HU222350B1 - Eljárás imidazol-, triazol- és tetrazolszármazékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek – ahola képletben a szaggatott vonallal írt kör az öttagú gyűrű bármelypozíciójában elhelyezkedő kettő darab, egymáshoz nem kapcsolódó kettőskötést jelent; V, W, X, Y és Z közül kettő, három vagy négynitrogénatomot jelent, míg a többiek szénatomot jelentenek, azzal amegkötéssel, hogy amennyiben V, W, X, Y és Z közül kettőnek jelentésenitrogénatom, és a többié pedig szénatom, akkor ezek a nitrogénatomokaz öttagú gyűrűn belül nem egymás mellett helyezkednek el; A1jelentése hidrogénatom, C1–6 alkil, fenil-(C1–6 alkil)- vagyaminocsoport; A2 jelentése egy nem kötő elektronpár, amennyiben V, W,X, Y és Z közül négynek jelentése nitrogénatom és az ötödik pedigszénatomot jelent, vagy A2 jelentése hidrogénatom; E jelentése egykötés vagy egy 1–4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncúalkiléncsoport; F jelentése egy (a) általános képletű csoport,amelyben B jelentése oxigén-, kénatom vagy NH, R1 jelentése–CH2.CH2.NR6R7 általános képletű csoport, vagy 3- vagy 4-piperidil-vagy 3-pirrolidinilcsoport, amelyek a nitrogénatomon R5 csoporttalszubsztituáltak, és R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom vagy C1–6 szénatomos alkilcsoport, – és gyógyászatilagelfogadható sóik, továbbá az azokat tartalmazó gyógyászatikészítmények előállítására. ŕ

Description

A jelen találmány eljárás szubsztituált imidazol-, triazol- és tetrazolszármazékok előállítására, melyek az 5hidroxil-triptamin- (5-HT) receptorokra hatnak, és szelektív agonistái az úgynevezett „5-HT! típusú” receptoroknak. A találmány szerinti vegyületek olyan betegségek kezelésénél alkalmazhatók, melyeknél a fenti receptorok szelektív agonistái szükségeltetnek.

Szelektív érösszehúzó aktivitást mutató 5-HT! típusú receptorokat ismertettek a közelmúltban, melyek migrén kezelésére alkalmazhatók (lásd például A. Doenicke et al., The Láncét, 1988, Vol. 1, 1309-11). A találmány szerinti vegyületek, melyek szelektív 5HTj típusú receptoragonisták, ennek megfelelően különösen alkalmazhatók migrén és más hasonló állapotok, mint például klaszter fejfájás, krónikus paroxizmális féloldali fejfájás, érrendszeri betegségekkel kapcsolatos fejfájás és gyerekkori migrén kezelésére.

A 0313397 számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben 5 tagú heteroalifás gyűrűvel szubsztituált triptaminszármazékokat ismertetnek, melyek „5ΗΤ₃ típusú” receptor bizonyos típusára specifikusak, és így hatásos gyógyászati szerek különböző rendellenességek, mint például migrén kezelésére. Azonban a fenti bejelentésben nem ismertetik, és nem is utalnak a jelen találmány szerinti imidazol-, triazol- és tetrazolszármazékokra.

A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű vegyületek - a képletben a szaggatott vonallal írt kör az öttagú gyűrű bármely pozíciójában elhelyezkedő kettő darab, egymáshoz nem kapcsolódó kettős kötést jelent;

V, W, X, Y és Z közül kettő, három vagy négy nitrogénatomot jelent, míg a többiek szénatomot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben V, W, X, Y és Z közül kettőnek jelentése nitrogénatom, és a többié pedig szénatom, akkor ezek a nitrogénatomok az öttagú gyűrűn belül nem egymás mellett helyezkednek el;

A¹ jelentése hidrogénatom, Cj_₆ alkil, fenil-(Ci_₆ alkil)- vagy aminocsoport;

A² jelentése egy nem kötő elektronpár, amennyiben V, W, X, Y és Z közül négynek jelentése nitrogénatom és az ötödik pedig szénatomot jelent, vagy A² jelentése hidrogénatom;

E jelentése egy kötés, vagy egy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;

F jelentése egy (a) általános képletű csoport, amelyben

B jelentése oxigén-, kénatom vagy NH,

R¹ jelentése -CH₂.CH₂.NR⁶R⁷ általános képletű csoport, vagy 3- vagy 4-piperidil- vagy 3-pirrolidinilcsoport, amelyek a nitrogénatomon R⁵ csoporttal szubsztituáltak; és

R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Cj_₆ szénatomos alkilcsoport, - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyre jellemző, hogy

a) az (I) általános képletű 1,2,4-triazolszármazékok előállítására egy R^a-CO₂H általános képletű reaktív karbonsavszármazékot egy (III) vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával reagáltatunk - a képletekben az R^a, R^b és R^c csoportok egyike a fentiekben megadott A¹ csoport, egy másika hidrogénatom, míg a harmadik egy fentiekben megadott

-E-F csoport, vagy

b) az (I) általános képletű tetrazolszármazékok előállítása esetén egy R^e-L általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű tetrazolszármazékkal bázis jelenlétében reagáltatunk - a képletekben R^d és R^e közül az egyik a fentiekben megadott A¹ csoportot jelent, míg a másik a fentiekben megadott -E-F csoportot jelent, továbbá L jelentése egy megfelelő távozó csoport vagy

c) olyan (I) általános képletű tetrazolszármazékok előállítása esetén, melyeknél A¹ jelentése hidrogénatom, egy N=C-E-F általános képletű nitrilt - a képletben E és F jelentése a fentiekben megadott - nátrium-aziddal végzett cikloaddicionáltatással, majd ezt követő ásványi savval végrehajtott savanyítással állítjuk elő; vagy

d) olyan (I) általános képletű indolszármazékok előállítása esetén, melyeknél a B csoport jelentése NH, egy (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben V, W, X, Y, Z, A¹, A² és E jelentése a fentiekben megadott - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹¹ jelentése vagy megegyezik a fentiekben definiált R¹ jelentésével, vagy egy -CH₂.CH₂D¹ általános képletű csoportot jelent, ahol D¹ jelentése egy könnyen eltávolítható csoport, vagy annak karbonilvédett származékával reagáltatunk, vagy

e) olyan (I) általános képletű benzofurán- vagy benzotiofénszármazékok előállítása esetén, melyeknél a B csoport jelentése oxigén- vagy kénatom, egy (XXV) általános képletű vegyületet - a képletben V, W, X, Y, Z, A¹, A² és E jelentése a fentiekben megadott, B^a jelentése oxigén- vagy kénatom, R²¹ jelentése vagy a fentiekben megadott R¹ csoport jelentésével megegyező, vagy egy prekurzor csoportot jelent - ciklizálunk, majd adott esetben az R²¹ csoportot a megfelelő R* csoporttá alakítjuk át, és ahol a fenti eljárásokban adott esetben a kiindulási vegyületekben található nitrogénatomok közül egyet vagy többet védőcsoporttal szubsztituálunk, amely csoporto(ka)t a végtermék kinyerése előtt eltávolítunk, kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben R⁵ vagy R⁶ és/vagy R⁷ jelentése hidrogénatom, alkilezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk, vagy a só formában kapott (I) általános képletű vegyületet szabad vegyületté alakítjuk, melyet kívánt esetben másik, gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.

Gyógyszerként való alkalmazás esetében az (I) általános képletű vegyületek sójaiként alkalmazhatjuk azok nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sóit. Más sóik használhatók a találmány szerinti vegyületek előállítása során, illetve a nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sók előállítása során.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóik felölelik a savaddíciós sókat, melyeket pél2

HU 222 350 Bl dául előállíthatunk a találmány szerinti vegyületet tartalmazó oldat és a gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus sav oldatának összekeverésével. Nemtoxikus savra példák a következők: hidrogén-klorid, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, ecetsav, benzoesav, oxálsav, citromsav, borkősav, szénsav és foszforsav. Továbbá, amennyiben a találmány szerinti vegyületek savcsoportot hordoznak, akkor ennek is képezhetjük gyógyászatilag elfogadható sóit, ideértve az alkálifémsókat, például a nátrium- vagy káliumsókat, az alkáliföldfémsókat, például a kalcium- vagy magnéziumsókat, és a megfelelő szerves ligandumokkal képzett sókat, mint például a kvatemer ammóniumsókat.

Az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra tipikus példák a következők: metil- és etilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú propil- és butilcsoport. Különösen előnyös a metil-, etil- és terc-butil-csoport.

A „halogénatom” kifejezés alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot, előnyösen fluoratomot értünk.

Amennyiben a találmány szerinti vegyületek legalább egy aszimmetriás centrummal rendelkeznek, akkor létezhetnek megfelelő enantiomerekként is. Amennyiben a találmány szerinti vegyületek kettő vagy több aszimmetriacentrummal rendelkeznek, akkor létezhetnek további diasztereoizomerek formájában is. A jelen találmány oltalmi köre felöleli az összes izomert és azok keverékeit is.

Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű imidazol-, triazol- és tetrazolgyűrűk különböző kanonikus formákként is megadhatók. Ezeket jellemezhetjük az (LA)—(IT) általános képletekkel. A képletekben A¹, A², E és F jelentése a fentiekben megadott. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös imidazol-, triazol- és tetrazolgyűrűi a következők: (IA), (IC), (IG), (IH), (IL), (IM), (IN), (IP) és (IQ), különösen pedig az (IH).

Az E jelű alkilénlánc lehet például metilén, etilén-,

1-metil-etilén-, propilén- vagy 2-metil-propilén-csoport.

Alternatív módon az E csoport jelenthet egy egyszeres kötést, vagyis ilyenkor az F csoport közvetlenül kapcsolódik az öttagú heteroaromás csoporthoz az (I) általános képletben.

Előnyösen az F csoport egy FC általános képletű indolcsoportot jelent - a képletben R¹ jelentése a fentiekben megadott.

Megjegyezzük, hogy amennyiben a V, W, X, Y és Z csoportok közül négy nitrogénatomot jelent, és az ötödik szénatomot; azaz amikor az (I) általános képletű gyűrű egy tetrazolgyűrű, akkor az A² csoport jelentése egy nem kötött elektronpár.

Az A¹ csoport előnyös jelentései a következők: hidrogénatom, metil-, etil-, benzil- és aminocsoport.

R¹ előnyös jelentései magukban foglalják a következőket: Ν,Ν-dimetil-amino-etil-, 4-piperidil-, l-metil-4-piperidil-, 3-pirrolidinil- és l-metil-3-pirrolidinil-csoport.

Az R⁵-R⁷ csoportok különösen előnyös jelentései a hidrogénatom és a metilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek bizonyos alosztályát képezik a (IIA) általános képletű vegyületek és sóik - ahol a képletben

X¹ jelentése nitrogénatom vagy A¹²-C csoport, n értéke 0,1,2 vagy 3,

B¹ jelentése oxigén-, kénatom vagy NH csoport,

A¹¹ és A¹² egyikének jelentése hidrogénatom, Cj_₆ alkil-, fenil-(C!_₆alkil)- vagy aminocsoport,

R¹² és R¹⁴ jelentése hidrogénatom, R¹⁶ és R¹⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Cj_₆ alkilcsoport.

A (IIA) általános képletben szereplő A¹¹ vagy A¹² csoportok előnyös jelentései magukban foglalják a hidrogénatomot, metil-, etil-, benzil- és aminocsoportot. Amikor X¹ jelentése A¹²-C csoport, akkor az A¹¹ csoport előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.

A (IIA) általános képletben szereplő R¹⁶ és R¹⁷ csoportok előnyös jelentései magukban foglalják a hidrogénatomot és a metilcsoportot.

A találmány szerinti vegyületeknek egy másik alosztályát képviselik a (IIB) általános képletű vegyületek, illetve azok sói, ahol a képletben

Y¹ jelentése nitrogénatom vagy A²²-C csoport, n értéke 0,1,2 vagy 3,

B² jelentése oxigén-, kénatom vagy NH csoport,

A²¹ és A²² egyikének jelentése hidrogénatom, C_t_₆ alkil-, fenil-(C,_₆alkil)- vagy aminocsoport,

R²² és R²⁴ jelentése hidrogénatom,

R²⁶ és R²⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C!_₆ alkilcsoport.

Az A²¹ vagy A²² adott esetben a jelen lévő szubsztituensei megegyeznek a (IIA) általános képletben szereplő A¹¹ és A¹² csoportok szubsztituenseivel. A (IIB) általános képletben szereplő A²¹ vagy A²² szubsztituensek előnyös példái magukban foglalják a hidrogénatomot, metil-, etil- és benzilcsoportot.

A (IIB) általános képletben szereplő R²⁶ és R²⁷ csoportok jelentései magukban foglalják a hidrogénatomot és a metilcsoportot.

A találmány szerinti vegyületek egy további alosztályát képezik a (HC) általános képletű vegyületek azok sóik és elővegyületei, ahol a képletben

Y² jelentése nitrogénatom vagy A³²-C csoport,

Z¹ jelentése nitrogénatom vagy CH csoport, n értéke 0,1, 2 vagy 3,

B³ jelentése oxigén-, kénatom vagy NH csoport,

A³¹ és A³² egyikének jelentése hidrogénatom C_t_₆ alkil-, fenil-(C!_₆alkil)- vagy aminocsoport,

R³¹ jelentése -CH₂.CH₂.NR³⁶R³⁷ általános képletű csoport, vagy 4-piperidil- vagy 3-pirrolidinilcsoport,

R³² jelentése hidrogénatom, R³⁵, R³⁶ és R³⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport.

Az A³¹ vagy A³² adott esetben a jelen lévő szubsztituensei megegyeznek a (IIA) általános képletben szereplő A¹¹ és A¹² csoportok szubsztituenseivel. A (IIC) általános képletben szereplő A³¹ vagy A³² szubsztituensek előnyös példái magukban foglalják a hidrogénatomot, metil-, etil- és benzilcsoportot.

Az R³⁵, R³⁶ és R³⁷ csoportok előnyös jelentései magukban foglalják a hidrogénatomot és a metilcsoportot.

HU 222 350 Bl

A találmány szerinti vegyületek még további előnyös alosztályát képviselik a (IID) általános képletű vegyületek sói és elővegyületeik, ahol a képletben W¹ jelentése nitrogénatom vagy C-A⁴², n értéke 0,1,2 vagy 3,

B⁴ jelentése oxigén-, kénatom vagy NH csoport,

A⁴¹ és A⁴² egyikének jelentése hidrogénatom Cj_₆ alkil-, fenil-(Ci_₆alkil)- vagy aminocsoport,

R⁴¹ jelentése -CH₂.CH₂.NR⁴⁶R⁴⁷ általános képletű csoport, vagy 4-piperidil- vagy 3-pirrolidinilcsoport, R⁴² jelentése hidrogénatom, R⁴⁵, R⁴⁶ és R⁴⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Cj_₆ alkilcsoport.

Az A⁴¹ vagy A⁴² adott esetben a jelen lévő szubsztituensei megegyeznek a (IIA) általános képletben szereplő A¹¹ és A¹² csoportok szubsztituenseivel. A (IID) általános képletben szereplő A⁴¹ vagy A⁴² szubsztituensek előnyös példái magukban foglalják a hidrogénatomot és metilcsoportot.

Az R⁴⁵, R⁴⁶ és R⁴⁷ csoportok előnyös jelentései magukban foglalják a hidrogénatomot és a metilcsoportot.

A jelen találmány oltalmi körébe eső speciális vegyületek magukban foglalják a következőket:

2-[5-(2-benzil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etilamin;

2- [5-(l-benzil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etilamin;

N,N-dimetil-2-[5-(l-metil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin;

N,N-dimetil-2-[5-(2-metil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin;

N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin;

N,N-dimetil-2-[5-(tetrazol-2-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin;

N,N-dimetil-2-[5-(tetrazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin;

N,N-dimetil-2-[5-(l-metil-l,2,4-triazol-5-il-metil)-lHindol-3-il]-etil-amin;

N,N-dimetil-2-[5-( 1 -metil-1,2,4-triazol-3-il-metil)- 1Hindol-3-il]-etil-amin;

N,N-dimetil-2-[5-(l,2,3-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin;

3- (2-amino-etil)-5-(l-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén;

3-(2-amino-etil)-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén;

3-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-5-(2-metil-tetrazol-5il)-benzo[b]tiofén;

N,N-dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-1 - il-metil)-1 H-indol-3-il]-etil-amin;

N,N-dimetil-2-[5-(imidazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin;

N,N-dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3il]-etil-amin;

N,N-dimetil-2-[5-(2-etil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol3-il]-etil-amin;

N,N-dimetil-2-[5-(l-etil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol3-il]-etil-amin;

N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il)-lH-indol-3il]-etil-amin;

N-metil-4- [5-(2-metil-imidazol-1 -il)- lH-indol-3-il]-piperidin;

N-metil-4-[5-(l,2,4-triazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin;

4-[5-(2-metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin;

4-[5-(l,2,4-triazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin;

3- [5-(2-metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-pirrolidin; N-metil-3-[5-(2-metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-pirrolidin;

4- [5-(imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin; 4-[5-(l,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin; N-metil-4-[5-(imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin; N-metil-4-[5-(l,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin; N-metil-3-[5-(l,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il]-pirrolidin;

N-metil-3-[5-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-pirrolidin;

N-metil-3-[5-(imidazol-l-il)-l-indol-3-il]-pirrolidin; N-metil-3-[5-(l ,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 -indol-3-il]-pirrolidin;

N-metil-3-[5-(imidazol-l-il-metil)-lH-indol-3-il]-pirrolidon;

N,N-dimetil-2-[5-(2-amino-imidazol-l-il)-lH-indol-3il]-etil-amin;

N,N-dimetil-2-[5-(2-amino-imidazol-l-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin;

N-metil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin;

és a fentiek sói.

A találmány tárgyát képezik továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozókkal együtt. A készítmények előnyösen dózisegységek formájában kerülnek kiszerelésre, mint például tabletták, pirulák, kapszulák, porok, granulátumok, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, aeroszolok vagy folyékony sprayk, cseppek, ampullák, autoinjektor eszközök vagy kúpok. A készítményeket adagolhatjuk orálisan, parenterálisan, intranazálisan, szublinguálisan vagy rektálisan, vagy bevihetők inhalálással vagy befúvatással. Szilárd készítmények, mint például tabletták előállítása esetén a fő hatóanyagot gyógyászati hordozókkal keveijük össze, melyekre példák a szokásos tablettázó adalék anyagok, mint például kukoricakeményítő, laktóz, szukróz, szorbitol, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, dikalcium-foszfát vagy mézgák, vagy alkalmazhatunk más gyógyászatilag elfogadható oldószereket, mint például vizet. Az összekeverés során egy szilárd előformulált anyagot kapunk, amely a találmány szerinti vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját homogén keverékben tartalmazza. A „homogén keverék” kifejezés alatt egy olyan előformulált készítményt értünk, melynek felosztásával egyforma dózisegységeket kapunk, melyek lehetnek például tabletták, pirulák vagy kapszulák. A fenti szilárd előformulált készítményt tipikusan olyan dózisegységekre osztjuk, melyek 0,1-500 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti új készítményeket bevonhatjuk vagy vegyíthetjük más anyagokkal hosszú hatástartamú dózisformák kialakítása végett. Például a tabletta

HU 222 350 Bl vagy a pirula tartalmazhat egy belső és egy külső dóziskomponenst, ahol az utóbbi beborítja az előbbit. A két komponenst elválaszthatjuk egy enterális réteggel, ami megakadályozná, hogy a belső komponens a gyomorban dezintegrálódjék, és így lehetővé teszi, hogy az bejusson a nyombélbe, vagy pedig egyszerűen csak késleltetődik a felszabadulása.

Az enterális réteg vagy a fedőréteg kialakítására számos anyagot alkalmazhatunk, mint például polimer savakat vagy polimer savak keverékét, mint például sellak, cetil-alkohol vagy cellulóz-acetát.

A találmány szerinti készítmények folyékony formáit kialakíthatjuk orális vagy injektálásos adagolásra alkalmas módon, ideértve a folyékony oldatokat, megfelelően édesített szirupokat, vizes vagy olajos szuszpenziókat emberi fogyasztásra alkalmas olajokkal, mint például gyapotmagolajjal, szezámolajjal, kókuszdióolajjal vagy mogyoróolajjál édesített emulziókat, továbbá elixíreket és más hasonló gyógyászatilag elfogadható készítményeket. A vizes szuszpenziókhoz alkalmas diszpergáló- és szuszpendálószerek magukban foglalják a szintetikus és természetes mézgákat, mint például a tragantmézgát, akáciát, alginátot, dextránt, nátrium-kaiboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy zselatint.

Migrén kezelésénél a megfelelő dózis körülbelül 0,01-250 mg/kg/nap, előnyösen 0,05-100 mg/kg/nap, legelőnyösebben 0,05-5 mg/kg/nap. A vegyületeket

1-4 alkalommal adagolhatjuk naponta.

A találmány szerinti 1,2,4-triazolvegyületeket előállíthatjuk egy olyan eljárással, amelyben egy R^a-CO₂H általános képletű karbonsavat vagy annak reaktív származékát egy (III) vagy (IV) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával reagáltatjuk - a képletekben az R^a, R^b és R^e csoportok közül az egyik egy A¹ képletű csoport, a másik egy A² képletű csoport, míg a harmadik egy -E-F képletű csoport, melyeket a fentiekben már meghatároztunk.

Az R^a-CO2H sav reaktív származékaira példák az észterek, mint például a Cj_4 alkil-észterek, tioészterek, mint például a piridil-tioészterek; savanhidridek, mint például (R^a-CO)2O; savhalogenidek, mint például savkloridok, ortoészterek és primer, szekunder vagy tercier amidok.

Az R^a-CO₂H képletű sav előnyös reaktív származéka az (V) általános képletű imino-éter-származék, ahol R jelentése alkilcsoport.

A (III) általános képletű reagenst in situ állíthatjuk elő a reakciókeverékben. Például a reakciót végrehajthatjuk a fenti (V) általános képletű vegyületnek egy alkil-hidrazinnal, mint például metil-hidrazinnal, majd ezt követően karbonsavval, mint például hangyasavval végrehajtott kezeléssel.

A reakciót célszerűen a reagensek együttes hevítésével, adott esetben oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, vagy egy kis szénatomszámú alkanolban, mint például etanolban, propanolban vagy izopropanolban hajtjuk végre, körülbelül 20-100 °C hőmérsékleten, körülbelül 1-6 órán át.

Amikor az R^a jelentése egy -E-F általános képletű csoport, és F jelentése egy fentiekben meghatározott

FC szerkezetű csoport, a HO₂C-E-F általános képletű karbonsavat előállíthatjuk egy (VI) általános képletű vegyületnek - a képletben Q jelentése egy reaktív karboxilátcsoport és E jelentése a fentiekben megadott - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹¹ jelentése a fentiekben megadott R¹ definícióval egyezik, vagy pedig egy -CH₂.CH₂D> csoport, ahol R⁴ jelentése a fentiekben megadott és D¹ jelentése egy könnyen lecserélhető csoport - vagy annak karbonilvédett származékával végrehajtott reakciójával.

A (VII) általános képletű vegyületeknek karbonilvédett származékai magukban foglalják a dimetil-acetál- vagy ketálszármazékokat.

A (VII) általános képletben szereplő D¹ könnyen lecserélhető csoport egy halogénatomot jelenthet, előnyösen klóratomot. Amennyiben a (VII) általános képletű vegyületeknél R¹¹ jelentése egy -CH^CT^D¹ csoport, akkor a D¹ szubsztituenst in situ körülmények között cseréljük le, és így kapjuk az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése egy -CH2.CH2.NH2 csoport. Kívánt esetben a terminális aminocsoportot ezt követően tovább alakíthatjuk ismert technikákkal olyan (I) általános képletű vegyületekké, melyeknél R¹ jelentése -CH2CH₂.NR⁶R⁷.

A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját végrehajthatjuk egy lépésben (Fischer-féle indolszintézis) vagy egy kezdeti nem ciklizáló lépéssel, melyet alacsonyabb hőmérsékleten hajtunk végre, így állítunk elő egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Q, E, és R¹¹ jelentése a fentiekben megadott -, majd pedig a kapott vegyületet egy megfelelő reagenssel, mint például polifoszfát-észterrel ciklizálva kapjuk a Q-E-F általános képletű vegyületet.

A (VI) általános képletű hidrazinokat előállíthatjuk a megfelelő (IX) általános képletű anilinekből - a képletben Q és E jelentése a fentiekben megadott - diazotálással, majd azt követő redukcióval.

A diazotálást tipikusan nátrium-nitrit/konc. HCI alkalmazásával hajtjuk végre, és a kapott diazoterméket in situ redukáljuk például ón(II)-klorid/cc. HCI vagy nátrium-szulfit/cc. HCI jelenlétében.

A (XI) általános képletű anilineket előállíthatjuk a megfelelő (X) általános képletű nitrovegyületek - a képletben Q és E jelentése a fentiekben megadott - redukciójával, mely tipikusan katalitikus hidrogénezés vagy ón(II)-klorid alkalmazásával végrehajtott reakció.

Amennyiben a (X) általános képletű nitrovegyületek kereskedelemben nem hozzáférhetőek, akkor azokat önmagukban ismert, szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő.

A (XIII) általános képletű indolszármazékokat a későbbiekben megadott példákban leírt eljárásokkal analóg módon, vagy más jól ismert eljárással lehet előállítani.

Egy alternatív eljárás szerint a találmány szerinti tetrazolszármazékokat előállíthatjuk egy R^e-L általános képletű vegyületnek egy (XV) általános képletű tetrazolszármazékkal - a képletben R^d és R^e csoportok egyike egy fentiekben meghatározott A¹ általános képletű csoport, míg a másika egy fentiekben meghatározott

HU 222 350 Bl

-E-F általános képletű csoport, és L jelentése egy megfelelő távozó csoport - végrehajtott reakciójával, melyet célszerűen egy bázis, mint például trietil-amin jelenlétében hajtunk végre.

Az L távozó csoport előnyösen halogénatom, például bróm- vagy jódatom, vagy szulfonátszármazék, mint például tozilát vagy mezilát.

A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten egy megfelelő szerves oldószerben, mint például acetonitrilben hajtjuk végre.

A (XV) általános képletű tetrazolszármazékokat egy N=C-R^d általános képletű nitrilnek egy nátrium-aziddal végrehajtott cikloaddíciójával állíthatjuk elő, előnyösen az N=C-R^d és az R^e-N₃ azid közötti reakciónál leírt körülmények mellett.

Ezt követően ásványi savval, mint például hidrogén-kloriddal savanyítást hajtunk végre.

Azon találmány szerinti vegyületek, melyeknél F jelentése egy fentiekben megadott FC általános képletű csoport, előállíthatók továbbá egy olyan eljárással, melyben egy (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben V, W, X, Y, Z, A¹, A² és E jelentése a fentiekben megadott - egy fentiekben meghatározott (VIII) általános képletű vegyülettel vagy annak karbonilvédett származékával, például dimetil-acetál- vagy ketálszármazékával, reagáltatunk.

Hasonlóan a (VI) és (VII) általános képletű vegyületekhez, a (XVI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját végrehajthatjuk egy lépésben (Fischer-féle indolszintézis) vagy egy alacsonyabb hőmérsékleten végrehajtott nem ciklizáló kezdeti lépéssel előállítunk egy (XVII) általános képletű vegyületet - a képletben V, W, X, Y, Z, A¹, A², E és R¹¹ jelentése a fentiekben megadott -, majd ezt követően egy megfelelő reagenssel, mint például polifoszfát-észterrel ciklizálást hajtunk végre.

A (XVI) általános képletű hidrazinokat előállíthatjuk a megfelelő (XVIII) általános képletű anilinekből a képletben V, W, Q, Y, Z, A¹, A² és E jelentése a fentiekben megadott - a (IX) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett eljárások analógjai szerint eljárva.

A (XVIII) általános képletű anilineket előállíthatjuk a megfelelő (XIX) általános képletű nitrovegyületekből - a képletben V, W, X, Y, Z, A¹, A² és E jelentése a fentiekben megadott - a (X) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett eljárások analógjai szerint eljárva.

A (XIX) általános képletű nitrovegyületeket számos ismert eljárás szerint állíthatjuk elő. Például olyan vegyületek esetén, ahol V jelentése nitrogénatom, a megfelelő (XIX) általános képletű vegyületet előállíthatjuk egy (XX) általános képletű anionnak egy (XXI) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával - a képletekben W, X, Y, Z, A¹, A² és E jelentése a fentiekben megadott, és D³ jelentése egy könnyen eltávolítható csoport.

Amennyiben a (XX) általános képletű vegyület egy triazol- vagy tetrazolszármazék, a megfelelő aniont bázissal, mint például trietil-aminnal végrehajtott reakcióval állíthatjuk elő. Amikor a (XX) általános képletű vegyület egy imidazolszármazék, akkor a megfelelő aniont célszerűen nátrium-hidriddel végrehajtott reakcióval állítjuk elő Ν,Ν-dimetil-formamidot alkalmazva oldószerként. Amikor a (XX) általános képletű vegyület sója kereskedelemben beszerezhető, például 1,2,4triazol nátriumsója, akkor ezeket célszerűen alkalmazhatjuk Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatokban a (XX) általános képletű vegyületek helyett, és ez esetben a reakciókeverékben nincs szükség bázis alkalmazására.

A (XXI) általános képletben a D³ könnyen eltávolítható csoport célszerűen egy halogénatom, előnyösen brómatom, azt az esetet kivéve, amikor D³ közvetlenül az aromás gyűrűhöz kapcsolódik, azaz amikor E jelentése egy vegyértékkötés, mivel ez esetben D³ jelentése előnyösen fluoratom.

Amennyiben a (XXI) általános képletű nitrovegyületek kereskedelemből nem szerezhetők be, akkor azokat a következőkben ismertetendő példákban leírt eljárásokkal analóg módszerekkel, vagy más, önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.

Az 1,2,4-triazolszármazékoknak egy alternatív előállítása során (XIX) általános képletű nitrovegyületeket előállíthatjuk olyan fentiekben ismertetett (X) általános képletű vegyületekből, ahol a Q csoportot megfelelően módosítottuk, például a (III) és (IV) általános képletű vegyületeknél leírt eljárásokkal analóg módon. így például az esetben, amikor a (X) általános képletben Q jelentése egy reaktív karboxilátcsoport, a (XIX) általános képletű vegyületet előállíthatjuk egy A²-C(=NHNHA¹)NH2 vagy A²-C(=NNH2)NHA¹ általános képletű vegyületekkel végrehajtott reakcióval.

Azokat a találmány szerinti vegyületeket, melyeknél az F csoport benzofurán- vagy benzotioféncsoport, előállíthatjuk továbbá egy olyan eljárással, melyben egy (XXV) általános képletű vegyületet - a képletben V, W, X, Y, Z, A¹, A² és E jelentése a fentiekben megadott, B^a jelentése oxigén- vagy kénatom és R²¹ jelentése vagy a fentiekben megadott R¹ jelentésével egyező vagy annak egy alábbiakban tárgyalandó előcsoportja - ciklizálásával, majd amennyiben szükséges, az R²¹ csoportot ismert módon R¹ csoporttá alakítjuk.

A ciklizálást célszerűen polifoszforsav vagy egy polifoszfát-észter jelenlétében, előnyösen emelt hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (XXV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (XXVI) általános képletű vegyületnek egy (XXVII) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával - a képletekben V, W, X, Y, Z, A¹, A², Ε, B^a és R²¹ jelentése a fentiekben megadott és Hal jelentése halogénatom.

A reakciót célszerűen bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre.

A (XXVI) általános képletű hidroxi- és merkaptoszármazékokat számos, önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő. Egyik ilyen eljárás szerint eljárva egy korábban már definiált (XX) általános képletű aniont egy (XXVIII) általános képletű vegyülettel - a képletben D³, E és B^a a fentiekben megadott - reagáltatunk, és

HU 222 350 Β1 így kapjuk azon (XXVI) általános képletű intermedier vegyületeket, melyeknél V jelentése nitrogénatom.

Azokat a (XXVII) és (XXVIII) általános képletű vegyületeket, melyeket kereskedelemből nem lehet beszerezni, önmagában ismert szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő.

Megjegyezzük, hogy bármely, a fentiekben leírt eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületet tovább alakíthatunk egy másik (I) általános képletű vegyületté önmagában ismert technikákat alkalmazva. Valójában azon (XV) általános képletű vegyületek, melyeknél R^d jelentése egy -E-F csoport, olyan (I) általános képletű vegyületek, melyeknél A¹ jelentése hidrogénatom és A² jelentése nem kötő elektronpár. Hasonló módon azon (I) általános képletű vegyületeket, melyeknél R¹ jelentése -CH2.CH2.NH2, átalakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol R¹ jelentése -CH2.CH₂.NR⁶R⁷ csoport, ahol R⁶ és R⁷ jelentése a fentiekben megadott, a hidrogénatom jelentéstől eltekintve. Ilyen átalakításnál eljárhatunk szokásos N-alkilálással, például megfelelő aldehiddel végzett kezeléssel, melyet redukálószer, mint például nátrium-cianobór-hidrid jelenlétében hajtunk végre.

Amennyiben a fentiekben leírt eljárások sztereoizomerek keverékeit eredményezik, akkor ezeket az izomereket önmagában ismert technikákkal, például preparatív kromatográfiával választhatjuk el.

A találmány szerinti új vegyületeket előállíthatjuk racém formában, vagy a különböző enantiomereket előállíthatjuk akár enantiospecifikus szintézissel, akár rezolvációval. Az új vegyületeket például rezolválhatjuk ismert eljárásokkal, mint például diasztereomersóképzéssel, melynek során optikailag aktív savat alkalmazhatunk, mint például (-)-di(p-toluoil)-d-borkősav és/vagy (+)-di(p-toluoil)-d-borkősav. Ezt követően frakcionált kristályosítást végezhetünk, és a szabad bázist regeneráljuk. Az új vegyületeket rezolválhatjuk diasztereomer észterek vagy azidok képzésével, melyeket ezt követően kromatográfiásan választunk el, majd eltávolítjuk a királis segédanyagot.

A fenti szintézisutak során szükséges és/vagy kívánatos lehet a reaktív csoportok védelme. Ezt megoldhatjuk szokásos védőcsoportokkal, melyeket a következő művek ismertetnek: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; és T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1981. A védőcsoportokat célszerűen a következő lépésben önmagában ismert eljárásokkal távolitjuk el.

Alternatív módon, bizonyos funkciós csoportokat a reakciósorozatban előcsoport formájában vihetünk végig, majd a szintézis utolsó lépésében alakítjuk ki ezekből a kívánt csoportot. Például, amennyiben az (I) általános képletű vegyületnél R¹ jelentése egy -(CH₂)₂NH₂ csoport, akkor ezt a csoportot előállíthatjuk ciano-előcsoportból (-CH₂CN) redukció alkalmazásával, melyet például borán/tetrahidrofurán segítségével hajtunk végre. A cianoelőcsoportot metilcsoportként is végigvihetjük a reakciósorozaton, melyet aztán -CH₂CN csoporttá alakítunk N-bróm-szukcinimiddel és benzoil-peroxiddal végrehajtott kezeléssel, melynek során erős fényforrást alkalmazunk, majd a kapott bróm intermediert nátrium-cianidnak dimetil-szulfoxidban készített oldatával reagáltatjuk.

A találmány szerinti vegyületeknek 5-HT! típusú receptorokhoz való kötődési képességét disznófarokból preparált membránokon határoztuk meg a J. Neurosci., 1987, 7, 894 cikkben leírtak szerint. A kötődés meghatározása során 2 nmol/liter 5-hidroxil-triptamin-kreatinszulfátot, 5-[l,2-³H(N)]-t alkalmazunk radioaktív ligandumként. Az 5-HT_1A és az 5-HT_lc kötőhelyek blokkolására cián-pindololt (100 nmol/1), illetve mesulergint (100 nmol/1) alkalmazunk a vizsgálat során. A példákban alkalmazott vegyületek azon koncentrációja, amely a specifikus kötődés 50%-os helyettesítését (IC₅₀) biztosítja, 1 pmol/liter alatt maradt minden esetben.

A találmány szerinti vegyületeknek 5-HTj típusú receptoragonista aktivitásukat új-zélandi fehér nyulak rózsaér összehúzó képessége alapján határoztuk meg (Arch. Pharm., 1990, 342, 111). Az agonista potenciált -log₁₀EC₅₀ (pEC₅₀) értékek alapján számítottuk, melyeket az agonista koncentrációval szemben mért 5-HT (lpmol) százalékos válasz ábrázolása alapján határoztunk meg. A példa szerinti vegyületeknél minden esetben 5,0-nél nagyobb pEC₅₀-értékeket kaptunk.

A következő példákkal ismertetjük közelebbről a találmány szerinti eljárást.

1. példa

2-[5-(2-Benzil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin-oxalát

1. 4-Hidrazino-benzil-cianid-hidrogén-klorid

NaNO₂ (80 g, 1,16 mól) oldatát csepegtetjük 4-amino-benzil-cianid (153,5 g, 1,16 mól) tömény HCl-oldatban (1500 ml) készített kevert, -10 °C-ra hűtött oldatához olyan sebességben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék -10 °C fölé. A keveréket -10 °C hőmérsékleten keveijük 15 percen át, majd vákuum alatt gyorsan leszűijük. Az oldatot 15 perc alatt hozzácsepegtetjük SnCl₂.2H₂O (1,05 kg, 4,64 mól) tömény HCl-ban (800 ml) készített erősen kevert keverékéhez úgy, hogy a hőmérsékletet -5 °C alatt tartsuk. A keveréket engedjük szobahőmérsékletre melegedni, majd 15 percen át keverjük, a homokszínű kivált anyagot vákuum alatt szűrjük és éterrel (5 χ 500 ml) mossuk. A kapott szilárd anyagot P₂O₅ fölött vákuumban szárítjuk (80 °C) 16 órán át, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet (213 g, 100%). Olvadáspont: 181-183 °C.

Ή-NMR (360 MHz, D₂O): δ=3,90 (2H, s, CH₂); 7,06 (2H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 7,40 (2H, d, J=8,7 Hz,

Ar-H).

2. 2-(5-Ciano-metil-lH-indol-3-il)-etil-amin-hidrogén-klorid

4-Klór-butanal-dimetil-acetált (37,07 g, 0,24 mól) adagolunk 4-hidrazino-benzil-cianid-hidrogén-klorid (47,0 g, 0,26 mól) EtOH/H₂O=5:1 elegyben készült kevert oldatához, és 4,5 órán át refluxáltatjuk. A reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk, metil-alkoholt (150 ml) adagolunk, és a keveréket 10 órán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott sápadtsárga csapadékot vákuum alatt szűrjük, Et₂O/MeOH=5:1 arányú

HU 222 350 Β1 eleggyel mossuk (2 χ 100 ml) és szárítjuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel (24,1 g, 40%). Olvadáspont: 239-241 °C.

R_f=0,4 (CH₂Cl₂/EtOH/NH₃=40:8:1).

Ή-NMR (360 MHz, D₂O): δ=3,18 (2H, t, J=7,l Hz,

CH₂); 3,36 (2H, t, J=7,l Hz, CH₂); 3,36 (2H, t,

J=7,l Hz, CH₂); 4,02 (2H, s, CH₂); 7,22 (IH, dd,

J=l,5 és 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (IH, s, Ar-H); 7,56 (IH, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,66 (IH, s, Ar-H).

3. 2-(5-Tetrazol-5-il-metil-lH-indol-3-il)-etil-amin

2-(5-Ciano-metil-lH-indol-3-il)-etil-amin-hidrogén-klorid (2,5 g, 10,6 mmol), trietil-amin-hidrogénklorid (2,2 g, 16,0 mmol) és nátrium-azid (2,1 g,

32,3 mmol) l-metil-pirrolidin-2-on (30 ml) készült oldatát 140 °C hőmérsékleten 8 órán át hevítjük. 5 mol/1es hidrogén-klorid-oldatot (3 ml) adagolunk, majd az oldószert vákuum alatt végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként EtOH/Et₂O/H₂O/NH₃=20:30:8:1 arányú elegyét alkalmazva. így 1,76 g cím szerinti tetrazolvegyületet kapunk (69%).

Ή-NMR (360 MHz, CD₃OD): 8 3,06 (2H, t,

J=7,2 Hz, CH₂); 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz, CH₂); 4,29 (2H, s, CH₂); 7,07 (IH, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,13 (IH, s, Ar-H); 7,29 (IH, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,44 (IH, s, Ar-H).

4. N-terc-Butil-oxi-karbonil-2-(5-tetrazol-5-il-metil-lH-indol-3-il-etil-amin

2-(5-Tetrazol-5-il-metil-lH-indol-3-il)-etil-amin (1,76 g, 7,27 mmol) száraz CH₂Cl₂-ben (40 ml) készült kevert szuszpenziójához dietil-amint (1,5 g, 14,9 mmol) és (BOC)₂O-t (1,9 g, 7,3 mmol) adagolunk, majd a keveréket 16 órán át keveijük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként EtOH/Et₂O/H₂O/NH₃=20:60:8:1 arányú elegyét alkalmazva. 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (64%). Ή-NMR (360 MHz, CD₃OD): 8=1,41 (9, s, 3 CH₃),

2,87 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 3,30 (2H, t, J=7,4 Hz,

CH₂); 4,32 (2H, s, CH₂); 6,99 (IH, d, J=8,3 Hz, ArH); 7,04 (IH, s, Ar-H); 7,26 (IH, d, J=8,3 Hz, ArH); 7,49 (IH, s, Ar-H).

5. N-terc-Butil-oxi-karbonil-2-[5-(2-benzil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin és N-tercbutil-oxi-karbonil-2-[5-(l-benzil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin

A 4. lépésben kapott tetrazol (0,62 g, 1,8 mmol) és trietil-amin (0,37 g, 3,6 mmol) száraz acetonitrilben (20 ml) készült oldatához benzil-bromidot (0,31 g, 1,8 mmol) adagolunk. A keveréket 2 órán át refluxáltatás mellett hevítjük, 1 órán át 70 °C hőmérsékleten hevítjük, majd 16 órán át újra refluxhőmérsékleten hevítjük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, és a kapott anyagot szilikagélen keresztül kromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/MeOH=97:3 arányú elegyet alkalmazva. így kapjuk a 2-szeparált benzil-tetrazol-származékot. A kevésbé poláros izomert azonosítottuk 2-benzil-tetrazolként (0,17 g, 22,4%).

Ή-NMR (360 MHz, CDC1₃): 8=1,43 (99H, s,

CH₃); 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz, CH₂); 3,41 (2H, széles t, CH₂); 4,32 (2H, s, CH₂); 5,70 (2H, s, Ctf₂Ph);

7,00 (IH, s, Ar-H); 7,15 (IH, d, J=8,4 Hz, Ar-H);

7,28 (IH, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,34 (5H, s, Ar-H);

7,50 (IH, s, Ar-H); 7,96 (IH, széles s, NH).

A polárosabb komponenst azonosítottuk 1-benziltetrazolként (0,2 g, 26,4%)

Ή-NMR (360 MHz, CDC1₃): 8=1,43 (9H, s, 3 CH₃);

2,88 (2H, t, J=7,0 MHz, CH₂); 3,40 (IH, széles t,

CH₂); 4,26 (2H, s, CH₂); 5,29 (2H, s, Ctf₂-Ph); 6,92 (IH, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,01-7,05 (3H, m, Ar-H);

7,27-7,30 (5H, m, Ar-H); 8,08 (IH, széles s, NH).

6. 2-[5-(2-Benzil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin-oxalát

Trifluor-ecetsavat (1,5 ml) adagolunk az 5. lépésben kapott kevésbé poláros komponens (0,17 g, 0,4 mmol) CH₂Cl₂-ben (5 ml) készült oldatához, majd azt 1 órán át refluxhőmérsékleten forralva keveijük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen keresztül kromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/EtOH/NH₃=40:8:l arányú elegyet alkalmazva. így kapjuk a cím szerinti tetrazolszármazékot, melyből oxalátsót állítunk elő (65 mg).

Olvadáspont: 169-171 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₂₀N₆.l,05(C₂H₂O₄) képletre számítva:

számított: C %=59,36, H%=5,22, N%= 19,68; talált: C%=59,23, H%=5,07, N%= 19,60.

Ή-NMR (360 MHz, D₂O): 8=3,09 (2H, t, J=6,9 Hz,

CH₂); 3,29 (2H, t, J=6,9 Hz, CH₂); 4,30 (2H, s,

CH₂); 5,77 (2H, s, CH₂); 7,11 (IH, dd, J=l,6 és

8,4 Hz, Ar-H); 7,28 (IH, s, Ar-H); 7,32-7,34 és

7,39-7,41 (5H, m, Ar-H); 7,43 (IH, d, J=8,4 Hz,

Ar-H); 7,51 (IH, s, Ar-H).

2. példa

2-[5-(l-Benzil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin-hidrogén-klorid-hemihidrát

Az 1. példa 5. lépésében izolált poláros komponensből állítjuk elő az 1. példa 6. lépésénél leírt eljárás szerint, majd előállítjuk a hidrogén-klorid-hemihidrát-sót. Olvadáspont: 210-213 °C.

Elemanalízis a C^^öHCI.0,5^0 képletre számítva: számított: C %=60,39, H%=5,87, N%=22,24; talált: C%=60,39, H%=5,88, N%=22,14.

Ή-NMR (250 MHz, D₂O): 8=3,02 (2H, t, J=6,8 Hz, CH₂); 3,19 (2H, t, J=6,8 Hz, CH₂); 4,44 (2H, s, CH₂); 5,60 (2H, s, CH₂); 6,95-7,02 (3H, m, Ar-H); 7,16-7,25 (4H, m, Ar-H); 7,28 (IH, s, Ar-H); 7,40 (IH, d, J=8,4 Hz, Ar-H).

3. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(2-metil-tetrazol-5-il-metil)-lHindol-3-il]-etil-amin-oxalát

1. N-terc-Butil-oxi-karbonil-2-[5-(2-metil-tetrazol5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin és N-terc-butiloxi-karbonil-2-[5-(l-metil-tetrazol-5-il-metil)-lHindol-3-il]-etil-amin

Metil-jodidot (0,44 g, 3,1 mmol) adagolunk az 1. példa 4. lépésében kapott tetrazol (0,95 g, 2,78 mmol) és trietil-amin (0,56 g, 5,5 mmol) száraz acetonitrilben

HU 222 350 Bl (15 ml) készült kevert oldatához. 10 óra elteltével egy további ekvivalens mennyiségű metil-jodidot adagolunk, majd 16 órán át keveijük az elegyet. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/MeOH=97:3 arányú elegyet alkalmazva. így kapjuk a cím szerinti keveréket amely 1- és 2-metil-tetrazolt tartalmaz (0,6 g, 61%). ‘H-NMR (360 MHz, CDC1₃): δ=1,43 (9H, m,

CH₃); 2,89-2,92 (2H, m, CH₂); 3,38-3,48 (2H, m, CH₂); 3,83 (2H, s, CH₂); 4,28 és 4,40 (összesen 3 H, s, CH₃); 6,98 és 7,17 (összesen 1 H, s, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,02 és 7,06 (összesen 1 H, s, ArH); 7,30 és 7,31 (összesen 1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,43 és 7,54 (összesen 1H, s, Ar-H); 8,00 és 8,10 (összesen 1H, széles s, NH).

2. 2-[5-(2-Metil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin és 2-[5-(l-metil-tetrazol-5-il-metil)lH-indol-3-il]-etil-amin

A terméket az előzőekben kapott metil-tetrazolból állítjuk elő az 1. példa 6. lépésénél leírt eljárás szerint. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/EtOH/NH₃=40:8:1 arányú elegyet alkalmazva. így a két komponenst elválasztva kapjuk meg. A kevésbé poláros terméket (0,1 g, 24%) 2-metiltetrazolként azonosítjuk.

‘H-NMR (360 MHz, CDC1₃): δ=1,38 (9H, s, 3 CH₃);

2,88 (2H, t, J=6,6 Hz, CH₂); 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz,

CH₂); 4,28 (3H, s, CH₃); 4,33 (2H, s, CH₂); 7,00 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J=2,l Hz,

Ar-H); 7,17 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,56 (1H, s,

Ar-H); 8,04 (1H, széles s, NH).

A polárosabb terméket (0,13 g, 31%) 1-metil-tetrazolként azonosítjuk.

‘H-NMR (360 MHz, CDC1₃): δ=1,38 (9H, s, 3 CH₃);

2,86 (2H, t, J=6,6 Hz, CH₂); 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz,

CH₂); 3,82 (3H, s, CH₃); 4,40 (2H, s, CH₂); 6,98 (1H, dd, J=l,6 és 8,3 Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d,

J=l,6 Hz, Ar-H); 7,31 (1H, d, J=8,3 Hz, Ar-H);

7,41 (1H, s, Ar-H); 8,18 (1H, széles s, NH).

3. N,N-Dimetil-2-[5-(2-metil-tetrazol-5-il-metil)lH-indol-3-il]-etil-amin-oxalát

Formaldehid (80 mg 30%-os oldat) metanolban (150 ml) készült oldatát adagoljuk 2-[5-(2-metil-tetrazol5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin (0,1 g, 0,4 mmol), NaCNBH₃ (60 mg) és jégecet (0,12 g) metanolban (15 ml) készült kevert oldatához. Az oldatot két órán át keveijük, K₂CO₃-oldattal lúgosítjuk, majd a MeOH-t vákuum alatt eltávolítjuk. Az anyagot etil-acetátba extraháljuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és az így kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/EtOH/NH₃=40:8:l arányú elegyet alkalmazva, így kapjuk a kívánt N,N-dimetil-triptamin-vegyületet (96 mg, 87%), majd előállítjuk az oxalátsót. Olvadáspont: 185-187 °C (MeOH/Et₂O).

Elemanalízis a Ci₅H₂₀N₆.C₂H₂O₄ képletre számítva: számított: C%=54,54, H%=5,92, N%=22,45. talált: C%=54,42, H%=5,74, N%=22,53.

‘H-NMR (360 MHz, D₂O): δ=2,91 (6H, s, 2 CH₃);

3,21 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 3,47 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 4,30 (3H, s, CH₃); 4,34 (2H, s, CH₂); 7,17 (1H, dd, J=l,5 és 8,4 Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s, ArH); 7,48 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s,

Ar-H).

4. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(l-metil-tetrazol-5-il-metil)-lHindol-3-il]-etil-amin-oxalát

2-[5-(l-Metil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-aminból (0,125 g, 0,49 mmol) állítjuk elő a 3. példa 3. lépésében leírt eljárás szerint. A kapott szabad bázist (0,11 g, 80%) oxalátsóvá alakítjuk, majd MeOH/Et₂O elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 176-177°C.

Elemanalízis a C₁₅H₂₀N₆.C₂H₂O₄ képletre számítva: számított: C %=54,54, Η %=5,92, N %=22,45; talált: C%=54,21, H%=5,84, N%=22,36.

‘H-NMR (360 MHz, D₂O): δ=2,91 (6H, s, 2 CH₃);

3,21 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 3,40 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 4,00 (3H, s, CH₃); 4,43 (2H, s, CH₂); 7,13 (1H, dd, J=l,5 és 8,4 Hz, Ar-H); 7,35 (1H, s, ArH); 7,50 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,54 (1H, s, Ar-H).

5. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-oxalát-hemihidrát

1. l-(4-Nitro-fenil)-metil-l,2,4-triazol 4-Nitro-benzil-bromidot (21,6 g, 0,1 mól) adagolunk 1,2,4-triazol-nátriumsó (9,1 g, 0,1 mól) vízmentes dimetil-formamidban (100 ml) készült erősen kevert szuszpenziójához, majd a keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük. Etil-acetátot (400 ml), majd vizet (250 ml) adagolunk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel (3 x 250 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO₄) és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva.

10,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (52%). Olvadáspont: 98-100 °C.

‘H-NMR (360 MHz, CDC1₃): δ=5,47, (2H, s, CH₂),

7,40 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 8,02 (1H, s, Ar-H), 8,18 (1H, s, Ar-H), 8,23 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H).

2. l-(4-Amino-fenil)-metil-l,2,4-triazol-hidrogénklorid l-(4-Nitro-fenil)-metil-l,2,4-triazol (10,0 g, mmol) etanolban (50 ml) készült oldatának, etil-acetát (50 ml), 5 mol/1 HC1 (10 ml) és víz (10 ml) elegyét 10%-os Pd/C katalizátor (1,0 g) jelenlétében hidrogénezzük 40 psi nyomáson egy Parr-féle készülékben, amíg 188 psi felvételt nem tapasztalunk (körülbelül 10 perc). A katalizátort Hyflo szűrőn át szűrve eltávolítjuk, és az oldószert vákuum alatt lepároljuk. A maradékot etanollal végzett azeotrop desztillálásnak vetjük alá (két alkalommal), és így kapjuk a cím szerinti amin hidrogén-klorid-sóját (10,6 g, 100%).

‘H-NMR (360 MHz, D₂O): δ=5,53 (2H, s, CH₂), 7,37-7,48 (4H, m, Ar-H), 8,12 (1H, s, Ar-H), 8,66 (1H, s, Ar-H).

3. l-(4-Hidrazino-fenil-metil)-l,2,4-triazol Nátrium-nitrit (3,28 g, 48 mmol) vízben (20 ml) készült oldatát adagoljuk az előző lépésben kapott amin

HU 222 350 Β1 hidrogén-klorid-sójának (10,0 g, 48 ml) tömény HCl-ban (40 ml) készült oldatához, olyan adagolás mellett, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a -10 °C-ot. Az adagolás végeztével az oldatot 0 °C-on 15 percen át keverjük, majd ezt követően SnCl₂.2H₂O (40 g) tömény HCl-ban (40 ml) készült, erősen kevert oldatához csepegtetjük. Az oldatot szobahőmérséklete melegítjük, majd 20%-os vizes NaOH-oldattal lúgosítjuk. Az oldatot etil-acetáttal (3 χ 250 ml) extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat szárítjuk (MgSO₄) és Hyflo szűrőn át szűrjük. Az oldatot szárazra párolva kapjuk a kívánt hidrazint (5,0 g, 56%). Olvadáspont: 109-112 °C.

Ή-NMR (360 MHz, D₆-DMSO): δ=3,93 (2H, széles s, NH₂), 5,20 (2H, s, CH₂), 6,73 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7,08 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7,92 (1H, s, ArH), 8,57 (1H, s, Ar-H).

4.2-[5-(l,2,4-Triazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin

4-Klór-butanal-dimetil-acetált (3,22 g, 21,1 mmol) adagolunk az előző lépésben kapott hidrazin (5,0 g,

26,4 mmol) etanol/víz=5:1 (180 ml) és 5 mól/liter HCI (4,5 ml) keverékében készült kevert oldatához, majd az oldatot 4 órán át refluxáltatjuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/EtOH/NH₃=30:8:1 arányú elegyet használva. így kapjuk a kívánt triptamint (2,4 g, 38%).

Ή-NMR (360 MHz, CDC1₃): 5=2,90 (2H, t, J=7 Hz,

CH₂), 2,99 (2H, t, J=7 Hz, CH₂), 5,43 (2H, s, CH₂),

7,10 (1H, s, Ar-H), 7,11 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H),

7,39 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H), 7,57 (1H, s, Ar-H),

7,94 (1H, s, Ar-H), 8,08 (1H, s, Ar-H).

5. N,N-Dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-oxalát-hemihidrát Formaldehid (37 tömeg %, 0,19 g) metanolban (10 ml) készült oldatát adagoljuk az előző lépésben kapott triptamin (0,36 g, 1,5 mmol) NaCNBH₃ (0,225 g,

3,6 mmol) és jégecet (0,45 g) metanolban (10 ml) készült keverékéhez. A keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd telített K₂CO₃-t (51 ml) adagolunk, és a metanolt lepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk (3 χ 100 ml) és az egyesített extraktumokat sós vízzel (100 ml) mossuk, szárítjuk (K₂CO₃) és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CHjCl₂/EtOH/NH₃=20:8:1 arányú elegyet alkalmazva. így kapjuk a cím szerinti vegyület szabad bázis formáját (0,21 g, 52%). Előállítjuk az oxalát-hemihidrát-sót, melynek olvadáspontja 165-167 °C (MeOH/Et₂O).

Elemanalízis a C₁₅H₁₉N5.C₂H₂O₄ képletre számítva: számított: C %=55,29, H%=6,03, N%=18,96; talált: C%=55,53, H%=6,04, N%=18,59.

m/e 269 (M+);

Ή-NMR (360 MHz, D₂O): 5=2,91 (6H, s, NMe₂),

3,22 (2H, t, J=7 Hz, CH₂), 3,47 (2H, t, J=7 Hz, CH₂), 5,52 (2H, s, CH₂), 7,21 (1H, dd, J=l,6 és

8,4 Hz, Ar-H), 7,36 (1H, s, Ar-H), 7,52 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H), 7,65 (1H, s, Ar-H), 8,06 (1H, s, Ar-H), 8,56 (1H, s, Ar-H).

6. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(1,2,3,4-tetrazol-2-il-metil)-lHindol-3-il]-etil-amin-oxalát

1. l-(4-Nitro-fenil)-metil-l,2,3,4-tetrazol és 2-(4nitro-fenil)-metil-l, 2,3,4-tetrazol 4-Nitro-benzil-bromidot (15,42 g, 71,3 mmol) adagolunk lH-tetrazol (5,0 g, 71,3 mmol) és trietil-amin (7,9 g, 78,0 mmol) acetonitrilben (100 ml) készült kevert oldatához. A keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 2-diklór-metánt alkalmazva - így kapjuk a

2-izomert. A 2-alkilált terméket, mint a kevésbé poláros termék, kapjuk meg (2,47 g, 17%).

Ή-NMR (360 MHz, CDC1₃): 5=5,92 (2H, s, CH₂),

7,53 (2H, d, J=8,7 Hz, Ar-H), 8,25 (2H, d,

J=8,7 Hz, Ar-H), 8,56 (1H, s, Ar-H).

A polárosabb fő terméket képező izomert 1-alkilált termékként azonosítjuk (11 g, 75%).

Ή-NMR (360 MHz, CDC1₃): 5=5,73 (2H, s, CH₂),

7,46 (2H, d, J=8,7 Hz, Ar-H), 8,27 (2H, d,

J=8,7 Hz, Ar-H), 8,64 (1H, s, Ar-H).

2. 2-(4-Amino-fenil)-metil-l, 2,3,4-tetrazol-hidrogén-klorid

2-(4-Nitro-fenil)-metil-l,2,3,4-tetrazolt (2,47 g, 12,1 mmol) az 5. példa 2. lépésében leírtak szerint hidrogénezünk. A terméket (2,55 g, 100%) hidrogén-klorid-só formájában kapjuk.

Ή-NMR (250 MHz, D₂O): 5=5,86 (2H, s, CH₂), 7,40 (2H, d, J=8,7 Hz, Ar-H), 7,36 (2H, d, J=8,7 Hz,

Ar-H), 8,74 (1H, s, Ar-H).

3. N,N-Dimetil-2-[5-(l,2,3,4-tetrazol-2-il-metil)lH-indol-3-il]-etil-amin-oxalát

Az előző lépésben kapott amint az 5. példa 3-5. lépésében leírt eljárásokkal alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Előállítjuk az oxalátsót, melyet MeOH/Et₂O elegyből átkristályosítunk. Olvadáspont: 198-199 °C. Elemanalízis a C₁₄H₁₈N₆.C₂H₂O₄.0,2 (EtOH) összegképlet alapján:

számított: C %=53,30, H%=5,78, N%=22,74; talált: C%=53,38, H%=5,55, N%=22,63.

Ή-NMR (360 MHz, D₂O): 5=2,91 (6H, s, NMe₂), 3,23 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂), 3,48 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂),

6,01 (2H, s, CH₂), 7,30 (1H, dd, J=l,6 és 8,4 Hz, ArH), 7,37 (1H, s, Ar-H), 7,53 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H),

7,76 (1H, s, Ar-H), 8,74 (1H, s, Ar-H).

7. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(l,2,3,4-tetrazol-l-il-metil)-lHindol-3-il]-etil-amin-szukcinát l-(4-Nitro-fenil)-metil-l,2,3,4-tetrazolt az 5. példában leírt eljárások segítségével alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Előállítjuk a szukcinátsót, amelynek olvadáspontja 55-56 °C (izopropil-alkohol).

Elemanalízis a C₁₄Hi₈N₆.0,75 (C₄H₆O₄) összegképlet alapján:

számított: C%=56,89, H%=6,32, N%=23,42; talált: C %=57,08, H%=6,14, N%=23,34.

Ή-NMR (360 MHz, D₂O): 5=2,93 (6H, s, NMe₂),

3,23 (2H, t, J=7,5 Hz, CH₂), 3,48 (2H, t, J=7,5 Hz,

HU 222 350 Bl

CH₂), 5,81 (2H, s, CH₂), 7,28 (1H, dd, J=l,7 és

8,4 Hz, Ar-H), 7,39 (1H, s, Ar-H), 7,56 (1H, d,

J=8,4 Hz, Ar-H), 7,75 (1H, s, Ar-H), 9,20 (1H, s,

Ar-H).

8. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(l-metil-l, 2,4-triazol-5-il-metil)lH-indol-3-il]-etil-amin-biszoxalát

1. Etil-3-[2-(dimetil-amino)-etil]-lH-indol-5-metilkarboximidát-hidrogén-klorid N,N-Dimetil-2-(5-ciano-metil-lH-indol-3-il)-etilamin (5 g, 22,01 mmol) etanolban készült oldatát HC1gázzal telítjük, majd az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítva kapjuk a cím szerinti terméket (6 g, 92%).

'H-NMR (360 MHz, D₆-DMS0): δ=1,29 (3H, t,

J=7,0 Hz, CH₂); 2,83 (6H, s, NMe₂), 3,13 (2H, t,

J=7,5 Hz, CH₂), 3,31 (2H, m, CH₂), 4,04 (2H, s,

CH₂), 4,42 (2H, q, J=7,0 Hz, CH₂), 7,08 (1H, dd,

J=l,5 és 8,4 Hz, Ar-H), 7,27 (1H, s, Ar-H), 7,37 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H), 7,48 (1H, széles s, NH),

7,71 (1H, s, Ar-H).

2. N,N-Dimetil-2-[5-(l-metil-1,2,4-triazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-biszoxalát

Az előzőekben kapott imidált észter (3 g, 10,15 mmol), metil-hidrazin (0,8 ml) és trietil-amin (3,54 ml) etanolban (30 ml) készült keverékét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott terméket hangyasavban (98%, 3,3 ml) oldjuk, majd az oldatot 0,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, és ezt követően 2 órán át refluxáltatjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, K₂CO₃ vizes oldatára (75 ml) öntjük, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk (4 x 200 ml). Az egyesített extraktumokat szárítjuk (MgSO₄) és bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluensként CH₂Cl₂/EtOH/NH₃=40:8:l arányú elegyet alkalmazva. így kapjuk a 2 komponenst. A kevésbé poláros izomert azonosítjuk a cím szerinti l-metil-l,2,4-triazolként (360 mg). Előállítjuk a biszoxalátsót, melynek olvadáspontja 135-137 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₂₁N₅.0,25 (etanol) összegképlet alapján:

számított: C %=50,70, H%=5,47, N%=14,08; talált: C%=50,91, H%=5,38, N%=13,86.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): δ=2,91 (6H, s, NMe₂);

3,23 (2H, t, J=7,3 Hz, CH₂), 3,48 (2H, t, J=7,3 Hz,

CH₂), 3,95 (3H, s, Me), 4,48 (2H, s, CH₂), 7,13 (1H, dd, J=l,5 és 8,4 Hz, Ar-H), 7,37 (1H, s, ArH), 7,53 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H), 7,57 (1H, s, ArH), 8,32 (1H, s, Ar-H).

9. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(l-metil-l, 2,4-triazol-3-ilmetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-trisz(hidrogénkorid)

A 8. példa 2. lépésében kapott polárosabb izomert azonosítjuk a cím szerinti triazolszármazékként (180 mg). Előállítjuk a trisz(hidrogén-klorid)-sót, melynek olvadáspontja <40 °C (higroszkópos).

Elemanalízis a C₁₆H₂₁N₅.3HC1.0,35 (Et₂O) összegképlet alapján:

számított: C %=49,91, H%=6,62, N%=16,73; talált: C%=49,80, H%=6,56, N%=16,69.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): 8=2,91 (6H, s, NMe₂);

3,23 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂), 3,49 (2H, t, J=7,4 Hz,

CH₂), 3,95 (3H, s, Me), 4,27 (2H, s, CH₂), 7,17 (1H, dd, J=l,5 és 8,5 Hz, Ar-H), 7,34 (1H, s, ArH), 7,50 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,60 (1H, s, ArH), 8,88 (1H, s, Ar-H).

10. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(l, 2,3-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-oxalát

1. l-(4-Nitro-fenil)-metil-l,2,3-triazol

4-Nitro-benzil-bromidot (25,4 g, 0,12 mól) adagolunk lH-l,2,3-triazol (8,12 g, 0,12 mól) és trietil-amin (11,88 g, 0,12 mól) vízmentes acetonitrilben készült oldatához. A keveréket 1 órán át refluxáltatjuk, szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált NEt₃.HBr-t kiszűrjük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen keresztül kromatografáljuk, eluensként CH₂C1₂ (100%)<CH₂Cl₂/MeOH=95:5 arányú elegyet alkalmazva - így kapjuk a 2-izomer terméket. A polárosabb terméket azonosítjuk a cím szerinti vegyület 1-izomerjeként (13 g, 54%).

Olvadáspont: 114-116 °C.

'H-NMR (250 MHz, CDC1₃): 8=5,72 (2H, s, CH₂),

7,38 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7,64 (1H, s, Ar-H),

7,78 (1H, s, Ar-H), 8,18 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H).

A kevésbé poláros, kisebb mennyiségben kapott terméket 2-alkilált termékként azonosítjuk (2,25 g, 9%). Olvadáspont: 112-113 °C.

'H-NMR (250 MHz, CDC1₃): 8=5,72 (2H, s, CH₂),

7,40 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H), 7,66 (2H, s, Ar-H),

8,18 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H).

2. N,N-Dimetil-2-[5-(1,2,3-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3-HJ-etil-amin-oxalát l-(4-Nitro-fenil)-metil-l,2,3-triazolt a cím szerinti indolvegyületté alakítjuk az 5. példában leírtak szerint eljárva. Előállítjuk az oxalátsót, melynek olvadáspontja 210-212 °C.

Elemanalízis a Ο₁₅Η₁₉Ν₅.1,1(Ο₂Η₂Ο₄).0,15Η₂Ο összegképlet alapján:

számított: C%=55,67, H%=5,84, N%=18,87; talált: C %=55,898 H %=5,75, N%=18,69.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): 8=2,90 (6H, s, NMe₂),

3,22 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂), 3,46 (2H, t, J=7,4 Hz,

CH₂), 5,72 (2H, s, CH₂), 7,24 (1H, dd, J=l,6 és

8,4 Hz, Ar-H), 7,36 (1H, s, Ar-H), 7,52 (1H, d,

J=8,4 Hz, Ar-H), 7,66 (1H, s, Ar-H), 7,79 (1H, s,

Ar-H), 8,00 (1H, d, J=1 Hz, Ar-H).

11. példa

3- (2-Amino-etil)-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[bjtiofén-oxalát

1. lépés

4- Bróm-fenil-szulfonil-propanon

4-Bróm-tiofenol (5,09 g, 26,9 mmol) és NaOH (1,08 g, 26,9 mmol) vízben (32 ml) készült kevert ol11

HU 222 350 Bl datához klór-acetont (2,17 ml, 26,3 mmol) adagolunk, és a keveréket nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük, majd éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, Na₂SO₄ fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 6,89 g (100%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (CDC1₃): δ=2,27 (3H, s), 3,65 (2H, s), 7,20 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,5 Hz).

2. lépés

5-Brőm-3-metil-benzo[b]tiofén

Polifoszforsav (4,47 g) és klór-benzol (100 ml) enyhén refluxáltatott keverékéhez 4-bróm-fenil-szulfonilpropanont (2,24 g, 9,14 mmol) csepegtetünk 1 órán át, majd a keveréket 8 napon át refluxáltatjuk. Hűtést követően a szerves fázist dekantáljuk, és a maradékot vízzel (körülbelül 100 ml) elbontjuk, CH₂Cl₂-vel extraháljuk (2x75 ml), szárítjuk (MgSO₄), majd egyesítjük a dekantált szerves fázissal. Ezt vákuumban bepárolva 2,096 g barna olajat kapunk. Kugelröhr-berendezésben végzett desztillálásal 1,83 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk sápadtsárga folyadék formájában, melynek olvadáspontja 100-110 °C 0,35 mbar nyomáson. Ή-NMR (CDClj): 8=2,41 (3H, s), 7,10 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J=8,5 és 1,9 Hz), 7,69 (1H, d, J=8,5 Hz),

7,64 (1H, d, J=l,9 Hz).

3. lépés

5-Ciano-3-metil-benzo[b]tiofén Réz(I)-cianidhoz (0,569 g, 6,35 mmol) 5-bróm-3-metil-benzo[b]tiofén (1,179 g, 5,19 mmol) N-metil-pirrolidinonban (10 ml) készült oldatát adjuk, majd a keveréket 180-190 °C hőmérsékleten 17 órán át keverjük. Az anyagot ezt követően éter (75 ml) és ammóniaoldat (75 ml) között megoszlási egyensúlyba hozzuk. Az éteres fázist elválasztjuk, ammóniaoldattal mossuk (2x50 ml), szárítjuk (Na₂SO₄) és vákuumban bepároljuk. így 0,81 g fehéres szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk, eluensként 10%-os etil-acetát/petroléter elegyet alkalmazva. 0,76 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (CDC1₃): 8=2,47 (3H, s), 7,23 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J=8,3 és 1,5 Hz), 7,93 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,03 (1H, d, J=l,4 Hz).

4. lépés

3-Metil-5-(tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén 5-Ciano-3-metil-benzo[b]tiofén (0,194 g, 1,12 mmol)

N-metil-pirrolidinonban (5 ml) készült oldatához nitrogénatmoszférában trietil-amin-hidrogén-kloridot (0,231 g, 1,68 mmol), majd ezt követően nátrium-azidot (0,234 g, 3,59 mmol) adagolunk, majd a keveréket éterrel extraháljuk (4x540 ml). Az egyesített éteres extraktumokat szárítjuk (MgSO₄), majd vákuumban bepároljuk, és így 0,78 g fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt flashkromatografáljuk szilikagélen, eluensként CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (aq)=40:8:l->30:8:l arányú elegyet alkalmazva. 0,246 g (100%) cím szerinti anyagot kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (DMSO): 8=2,46 (3H, s), 7,41 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,03 (1H, dd, J=8,4 és 1,5 Hz), 8,36 (1H, d, J=0,9Hz).

m/z (CI-, NHj) 215 (M-H)-, 160.

5. lépés

3-Metil-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén és 3-metil-5-(l-metil-tetrazol-5-il)-benzo[bjtiofén

3-Metil-5-(tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén (0,241 g, 1,12 mmol) acetonitrilben (5 ml) készült keverékéhez trietil-amint (0,28 ml, 2,01 mmol), majd jód-metánt (0,486 ml, 7,81 mmol) adagolunk, majd dimetil-formamidot (3 ml) adagolunk, míg az oldat kitisztul. Az oldatot egész éjszakán át nitrogénatmoszféra alatt keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz (50 ml) és éter (25 ml) között megoszlási egyensúlyba hozzuk. A vizes fázist elválasztjuk, és éterrel extraháljuk (2 χ 25 ml). Az egyesített éteres extraktumokat szárítjuk (MgSO₄) és vákuumban bepároljuk - 0,241 g sárga szilárd anyagot kapunk. Szilikagélen végzett flashkromatografálással (eluens: 25-40%-os etil-acetát/petroléter) 0,168 g (65%) 2-izomert kapunk fehér szilárd anyag formájában, és 0,063 g (24%) 1-izomert kapunk szintén fehér anyag formájában. 2-izomer:

Ή-NMR (CDClj): 8=2,52 (3H, s), 4,42 (3H, s), 7,14 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,10 (1H, dd,

J=8,4ésl,5 Hz), 8,51 (1H, s). m/z (CI+, NHj), 231 (M+H)⁺

1-izomer:

Ή-NMR (CDClj): 8=2,50 (3H, s), 4,22 (3H, s), 7,23 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J=8,3 és 1,5 Hz), 8,03 (1H, d,

J=8,4 Hz), 8,12 (1H, d, J=l,6 Hz), m/z (CI+, NHj), 231 (M+H)+, 202,172.

6. lépés

3-Ciano-metil-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén

3-Metil-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén (0,162 g, 0,703 mmol) és benzoil-peroxid (10,6 mg) szén-tetrakloridban (10 ml) készült refluxáltatott keverékéhez, melyet két asztali lámpával (2 x 60 W) megvilágítunk, N-bróm-szukcinimidet (0,126 g, 0,707 mmol) adagolunk kis részletekben. Az adagolás befejeztével a keveréket 90 percen át refluxáltatjuk, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk - olajos szilárd anyagot kapunk. Szilikagélen végzett flashkromatografálással (eluens: diklór-metán) 0,161 gnyers 3-bróm-metil-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofént kapunk színtelen olajként.

A nyers 3-bróm-metil-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofént (0,145 g) DMSO-ban (0,3 ml) készült oldatához nátrium-cianid (29,9 mg, 0,61 mmol) DMSO-ban (0,2 ml) készült keverékét adagoljuk, majd a keveréket 100 °C hőmérsékleten 2 órán át keveqük. Hűtést követően a keveréket vízre (10 ml) öntjük, és a barna szilárd anyagot szűqük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk - 73,5 mg anyagot kapunk. A szűrletet diklór-metánnal extraháljuk (3 x 30 ml) és az egyesített extraktumokat szűqük (Na₂SO₄) és vákuumban bepároljuk - 44,7 mg anyagot kapunk, melyet a korábban nyert szilárd anyaggal egyesítünk. Az anyagot szilikagélen flashkromatografáljuk, eluensként 20-50% etil-acetát/petróleum elegyet alkalmazva. 61,5 mg (38%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

HU 222 350 Β1

Ή-NMR (CDClj): δ=3,99 (2H, s), 4,43 (3H, s), 7,59 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,19 (1H, dd,

J=8,5 és 1,5 Hz), 8,47 (1H, s).

7. lépés

3-(2-Amino-etil)-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzofb] tiofén-oxalát

3-Ciano-metil-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén (0,434 g, 1,70 mmol) THF-ban (16 ml) készült oldatához nitrogénatmoszféra alatt 1 mol/l-es THF-ban készült borán-tetrahidrofurán-oldatot (5,10 ml, 5,10 mmol) csepegtetünk, majd a keveréket 6 órán át refluxáltatjuk. Jeges íurdős hűtést követően a keveréket 2 mol/l-es HCl-oldattal (22 ml) elbontjuk, majd 1 órán át refluxáltatjuk. Ezt követően a THF-t vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal (4 ml) lúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk (3 χ 75 ml). Az egyesített extraktumokat szárítjuk (K₂CO₃) és vákuumban bepároljuk. A kapott 0,45 g anyagot szilikagélen flashkromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (aq)=60:8:l arányú elegyet alkalmazva. 0,383 g (87%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Az oxalátsót oxálsavnak metanol/éter elegyben készült oldatával állítjuk elő. A kapott oxalát fehér szilárd anyag. Olvadáspont: 204-209 °C.

Elemanalízis a C₁₂H₁₃N₅S.1,1 C₂H₂O₄ összegképlet alapján:

számított: C%=47,59, H%=4,28, N%=19,54; talált: C%=47,75, H%=4,28, N%=19,28.

Ή-NMR (DMSO): 8=3,17-3,21 (4H, m), 4,46 (3H, s), 7,72 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J=8,4 és 1,4 Hz), 8,52 (1H, s).

m/z (CI+, NHj) 260 (M+H)+, 230.

12. példa

3-(2-Amino-etil)-5-(l-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b] tiofén-oxalát

1. lépés

3-Ciano-metil-5-(l-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén

0,666 g (2,89 mmol) 3-metil-5-(l-metil-tetrazol-5il)-benzo[b]tiofént 0,515 g (2,89 mmol) N-bróm-szukcinimid és 38,1 mg benzoil-klorid 30 ml szén-tetrakloridban reagáltatjuk all. példa 6. lépésében leírtak szerint. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és szilikagélen flashkromatografáljuk eluensként 0-3%-os metanol/diklór-metán elegyet alkalmazva. így 0,532 g nyers 3-bróm-metil-5-(l-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofént kapunk.

A nyers 3-bróm-metil-5-(l-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofént (0,504 g) reagáltatjuk 97,7 mg (1,99 mmol) nátrium-cianidnak 1,5 ml DMSO-ban készült oldatával 2 órán át 100 °C hőmérsékleten. Hűtést követően a reakciókeveréket vízre (25 ml) öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk (6x50 ml). Az egyesített extraktumokat szárítjuk (NajSO^ és vákuumban bepároljuk. A kapott 0,37 g anyagot szilikagélen flashkromatografáljuk, eluensként 30-60%-os etil-acetát/petroléter elegyet alkalmazva. 28,0 mg (4%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR (CDClj): 8=4,00 (2H, s), 4,23 (3H, s), 7,63 (1H, s), 7,73 (1H, dd), 8,08 (1H, d), 8,15 (1H, d).

2. lépés

3-(2-Amino-etil)-5-(l-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b] tiofén-oxalát

3-Ciano-metil-5-(l-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén (26,1 mg, 0,102 mmol) THF-ban (2 ml) készült oldatát THF-ban készített 1,0 mol/l-es bór-tetrahidrofúrán komplexszel (0,36 ml, 0,36 mmol) reagáltatjuk all. példa 7. lépésénél leírtak szerint. Szilikagélen végzett flashkromatografálással [eluens: CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (aq)=60:8:1] 17,7 mg (67%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Az oxalátsót oxálsavnak metanol/éter elegyben készült oldatával állítjuk elő. így kapjuk a cím szerinti vegyület oxalátsóját fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 206-212 °C. Elemanalízis a C₁₂H₁₃N₅S.1,1 C₂H₂O₄ összegképlet alapján:

számított: C %=47,59, H%=4,28, N%=19,54; talált: C%=47,55, H%=4,05, N%= 19,65.

Ή-NMR (D₂O): 8=3,32-3,35 (2H, m), 3,40-3,44 (2H, m), 4,22 (3H, s), 7,64 (1H, s), 7,73 (1H, d,

J=8,4 Hz), 8,19 (1H, s), 8,22 (1H, d, 8,5 Hz).

13. példa

3-[2-(N,N-Dimetil-amino)-etil]-5-(2-metil-tetrazol5-il)-benzo[b]tiofén-oxalát

2-(Amino-etil)-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén (0,372 g, 1,43 mmol) és nátrium-ciano-bór-hidrid (0,136 g, 2,15 mmol) metanolban (3 ml) és ecetsavban (0,247 ml, 4,30 mmol) készült jeges fürdőben hűtött oldatához metanolban (3 ml) készült 38 vegyes%-os formaldehidoldatot (0,453 ml, 5,74 mmol) csepegtetünk 5 perc alatt, majd a keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. Ezt követően telített kálium-karbonát-oldatot (30 ml) adagolunk, és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk (3 χ 50 ml). Az egyesített extraktumokat vákuumban bepárolva 0,53 g anyagot kapunk, melyet szilikagélen ílashkromatografálunk, eluensként 10-30%-os metanol/diklór-metán elegyet alkalmazva. így 0,335 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Az oxalátsót oxálsavnak metanol/éter elegyben készült oldatával állítjuk elő. így kapjuk a cím szerinti vegyület oxalátsóját fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 214-218 °C.

Elemanalízis a Ci₄H₁₇N₅S.C₂H₂O₄ összegképlet alapján: számított: C %=50,92, H%=5,07, N%=18,56; talált: C%=50,58, H%=4,80, N%=18,28.

Ή-NMR (DMSO): 8=2,84 (6H, s), 3,30-3,42 (4H, m), 4,46 (3H, s), 7,69 (1H, s), 8,06, (H, dd, J=8,4 és

1,4 Hz), 8,20 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,56 (1H, s).

m/z (CI+, NHj) 288 (M+H)+.

14. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-lHindol-3-il]-etil-amin-triszoxalát

1. l-[(4-Nitro-fenil)-metil]-2-metil-imidazol Nátrium-hidridet (2,45 g, 61,0 mmol, 60%-os olajos diszperzió) adagolunk 2-metil-imidazol (5,0 g, 60,9 mmol) DMF-ban (100 ml) készült oldatához. A keveréket szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 4-nitro-benzil-bromidot (13,2 g, 61,0 mmol) ada13

HU 222 350 Bl gólunk, majd a keveréket 2 órán át 110 °C hőmérsékleten hevítjük, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vizet (200 ml) és etil-acetátot (500 ml) adagolunk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk (2 χ 500 ml). Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk (3 χ 250 ml), szárítjuk (MgSO₄) és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/MeOH elegyet (4%-os) alkalmazva. így 1,58 g (10,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.

'H-NMR (360 MHz, CDC1₃): δ=2,34 (3H, s, Me),

5,16 (2H, s, CH₂), 6,67 (1H, d, J=l,3 Hz, Ar-H),

7,03 (1H, d, J=l,3 Hz, Ar-H), 7,19 (2H, d,

J=9,5 Hz, Ar-H), 8,22 (2H, d, J=9,5 Hz, Ar-H).

2. N,N-Dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-l-il-metil)lH-indol-3-il)-etil-amin-triszoxalát

A vegyületet az előzőekben kapott 4-nitro-benzilimidazol-származékból állítjuk elő az 5. példában leírt módon. Előállítjuk a triszoxalátsót, melynek olvadáspontja 160-163 °C (MeOH/Et₂O).

Elemanalízis a Ci7H₂₂N₄.2,8(C₂H₂O₄) összegképlet alapján:

számított: C%=50,79, H%=5,21, N%=10,48; talált: C%=50,57, H%=5,25, N%=10,60.

m/e 282 (M+);

'H-NMR (360 MHz, D₂O): δ=2,65 (3H, s, Me); 2,92 (6H, s, NMe₂), 3,25 (2H, t, J=7,3 Hz, CH₂); 3,50 (2H, t, J=7,3 Hz, CH₂), 5,42 (2H, s, CH₂); 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,31-7,40 (2H, m, Ar-H);

7,40 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H);

7,66 (1H, s, Ar-H).

15. példa

N,N-Dimetil-2-[5-imidazol-l-il-metil-lH-indol3-il]-etil-amin-biszoxalát

A vegyületet imidazolból és 4-nitro-benzil-bromidból állítjuk elő az 5. példában leírtak szerint. Előállítjuk a biszoxalátsót, melynek olvadáspontja 165-166 °C (MeOH/Et₂O).

Elemanalízis a C₁₆H₂₀N₄.2,05(C₂H₂O₄) összegképlet alapján:

számított: C %=53,30, H%=5,36, N%=12,37; talált: C%=53,30, H%=5,34, N%=12,18.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): 8=2,92 (6H, s, NMe₂);

3,24 (2H, t, 1=1,1 Hz, CH₂); 3,48 (2H, t, 1=1,1 Hz,

CH₂); 5,50 (2H, s, CH₂), 7,27 (1H, dd, J=l,5 és

8,4 Hz, Ar-H); 7,37 (1H, s, Ar-H); 7,45 (1H, s, ArH); 7,49 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J=8,4 Hz, ArH); 7,75 (1H, s, Ar-H); 8,78 (1H, s, Ar-H).

16. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-l-il)-lH-indol3-il]-etil-amin-szeszkvioxalát

1. l-(4-Nitro-fenil)-2-metil-imidazol

Nátrium-hidridet (4,87 g, 122,0 mmol, 60%-os olajos diszperzió) adagolunk 2-metil-imidazol (10 g, 122,0 mmol) DMF-ban (100 ml) készült oldatához, majd az oldatot 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez l-fluor-4-nitro-benzolt (17,18 g, 122,0 mmol) adagolunk, majd azt 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vizet (150 ml) és etil-acetátot (250 ml) adagolunk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk (3 χ 150 ml). Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk (3 χ 150 ml), szárítjuk (Na₂SO₄) és bepároljuk, így 11,5 g (47%) cím szerinti vegyületet kapunk.

'H-NMR (360 MHz, CDC1₃): δ=2,24 (3H, s, Me);

7,06 (1H, d, J=15 Hz, Ar-H); 7,10 (1H, d, J=l,5 Hz, Ar-H); 7,50 (2H, d, J=9,5 Hz, Ar-H);

8,38 (2H, d, J=9,5 Hz, Ar-H).

2. N,N-Dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-etil-amin-szeszkvioxalát

A vegyületet az előzőekben kapott 4-nitro-fenil-imidazol-származékból állítjuk elő az 5. példában leírt módon. Előállítjuk a szeszkvioxalátsót, melynek olvadáspontja 185-186 °C (iPA/MeOH).

Elemanalízis a Ci₆N₂₀N₄.l,55(C₂H₂O₄).0,l EtOH összegképlet alapján:

számított: C %=56,19, H%=5,79, N%=13,58; talált: C%=56,17, H%=5,99, N%=13,46.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): 5=2,55 (3H, s, Me); 2,93 (6H, s, NMe₂); 3,26 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂), 3,51 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂), 7,30 (1H, dd, J=2,0 és

8,7 Hz, Ar-H), 7,48 (1H, d, J=2,l Hz, Ar-H), 7,51-7,53 (2H, m, Ar-H), 7,70 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H), 7,79 (1H, d, J=2,0 Hz, Ar-H).

17. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3-l-il]-etil-amin-szukcinát 1 -(4-Hidrazmo-fenil-metil)-1,2,4-triazol-di(hidrogénklorid) (2 g, 7,6 mmol, lásd 5. példa, 3. lépés) és 4-N,Ndimetil-amino-butanal-dimetil-acetál (1,8 g, 11,2 mmol) 4%-os vizes kénsavban (70 ml) készült oldatát 2 órán át refluxáltatjuk. Miután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, etil-acetátot (200 ml) adagolunk, és a vizes fázist K₂CO₃-mal lúgosítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és további etil-acetáttal extraháljuk (2x 150 ml). Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk (Na₂SO₄) és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/EtOH/NH₃=30:8:1 arányú elegyet alkalmazva. így 610 mg (30%) cím szerinti triazolt kapunk. A szukcinátsót borostyánkősav (0,27 g, 2,3 mmol) metanolban (3 ml) készült oldatával állítjuk elő a kapott triazolnak (0,61 g, 2,3 mmol) metanolban (5 ml) készült oldatából. Az oldószert vákuumban távolítjuk el, és a kapott anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 118-120 °C.

Elemanalízis a C₁₅H₁₉N₃.C₄H₆O₄ összegképlet alapján:

számított: C%=58,90, H%=6,50, N%=18,08; talált: C%=58,76, H%=6,27, N%=17,79.

18. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-benzoát

N,N-Dimetil-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]-etil-amin benzoátsóját úgy állítjuk elő, hogy benzoesavnak dietil-éterben készített oldatát adagoljuk a szabad bázisnak etanol/dietil-éter= 1:4 arányú elegyben készült oldatához. A kivált sót etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 178-180 °C.

HU 222 350 BI

Elemanalízis a C₁₅H₁₉N₃.C₆H₅CO2H összegképlet alapján:

számított: C%=67,50, H%=6,44, N%=17,89; talált: C%=67,28, H%=6,55, N%=17,66.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): δ=2,92 (6H, s, NMe₂);

3,22 (2H, t, J=7,3 Hz, CH₂); 3,46 (2H, t, J=7,3 Hz,

CH₂); 5,52 (2H, s, CH₂), 7,22 (1H, dd, J=l,6 és

8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (1H, s, Ar-H); 7,44-7,58 (4JH, m, Ar-H); 7,65 (1H, s, Ar-H); 7,87-7,91 (2H, m, Ar-H); 8,06 (1H, s, Ar-H); 8,54 (1H, s, Ar-H).

19. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(2-etil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-oxalát

A vegyületet etil-jodid alkalmazásával a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő. Végül előállítjuk az oxalátsót, melynek olvadáspontja 140-142 °C. Elemanalízis a C₁₆H₂₂N₆.C₂H₂O₄ összegképlet alapján:

számított: C%=55,66, H%=6,23, N%=21,64; talált: C%=55,71, H%=6,26, N%=21,35.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): 8=1,54 (3H, t, J=7,4 Hz,

CH₃); 2,91 (6H, s, NMe₂); 3,21 (2H, t, J=7,4 Hz,

CH₂); 3,47 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 4,34 (2H, s,

CH₂); 4,64 (2H, q, J=7,4 Hz, CH₂CH₃); 7,17 (1H, dd, J=l,5 és 8,4 Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar-H).

20. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(l-etil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-ilj-etil-amin-oxaláí

A vegyületet etil-jodid alkalmazásával a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő. Végül előállítjuk az oxalátsót, melynek olvadáspontja 179 °C (MeOH/Et₂O). Elemanalízis a C₁₆H₂₂N₆.C₂H₂O₄ összegképlet alapján:

számított: C%=55,66, H%=6,23, N%=21,64; talált: C%=55,59, H %=6,23, N%=21,49.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): 8=1,32 (3H, t, J=7,4 Hz,

CH₃); 2,90 (6H, s, NMe₂); 3,21 (2H, t, J=7,4 Hz,

CH₂); 3,46 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 4,38 (2H, q,

J=7,4 Hz, CH₂); 4,47 (2H, s, CH₂); 7,14 (1H, dd,

J=l,5 és 8,4 Hz, Ar-H); 7,35 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,53 (1H, s, Ar-H).

21. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il)-lH-indol-3il]-etil-amin-biszoxalát

A vegyületet 1,2,4-triazol nátriumszármazékából és l-fluor-4-nitro-benzolból állítjuk elő a 16. példában leírtak szerint. Végül előállítjuk a biszoxalátsót, melynek olvadáspontja 210 °C (MeOH/Et₂O).

Elemanalízis a C₁₄H₁₇N₅.1,9(C₂H₂O₄) összegképlet alapján:

számított: C%=50,14, H%=4,92, N%=16,43; talált: C%=50,ll, H%=4,78, N%=16,35.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): 8=2,92 (6H, s, NMe₂);

3,25 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 3,50 (2H, t, J=7,4 Hz,

CH₂); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,47 (1H, dd, J=2,0 és

8,7 Hz, Ar-H); 7,63 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 7,88 (1H, d, J=2,0 Hz, Ar-H); 8,36 (1H, s, Ar-H); 9,05 (1H, s, Ar-H).

22. példa

N-Metil-4-[5-(2~metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3il]-piperidin-biszoxalát-szeszkvihidrát N-Metil-4-(formil-metil)-piperidin (0,25 g, 1,8 mmol) és 4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-hidrazin-hidrogén-klorid (0,48 g, 2,1 mmol) 4%-os H₂SO₄-ben (25 ml) készült oldatát 16 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és K₂CO₃-oldattal lúgosítjuk, majd CH₂Cl₂-vel extraháljuk (3 x75 ml). Az egyesített extraktumokat szárítjuk (Na₂SO₄) és bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként CH₂Cl₂/EtOH/NH₃=60:8:1 arányú elegyet alkalmazva. így 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk. Előállítjuk a biszoxalát-szeszkvihidrát-sót, melynek olvadáspontja 65-70 °C (higroszkópos).

Elemanalízis a C_lgH₂₂N₄.2(C₂H₂O₄).l,5 H₂O képletre számítva:

számított: C%=52,69, H%=5,83, N%=11,17; talált: C%=52,97, H%=5,51, N%=ll,07.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): 8=1,96-2,08 (2H, m, CH₂), 2,31-2,40 (2H, m, CH₂); 2,56 (3H, s, CH₃); 2,95 (3H, s, CH₃); 3,20-3,27 (3H, m, CH és CH₂); 3,64-3,68 (2H, m, CH₂); 7,28 (1H, dd, J=2 és

8,7 Hz, Ar-H); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H); 7,53 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H); 7,69 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 7,81 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H).

23. példa

N-Metil-4-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-piperidin-oxalát

N-Metil-4-(formil-metil)-piperidin (0,1 g,

0,71 mmol) és 4-(l,2,4-triazolil-metil)-fenil-hidrazin-di(hidrogén-klorid) (0,185 g, 0,71 mmol) 4%-os H₂SO₄-ben készült oldatát 2 órán át refluxáltatjuk. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, K₂CO₃-oldattal lúgosítjuk, majd CH₂Cl₂-vel extraháljuk (2x100 ml). A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/EtOH/NH₃=40:8:l arányú elegyet alkalmazva. 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Előállítjuk az oxalátsót, melynek olvadáspontja 218-220 °C. Elemanalízis a C₁₇H_2JN₅.l,02(C₂H₂O₄) képletre számítva:

számított: C %=58,96, H%=6,38, N%= 17,56; talált: C%=58,61, H%=6,03, N%= 17,94.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): 8=1,88-2,02 (2H, m, CH₂); 2,20-2,34 (2H, m, CH₂); 2,92 (3H, s, CH₃); 3,10-3,24 (3H, m, CH és CH₂); 3,60-3,64 (2H, m, CH₂); 5,51 (2H, s, CH₂); 7,21 (1H, dd, J=l,5 és

8,4 Hz, Ar-H); 7,26 (1H, s, Ar-H); 7,51 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,69 (1H, s, Ar-H); 8,05 (1H, s, Ar-H); 8,55 (1H, s, Ar-H).

24. példa lH-4-[5-(2-Metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin-biszoxalát-dihidrát

1. 4-[5-(2-Metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]N-benzil-piperidin

A vegyületet N-benzil-4-(formil-metil)-piperidinből állítjuk elő a 22. példában leírtak szerint.

HU 222 350 Bl ’H-NMR (360 MHz, CDC1₃): 8=1,80-1,94 (2H, m, CH₂); 1,98-2,06 (2H, m, CH₂); 2,14-2,24 (2H, m, CH₂); 2,33 (3H, s, CH₃); 2,76-2,85 (1H, m, CH); 3,02-3,08 (2H, m, CH₂); 7,03-7,10 (4H, m, Ar-H); 7,26-7,38 (5H, m, Ar-H); 7,41 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H); 7,52 (1H, d, J=1,8 Hz, Ar-H); 8,30 (1H, széles s, NH).

2. lH-4-[5-(2-Metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]piperidin-biszoxalát-dihidrát

Ammónium-formiát (0,32 g, 5,07 mmol) és 4-[5-(2metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-N-benzil-piperidin (0,4 g, 1,08 mmol) metanolban (40 ml) készült oldatához Pd/C-t (10%-os, 0,4 g) adagolunk, majd a keveréket 60 °C hőmérsékleten 3 órán át keveijük. A katalizátort Celite-ágyon történő szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot vízben (30 ml) vesszük fel, és NH₃ oldatával lúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk (3x100 ml). Az egyesített extraktumokat szárítjuk (Na₂SO₄) és bepároljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (aq)=30:8:l arányú elegyet alkalmazva. 0,2 g cím szerinti piperidinszármazékot kapunk. Előállítjuk a biszoxalát-dihidrát-sót, melynek olvadáspontja 80 °C (higroszkópos).

Elemanalízis a C₁₇H₂₀N₄.2(C₂H₂O₄).2,2 H₂O képletre számítva:

számított: C %=50,43, H%=5,72, N%=ll,20; talált: C%=50,53, H%=55,54 N%=10,87.

’H-NMR (360 MHz, D₂O): 8=1,91-2,03 (2H, m, CH₂); 2,30-2,34 (2H, m, CH₂); 2,55 (3H, s, CH₃);

3,19-3,36 (3H, m, CH és CH₂); 3,55-3,62 (2H, m, CH₂); 7,28 (1H, dd, J=l,2 és 8,6 Hz, Ar-H); 7,44 (1H, d, J=2,0 Hz, Ar-H); 7,52 (1H, d, J=2,0 Hz, Ar-H); 7,69 (1H, d, J=8,6 Hz, Ar-H); 7,82 (1H, d, J=1,2 Hz, Ar-H).

25. példa lH-4-[5-(l,2,4-Triazol-l-il-metil)-lH-indol-3-il]piperidin-oxalát

A vegyületet N-benzil-4-(formil-metil)-piperidinből és 4-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-fenil-hidrazindi(hidrogén-klorid)-ból állítjuk elő a 23. és 24. példában leírt eljárásokkal. Ezt követően előállítjuk az oxalátsót, melynek olvadáspontja 272 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₁₉N₅.C₂H₂O₄ képletre számítva: számított: C %=58,21, H%=5,70, N%=18,86; talált: C %=58,27, H%=5,56, N%=18,79.

’H-NMR (360 MHz, D₂O): 8=1,86-1,98 (2H, m, CH₂); 2,24-2,28 (2H, m, CH₂); 3,15-3,36 (3H, m, CH és CH₂); 3,52-3,56 (2H, m, CH₂); 5,51 (2H, s, CH₂); 7,21 (1H, dd, J=l,6 és 8,5 Hz, ArH); 7,52 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H); 7,70 (1H, d, J=1,6 Hz, Ar-H); 8,09 (1H, s, Ar-H); 8,60 (1H, s, Ar-H).

26. példa lH-3-[5-(2-MetiI-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-pirrolidin-biszoxalát

1. 3-[5-(2-Metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]N-benzil-pirrolidin

A vegyületet N-benzil-3-(formil-metil)-pirrolidinből és 4-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil-hidrazin-hidrogén-kloridból állítjuk elő a 22. példában leírtak szerint.

’H-NMR (360 MHz, CDC1₃): 8=1,98-2,06 (1H, m,

CH₂ CH₂-ja); 2,34 (3H, s, CH₃); 2,34-2,44 (2H, m,

CH₂ CH-ja); 2,71 (1H, t, J=7,4 Hz, CH₂ CH-ja);

2,80 (1H, t, J=6,9 Hz, CH₂ CH-ja); 3,05 (1H, t,

J=8,7 Hz, CH₂ CH-ja); 3,61-3,73 (1H, m, CH);

3,72 (2H, ABq, J= 13 Hz, CH₂); 6,95-7,14 (4H, m,

Ar-H); 7,22-7,41 (5H, m, Ar-H); 7,40 (1H, d,

J=8,5 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H); 8,30 (1H, széles s, NH).

2. lH-3-[5-(2-Metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]pirrolidin-biszoxalát

A vegyületet N-benzil-pirrolidinből állítjuk elő a 24. példában leírt eljárás szerint. Ezt követően előállítjuk a biszoxalátsót, melynek olvadáspontja 210-213 °C (metanol/éter).

Elemanalízis a C₁₆Hi_gN₄.2(C2H₂O₄) képletre számítva: számított: C %=53,81, H%=4,97, N%= 12,55; talált: C%=53,93, H%=5,22, N%= 12,50.

’H-NMR (360 MHz, D₂O): 8=2,91-2,30 (1H, m, CH₂ CH-ja); 2,55 (3H, s, CH₃); 2,55-2,60 (1H, m, CH₂ CH-ja); 3,35-3,64 (3H, m, CH₂ CH-ja); 3,80-3,90 (2H, m, CH₂); 7,30 (1H, dd, J=2 és 8,6 Hz, Ar-H); 7,47 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H); 7,50 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H); 7,70 (1H, d, J=8,6 Hz, ArH); 7,80 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H).

27. példa

N-Metil-3-[5-(2-metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3il]-pirrolidin-biszoxalát lH-3-[5-(2-Metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-pirrolidin (0,12 g, 0,45 mmol), ecetsav (0,136 g, 2,3 mmol) és NaCNBH₃ (71 mg, 1,1 mmol) metanolban (15 ml) készült 0 °C-ra hűtött keverékéhez formaldehid (89 mg, 38 t%-os vizes oldat, 1,1 mmol) metanolban (10 ml) készült oldatát csepegtetjük. A keveréket 0 °C hőmérsékleten 6 percen át keveijük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és 1,5 órán át keveijük. Telített K₂CO₃-oldatot (10 ml) adagolunk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk (3x100 ml) és az egyesített extraktumokat szárítjuk (Na₂SO₄), majd bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (aq)=60:8:1 arányú elegyet alkalmazva. 0,1 g cím szerinti terméket kapunk. Előállítjuk a biszoxalátsót, melynek olvadáspontja 191-194 °C (MeOH/Et₂O).

Elemanalízis a Ci₇H₂₀N₄.2(C₂H₂O₄).0,2H₂O képletre számítva:

számított: C%=54,36, H%=5,30, N%= 12,07; talált: C%=54,39, H%=5,30, N%=11,87.

’H-NMR (360 MHz, D₂O): 8=2,26-2,45 (1H, m,

CH₂ CH-ja); 2,55 (3H, s, Me); 2,62-2,75 (1H, m,

CH₂ CH-ja); 3,02 és 3,03 (összesen 3H, s, Me);

3,23-3,45 (2H, m, CH₂); 3,60-3,68, 3,77-4,1 és

4,12-4,15 (összesen 3H, mind m, CH és CH₂); 7,30 (1H, d, J=8,9 Hz, Ar-H); 7,48 (1H, d, J=2,2 Hz,

Ar-H); 7,52 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J=2,2 Hz,

HU 222 350 Bl

Ar-H); 7,70 (1H, d, J=8,9 Hz, Ar-H); 7,78 (1H, s,

Ar-H).

28. példa lH-4-[5-Imidazol-l-il-lH-indol-3-il]-piperidinbiszoxalát

A vegyületet N-benzil-4-(formil-metil)-piperidinből és 4-(imidazol-l-il)-fenil-hidrazin-hidrogén-kloridból állítjuk elő a 22. és 24. példában leírt eljárásokkal. Előállítjuk a biszoxalátsót, amelynek olvadáspontja 155-157 °C.

Elemanalízis a C₁₆H_lgN₄.2(C₂H₂O₄).0,3(Et₂O) képletre számítva:

számított: C%=54,33, H%=5,38, N%=11,96; talált: C%=54,32, H%=5,50, N “/»=11,66.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): 5=1,90-2,04 (2H, m,

CH₂); 2,32 (2H, széles d, J=13 Hz, CH₂);

3.20- 3,32 (3H, m, CH és CH₂); 3,55-3,60 (2H, m,

CH₂); 7,41-7,44 (2H, m, Ar-H); 7,64 (1H, s, ArH); 7,68 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 7,85 (1H, s, ArH); 7,92 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H); 9,06 (1H, s, Ar-H).

29. példa lH-4-[5-(l,2,3-Triazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin-hemioxalát

A vegyületet N-benzil-4-(formil-metil)-piperidinből és 4-(l,2,3-triazol-l-il)-fenil-hidrazin-hidrogénkloridból állítjuk elő a 22. és 24. példában leírt eljárásokkal. Ezt követően előállítjuk a hemioxalátsót, melynek olvadáspontja 278 °C (MeOH/Et₂O).

Elemanalízis a C₁₅H₁₇N₅.0,5(C₂H₂O₄) összegképlet alapján:

számított: C %=61,53, H%=5,81, N%=22,42; talált: C%=61,84, H%=6,10, N%=22,21.

'H-NMR (360 MHz, D₆-DMSO): 8=1,66-1,82 (2H, m, CH₂); 1,98-2,06 (2H, m, CH₂); 2,83-2,89 (2H, m, CH₂); 2,98-3,08 (1H, m, CH); 3,21 (2H, széles d, J= 12,5 Hz, CH₂); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,51-7,56 (2H, m, Ar-H); 7,93 (1H, s, Ar-H); 8,05 (1H, s, ArH); 8,73 (1H, s, Ar-H).

30. példa

N-Metil-4-[5-imidazol-l-il-lH-indol-3-il]-piperidin-szeszkvioxalát

A vegyületet N-metil-4-(formil-metil)-piperidinből és 4-(imidazol-l-il)-fenil-hidrazin-hidrogénkloridból állítjuk elő a 22. példa szerint. Ezt követően előállítjuk a szeszkvioxalátsót, melynek olvadáspontja 217 °C.

Elemanalízis a C₁₇H₂₀N₄.l,5(C₂H₂O₄).0,14(CH₃OH) összegképlet alapján :

számított: C %=57,61, H%=5,66, N%=13,34; talált: C%=57,41, H%=5,83, N%=13,30.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): 5=1,94-2,06 (2H, m,

CH₂); 2,34-2,38 (2H, m, CH₂); 2,94 (3H, s, CH₃);

3.20- 3,27 (3H, m, CH és CH₂); 3,63-3,67 (2H, m,

CH₂); 7,40-7,43 (2H, m, Ar-H); 7,64 (1H, s, ArH); 7,68 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 7,84 (1H, s, ArH); 7,90 (1H, d, J=l,3 Hz, Ar-H); 9,07 (1H, s,

Ar-H).

31. példa

N-Metil-4-[5-(l,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin-hemioxalát

A vegyületet N-metil-4-(formil-metil)-piperidinből és 4-(l,2,3-triazol-l-il)-fenil-hidrazin-hidrogén-kloridból állítjuk elő a 22. példában leírtak szerint. Előállítjuk a hemioxalátsót, melynek olvadáspontja 251-254 °C (MeOH/Et₂O).

Elemanalízis a C₁₆H₁₉N₅.0,5(C₂H₂0₄).0,1H₂0 összegképlet alapján:

számított: C %=62,22, Η %=6,20, N %=21,34; talált: C%=62,21, H%=6,49, N%=21,21.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): 5=1,69-2,01 (2H, m,

CH₂); 2,25-2,31 (2H, m, CH₂); 2,94 (3H, s, CH₃);

3,04-3,20 (3H, m, CH és CH₂); 3,61-3,65 (2H, m,

CH₂); 7,32 (1H, s, Ar-H); 7,44 (1H, dd, J=l,9 és

8,7 Hz, Ar-H); 7,58 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 7,86 (1H, d, J=l,8 Hz, Ar-H); 7,94 (1H, s, Ar-H); 8,29 (1H, s, Ar-H).

32. példa

N-Metil-3-[5-(l,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il]-pirrolidin-oxalát

A vegyületet N-benzil-3-(formil-metil)-pirrolidinből és 4-(l,2,3-triazol-l-il)-fenil-hidrazin-hidrogénkloridból állítjuk elő a 26. és 27. példa szerint. Ezt követően előállítjuk az oxalátsót, melynek olvadáspontja 154-156 °C (MeOH/Et₂O).

Elemanalízis a Ci5H₁₇N₅.C₂H₂O₄ összegképlet alapján:

számított: C%=57,14, H%=5,36, N%=19,60; talált: C%=57,06, H%=5,39, N%=19,43.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): 5=2,23-2,38 (1H, m,

CH₂ CH-ja); 2,55-2,69 (1H, m, CH₂ CH-ja); 3,01 (3H, s, Me); 3,13-3,42 és 3,55-3,60 (összesen 2H, mind m, CH₂); 3,70-4,09 (3H, m, CH₂ CH-ja);

7,39 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 7,42-7,46 (1H, m, Ar-H); 7,58 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 7,62 (1H, s, Ar-H); 7,93 (1H, s, Ar-H); 8,30 (1H, s, Ar-H).

33. példa

N-Metil-3-[5-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-lH-indol-3-il]-pirrolidin-biszoxalát

A vegyületet N-benzil-3-(formil-metil)-pirrolidinből és 4-(2-(metil)-imidazol-l-il-metil)-fenilhidrazin-hidrogén-kloridból állítjuk elő a 26. és 27. példában leírtak szerint. Ezt követően előállítjuk a biszoxalátsót, melynek olvadáspontja 152-153 °C. Elemanalízis a C_lgH₂₂N₄.2(C₂H₂O₄) összegképlet alapján:

számított: C %=55,69, H%=5,52, N%=11,81; talált: C%=55,41, H%=5,51, N%=11,61.

'H-NMR (360 MHz, D₂O): 5=2,22-2,46 (1H, m,

CH₂ CH-ja); 2,58-2,76 (1H, m, CH₂ CH-ja); 2,65 (3H, s, Me); 3,02 és 3,03 (összesen 3H, s, Me);

3,21-3,44, 3,60-3,67, 3,75-3,95 és 4,09-4,14 (összesen 5H, mind m, CH és 2 CH₂); 5,42 (2H, s,

CH₂); 7,17-7,19 (1H, m, Ar-H); 7,32 (2H, s, ArH); 7,39 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,56 (1H, d,

J=8,4 Hz, Ar-H); 7,67 (1H, s, Ar-H).

HU 222 350 Bl

34. példa

N-Metil-3-[5-imidazol-l-il-lH-indol-3-il]-pirrolidin-biszoxalát

A vegyületet N-benzil-3-(formil-metil)-pirrolidinből és 4-(imidazol-l-il)-fenil-hidrazin-hidrogén-kloridból állítjuk elő a 26, és 27. példában leírtak szerint. Ezt követően előállítjuk a biszoxalátsót, melynek olvadáspontja 173-175 °C (MeOH/Et₂O).

Elemanalízis a C₁₆H₁₈N₄.2(C₂H₂O₄) összegképlet alapján:

számított: C %=53,81, H%=4,97, N%=12,55; talált: C %=53,94, H%=5,07, N%=12,51.

Ή-NMR (360 MHz, D₂O): 8=2,26-2,45 és

2,60-2,78 (mind IH, mind m, CH₂); 3,02 és 3,03 (összesen 3H, mind s, Me); 3,23-3,45, 3,61-3,66,

3,78-3,95 és 4,11-4,16 (összesen 5H, mind m,

CH₂ és CH), 7,42 és 7,45 (összesen IH, mind s,

Ar-H), 7,49 (IH, d, J=9,2 Hz, Ar-H), 7,65 (IH, s,

Ar-H), 7,69 (IH, d, J=9,2 Hz, Ar-H), 7,86-7,89 (2H, m, Ar-H), 9,09 (IH, s, Ar-H).

35. példa

N-Metil-3-[5-(1,2,4-triazol-l -il-metil)-lH-indol-3il]-pirrolidin-szeszkvioxalát-hemihidrát A vegyületet N-benzil-3-(formil-metil)-pirrolidinből és 4-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-fenil-hidrazindi(hidrogén-kloridból) állítjuk elő a 26. és 27. példában leírtak szerint. Ezt követően előállítjuk a szeszkvioxalát-hemihidrát-sót, melynek olvadáspontja 59-61 °C (izopropil-alkohol/Et₂O).

Elemanalízis a C₁₆H₁₉N₅.l,3(C₂H₂O₄).0,4H₂O összegképlet alapján:

számított: C%=55,08, H%=5,57, N%=17,27; talált: C%=55,10, H%=5,79, N%=16,99.

Ή-NMR (360 MHz, D₂O): 8=2,20-2,42 és

2,54-2,72 (mind IH, mind m, CH₂), 3,00 és 3,02 (összesen 3H, mind s, Me), 3,16-3,42, 3,56-3,62,

3,72-3,76, 3,82-3,94 és 3,98-4,10 (összesen 5H, mind m, 2 CH₂ és CH), 5,52 (2H, s, CH₂), 7,22 és 7,24 (összesen IH, mind s, Ar-H), 7,34 (lH,d, J=8,6 Hz, Ar-H), 7,52 (IH, d, J=8,6 Hz, Ar-H), 7,66 (IH, s, Ar-H), 8,06 (IH, s, Ar-H), 8,58 (IH, s, Ar-H).

36. példa

N-Metil-3-[5-imidazol-l-il-metil-lH-indol-3-ilJ-pirrolidin-oxalát-hemihidrát

A vegyületet N-benzil-3-(formil-metil)-pirrolidinből és 4-(imidazol-l-il-metil)-fenil-hidrazin-hidrogén-kloridból állítjuk elő a 26. és 27. példában leírtak szerint. Ezt követően előállítjuk az oxalát-hemihidrátsót, melynek olvadáspontja 101-104 °C (izopropil-alkohol/Et₂O).

Elemanalízis a C₁₇H₂₀N₄.C₂H₂O₄.0,6H₂O.0,l(‘PrOH) összegképlet alapján:

számított: C %=59,86, H%=6,25, N%=14,47; talált: C%=59,51, H%=6,35, N%=14,54.

Ή-NMR (360 MHz, D₂O): 8=2,26-2,42 (IH, m,

CH₂ CH-ja), 2,60-2,74 (IH, m, CH₂ CH-ja), 3,03 (3H, s, Me), 3,16-4,12 (5H, széles m, 2 CH₂ és

CH), 5,45 (3H, s, Me), 7,27 (IH, dd, J=l,6 és

8,5 Hz, Ar-H), 7,31 (IH, s, Ar-H), 7,38-7,40 (2H, m, Ar-H), 7,58 (IH, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,70 (IH, s, Ar-H), 8,39 (IH, s, Ar-H).

37. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(2-amino-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-etil-amin-biszoxalát

A vegyületet 2-amino-imidazolból és 4-fluor-nitro-benzolból állítjuk elő a 16. példában leírtak szerint. Az amino-imidazolnak nátrium-nitrittel történő reakciójának a diazotálás körülményei között való megakadályozása végett az aminocsoportot acetamidként védjük Ac₂O/AcOH alkalmazásával a hidrogénezést és a hidrazinkialakítást megelőzően. A 4-[2-(metil-karbonilamino)-imidazol-l-il]-fenil-hidrazinból és 4-(N,N-dimetil-amino)-butanal-dimetil-acetálból Fischer-féle reakcióval állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Ezt követően előállítjuk a biszoxalátsót, melynek olvadáspontja 199-200 °C (MeOH/Et₂O).

Elemanalízis a C₁₅H₁₉N₅.2,1(C₂H₂O₄) összegképlet alapján:

számított: C %=50,31, H%=5,10, N%=15,28; talált: C%=59,35, H%=5,06, N%= 15,05.

Ή-NMR (360 MHz, D₂O): 8=2,91 (6H, s, N(Me)₂),

3,27 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂), 3,50 (2H, t, J=7,4 Hz,

CH₂), 6,97 (2H, s, Ar-H), 7,29 (IH, dd, J=l,8 és

8,7 Hz, Ar-H), 7,48 (IH, s, Ar-H), 7,67 (IH, d,

J=8,7 Hz, Ar-H), 7,78 (IH, d, J= 1,8 Hz, Ar-H).

38. példa

N,N-Dimetil-2-[5-(2-amino-imidazol-l-il-metil)lH-indol-3-il]-etil-amin-szeszkvioxalát

1. 4-Ciano-fenil-hidrazin-hidrogén-klorid

4-Amino-benzonitril (50 g, 423 mmol) tömény hidrogén-klorid-oldatban (550 ml) készült -15 °C-ra hűtött oldatához csepegtetjük nátrium-nitrit (31,5 g, 457 mmol) vízben (200 ml) készült oldatát olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet -10 °C alatt maradjon. Az adagolást követően a reakciókeveréket gyorsan leszűrjük a szilárd anyagok eltávolítása végett, majd a szűrletet ón(II)-klorid-dihidrát (477 g, 2,1 mol) tömény hidrogén-kloridban (370 ml) készült oldatához adjuk adagokban olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet -10 °C alatt maradjon. További -10-0 °C közötti hőmérsékleten történő állást követően a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk (4 χ 250 ml) és szárítjuk. így 56 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 235-237 °C (etanol/víz=l:l).

Ή-NMR (250 MHz, DMSO-dJ: 8=10,50 (3H, széles s, -N+H₃), 9,10 (IH, széles s, -NH-), 7,71 (2H, d, J=8,8 Hz, Ar-H), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz, Ar-H);

m/z (Cl) 132 (M+-1).

2. 2-[5-Ciano-lH-indol-3-il]-etil-amin-hidrogénklorid

4-Ciano-fenil-hidrazin (50 g) etanol és víz elegyében (5:1, 2 liter) készült kevert szuszpenziójához 4klór-butanal-dimetil-acetált (45 g) adagolunk, majd a kapott keveréket 18 órán át refluxáltatjuk. Az oldószert vá18

HU 222 350 Bl kuumban eltávolítjuk, és a maradékot toluollal azeotrop desztilláljuk - így egy barna szilárd anyagot kapunk. Ezt a nyersterméket metanolból (150 ml) átkristályosítva 23 g (35%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 270-274 °C. Ή-NMR (250 MHz, DMSO-d₆): δ=11,60 (IH, széles s, indol N-H), 8,17 (IH, d, J=l,l Hz, Ar-H), 7,97 (3H, széles s, -N+H₃), 7,54 (IH, d, J=8,5 Hz, ArH), 7,46 (IH, s, Ar-H), 7,44 (IH, dd, J=8,5 és 1,1 Hz, Ar-H), 3,05 (4H, széles s, -CH₂CH₂N-);

m/z (Cl) 184 (M+-1).

3. N-terc-Butil-oxi-karbonil-2-[5-ciano-lH-indol3-il]-etil-amin

A vegyületet 58%-os kitermeléssel kapjuk az előző lépésben kapott triptaminszármazékból az 1. példa 4. lépésében leírt körülmények között. Fehér szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 132-134 °C (hexán/etil-acetát).

Ή-NMR (250 MHz, CDC1₃): 8=8,42 (IH, széles s, indol N-H), 7,93 (IH, s, Ar-H), 7,41 (2H, s, Ar-H), 7,12 (IH, d, J=2,2 Hz, Ar-H), 4,71 (IH, széles s, -NH-), 3,44 (2H, q, J=6,9 Hz, -CH₂NH-), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz, Ar-CH₂~), 1,45 (9H, s, t-Bu);

m/z(CI)286(M⁺+l).

4. N-terc-Butil-oxi-karbonil-2-[5-amino-metil-lHindol-3-il]-etil-amin

Az előző lépésben kapott termék (11,3 g) abszolút etanol (750 ml) és kloroform (22 ml) keverékében készült oldatát 50 psi nyomáson platina(IV)-oxid (1 g) fölött hidrogénezzük 28 órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot flashkromatográfiásan tisztítva (szilikagél, diklór-metán/metanol/ammónia=90:10:1) 9,5 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 147-149 °C.

Ή-NMR(360MHz, CDC1₃): 8=8,04 (IH, széles s, indol N-H), 7,52 (IH, s, Ar-H), 7,33 (IH, d, J=8,4 Hz, Ar-H), 7,16 (IH, d, J=8,4 Hz, Ar-H), 7,03 (IH, s, Ar-H), 4,61 (IH, széles s, -NHBOC), 3,96 (2H, s, Ar-CH₂NH₂), 3,45 (2H, széles q, -CH₂NHBOC), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz, Ar-CH₂-), 1,43 (9H, s, t-Bu);

m/z (Cl) 288 (M+-1).

5. N-terc-Butil-oxi-karbonil-2-[5-dimetil-amino-metil-lH-indol-3-il]-etil-amin

A cím szerinti vegyületet 71%-os kitermeléssel kapjuk az előző lépésben kapott termékből a 3. példa 3. lépésében leírt körülmények között színtelen sűrű olaj formájában.

Ή-NMR(250MHz,CDC1₃): 8=8,07 (IH, széles s, indol N-H), 7,50 (IH, s, Ar-H), 7,31 (IH, d, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,16 (IH, d, J=8,3 Hz, Ar-H), 7,02 (IH, s, Ar-H), 4,61 (IH, széles s, -NH-), 3,54 (2H, s, Ar-CH₂N-), 3,45 (2H, q, J=6,2 Hz, -CH₂NH-), 2,94 (2H, t, J=6,2 Hz, Ar-CH₂-), 2,27 (6H, s, -NMe₂), 1,43 (9H, s, t-Bu).

6. N-terc-Butil-oxi-karbonil-2-[5-trimetil-ammónium-metil-lH-indol-3-il]-etil-amin-jodid

Az 5. lépésben kapott termék (2,9 g) vízmentes dietil-éter (170 ml) és jód-metán (36 ml) keverékében készült oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át sötétben állni hagyjuk. A kivált fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és foszfor-pentoxid fölött, 50 °C hőmérsékleten, vákuum alatt szárítjuk. így 4,2 g (100%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 199-202 °C (bomlik). Ή-NMR(360MHz, DMSO-d^): 8=11,09 (IH, széles s, indol N-H), 7,69 (IH, s, Ar-H), 7,44 (IH, d,

J=8,3 Hz, Ar-H), 7,26 (IH, s, Ar-H), 7,19 (IH, d,

J=8,3 Hz, Ar-H), 6,89 (IH, széles t, -NH-), 4,57 (2H, s, Ar-CH₂N-), 3,23 (2H, q, J=7,6 Hz,

-CH₂NH-), 3,01 (9H, s, -N+Me₃), 2,83 (2H, t,

J=7,6 Hz, Ar-CH₂~), 1,37 (9H, s, t-Bu); m/z (FAB) 332.

Elemanalízis a C₁₉H₃₀IN₃O₂ összegképlet alapján: számított:C%=49,68, H%=6,58, N%=9,15; talált: C%=49,30, H%=6,55, N%=8,79.

7. N-terc-Butil-oxi-karbonil-2-[5-(2-nitro-imidazol-l-2-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin Nátrium-hidridet (0,6 g, 60%-os olajos diszperzió) adagolunk szobahőmérsékleten 2-nitro-imidazol (1,61 g, 14,2 mmol) DMF-ban (65 ml) készült oldatához. 0,5 óra elteltével az előzőekben kapott jodid (3,26 g, 7,1 mmol) DMF-ban (40 ml) készült oldatát adagoljuk, majd a keveréket 2 órán át refluxáltatjuk, és ezt követően 18 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Vizes feldolgozást követően a nyersterméket flashkromatográfiásan tisztítjuk, és így 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR (360 MHz, CDC1₃): 8=1,43 (9H, s, t-Bu), 2,94 (2H, t, J=7,0 Hz, CH₂), 3,40-3,48 (2H, m CH₂), 5,69 (2H, s, CH₂), 7,01 (IH, s, Ar-H), 7,09 (IH, d, J=8,4 Hz, Ar-H), 7,10 (2H, s, Ar-H), 7,37 (IH, d, J=8,4 Hz, Ar-H), 7,54 (IH, s, Ar-H), 8,12 (IH, s, indol-NH).

8. 2-[5-(2-Nitro-imidazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin

Az előzőekben kapott imidazolszármazék (2,6 g,

6,7 mmol) 90%-os hangyasavban (150 ml) készült oldatát szobahőmérsékleten 1,25 órán át keveqük. A reakciót MeOH adagolásával lefojtjuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen flashkromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (aq)=30:8:1 arányú elegyet alkalmazva. 0,73 g terméket kapunk sárga olaj formájában.

Ή-NMR (360 MHz, d₄-MeOH): 8=2,87-2,94 (4H, m, 2 CH₂), 5,71 (2H, s, CH₂), 7,05 (IH, d, J=8,4 Hz, Ar-H), 7,11 (IH, s, Ar-H), 7,12 (IH, s, Ar-H), 7,35 (IH, d, J=8,4 Hz, Ar-H), 7,39 (IH, s, Ar-H), 7,55 (IH, s, Ar-H).

9. N,N-Dimetil-2-[5-(2-nitro-imidazol-l-il-metil)lH-indol-3-il]-etil-amin

A vegyületet az előzőekben kapott triptaminszármazékból állítjuk elő a 3. példa 3. lépésében leírt körülményeket alkalmazva.

Ή-NMR (250 MHz, CDC1₃): 8=2,33 (6H, s,

N(Me)₂), 2,62 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂), 2,92 (2H, t,

J=7,4 Hz, CH₂), 5,68 (2H, s, CH₂), 7,00 (IH, d,

J=l,0 Hz, Ar-H), 7,07 (IH, dd, J=l,0 és 8,2 Hz,

Ar-H), 7,09 (IH, d, J=2,4 Hz, Ar-H), 7,10 (IH, d,

HU 222 350 Bl

J=2,4 Hz, Ar-H), 7,35 (1H, d, J=8,2 Hz, Ar-H),

7,53 (1H, s, Ar-H), 8,19 (1H, széles s, indol-NH).

10. N,N-Dimetil-2-[5-(2-amino-imidazol-l-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-szeszkvioxalát A vegyületet a 9. lépésben kapott vegyületből állítjuk elő az 5. példa 2. lépésében alkalmazott körülmények között. Ezt követően előállítjuk a szeszkvioxalátsót, melynek olvadáspontja 211-212 °C (MeOH/Et₂O). Elemanalízis a C₁₆H₂₁N₅.l,5(C₂H₂O₄).0,06 (MeOH) összegképlet alapján:

számított: C %=54,46, H%=5,81, N%=16,66; talált: C%=54,46, H%=6,08, N%=16,53.

•H-NMR (360 MHz, D₂O): 6=2,91 (6H, s, N(Me)₂),

3,25 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂), 3,49 (2H, t, J=7,4 Hz,

CH₂), 5,16 (2H, s, CH₂), 6,77 (1H, d, J=2,3 Hz, ArH), 6,83 (1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H), 7,19 (1H, dd,

J=l,5 és 8,5 Hz, Ar-H), 7,39 (1H, s, Ar-H), 7,56 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,61 (1H, s, Ar-H).

39. példa

N-Metil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin-oxalát

1. N-Benzil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin

2- [5-( 1,2,4-Triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]-etilamin (1,5 g, 6,2 mmol) EtOH-val (30 ml) készült oldatához frissen desztillált benzaldehidet (0,66 g, 6,2 mmol) adagolunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 21 órán át keveijük. NaBH₄-et (0,24 g, 6,3 mmol) csepegtetünk szobahőmérsékleten 10 perc alatt, majd a kapott keveréket 0,5 órán át keveqük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot vízben (10 ml) felvesszük és 1 mól/liter HCl-oldattal (15 ml) savanyítjuk. A keveréket 2 mól/liter NaOH-oldattal lúgosítjuk, és etil-acetáttal (4x50 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel (30 ml) mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/MeOH=85:15 arányú elegyet alkalmazva. 1,38 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk. •H-NMR (360 MHz, CDC1₃): 6=2,94 (4H, s, 2 CH₂),

5,38 (2H, s, CH₂), 7,04 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H), 7,08 (1H, dd, J= 1,5 és 8,4 Hz, Ar-H), 7,18-7,30 (5H, m,

Ar-H), 7,32 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H), 7,54 (1H, s,

Ar-H), 7,94 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H), 8,17 (1H, széles s, indol-NH).

2. N-Benzil-N-metil-2-[5-(1,2,4-triazol-l-il-metil)lH-indol-3-il]-etil-amin

Az előzőekben kapott amin (1,14 g, 3,4 mmol) vízmentes dimetil-formamidban (45 ml) készült kevert oldatához K₂CO₃-mat (0,89 g, 6,4 mmol) és dimetil-szulfátot (0,46 g, 3,7 mmol) adagolunk. A keveréket szobahőmérsékleten 3,5 órán át keveqük, majd vizet (90 ml) adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálunk (2x 100 ml). Az egyesített szerves oldatokat sós vízzel (40 ml) mossuk, szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/MeOH=90:10 arányú elegyet alkalmazva. 0,69 g cím szerinti vegyületet kapunk.

•H-NMR (360 MHz, CDC1₃): 6=2,34 (3H, s, CH₃),

2,70-2,76 (2H, m CH₂), 2,94-3,00 (2H, m, CH₂),

3,60 (2H, s, CH₂), 5,38 (2H, s, CH₂), 7,04 (1H, d,

J=2 Hz, Ar-H), 7,08 (1H, dd, J=2 és 8,4 Hz, Ar-H),

7,20-7,36 (6H, m, Ar-H), 7,44 (1H, s, Ar-H), 7,94 (1H, s, Ar-H), 7,96 (1H, s, Ar-H), 8,18 (1H, széles s, indol-NH).

3. N-Metil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol3-3-il]-etil-amin-oxalát

Az előzőekben kapott benzil-amin-származék (0,69 g, 2,0 mmol) etanolban (100 ml) és 2 mól/liter HCl-ban (2 ml) készült oldatát 30 psi nyomáson 10%-os Pd/C katalizátor (0,6 g) felett 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort Hyflón történő szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (aq)=40:8:l arányú elegyet alkalmazva. 0,34 g (68%) cím szerinti N-metil-amint kapunk. Ezt követően előállítjuk az oxalátsót, melyet izopropil-alkoholban átkristályosítunk. Olvadáspont: 149-150 °C.

Elemanalízis a C₁₄H₁₇N₅.C₂H₂O₄.0,15 (iPA) összegképlet alapján:

számított :C%=55,72, H%=5,75, N%=19,76; talált: C%=55,42, H%=5,72, N%= 19,55.

•H-NMR (360 MHz, D₂O): 6=2,44 (3H, s, CH₃),

2,87-2,98 (4H, m, 2 CH₂), 5,41 (2H, s, CH₂), 7,05 (1H, s, Ar-H), 7,09 (1H, dd, J=l,6 és 8,4 Hz, ArH), 7,31 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H), 7,57 (1H, s, ArH), 7,96 (1H, s, Ar-H), 7,99 (1H, s, Ar-H).

40. példa

Tabletta előállítása

1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 és 100,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következő vegyületekből:

N,N-dimetil-2-[5-(2-metil-tetrazol-5-il-metil)-1 H-indol-3-il]-etil-amin-oxalát,

N,N-dimetil-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3il]-etil-amin-benzoát,

N,N-dimetil-2-[5-(l ,2,3,4-tetrazol-l -il-metil)-1 H-indol-3-il]-etil-amin-szukcinát,

N-metil-4-[5-imidazol-l-il-lH-indol-3-il]-piperidinszeszkvioxalát,

N-metil-3-[5-(l,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il]-pirrolidin-oxalát.

-25 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták

	Mennyiség (mg)
Hatóanyag	1,0	2,0	25,0
Mikrokristályos cellulóz	49,25	48,75	37,25
Módosított étkezési
kukoricakeményítő	49,25	48,75	37,25
Magnézium-sztearát	0,50	0,50	0,50

26-100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták

	Mennyiség (mg)
Hatóanyag	26,0	50,0	100,0
Mikrokristályos cellulóz	52,0	100,0	200,0
Módosított étkezési
kukoricakeményítő	2,21	4,25	8,5
Magnézium-sztearát	0,39	0,75	1,5

Az előállítás során a hatóanyagot, cellulózt és a kukoricakeményítő egy részét összekeveijük és 10%-os kukoricakeményítő-tartalmú pasztává granuláljuk. A ka20

HU 222 350 Β1 pott granulátumot szitán szűrjük, szárítjuk és a maradék kukoricakeményítővel és magnézium-sztearáttal összekeverjük. A kapott granulátumot ezt követően 1,0 mg, 2,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg és 100,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük.

Claims (31)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben a szaggatott vonallal írt kör az öttagú gyűrű bármely pozíciójában elhelyezkedő kettő darab, egymáshoz nem kapcsolódó kettős kötést jelent;

   V, W, X, Y és Z közül kettő, három vagy négy nitrogénatomot jelent, míg a többiek szénatomot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben V, W, X, Y és Z közül kettőnek jelentése nitrogénatom, és a többié pedig szénatom, akkor ezek a nitrogénatomok az öttagú gyűrűn belül nem egymás mellett helyezkednek el;

   A¹ jelentése hidrogénatom, C,_₆ alkil, fenil-(Ci_₆ alkil)- vagy aminocsoport;

   A² jelentése egy nem kötő elektronpár, amennyiben V, W, X, Y és Z közül négynek jelentése nitrogénatom és az ötödik pedig szénatomot jelent, vagy A² jelentése hidrogénatom;

   E jelentése egy kötés vagy egy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;

   F jelentése egy (a) általános képletű csoport, amelyben

   B jelentése oxigén-, kénatom vagy NH,

   R¹ jelentése -CH₂.CH₂.NR⁶R⁷ általános képletű csoport, vagy 3- vagy 4-piperidil- vagy 3-pirrolidinilcsoport, amelyek a nitrogénatomon R⁵ csoporttal szubsztituáltak, és

   R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C_t_₆ szénatomos alkilcsoport, - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) az (I) általános képletű 1,2,4-triazolszármazékok előállítására egy R^a-CO₂H általános képletű reaktív karbonsavszármazékot egy (III) vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával reagáltatunk - a képletekben az R^a, R^b és R^c csoportok egyike a fentiekben megadott A¹ csoport, egy másika hidrogénatom, míg a harmadik egy fentiekben megadott -E-F csoport, vagy

   b) az (I) általános képletű tetrazolszánnazékok előállítása esetén egy R^e-L általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű tetrazolszármazékkal bázis jelenlétében reagáltatunk - a képletekben R^d és R^e közül az egyik a fentiekben megadott A¹ csoportot jelent, míg a másik a fentiekben megadott -E-F csoportot jelent, továbbá L jelentése egy megfelelő távozó csoport vagy

   c) olyan (I) általános képletű tetrazolszármazékok előállítása esetén, melyeknél A* jelentése hidrogénatom, egy N^C-E-F általános képletű nitrilt - a képletben E és F jelentése a fentiekben megadott - nátrium-aziddal végzett cikloaddicionáltatással, majd ezt követő ásványi savval végrehajtott savanyítással állítjuk elő; vagy

   d) olyan (I) általános képletű indolszármazékok előállítása esetén, melyeknél B csoport jelentése NH, egy (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben V, W, X, Y, Z, A¹, A² és E jelentése a fentiekben megadott egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹¹ jelentése vagy megegyezik a fentiekben definiált R¹ jelentésével, vagy egy -CH₂.CH₂D’ általános képletű csoportot jelent, ahol D¹ jelentése egy könnyen eltávolítható csoport, vagy annak karbonilvédett származékával reagáltatunk, vagy

   e) olyan (I) általános képletű benzofurán- vagy benzotiofénszármazékok előállítása esetén, melyeknél a B csoport jelentése oxigén- vagy kénatom, egy (XXV) általános képletű vegyületet - a képletben V, W, X, Y, Z, A¹, A² és E jelentése a fentiekben megadott, B^a jelentése oxigén- vagy kénatom, R²¹ jelentése vagy a fentiekben megadott R¹ csoport jelentésével megegyező, vagy egy prekurzor csoportot jelent - ciklizálunk, majd adott esetben az R²¹ csoportot a megfelelő R¹ csoporttá alakítjuk át, és ahol a fenti eljárásokban adott esetben a kiindulási vegyületekben található nitrogénatomok közül egyet vagy többet védőcsoporttal szubsztituálunk, amely csoporto(ka)t a végtermék kinyerése előtt eltávolítunk, kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben R⁵ vagy R⁶ és/vagy R⁷ jelentése hidrogénatom, alkilezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk, vagy a só formában kapott (I) általános képletű vegyületet szabad vegyületté alakítjuk, melyet kívánt esetben másik, gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél V, W, X, Y és Z közül három vagy négy nitrogénatomot jelent, míg a többiek szénatomot jelentenek, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél A¹ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, benzil- vagy aminocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (HA) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képleten X¹ jelentése nitrogénatom vagy A¹²-C általános képletű csoport, n értéke 0,1,2 vagy 3,

   B¹ jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NH,

   A¹¹ és A¹² egyikének jelentése hidrogénatom, Cj_₆ alkil-, fenil-(Cj_₆ alkil)-csoport vagy aminocsoport, a másik A² 1. igénypontbeli jelentésének felel meg,

   R¹² és R¹⁴ jelentése hidrogénatom,

   R¹⁶ és R¹⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Cj_₆ alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (HA) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél B¹ je21

   HU 222 350 Β1 lentése NH, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás olyan (ILA) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél A¹¹ vagy A¹² jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, benzil- vagy aminocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (ΠΒ) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képleten Y¹ jelentése nitrogénatom vagy A²²-C általános képletű csoport, n értéke 0,1,2 vagy 3,

   B² jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NH,

   A²¹ és A²² egyikének jelentése hidrogénatom, Cj_₆ alkil-, fenil-(C!_₆ alkil)-csoport vagy aminocsoport, a másik A² 1. igénypontbeli jelentésének felel meg,

   R²² és R²⁴ jelentése hidrogénatom,

   R²⁶ és R²⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C!_₆ alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (IIB) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél Y¹ jelentése nitrogénatom és B² jelentése NH, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás olyan (IIB) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél A²¹ vagy A²² jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás (IIC) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képleten Y² jelentése nitrogénatom vagy A³²-C általános képletű csoport,

    Z¹ jelentése nitrogénatom vagy CH, n értéke 0,1,2 vagy 3,

    B³ jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NH,

    A³¹ és A³² egyikének jelentése hidrogénatom, Cj_₆ alkil-, fenil-(Ci_₆ alkil)-csoport vagy aminocsoport, a másik A² 1. igénypontbeli jelentésének felel meg,

    R³¹ jelentése -CH₂.CH₂.NR³⁶R³⁷ általános képletű csoport, vagy 4-piperidil- vagy 3-pirrolidinilcsoport, amely a nitrogénatomon R³⁵ csoporttal szubsztituált,

    R³² jelentése hidrogénatom,

    R³⁵, R³⁶ és R³⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C,_₆ alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (IIC) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R³¹ jelentése -CH₂.CH₂.NR³⁶R³⁷ általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (IIC) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél Z^l jelentése nitrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
13. 13. A 10-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IIC) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél A³¹ vagy A³² jelentése hidrogénatom, metil- vagy aminocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
14. 14. A 10-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (IIC) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél A³¹ vagy A³² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás (IID) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képleten W¹ jelentése nitrogénatom vagy A⁴²-C általános képletű csoport, n értéke 0,1, 2 vagy 3,

    B⁴ jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NH,

    A⁴¹ és A⁴² egyikének jelentése hidrogénatom, C)_₆ alkil-, fenil-(Ci_₆alkil)-csoport vagy aminocsoport, a másik A² 1. igénypontbeli jelentésének felel meg,

    R⁴¹ jelentése -CH₂.CH₂.NR⁴⁶R⁴⁷ általános képletű csoport, vagy 4-piperidil- vagy 3-pirrolidinilcsoport, amely a nitrogénatomon R⁴⁵ csoporttal szubsztituált,

    R⁴² jelentése hidrogénatom,

    R⁴⁵, R⁴⁶ és R⁴⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C_1-6 alkilcsoport, αζζα/ jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (IID) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R⁴¹ jelentése -CH₂.CH₂.NR⁴⁶R⁴⁷ általános képletű csoport, αζζα/ jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
17. 17. A 15. vagy 16. igénypont szerinti eljárás olyan (IID) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél A⁴¹ vagy A⁴² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alábbi vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:

    2-[5-(2-benzil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etilamin;

    2- [5-(l-benzil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etilamin;

    N,N-dimetil-2-[5-(l-metil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin;

    N,N-dimetil-2-[5-(2-metil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin; azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alábbi vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására: N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin;

    N,N-dimetil-2-[5-(tetrazol-2-il-metil)-lH-indol-3ilj-etil-amin;

    N,N-dimetil-2-[5-(tetrazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin;

    N,N-dimetil-2-[5-(l-metil-l,2,4-triazol-5-il-metil)-lHindol-3-il]-etil-amin;

    N,N-dimetil-2-[5-(l-metil-l,2,4-triazol-3-il-metil)-lHindol-3-il]-etil-amin;

    N,N-dimetil-2-[5-(l,2,3-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin;

    3- (2-amino-etil)-5-(l-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén;

    3-(2-amino-etil)-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén;

    HU 222 350 BI

    3- [2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-5-(2-metil-tetrazol-5il)-benzo[b]tiofén; azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alábbi vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására: N,N-dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]-etil-amin;

    N,N-dimetil-2-[5-(imidazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin;

    N,N-dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-1 -il)- lH-indol-3il]-etil-amin, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alábbi vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására: N,N-dimetil-2-[5-(2-etil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol3-il]-etil-amin;

    N,N-dimetil-2-[5-( 1 -etil-tetrazol-5-il-metil)-1 H-indol3-il]-etil-amin;

    N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il)-lH-indol-3il]-etil-amin;

    N-metil-4-[5-(2-metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin;

    N-metil-4- [ 5-(1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]piperidin;

    4- [5-(2-metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin;

    4- [5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)- lH-indol-3-il]-piperidin;

    3- [5-(2-metil-imidazol-1 -il)- lH-indol-3-il]-pirrolidin, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
22. 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alábbi vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására: N-metil-3-[5-(2-metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-pirrolidin;

    4- [5-(imidazol- 1-il)- lH-indol-3-il]-piperidin;

    4-[5-(l,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin; N-metil-4-[5-(imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin; N-metil-4-[5-(l,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin;

    N-metil-3-[5-(l,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il]-pirrolidin;

    N-metil-3-[5-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-pirrolidin;

    N-metil-3-[5-(imidazol-l-il)-l-indol-3-il]-pinolidon; N-metil-3-[5-(l ,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 -indol-3-il]-pirrolidin;

    N-metil-3-[5-(imidazol-1 -il-metil)- lH-indol-3-il]-pirrolidin;

    N,N-dimetil-2-[5-(2-amino-imidazol-l-il)-lH-indol-3il]-etil-amin;

    N,N-dimetil-2- [5 -(2-amino-imidazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]-etil-amin;

    N-metil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin; azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
23. 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alábbi vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására:

    N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
24. 24. A 23. igénypont szerinti eljárás a vegyület oxalát-, szukcinát-, benzoát- vagy hidrogén-klorid-sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
25. 25. A 23. igénypont szerinti eljárás a vegyület benzoátsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
26. 26. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható kísérő és/vagy segédanyagokkal együtt gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
27. 27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy 2. igénypont szerint előállított hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk.
28. 28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 23. igénypont szerint előállított N,N-dimetil-2- [5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]-etil-amint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk.
29. 29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület szukcinát-, benzoát- vagy hidrogén-klorid-sóját alkalmazzuk.
30. 30. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület benzoátsóját alkalmazzuk.
31. 31. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben a szaggatott vonallal írt kör az öttagú gyűrű bármely pozíciójában elhelyezkedő kettő darab, egymáshoz nem kapcsolódó kettős kötést jelent;

    V, W, X, Y és Z közül három vagy négy nitrogénatomot jelent, míg a többiek szénatomot jelentenek;

    A¹ jelentése hidrogénatom, alkil, fenil-ÍCj.g alkil)- vagy aminocsoport;

    A² jelentése egy nem kötő elektronpár, amennyiben V, W, X, Y és Z közül négynek jelentése nitrogénatom és az ötödik pedig szénatomot jelent, vagy A² jelentése hidrogénatom;

    E jelentése egy kötés vagy egy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;

    F jelentése egy (a) általános képletű csoport, amelyben

    B jelentése oxigén-, kénatom vagy NH,

    R¹ jelentése -CH₂.CH₂.NR⁶R⁷ általános képletű csoport, vagy 3- vagy 4-piperidil- vagy 3-pirrolidinilcsoport, amelyek a nitrogénatomon R⁵ csoporttal szubsztituáltak, és

    R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy

    a) az (I) általános képletű 1,2,4-triazolszármazékok előállítására egy R^a-CO₂H általános képletű reaktív karbonsavszármazékot egy (III) vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel, vagy annak sójával reagáltatunk - a képletekben az R^a, R^b és R^c csoportok egyike a fentiekben megadott A¹ csoport, egy másika hidrogénatom, míg a harmadik egy fentiekben megadott -E-F csoport, vagy

    b) az (I) általános képletű tetrazolszármazékok előállítása esetén egy R^e-L általános képletű vegyületet

    HU 222 350 Bl egy (XV) általános képletű tetrazolszármazékkal bázis jelenlétében reagáltatunk - a képletekben R^d és R^e közül az egyik a fentiekben megadott A¹ csoportot jelent, míg a másik a fentiekben megadott -E-F csoportot jelent, továbbá L jelentése egy megfelelő távozó csoport 5 -,vagy

    c) olyan (I) általános képletű tetrazolszármazékok előállítása esetén, melyeknél A¹ jelentése hidrogénatom, egy NsC-E-F általános képletű nitrilt - a képletben E és F jelentése a fentiekben megadott - nátrium-aziddal 10 végzett cikloaddicionáltatással, majd ezt követő ásványi savval végrehajtott savanyítással állítjuk elő; vagy

    d) olyan (I) általános képletű indolszármazékok előállítása esetén, melyeknél a B csoport jelentése NH, egy (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben V, W, X, Y, Z, A¹, A² és E jelentése a fentiekben megadott - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹¹ jelentése vagy megegyezik a fentiekben definiált R¹ jelentésével, vagy egy -CHj.CHjD¹ általános képletű csoportot jelent, ahol D¹ jelentése egy könnyen eltávolítható csoport vagy annak karbonilvédett származékával reagáltatunk, és ahol a fenti eljárásokban adott esetben a kiindulási vegyületekben található nitrogénatomok közül egyet vagy többet védőcsoporttal szubsztituálunk, amely csoporto(ka)t a végtermék kinyerése előtt eltávolítunk, kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben R⁵ vagy R⁶ és/vagy R⁷ jelentése hidrogénatom, alkilezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk, vagy a 15 só formában kapott (I) általános képletű vegyületet szabad vegyületté alakítjuk, melyet kívánt esetben másik, gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.