-20 | 1995-05-26 | Lpb Ist Farm | Uso della nimesulide nel trattamento della cataratta |
| BR9509183A (pt) * | 1994-10-05 | 1997-12-30 | Helsinn Healthcare Sa | Agente antiinflamatório para uso externo |
| HUP9601442A3 (en) * | 1995-07-25 | 1999-03-29 | Panacea Biotec Ltd | Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them |
| EE03419B1 (et) * | 1995-10-05 | 2001-06-15 | Helsinn Healthcare S.A. | Välispidiselt kasutatav põletikuvastane vahend |
| HUP9601443A3 (en) * | 1996-05-29 | 1999-03-29 | Panacea Biotec Ltd | Injectable analgetic pharmaceutical compositions for intramuscular use containing nimesulid, and process for producing them |
| IT1291278B1 (it) * | 1996-07-05 | 1999-01-07 | Errekappa Euroterapici S P A | Preparazione farmaceutica a base di nimesulide per uso topico |
-
1997
- 1997-02-25 IT IT97MI000408A patent/IT1289973B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-20 DK DK98910713T patent/DK0971708T3/da active
- 1998-02-20 JP JP53727798A patent/JP2001513093A/ja not_active Ceased
- 1998-02-20 ID IDW990895A patent/ID22668A/id unknown
- 1998-02-20 EP EP98910713A patent/EP0971708B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-20 DE DE69802913T patent/DE69802913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-20 PT PT98910713T patent/PT971708E/pt unknown
- 1998-02-20 DE DE0971708T patent/DE971708T1/de active Pending
- 1998-02-20 HU HU0001486A patent/HU226122B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 SK SK1141-99A patent/SK284809B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 ES ES98910713T patent/ES2169506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-20 AU AU64992/98A patent/AU723843B2/en not_active Ceased
- 1998-02-20 PL PL98335141A patent/PL190603B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 AT AT98910713T patent/ATE210437T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 RU RU99120392/14A patent/RU2181285C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 EE EEP199900355A patent/EE04041B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 CN CNB988027364A patent/CN1148174C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-20 RS YUP-385/99A patent/RS49700B/sr unknown
- 1998-02-20 IL IL13112898A patent/IL131128A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 BR BR9807729-5A patent/BR9807729A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-20 GE GEAP19984969A patent/GEP20022628B/en unknown
- 1998-02-20 CA CA002279277A patent/CA2279277A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-20 KR KR10-1999-7007621A patent/KR100413143B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 US US09/380,044 patent/US20020119997A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-20 MX MXPA99007468A patent/MXPA99007468A/es active IP Right Grant
- 1998-02-20 CZ CZ19992986A patent/CZ293665B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 WO PCT/EP1998/000990 patent/WO1998037879A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-20 UA UA99084652A patent/UA50807C2/uk unknown
- 1998-02-20 TR TR1999/02034T patent/TR199902034T2/xx unknown
-
1999
- 1999-07-30 IS IS5143A patent/IS2090B/is unknown
- 1999-08-10 BG BG103645A patent/BG64664B1/bg unknown
- 1999-08-20 NO NO994040A patent/NO994040L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-08-23 CU CU1999117A patent/CU22836A3/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-27 HK HK00104697A patent/HK1025265A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-26 US US10/254,862 patent/US7186755B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284809B6 (sk) | Nimesulidové farmaceutické prostriedky vo forme gélových systémov na miestne použitie a spôsob ich prípravy | |
| US10117829B2 (en) | Diclofenac formulations | |
| US4678666A (en) | Topical anti-inflammatory compositions | |
| JP3526887B2 (ja) | 消炎鎮痛外用貼付剤 | |
| US6821523B2 (en) | Topical administration of pharmacologically active bases in the treatment of warts | |
| PT503988E (pt) | Composicoes para o tratamento de onicomicoses | |
| US4670254A (en) | Gel preparations for topical application of diclofenac sodium | |
| LT4585B (lt) | Vietinis anestetikas išoriniam vartojimui | |
| JP4195178B2 (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| CZ316596A3 (cs) | Nový léčebný protizánětlivý a analgetický farmaceutický prostředek, obsahující nimesulid, což je N-(4-nitro, 2-fenoxyfenylmethansulfonamid), pro transdermální použití a způsob jeho přípravy | |
| JPH057370B2 (sk) | ||
| KR101894891B1 (ko) | 흡수가 증가된 덱시부프로펜 에멀젼 함유 겔 제형 | |
| JPS5883622A (ja) | 消炎鎮痛ゲル状クリーム剤 | |
| JP2548686B2 (ja) | 外用薬剤組成物 | |
| JPH111433A (ja) | トルナフテ−ト含有液剤 | |
| EA018384B1 (ru) | Композиция дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата для наружного местного применения | |
| TR2021007476A2 (tr) | Kas gevşeti̇ci̇ ajanlar i̇le kombi̇nasyon hali̇nde i̇ndometazi̇n i̇çeren topi̇kal bi̇leşi̇mler | |
| KR20000013593A (ko) | 피록시캄의 경피투여 조성물 | |
| KR19980074477A (ko) | 폴리옥시에틸렌알킬에테르를 기제성분으로 함유하는 비스테로이드계 소염진통제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110220 |