JP2001513093A

JP2001513093A - 局所用ニムスリドゲルシステム

Info

Publication number: JP2001513093A
Application number: JP53727798A
Authority: JP
Inventors: バダー，ステファノ; ハウザーマン，エンリケ; モンティ，ティジアナ
Original assignee: ヘルシンヘルスケアエス．エイ．
Priority date: 1997-02-25
Filing date: 1998-02-20
Publication date: 2001-08-28
Also published as: CZ293665B6; MXPA99007468A; CZ298699A3; PL190603B1; HU226122B1; IT1289973B1; CA2279277A1; TR199902034T2; YU38599A; BG103645A; HK1025265A1; NO994040L; WO1998037879A1; IS5143A; IL131128A0; BR9807729A; AU723843B2; CN1148174C; ITMI970408A1; KR20000075561A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ゲル形成剤として中和されるカルボキシビニルポリマー、またはポリアクリルアミド−イソパラフィン、及びエタノール、イソプロパノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含有するニムスリド局所製剤、及びその製造方法に関する。該製剤はシステムの高度な安定性や活性成分の高い生物学的利用能を特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】局所用ニムスリドゲルシステム本発明はゲルシステムを基礎とするニムスリド(nimesulide)局所製剤に関する。ニムスリドは、その治療効果がある時期証明されたが、好ましくない化学的、物理的特性を持つという欠点のある既知の抗炎症剤である。局所製剤でニムスリドを用いるときの障害は、実際に水に不溶で、一方、通常そのような製剤に用いられる溶媒や原材への溶解度が低いことである。外用剤のニムスリドの製剤例がＷＯ９６／１１００２に開示されており、該製剤では、クリームの場合、活性成分の粒子が親水性ポリマー、油状物質、界面活性剤や基材及び水からなる成分中に分散されている。その適用では、ゲルシステム、特に活性成分が水とは異なる溶媒に分散されたゲルシステムについては述べられていない；さらにＷＯ９６／１１００２で提唱されている製剤ではシステムの安定性や活性成分の生物学的利用能に関するいくつかの問題が解決されていない。カルボキシビニルポリマーまたは他の適当なゲル形成剤に基づくゲルと、エタノール、イソプロパノールまたはジエチレングリコールモノエチルエーテルから選択される溶媒にニムスリドを分散させることとの組み合わせにより、システムの安定性及び活性成分の放出や吸収即ち生物学的利用能の改善に関して重要な利点が得られることを見いだした。ゲル形成作用は、化学的には弱酸性を示す酸性形のカルボキシビニルポリマーの中和により得られ、中和に用いる塩基については、トリエタノールアミンまたはジイソプロパノールアミン等の弱塩基を１：１の酸塩基当量で用いることが特に好ましい。例えばカルボマー(carbomer)のようにゲル化プロセスで用いられるカルボキシビニルポリマーはアクリル酸／メタクリル酸を出発物質として得られ、０．１重量％から５重量％、好ましくは０．５重量％から２．５重量の範囲で用いられる。または、市販名セピゲル（セピック）で知られているポリアクリルアミド−イソパラフィンが０．５重量％から１０重量％の範囲でゲル形成剤として用いることができ有利である。本発明のゲルシステムの調製における非水溶媒の使用は、ニムスリドの化学的・物理的特性及び放出・吸収特性の両面から疑いもなく有利な点を含む。特に、本発明はエタノール、イソプロパノール及びジエチレングリコールモノエチルエーテル等の溶媒を使用することに関し、脂質性皮膚バリアに対する溶媒効果のため、特に後者のものは活性成分の吸収を増加させるのに特に効果的であることが判明した。該溶媒効果は、ニムスリドの吸収を促進させることが皮膚の水和に逆に影響するが、カルボキシビニルポリマーに基づくゲルのフィルム形成及び接触形成特性により補償される。本発明の組成物の粘度及びｐＨは広い範囲で変化し得、粘度に関しては２、３ｃｐｓから１００，０００ｃｐｓ，一方好ましいｐＨ範囲は５から７である。水の量も重量で４０％から９５％まで変化しうるし、溶媒も水相の蒸発に貢献できる程度に依存するがエタノール、イソプロパノールでは５重量％から２０重量％からなり約１０％が好ましい。一方、ジエチルグリコールモノエチルエーテルに関する限り、それらの拡散や浸透性の性質から５重量％から４０重量％、好ましくは１５重量％がよい。活性成分ニムスリドは広い濃度範囲で分散することができ０．５重量％から７重量％が好ましい。本発明の組成物はカプリル酸／カプリン酸エステル、及びグリセリル（８）０Ｅ等の吸収性、最終拡散度や皮膚感特性を改善する親油性の賦活剤を含有してもよい。表面レベルでの溶媒の脱脂作用が原因となる好ましくない効果を減じるために適当な保存システムや親油性の原材料をさらに用いることもある。保存システムはイミダゾリジニル尿素やバランスパラベン混合物などの広スペクトルの抗菌剤による微生物学的な保護を提供する；更なる安定性を保証するために、危険なイオンをキレートすることができるＥＤＴＡのような封鎖剤を存在させ適当な粘度指数を維持する。高い％で存在する水を考慮すると、ＥＤＴＡは微生物に対する保護システムの効果を高めることを保証をすることに留意すべきである。本発明の組成物はさらに１から１５重量％のセチルエステル，０．３から０．５重量％のコレステロール、１から３０重量％のグリセリン、１から１０重量％のミリスチン酸イソプロピル、０．０５から５．５重量％のパルミチン酸イソプロピル、１から２０重量％のレシチン、０．５から１５重量％のラノリンアルコール、４−９５重量％のワセリン、１から２０重量％の大豆脂質等のような皮膚軟化剤／湿潤剤、及び０．１から１０重量％の２−ピロリドン、５−５０重量％のプロピレングリコール、０．１から１０重量％のピロリドン誘導体等の皮膚吸収昂進剤を含有してもよい。本発明の組成物は以下のステップからなる方法により調製することができる： −カルボキシビニルポリマーゲル形成剤を含有する分散相の調製； −アルコール性溶媒の添加、活性成分ニムスリドの分散、保存剤及び安定剤の添加； −選択された塩基による樹脂の中和。溶媒がジエイチレングリコールモノエチルエーテルの場合、方法の概要は以下のように例示できる： − 水溶性保存剤及び均一に分散されたカルボキシビニルポリマーを含有する水相の調製； − ジエチレングリコールモノエチルエーテル中に保存剤（パラベン）を含有する相の調製、及び活性成分の分散。カプリル酸／カプリン酸エステル及びグリセリル（８）０Ｅからなる相の添加； − 活性成分を含有する相をカルボキシビニルポリマーを含有する水相中に懸濁し分散させる； − 水相に適当に溶解した安定剤の調製； − 選択された塩基による樹脂の中和。本発明の組成物は以下の利点を有する： − ニムスリドを溶解できる； − ゲル担体の速い放出メカニズム； − 吸収促進できる； − 誘導される脱水現象を減少する。本発明の組成物は動物（ウサギ及びモルモット）でも臨床研究でも耐性があることが証明された。本発明の組成物の効力はモルモットにおける紫外線誘導の紅斑や、モルモット耳のハズ油誘導炎症、ラットのカラゲナン誘導の肉芽種等の良く知られた薬理学的試験を用いて評価した。皮膚吸収はラット及びヒトボランティアで¹⁴Ｃ−ニムスリドを用いて研究され、これらのいずれの場合にも、全身性の有為な濃度のニムスリドは観察されなかった。本発明の組成物は、上肢の腱炎、または良性の足根関節捻挫を患った２００人の患者で対照二重盲検法により臨床的に試験された。本発明の組成物は統計学的に有為な方法でプラセボと比較して有効であることが判明した。以下に本発明の方法で得られた幾つかの製剤を例示する：実施例１相成分％ｗ／ｗ相Ａ純水ｑ．ｓ．イミダゾリジニル尿素０．２０ＥＤＴＡ４ナトリウム塩０．１０相Ｂカルボマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ１３８２）１．２０相Ｃ混合パラベン０．２０ワセリン１．００相Ｄイソプロパノール１０．００相Ｅニムスリド −− 相Ｆ純水１０．００トリエタノールアミン０．６０製剤は４つの濃度のニムスリド、即ち２、３、４、５％（重量／重量）のそれぞれの濃度で、５ｋｇ３バッチ調製した。相Ａ＋Ｂ、即ち水と保存剤の溶液にＣａｒｂｏｐｏｌを分散させたものを室温で２日間均一な分散になるまでゲルを膨潤させて調製した。相Ｃはウオターバスで加熱したＧｉａｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ型ＰＭ４３パドルミキサーで調製した。イソプロパノールを添加した後、ＧｕａｒｎｉｅｒｏＭａｎｔｅｌｌｉ型Ｆ４３ＣＶ２ホモジナイザーでホモジナイズした。また、減圧下でタービンにより、水にＣａｒｂｏｐｏｌを分散し、相Ｃを添加した後へらで混合し、イソプロパノール添加後、再び減圧下でタービンでホモジナイズすることにより全製剤を調製することができる。Ｐａｒａｃｏｍｂｉｎ、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピル、ブチルエステルの粉状混合物、が保存剤として用いられる。ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピルエステルはＩｔａｌｉａｎＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａＸＩｅｄ．に言及されている。ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチルエステルはＵＳＰＸＸIIIに言及されている。この混合物は保存剤のイミダゾリジニル尿素と共に添加される。実施例２％ｗ／ｗ水８３．４０エタノール１０．００ニムスリド３．００カルボマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ１３８２）１．４０ワセリン１．００トリエタノールアミン０．７０イミダゾリジニル尿素０．２０メチル、エチル、プロピルパラベン０．２０ＥＤＴＡ４ナトリウム塩０．１０分離や粘度の低下は観察されなかった。実施例３％ｗ／ｗ水８３．４０イソプロパノール１０．００ニムスリド３．００カルボマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ１３８２）１．４０ワセリン１．００トリエタノールアミン０．６０イミダゾリジニル尿素０．２０メチル、エチル、プロピルパラベン０．２０ＥＤＴＡ４ナトリウム塩０．１０分離や粘度の低下は観察されなかった。実施例４相成分％Ｗ／Ｗ相Ａ純水ｑ．ｓ．グリセリル（８）０Ｅカプリル酸／カプリン酸２．００イミダゾリジニル尿素０．２０ＥＤＴＡ４ナトリウム塩０．１０相Ｂカルボマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ１３８２）１．００相Ｃ混合パラベン０．２０ジエチレングリコールモノエチルエーテル１５．００ニムスリド相Ｄ純水１０．００トリエタノールアミン０．５０製剤は４つの濃度のニムスリド、即ち２、３、４、５％ｗ／ｗで、それぞれの濃度で５ｋｇ３バッチ調製した。実施例５％ｗ／ｗ水８３．４０ジエチレングリコールモノエチルエーテル１５．００ニムスリド３．００カルボマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ１３８２）１．００ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド２．００トリエタノールアミン０．５０イミダゾリジニル尿素０．２０メチル、エチル、プロピルパラベン０．２０ＥＤＴＡ４ナトリウム塩０．１０分離や粘度の低下は観察されなかった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年２月１６日（１９９９．２．１６）【補正内容】請求の範囲１．弱塩基の水溶液で中和されたカルボキシビニルポリマーまたはポリアクリルアミド−イソパラフィン、及びエタノール、イソプロパノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含み、かつ４０から９５重量％の水を含有するゲル型のニムスリド局所製剤２．エタノール及びイソプロパノールが５から２０重量％の範囲の濃度で用いられる請求項１記載の製剤３．該濃度が１０重量％である請求項２記載の製剤４．ジエチレングリコールモノエチルエーテルが５から４０％の範囲で用いられる請求項１記載の製剤５．該濃度が１５％である請求項４記載の製剤６．カルボキシビニルポリマーの中和に用いられる弱塩基がトリエタノールアミンまたはジイソプロパノールアミンである請求項１乃至５記載の製剤７．活性成分ニムスリドが０．５から７重量％の範囲の濃度で分散されている請求項１乃至６記載の製剤８．皮膚軟化剤、湿潤剤、吸収昂進剤、保存剤から選択される添加剤をさらに含有する上記請求項のいずれか記載の製剤９．保存剤がイミダゾリニル尿素、パラベン及びＥＤＴＡである請求項８記載の製剤１０．以下の工程からなる請求項１乃至３記載の製剤の調製方法： − カルボキシビニルポリマーゲル形成剤を含有する分散相の調製； − アルコール性溶媒の添加、活性成分ニムスリドの分散、保存剤及び安 − 定剤の添加；選択された塩基による樹脂の中和１１．以下の工程からなる請求項４乃至５記載の製剤の調製方法： − 水溶性保存剤、均一に分散されたカルボキシビニルポリマーを含有する水相の調製； − ジエチレングリコールモノエチルエーテル中に保存剤（パラベン）を含有する相の調製及び活性成分の分散、カプリル酸／カプリン酸エステル及びグリセリル（８）０Ｅからなる相の添加； − 活性成分を含有する相をカルボキシビニルポリマーを含有する水相中に懸濁し分散させる； − 水相に適当に溶解した安定剤の調製； − 選択された塩基による樹脂の中和。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 47/22 47/32 47/32 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．弱塩基の水溶液で中和されたカルボキシビニルポリマーまたはポリアクリルアミド−イソパラフィン、及びエタノール、イソプロパノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択される溶媒からなるゲル型のニムスリド局所製剤２．エタノール及びイソプロパノールが５から２０重量％の範囲の濃度で用いられる請求項１記載の製剤３．該濃度が１０重量％である請求項２記載の製剤４．ジエチレングリコールモノエチルエーテルが５から４０％の範囲で用いられる請求項１記載の製剤５．該濃度が１５％である請求項４記載の製剤６．カルボキシビニルポリマーの中和に用いられる弱塩基がトリエタノールアミンまたはジイソプロパノールアミンである請求項１乃至５記載の製剤７．活性成分ニムスリドが０．５から７重量％の範囲の濃度で分散されている請求項１乃至６記載の製剤８．皮膚軟化剤、湿潤剤、吸収昂進剤、保存剤から選択される添加剤をさらに含有する上記請求項のいずれか記載の製剤９．保存剤がイミダゾリニル尿素、パラベン及びＥＤＴＡである請求項８記載の製剤１０．以下の工程からなる請求項１乃至３記載の製剤の調製方法： − カルボキシビニルポリマーゲル形成剤を含有する分散相の調製； − アルコール性溶媒の添加、活性成分ニムスリドの分散、保存剤及び安定剤の添加； − 選択された塩基による樹脂の中和１１．以下の工程からなる請求項４乃至５記載の製剤の調製方法： − 水溶性保存剤、均一に分散されたカルボキシビニルポリマーを含有する水相の調製； − ジエチレングリコールモノエチルエーテル中に保存剤（パラベン）を含有する相の調製及び活性成分の分散、カプリル酸／カプリン酸エステル及びグリセリル（８）０Ｅからなる相の添加； − 活性成分を含有する相をカルボキシビニルポリマーを含有する水相中に懸濁し分散させる； − 水相に適当に溶解した安定剤の調製； − 選択された塩基による樹脂の中和。