[go: up one dir, main page]

HU211516A9 - Imidazole, triazole and tetrazole derivatives - Google Patents

Imidazole, triazole and tetrazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211516A9
HU211516A9 HU95P/P00500P HU9500500P HU211516A9 HU 211516 A9 HU211516 A9 HU 211516A9 HU 9500500 P HU9500500 P HU 9500500P HU 211516 A9 HU211516 A9 HU 211516A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
indol
formula
group
methyl
ethylamine
Prior art date
Application number
HU95P/P00500P
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Baker
Victor G Matassa
Leslie J Street
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27450619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU211516(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB919102222A external-priority patent/GB9102222D0/en
Priority claimed from GB919106917A external-priority patent/GB9106917D0/en
Priority claimed from GB919113415A external-priority patent/GB9113415D0/en
Priority claimed from GB919122451A external-priority patent/GB9122451D0/en
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of HU211516A9 publication Critical patent/HU211516A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány szubsztituált imidazil-, triazol- és tetrazol-származékokra vonatkozik, melyek az 5-hidroxil-triptamin (5-HT) receptorokra hatnak, és szelektív agonistái az úgynevezett ,,5-HT]-típusú” receptoroknak. A találmány szerinti vegyületek olyan betegségek kezelésénél alkalmazhatók, melyeknél a fenti receptorok szelektív agonistái szükségeltetnek.
Szelektív érösszehúzó aktivitást mutató 5-HTrtípusú receptorokat ismertettek a közelmúltban, melyek migrén kezelésére alkalmazhatók (lásd például A. Doenicke et al., The Láncét, 1988, Vol. 1, 1309-11). A találmány szerinti vegyületek, melyek szelektív 5-HT|típusú receptor agonisták, ennek megfelelően különösen alkalmazhatók migrén és más hasonló állapotok, mint például klaszter fejfájás, krónikus paroxizmális féloldali fejfájás, érrendszeri betegségekkel kapcsolatos fejfájás és gyerekkori migrén kezelésére.
A 0 313 397 számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben 5-tagú heteroalifás gyűrűvel szubsztituált triptamin-származékokat ismertetnek, melyek ,.5-HT|-típusú” receptor bizonyos típusára specifikusak. és így hatásos gyógyászati szerek különböző rendellenességek, mint például migrén kezelésére. Azonban a fenti bejelentésben nem ismertetik, és nem is utalnak a jelen találmány szerinti imidazol-, triazolés tetrazol-származékokra.
A találmány tárgyák képezik tehát az (I) általános képletű vegyületek - a képletben a szaggatott vonallal írt kör az öttagú gyűrű bármely pozíciójában elhelyezkedő kettő darab, egymáshoz nem kapcsolódó kettőskötést jelent:
V, W, X, Y és Z közül kettő, három vagy négy nitrogénatomot jelent, míg a többiek szénatomot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben V, W, X. Y és Z közül kettőnek jelentése nitrogénatom, és a többié pedig szénatom, akkor ezek a nitrogénatomok az öttagú gyűrűn belül nem egymás mellett helyezkednek el;
A1 jelentése hidrogénatom, szénhidrogén gyök. heterociklusos csoport, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-csoport-, -OR\ -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, NRxCO2R>, -NRxSO2Rz vagy NRyCTNR*Ry csoport,
A2 jelentése egy nem-kötő elektronpár, amennyiben V,
W, X. Y és Z közül négynek jelentése nitrogénatom, az ötödik pedig szénatomot jelent, vagy A2 jelentése hidrogénatom, szénhidrogén gyök, heterociklusos csoport, halogénatom, ciano-, trifluormetil- csoport, ORX, -SRX, -NRXR>, -NRxCORy. -NRXCO2R>, -NRxSO2R> vagy NRzCTNRxRy csoport. amennyiben V, W, X, Y és Z közül kettőnek vagy háromnak a jelentése nitrogénatom, és a többi jelentése szénatom;
E jelentése egy kötés vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
F jelentése egy (a) általános képletű csoport, amelyben
U jelentése nitrogénatom vagy C- R2 csoport,
B jelentése oxigén-, kénatom vagy N-R3 csoport,
R1 jelentése -CH2 CHR4 NR6R7 általános képletű csoport, vagy egy (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol a szaggatott vonal egy adott esetben jelenlévő kémiai kötést jelent,
R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Rx és Ry egymástól függetlenül jelent hidrogénatomot, szénhidrogén gyököt vagy heterociklusos csoportot, vagy Rx és Ry együttesen jelent egy 2-6 szénatomos alkiléncsoportot,
Rz jelentése hidrogénatom, szénhidrogén gyök vagy egy heterociklusos csoport,
T jelentése oxigén-, kénatom vagy egy =N.G általános képletű csoport; és
G jelentése szénhidrogén gyök, heterociklusos csoport, vagy elektronszívó csoport.
A jelen találmány szolgáltat olyan (I) általános képletű vegyületeket is, melyeknél V, W, X, Y és Z csoportok közül három vagy négy nitrogénatomot jelent, és a maradék(ok) pedig szénatomot;
A2 jelentése nem-kötő elektronpár, amikor V, W, X, Y és Z csoportok közül négynek jelentése nitrogénatom, és a maradék pedig szénatomot jelent, vagy A2 jelentése hidrogénatom, szénhidrogén gyök, heterociklusos csoport, halogénatom, ciano-, trifluor-metil, ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRzSO2Ry vagy NRyCTNRxRy csoport, amikor V, W, X, Y és Z közül háromnak a jelentése nitrogénatom, és a maradéktok) szénatomot jelentenek;
A1, E, F, Rx, Ry, Rz és T jelentése a fentiekben megadott.
Gyógyszerként való alkalmazás esetében az (I) általános képletű vegyületnek sójaiként alkalmazhatjuk azok nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóit. Más sóik használhatók a találmány szerinti vegyületek előállítása során, illetve a nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sók előállítása során.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóik felölelik a savaddíciós sókat, melyeket például előállíthatunk a találmány szerini vegyületet tartalmazó oldat és a gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus sav oldatának összekeverésével. Nem-toxikus savra példák a következők; hidrogén-klorid, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, ecetsav, benzoesav, oxálsav, citromsav, borkősav, szénsav és foszforsav. Továbbá, amennyiben a találmány szerinti vegyületek savcsoportot hordoznak, akkor ennek is képezhetjük gyógyászatilag elfogadható sóit, ideértve az alkálifémsókat. például a nátrium-, vagy káliumsókat, az alkáliföldfém-sókat, például a kalcium- vagy magnéziumsókat, és a megfelelő szerves ligandumokkal képzett sókat, mint például a kvantemer ammóniumsókat.
A szénhidrogén gyök alatt olyan egyenes, elágazó vagy ciklusos szénláncú csoportot értünk, amely maximum 18 szénatomot, előnyösen 15 szénatomot, még előnyösebben 12 szénatomot tartalmaz. A megfelelő szénhidrogén gyökökre (csoportokra) példák a következők: C|_6 alkil-, C2_6 alkenil-, C2_6 alkinil-, C3.7 cikloalkil-, C3_7 cikloalkil-(C]_6)alkil-, aril- és aril(C,_6)alkil- csoport.
HU 211 516 A9
A „heterociklusos csoport” kifejezés alatt olyan ciklusos csoportot értünk, amely maximum 18 szénatomot tartalmaz, és legalább az egyik heteroatom előnyösen oxigén, nitrogén vagy kén. A heterociklusos csoport előnyösen maximum 15 szénatomot, még előnyösebben 12 szénatomot tartalmaz, és előnyösen szénatomon keresztül kapcsolódik. A megfelelő heterociklusos csoportra példák a következők: C3_7 heterocikloalkil-, C3_7 heterocikloalkil-fCi-ö) alkil-, heteroaril- és heteroaril-fC,^) alkil-csoportok.
A megfelelő alkilcsoportok magukban foglalják az
1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat. Tipikus példák a következők: metil- és etilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú propil- és butilcsoport. Különösen előnyös a metil-, etil- és terc-butilcsoport.
A megfelelő alkenil-csoportok felölelik a 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenil-csoportokat. Tipikus példa a vinil- és az allil-csoport.
A megfelelő alkinil-csoportok felölelik a 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkinil-csoportokat. Tipikus példa az etinil- és a propargil-csoport.
A megfelelő cikloalkil-csoportok felölelik a 3-7 szénatomos csoportokat. Előnyös cikloalkilcsoport a ciklopropil- és a ciklohexil-csoport.
Előnyös arilcsoport a fenilcsoport.
Az előnyös aril-(C,_6) alkil-csoportok magukba foglalják a benzil-, fenetil- és fenil-propil-csoportokat.
A megfelelő heterocikloalkil-csoportok magukba foglalják az azetidinil-, pirrolidil-, piperidil-, piperazinil- és morfolinil-csoportokat.
A megfelelő heteroaril-csoportok magukba foglalják a piridil-. kinolil-, izokinolil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, piranil-, furil-, benzofuril-, dibenzofuril-, tienil-. benztienil-. imidazolil-, oxadiazolil- és tiadiazolilcsoportokat.
Az előnyös heteroaril-(C|^) alkilcsoportok magukb foglalják a piridil-metil- és a pirazinil-metil-csoportokat.
A szénhidrogén és a heterociklusos csoport adott esetben egy vagy kettő, az alábbi csoportok közül választott csoporttal lehet szubsztituált: alkil-, adamantil-, fenilcsoport, halogénatom, halogén-alkil-, amino-alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, alkoxi-, aril-oxiketo-, alkilén-dioxi-, nitro-, ciano-, karboxil- ^2-6 alkoxi-karbonil-, C2_e alkoxi-karbonil-fC,^) alkil- - C2_6 alkil-karbonil-, aril-karbonil-, alkil-tio-, alkilszulfinil, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-csoport,
NRVRW, -NRVCORW, -NRVCO2RW, -NRVSO2RW, -CH7NRvSCURw, -NHCONRvRw, -CONRvRw, -SO2NRvRw és -CH2SO2NRvRw, mely utóbbi képletben Rv és Rw jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, (C|_,,) alkilcsoport, aril- vagy aril-fCi^) alkilcsoport. vagy Rv és Rw jelentése együttesen egy C2-6 alkiléncsoportol jelent.
Amikor Rx és Ry vagy Rv és Rw együttesen egy C2_6 alkiléncsoportot jelent, akkor ez a csoport lehet etilén-, propilén-, butilén-, pentametilén- vagy hexametilén-csoport, előnyösen butilén- vagy pentametiléncsoport.
Amikor G jelentése egy elektronszívó csoport, akkor ez a csoport lehet előnyösen ciano-, nitro-, -CORX, -CO2RX vagy -SO2RX csoport, ahol Rx jelentése a fentiekben megadott.
A „halogénatom” kifejezés alatt fluor-, klór- brómvagy jódatomot, előnyösen fluoratomot értünk.
A jelen találmány felöleli az (I) általános képletű vegyületek elővegyületeit is. Általánosságban ezek az elővegyületek olyan funkcionális származékai az (I) általános képletű vegyületeknek, melyek könnyen átalakulnak in vivő körülmények között a kívánt (1) általános képletű vegyületté. A megfelelő elővegyület származékok előállítására és kiválasztására alkalmas ismert eljárásokat ismertet a következő mű: „Design of Prodrugs”, szerk.: H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületek legalább egy aszimmetriás centrummal rendelkeznek, akkor létezhetnek megfelelő enantiomerekként is. Amennyiben a találmány szerinti vegyületek kettő vagy több aszimmetria centrummal rendelkeznek, akkor létezhetnek további diasztereoizomerek formájában is. A jelen tanulmány oltalmi köre felöleli az összes izomert és azok keverékeit is.
Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű imidazol-, triazol- és tetrazol-gyűrűk különböző kanonikus formákként is megadhatók. Ezeket jellemezhetjük az (ΙΑ)—(IT) általános képletekkel. A képletekben A1, A2, E és F jelentése a fentiekben megadott. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös imidazol-, triazol- és tetrazol-gyűrűi a következők: LA, IC, IG, IH, IL, IM, IN, IP és IQ, különösen pedig az IH.
Az E jelű alkilénlánc lehet például metilén-, etilén-, 1 -metil-etilén-, propilén- vagy 2-metil-propilén-csoport.
Alternatív módon az E csoport jelenthet egy egyszeres kötést, vagyis ilyenkor az F csoport közvetlenül kapcsolódik az öt-tagú heteroaromás csoporthoz az (1) általános képletben.
Az F csoport előnyösen egy FA általános képletű indol-, benzofurán- vagy benzitiofén-csoport, vagy egy FB általános képletű indazol-csoport - a képletben B, R1 , R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott.
Előnyösen az F csoport egy FC általános képletű indol-csoportot jelent - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, előnyösen R2 és R3 jelentése hidrogénatom.
Megjegyezzük, hogy amennyiben a V, W, X, Y és Z csoportok közül négy nitrogénatomot jelent, és az ötödik szénatomot, azaz amikor az (I) általános képletű gyűrű egy tetrazol-gyűrű, akkor az A2 csoport jelentése egy nem-kötött elektronpár. Máskülönben A1 és A2 egymástól függetlenül jelent hidrogénatomot, szénhidrogén gyököt, heterociklusos csoportot, halogénatomot, cianoatomot, trifluor-metil-csoportot, ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry vagy NRzCTNRxRy csoportot.
Az A1 és/vagy A2 előnyös jelentései magukba foglalják a következőket: C|_6 alkil-, Cj.7 cikloalkil-, aril-, aril-(C|_6) alkil-, heterocikloalkil-, heteroarilvagy heteroaril-(C|_6) alkil-, ahol a csoportok adott
HU 211 516 A9 esetben szubsztituáltak; hidrogén-, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, C,^ alkoxi-, alkil-tio- és -N R* Ry képletű csoport, ahol R* és Ry jelentése a fentiekben megadott.
Az A1 és/vagy A2 csoportok adott esetben jelenlévő metil-, C]_6 alkoxi-, alkoxi-karbonil-, C2_6 alkilkarbonil-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, amino-, mono- vagy di(C]^) alkil-amino- > C2_6 alkil-karbonilamino-, aril-karbonil-amino-, C2^ alkil-karbonil-amino-, aril-karbonil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, C|_6 alkil-szulfonil-amino-, aril-szulfonil-amino-, alkil-szulfonil-amino-metil-, amino-karbonil-amino-, mono vagy di(C Ι-6) alkil-amino-karbonil-amino-, mono- vagy diaril-amino-karbonil-amino-, pirrolidil-karbonil-amino. amino-karbonil-, mono- vagy di(C|^) alkil-amino-karbonil-, C,_6 alkil-amino-szulfonil-, amino-szulfonil-metil- és mono vagy di(C|^) alkil-aminoszulfonil-metil-csoport.
Az A1 és/vagy A2 csoportok különösen előnyös jelentései a következők: hidrogénatom metil-, metoximetil-, amino-metil-, dimetil-amino-metil-, acetil-amiηο-metil-, benzoil-amino-metil-, terc-butoxi-karbonilamino-metil-, metil-szulfonil-amino-metil-, fenil-szulfonil-amino-metil-, amino-karbonil-metil-, etil-, amiηο-etil-, acetil-amino-etil-, benzoil-amino-etil-, metoxi-karbonil-amino-etil-, etoxi-karbonil-amino-etil-, terc-butoxi-karbonil-amino-etil-, metil-szulfonil-amiηο-etil-, amino-karbonil-amino-etil-, metil-amino-karbonil-amino-etil-, terc-butil-amino-karbonil-aminoetil-, fenil-amino-karbonil-amino-etil-, pirrolidil-karbonil-amino-etil-, ciklopropil-, fenil-, metil-szulfonilamino-fenil-, amino-karbonil-fenil-, metil-amino-karbonil-fenil-, metil-szulfonil-amino-metil-fenil-, aminoszulfonil-metil-fenil-, metil-amino-szulfonil-metil-fenil-, dimetil-amino-szulfonil-metil-fenil-, benzil-trifluor-metil-benzil-, metoxi-benzil-, acetil-amino-benzil-, metil-szulfonil-amino-benzil-, amino-karbonil-aminobenzil-.-amino-karbonil-benzil-, metil-amino-karbonilbenzil-, metil -szulfonil-benzil-, metil-amino-szulfonilbenzil-, piridil-metil-, metoxi-piridil-metil-, amino-, metil-amino-, benzil-amino-, dimetil-amino-, terc-butoxi-karbonil-amino-etil-amino- és metil-szulfonilamino-etil-amino-csoport.
Az A1 és/vagy A2 csoportok még előnyösebb jelentései a következők: hidrogénatom, metil-, etil-, benzilés amino-csoport.
R1 előnyös jelentései magukban foglalják a következőket: amino-metil-, Ν-metil-amino-metil-, N,N-dimetil-amino-etil-, 4-piperidil-, l-metil-4-piperidil-, 3pirrolidinil- és l-metil-3-pirrolidinil-csoport.
Az R2-R7 csoportok különösen előnyös jelentései a hidrogénatom és a metilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek bizonyos alosztályát képezik az (IIA) általános képletű sóik és elővegyületeik - ahol a képletben
X1 jelentése nitrogénatom vagy Al2-C csoport n értéke 0, 1, 2 vagy 3,
B1 jelentése oxigén-, kénatom vagy N-R13 csoport A és A13 jelentése egymástól függetlenül C,^ alkil-,
C2_6 alkenil-, C2_6 alkinil, C3_7 cikloalkil-, aril-.
arilfC]^) alkil-, C3_7 heterocikloalkil-, heteroarilvagy heteroaril-(C|_6) alkil-csoport, ahol a fenti csoportok bármelyike adott esetben szubsztituált, továbbá hidrogénatom, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, Cw alkoxi-, C|_6 alkil-tio- vagy -NRX Ry csoport;
R12, R13, R14, R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C,^ alkilcsoport,
Rx és Ry jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szénhidrogén gyök vagy heterociklusos csoport, vagy Rx és Ry együttesen C2_$ alkilcsoportot jelent.
Az A és A12 csoportok adott esetben jelenlévő szubsztituensei magukban foglalják a következő csoportokat: trifluor-metil-, C]_6 alkoxi-, C2_6 alkoxi-karbonil-, C2_6 alkil-karbonil-, C,^ alkil-szulfonil-, arilszulfonil-, amino-, mono vagy diíCi^jalkil-karbonilamino-, aril-karbonil-amino-, alkoxi-karbonilamino-, alkil-szulfonil-amino-, aril-szulfonil-amino-, C,^ alkil-szulfonil-amino-metil-, amino-karbonilamino-, mono vagy diíCi^alkil-amino-karbonil-amino-, mono- vagy diaril-amino-karbonil-amino-, pirrolidil-karbonil-amino-, amino-karbonil-, mono- vagy diíC^jalkil amino-karbonil-, alkil-amino-szulfonil-, amino-szulfonil-metil és mono- vagy di(C1_6)alkil-amino-szulfonil-metil csoport.
A (IIA) általános képletben szereplő A11 és A12 csoportok előnyös jelentései magukban foglalják a hidrogénatomot, metil-, etil-, benzil- és aminocsoportot. Amikor X1 jelentése A12-C csoport, akkor az A11 csoport előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
Előnyösen az R12, R13 és R14 csoportok mindegyike hidrogénatomot jelent. A (UA) általános képletben szereplő R16 és R17 csoportok előnyös jelentései magukba foglalják a hidrogénatomot és a metilcsoportot. A találmány szerinti vegyületeknek egy másik alosztályát képviselik a (IIB) általános képletű vegyületek, illetve annak sói és elővegyületei, ahol a képletben Y1 jelentése nitrogénatom vagy A22-C csoport, n értéke 0, 1,2 vagy 3,
B2 jelentése oxigén-, kénatom vagy N-R23 csoport A21 és A22 jelentése egymástól függetlenül C|_6 alkil-,
C2_6 alkenil-, C2_6 alkinil-, C7_7 cikloalkilcsoport, aril-, aril-íC^) alkil-, C3_7 heterocikloalkil-, heteroaril- vagy heteroaril(C,_6) alkil-csoport, ahol a fenti csoportok bármelyike adott esetben szubsztituált, továbbá hidrogénatom, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, alkoxi-, alkil-tio vagy -NRX Ry csoport;
R22, R23, R24, R26 és R27 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C,^ alkilcsoport,
Rx és Ry jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szénhidrogén gyök vagy heterociklusos csoport, vagy Rx és Ry együttesen C2.6 alkilcsoportot jelent.
Az A31 és A33 adott esetben a jelenlévő szubsztituensei megegyeznek a (IIA) általános képletben szereplő A és A12 csoportok szubsztituenseivel. A (IIB) általános képletben szereplő A21 és A22 szubsztituensek
HU 211 516 A9 előnyös példái magukban foglalják a hidrogénatomot, metil-, etil- és benzilcsoportot.
R22, R23 és R24 előnyösen hidrogénatomot jelent. A (ΠΒ) általános képletben szereplő R26 és R27 csoportok jelentései magukban foglalják a hidrogénatomot és a metilcsoportot.
A találmány szerinti vegyületek egy további alosztályát képezik a (IIC) általános képletű vegyületek azon sóik és elővegyületeik, ahol a képletben Y2 jelentése nitrogénatom vagy A32-C csoport,
Z1 jelentése nitrogénatom vagy CH csoport, n értéke 0, 1, 2 vagy 3,
B3 jelentése oxigén-, kénatom vagy N-R33 csoport,
A31 és A32 jelentése egymástól függetlenül alkil-,
C2_6 alkenil-, C2-6 alkinil-, C3_7 cikloalkilcsoport, aril-, aril(C,_g) alkil- ’ C3-7 heterocikloalkil-, heteroaril- vagy heteroalil(C(^) alkil-csoport, ahol a fenti csoportok bármelyike adott esetben szubsztituált, továbbá hidrogénalom, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, Cj-g alkoxi-, C,_6 alkil-tio vagy -NRX Ry csoport; R31 jelentése -CH2 CHR34 NR36R37 általános képletű csoport, vagy egy (e) vagy (f) általános képletű csoport,
R32, R3·3, R34, R35, R36 és R37 jelentése függetlenül hidrogénatom vagy C|_g alkilcsoport, és
Rx és Ryjelentése egymástól függetlenül hidrogénalom, szénhidrogén gyök vagy heterociklusos csoport, vagy Rx és R-' együttesen egy C2_6 alkilcsoportot jelent.
Az A31 és A32 adott esetben a jelenlévő szubsztituensei megegyeznek a (IIB) általános képletben szereplő A11 és A12 csoportok szubsztituenseivel. A (IIC) általános képletben szereplő A31 és A32 szubsztituensek előnyös példái magukban foglalják a hidrogénatomot, metil-, etil- és benzilcsoportot.
R32, R33 és R34 előnyösen hidrogénatomot jelent. A (IIB) általános képletben szereplő R35, R36 és R37 csoportok jelentései magukban foglalják a hidrogénatomot és a metilcsoportot.
A találmány szerinti vegyületek még további előnyös alosztályát képviselik a (IID) általános képletű vegyületek sói és elővegyületeik, ahol a képletben W1 jelentése nitrogénatom vagy C- A42, n értéke 0, 1, 2 vagy 3,
B4 jelentése oxigén-, kénatom vagy N- R43 csoport,
A41 és A42 jelentése egymástól függetlenül C,_6 alkil-,
C2_6 alkenil-, C2_6 alkinil-, C3_7 cikloalkilcsoport, aril-, aril-jCj^) alkil- ’ Q-7 heterocikloalkil-, heteroaril- vagy heteroaril(C|_6) alkil-csoport, ahol a fenti csoportok bármelyike adott esetben szubsztituált, továbbá hidrogénatom, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, C|_6 alkoxi-, C|_6 alkil-tio vagy -N Rx Ry csoport;
R41 jelentése -CH2 CHR44NR46R47 általános képletű csoport, vagy egy (g) vagy (h) általános képletű csoport,
R42, R43, R44, R45 R46 és R47 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, és Rx és Ry jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. szénhidrogén gyök vagy heterociklusos csoport, vagy Rx és Ry együttesen egy C2_6 alkilcsoportot jelent.
Az A41 és A42 adott esetben jelenlévő szubsztituensei megegyeznek a (IIB) általános képletben szereplő A és A12 csoportok szubsztituenseivel. A (IID) általános képletben szereplő A41 és A42 szubsztituensek előnyös példái magukban foglalják a hidrogénatomot és a metilcsoportot.
R42, R43 és R44 előnyösen hidrogénatom jelent. A (IIB) általános képletben szereplő R45, R46 és R47 csoportok jelentései magukban foglalják a hidrogénatomot és a metilcsoportot.
A jelen találmány oltalmi körébe eső speciális vegyületek magukba foglalják a következőket:
2-[5-(2-benzil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etilamini;
2- (5-(1-benzil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etilamin;
N,N-dimetil-2-[5-(l-metil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etilamin;
N,N-dimetil-2-[5-(2-metil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etilamin;
N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3il]-etilamin;
N,N-dimetil-2-[5-(tetrazol-2-il-metil)-lH-indol-3-il]etilamin;
N,N-dimetil-2-[5-(tetrazol-1 - il-metil)-1H-i ndol-3-i 1] etilamin;
N, N-dimetil-2-[5-(l -metil-1,2,4-tri azol-5-il-metil)- 1Hindol-3-il]-etilamin;
N,N-dimetiI-2-[5-(l-metil-l,2,4-triazol-3-il-metil)-lHindol-3-il]-etilamin;
N,N-dimetil-2-[5-( 1,2,3-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3il]-etilamin;
3- (2-amino-etil)-5-(l-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén;
3-(2-amino-etil)-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén;
3-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-5-(2-metil-tetrazol-5il)-benzo[b]tiofén;
N,N-dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]-etilamin;
N,N-dimetil-2-[5-(imidazol-1 -il-metil)-1 H-i ndol-3-il ] etilamin;
N,N-dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3il]-etilamin;
N,N-dimetil-2-[5-(2-etil-tetrazol-5-il-metil)-1 H-indol3-il]-etilamin;
N,N-dimetiI-2-[5-( 1 -éti l-tetrazol-5-il-metil)- lH-indol3- il]-etílamin;
N,N-dimetil-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 - i 1)-1 H-indol - 3-i 1] etilamin;
-metiI-4-[5-(2-metil-imidazol-1 -il)-1H-i ndol-3 - il ]-piperidin;
-metil-4-[5-( 1,2,4-tetrazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]-piperidin;
4- [5-(2-metil-imidazol-1 -il)-1H-i ndol - 3-i 1 ]-piperidi n;
4-[5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]-piperidin; 3-[5-(2-metil-imidazol-1 -il)-1 H-i ndol - 3-i 1]-pírról idin; J-metil-3-[5-(2-metil-imidazol- l-il)-lH-indol-3-il(pirrolidin;
HU 211 516 A9
4-[5-(imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin;
4-(5-(1,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin;
-metil-4-[5-(imidazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]-piperidin;
-metil-4-[5-( 1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]-piperidin;
-metil-3-[5-( 1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]-pirrolidin;
-metil-3-[5-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3il]-pirrolidin;
-metil-3-[5-(imidazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]-pirrolidin;
-metil-3-[5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-i 1] pirrolidin;
-metil-3-[5-(imidazol-1 -il-metil)-1 H-i ndol-3-il] -pirrolidin;
N,N-dimetil-2-[5-(2-amino-imidazol-l-il)-lH-indol-3il]-etil-amin;
N,N-dimetil-2-[5-(2-amino-imidazol-1 -il-metil)-1Hindol-3-il]-etilamin;
N-metil-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-i 1]etilamin;
és a fentiek sói és elővegyületei.
A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyászati készítmények, amelyek egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozókkal együtt. A készítmények előnyösen dózisegységek formájában kerülnek kiszerelésre, mint például tabletták, pirulák, kapszulák, porok, granulátumok, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, aeroszolok vagy folyékony spray-k, cseppek ampullák, auto-injektor eszközök vagy kúpok. A készítményeket adagolhatjuk orálisan, parenterálisan, intranazálisan, szublinguálisan vagy rektálisan, vagy bevihető inhalálással vagy befúvatással. Szilárd készítmények, mint például tabletták előállítása esetén a fő hatóanyagot gyógyászati hordozókkal keverjük össze, melyekre példák a szokásos tablettázó adalékanyagok, mint például kukoricakeményítő, laktóz, szukróz, szorbitol, talkum, sztearinsav, magnézium-szteratát, dikalciumfoszfát vagy mézgák, vagy alkalmazhatunk más gyógyászatilag elfogadható oldószereket, mint például vizet. Az összekeverés során egy szilárd előformulált anyagot kapunk, amely a találmány szerinti vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját homogén keverékben tartalmazza. A „homogén keverék” kifejezés alatt egy olyan előformulált készítményt értünk, melynek felosztásával egyforma dózisegységeket kapunk, melyek lehetnek például tabletták, pirulák vagy kapszulák. A fenti szilárd előformulált készítményt tipikusan olyan dózisegységekre osztjuk, melyek 0,1-500 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti új készítményeket bevonhatjuk vagy vegyíthetjük más anyagokkal hosszú hatástartamú dózisformák kialakítása végett. Például a tabletta vagy a pirula tartalmazhat egy belső és egy külső dóziskomponenst, ahok az utóbbi beborítja az előbbit. A két komponenst elválaszthatjuk egy enterális réteggel, ami megakadályozná, hogy a belső komponens a gyomorban dezintegrálódjék, és így lehetővé teszi, hogy az bejusson a nyombélbe, vagy pedig egyszerűen csak késleltetődik a felszabadulása.
Az enterális réteg vagy a fedőréteg kialakítására számos anyagot alkalmazhatunk, mint például polimer savak vagy polimer savak keverékét, mint például sellak, cetil-alkohol vagy cellulóz-acetát.
A találmány szerinti készítmények folyékony formáit kialakíthatjuk orális vagy injektálásos adagolásra alkalmas módon, ideértve a folyékony oldatokat, megfelelően édesített szirupokat, vizes vagy olajos szuszpenziókat emberi fogyasztásra alkalmas olajokkal, mint például gyapotmagolajjal, szezámolajjal, kókuszdióolajjal vagy mogyoróolajjal édesített emulziókat, továbbá elixíreket és más hasonló gyógyászatilag elfogadható készítményeket. A vizes szuszpenziókhoz alkalmas diszpergáló és szuszpendálószerek magukban foglalják a szintetikus és természetes mézgákat, mint például a tragantmézgát, akáciát, alginátot, dextránt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont vagy zselatint.
Migrén kezelésénél a megfelelő dózis körülbelül 0,01-250 mg/kg/nap, előnyösen 0,05-100 mg/kg/nap, legelőnyösebben 0,25-5 mg/kg/nap. A vegyületeket 14 alkalommal adagolhatjuk naponta.
A találmány szerinti 1,2,4-triazol vegyületeket előállíthatjuk egy olyan eljárással, amelyben egy RaCO2H általános képletű karbonsavat vagy annak reaktív származékát egy (III) vagy (IV) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával reagáltatjuk - a képletben Ra, Rb és Rc csoportok közül az egyik egy A1 képletű csoport, a másik egy A2 képletű csoport, míg a harmadik egy -E-F képletű csoport, melyeket a fentiekben már meghatároztunk.
Az Ra-CO2H sav reaktív származékaira példák az észterek, mint például a C(_4 alkil-észterek, tioészterek, mint például a piridil-tioészterek; savanhidridek, mint például (Ra-CO)2O; savhalogenidek, mint például savkloridok, ortoészterek és primer, szekunder vagy tercier amidok.
Az Ra-CO2H képletű sav előnyös reaktív származéka az (V) általános képletű imino-éter-származék, ahol R jelentése alkilcsoport.
A (III) általános képletű reagenst in situ állíthatjuk elő a reakciókeverékben. Például a reakciót végrehajthatjuk a fenti (V) általános képletű vegyületnek egy alkil-hidrazinnal, mint például metil-hidrazinnal, majd ezt követően karbonsavval, mint például hangyasavval végrehajtott kezeléssel.
A reakciót célszerűen a reagensek együttes hevítésével, adott esetben oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, vagy egy kisszénatomszámú alkanolban, mint például etanolban, propanolban vagy izopropanolban hajtjuk végre, körülbelül 20 -100 °C hőmérsékleten, körülbelül 1-6 órán át.
Amikor az Ra jelentése egy -E-F általános képletű csoport, és F jelentése egy fentiekben meghatározott FC szerkezetű csoport, a HO2C-E-F általános képletű karbonsavat előállíthatjuk egy (VI) általános képletű vegyületnek - a képletben Q jelentése egy reaktív karboxilátcsoport és E jelentése a fentiekben megadott - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott és R11 jelentése a
HU 211 516 A9 fentiekben megadott R1 definícióval egyezik, vagy pedig egy -CH2CHR4D!, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott és D1 jelentése egy könnyen lecserélhető csoport - vagy annak karbonil védett származékával végrehajtott reakciójával, melyet ezt követően, amennyiben szükséges, önmagában ismert módon Nalkiláljuk az R3 csoport beépítése végett.
A (VII) általános képletű vegyületeknek karbonil védett származékai magukba foglalják a dimetil-acetát vagy ketál-származékokat.
A (VII) általános képletben szereplő D1 könnyen lecserélhető csoport egy halogénatomot jelenthet, előnyösen klóratomot. Amennyiben a (VII) általános képletű vegyületeknél R jelentése egy -CH2CHR4D' csoport, akkor a D1 szubsztituenst in situ körülmények között cseréljük le, és így kapjuk az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése egy -CH2 CHR4 NH2 csoport. Kívánt esetben a terminális amino-csoportot ezt követően tovább alakíthatjuk ismert technikákkal olyan (I) általános képletű vegyületekké, melyeknél R1 jelentése -CH2 CHR4 NR6R7.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját végrehajthatjuk egy lépésben (Fischer-féle indol szintézis) vagy egy kezdeti nem ciklizáló lépéssel, melyet alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre, állítunk elő egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Q, E. R2 és R jelentése a fentiekben megadott -, majd pedig a kapott vegyületet egy megfelelő reagenssel, mint például polifoszfát-észterrel ciklizálva kapjuk a Q-E-F általános képletű vegyületet.
A (VI) általános képletű hidrazinokat előállíthatjuk a megfelelő (IX) általános képletű anilinekből - a képletben Q és E jelentése a fentiekben megadott - diazotálással majd azt követő redukcióval.
A diazotálást tipikusan nátrium-nitrit/konc. HC1 alkalmazásával hajtjuk végre, és a kapott diazo terméket in situ redukáljuk például ón(II)-klorid/cc. HC1 vagy nátrium-szulfit/cc. HC1 jelenlétében.
A (XI) általános képletű anilineket előállíthatjuk a megfelelő (X) általános képletű nitro-vegyületek - a képletben Q és E jelentése a fentiekben megadott redukciójával, mely tipikusan katalitikus hidrogénezés vagy ón(II)-klorid alkalmazásával végrehajtott reakció.
Amennyiben a (X) általános képletű nitro-vegyületek kereskedelemben nem hozzáférhetőek, akkor azokat önmagukban ismert, szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. Amennyiben Ra csoport jelentése egy -E—F (általános képletű csoport, ahol F jelentése egy fentiekben meghatározott FB általános képletű csoport, a HO2C-E-F általános képletű karbonsav reaktív származékát előállíthatjuk egy (XI) általános képletű vegyület - a képletben Q, E és R1 jelentése a fentiekben megadott, D2 jelentése egy könnyen lecserélhető csoport - ciklizálással, majd, amennyiben szükséges, ezt követően N-alkilálást hajtunk végre önmagukban ismert módszerekkel az R3 képletű csoport beépítése végett.
A (XI) általános képletű vegyületek cikiizálását célszerűen egy szerves oldószerben emelt hőmérsékleten hajtjuk végre, például m-xilol és 2,6-lutidin keverékben körülbelül 140 °C hőmérsékleten.
A (XI) általános képletben szereplő D2 könnyen lecserélhető csoport jelentése lehet C1-4 alkanoil-oxocsoport, előnyösen acetoxi-csoport. Amennyiben a (XI) általános képletben D2 jelentése acetoxi-csoport, akkor a megfelelő vegyületet célszerűen előállíthatjuk egy (XII) általános képletű vegyületnek - a képletben R1 , E és Q jelentése a fentiekben megadott - vagy védett származékának hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal végrehajtott reakciójával, melyet előnyösen piridinben, az oldószer forráspontján hajtunk végre, majd ecetsav-anhidriddel acetilezést végzünk, előnyösen katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, diklór-metán oldószerben, szobahőmérsékleten.
A (XII) általános képletű intermedier vegyületek N-formilvédett származékait célszerűen előállíthatjuk egy (XIII) általános képletű indol-származék - a képletben R1, E és Q jelentése a fentiekben megadott ozonolízisével, majd ezt követő reduktív feldolgozásával, előnyösen dimetil-szulfodit alkalmazva.
A (XIII) általános képletű indol-származékokat a későbbiekben megadott példákban leírt eljárásokkal analóg módon, vagy más jól ismert eljárással lehet előállítani.
Egy alternatív úton eljárva, a találmány szerinti triazol-vegyületeket előállíthatjuk egy (XIV) általános képletű vegyületnek - a képletben A1, E és F jelentése a fentiekben megadott. Hal jelentése halogénatom, és Va, Wa, Xa, Ya és Za közül az, amelyikhez a Hal csoport kapcsolódik, továbbá egy másik jelentése szénatom, míg a többi hidrogénatomot jelent - egy olyan reagenssel végrehajtott reakciójával, mely reagens egy -A2 aniont eredményez, ahol A2 jelentése a korábbiakban meghatározott.
A -A2 anion eredményező reagens lehet egy A2MgHal általános képletű Grignard-reagens (Hal jelentése halogénatom), rézorganikus vegyület, mint például LiA22Cu, A2Lí általános képletű lítium organikus vegyület vagy egy olyan vegyület, amely stabilizálja az aniont egy csatlakozó aktiváló csoport által, amely lehet észter vagy enolizálható keton csoport. Ebben az esetben a csatlakozó észter vagy keton csoport az eljárást követően megmaradhat, de el is távolítható. Például, az észter-csoportot hidrolizálhatjuk és dekarboxilálhatjuk.
A találmány szerinti 1,2,3-triazol-vegyületeket előállíthatjuk egy Ra-OC-Rb általános képletű alkilénnek egy Rc-N3 általános képletű aziddal végrehajtott cikloaddíciójával - a képletben Ra, Rb és Rc jelentése a fentiekben megadott.
A cikloaddíciós reakciót célszerűen egy megfelelő oldószerben, mint például tetrahidrofúránban hajtjuk végre, ideális esetben autoklávban végzett 8 órás hevítéssel.
A találmány szerinti tetrazol-vegyületek előállíthatók egy N=C-Rd általános képletű nitrilnek egy Re-N3 általános képletű aziddal végrehajtott cikloaddíciójával, ahol Rd és Re csoportok egyike egy fentiekben meghatározott A1 általános képletű csoport, míg a másik egy fentiekben meghatározott -E-F általános képletű csoport.
HU 211 516 A9
A cikloaddíciós reakciót célszerűen a reagensek hevítésével hajtjuk végre emelt hőmérsékleten, például körülbelül 150 ’C hőmérsékleten, egy megfelelő oldószerben, mint például - metil-pirrolid-2-onban, előnyösen trietil-amin-hidrogén-klorid jelenlétében. A cikloaddíciós reakció során kapott termék általában olyan izomerek keveréke, melyeknél a tetrazol gyűrű az 1- és
2- pozícióban az A1 csoporttal szubsztituált - fentiekben megadott IL és IM szerkezeteknek megfelelően.
Ezeket az izomereket önmagukban ismert technikákkal, mint például kromatográfiával választhatjuk el.
Egy alternatív eljárás szerint a tetrazol-származékokat előállíthatjuk egy Re-L általános képletű vegyületnek egy (XV) általános képletű tetrazol-származékkal - a képletben Rd és Re csoportok egyike egy fentiekben meghatározott A1 általános képletű csoport, míg a másika egy fentiekbén meghatározott -E-F általános képletű csoport, és L jelentése egy megfelelő távozó csoport - végrehajtott reakciójával, melyet célszerűen egy bázis, mint például trietil-amin jelenlétében hajtunk végre.
Az L távozó csoport előnyösen halogénatom, például bróm- vagy jódatom, vagy szulfonát-származék, mint például tozilát vagy mezilát.
A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten egy megfelelő szerves oldószerben, mint például acetonitrilben hajtjuk végre.
A (XV) általános képletű tetrazol-származékokat egy N=C-Rd általános képletű nitrilnek egy nátrium-aziddal végrehajtott cikloaddíciójával állíthatjuk elő, előnyösen az N=C-Rd és az Re-N3 azid közötti reakciónál leírt körülmények mellett. Ezt követően ásványi savval, mint például hidrogén-kloriddal savanyítást hajtunk végre.
Azon találmány szerinti vegyületek, melyeknél F jelentése egy fentiekben megadott FC általános képletű csoport, előállíthatók továbbá egy olyan eljárással, melyben egy (XVI) általános képletű vegyületet a képletben V, W, X, YZ, A1, A2 és E jelentése a fentiekben megadott - egy fentiekben meghatározott (VIII) általános képletű vegyülettel vagy annak karbonil-védett származékával, például dimetil-acetál vagy ketál származékával, reagáltatunk, majd, amennyiben szükséges, önmagában ismert eljárások szerint eljárva N-alkilálással beépítjük az R3 csoportot.
Hasonlóan a (VI) és (VII) általános képletű vegyületekhez, a (XVI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját végrehajthatjuk egy lépésben (Fischer-féle indol szintézis) vagy egy alacsonyabb hőmérsékleten végrehajtott nem-ciklizáló kezdeti lépéssel előállítunk egy (XVII) általános képletű vegyületet - a képletben V, W, X, Y, Z, A1, A2, E, R2 és R11 jelentése a fentiekben megadott majd ezt követően egy megfelelő reagenssel, mint például polifoszfát-észterrel ciklizálást hajtunk végre.
A (XVI) általános képletű hidrazinokat előállíthatjuk a megfelelő (XVIII) általános képletű anilinekből a képletben V, W, X, Y, Z , A1, A2 és E jelentése a fentiekben megadott - a (IX) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett eljárások analógjai szerint eljárva.
A (XVIII) általános képletű anilineket előállíthatjuk a megfelelő (XIX) általános képletű nitro-vegyületekből - a képletben V, W, X, Y, Z, A1, A2 és E jelentése a fentiekben megadott - a (X) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett eljárások analógjai szerint eljárva.
A (XIX) általános képletű nitro-vegyületeket számos ismert eljárás szerint állíthatjuk elő. Például olyan vegyületek esetén, ahol V jelentése nitrogénatom, a megfelelő (XIX) általános képletű vegyületet előállíthatjuk egy (XX) általános képletű anionnak egy (XXI) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával - a képletben V, W, X, Y, Z, A1, A2 és E jelentése a fentiekben megadott, és D3 jelentése egy könnyen eltávolítható csoport.
Amennyiben a (XX) általános képletű vegyület egy triazol vagy tetrazol-származék, a megfelelő aniont bázissal, mint például tietila-minnal végrehajtott reakcióval állíthatjuk elő. Amikor a (XX) általános képletű vegyület egy imidazol-származék, akkor a megfelelő aniont célszerűen nátrium-hidriddel végrehajtott reakcióval állítjuk elő Ν,Ν-dimetil-formamidot alkalmazva oldószerként. Amikor a (XX) általános képletű vegyület sója kereskedelemben beszerezhető, például 1,2,4-triazol nátrium-sója, akkor ezeket célszerűen alkalmazhatjuk N,N-dimetilformamidos oldatokban a (XX) általános képletű vegyületek helyett, és ez esetben a reakciókeverékben nincs szükség bázis alkalmazására.
A (XXI) általános képletben a D3 könnyen eltávolítható csoport célszerűen egy halogénatom, előnyösen brómatom, azt az esetet kivéve, amikor D3 közvetlenül az aromás gyűrűhöz kapcsolódik, azaz amikor E jelentése egy vegyértékkötés, mivel ez esetben D3 jelentése előnyösen fluoratom.
Amennyiben a (XXI) általános képletű nitrovegyületek kereskedelemből nem szerezhetők be, akkor azokat a következőkben ismertetett példákban leírt eljárásokkal analóg módszerrel, vagy más, önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az 1,2,4-triazol-származékoknak egy alternatív előállítása során (XIX) általános képletű nitrovegyületeket előállíthatjuk olyan fentiekben ismertetett (X) általános képletű vegyületekből, ahol a Q csoportot megfelelően módosítottuk, például a (III) és (IV) általános képletű vegyületeknél leírt eljárásokkal analóg módon, így például az esetben, amikor a (X) általános képletben Q jelentése egy reaktív karboxilát-csoport, a (XIX) általános képletű vegyületet előállíthatjuk egy A2C(=NHHA') vagy A2-C(=NNH2)NHA’ általános képletű vegyületekkel végrehajtott reakcióval.
Azon találmány szerinti vegyületek, melyeknél F jelentése egy fentiekben megadott FB általános képletű csoport, előállíthatjuk továbbá egy olyan eljárással, ahol egy (XXII) általános képletű vegyületet - a képletben V, W, X, Y, Z, A1, A2, E, R1 és D2 jelentése a fentiekben megadott - ciklizáljuk, vagy amennyiben szükséges, ezt követően ismert eljárásokkal végrehajtott N-alkilálással bevisszük az R3 általános képletű csoportot.
A (XXII) általános képletű vegyületek ciklizálását
HU 211 516 A9 végrehajthatjuk a (XI) általános képletű vegyületek ciklizálásánál leírtak szerint eljárva, vagyis egy megfelelő szerves oldószerben emelt hőmérsékleten, például m-xilol és 2,6-lutidin keverékében körülbelül 140 °C hőmérsékleten.
A (XXII) általános képletű vegyületeket például előállíthatjuk a megfelelő (XXIII) általános képletű vegyületekből - a képletben V, W, X, Y, Z, A1, A2, E és R1 jelentése a fentiekben megadott - vagy védett származékukból. A fenti vegyületet továbbá előállíthatjuk egy megfelelő (XXIV) általános képletű vegyületből a képletben V, W, X, Y, Z, A1, A2, E és R1 jelentése a fentiekben megadott - a (XII) és (XIII) általános képletű vegyületeknél leírt eljárások analógjai szerint eljárva. így például, amennyiben a (XIII) általános képletben Q jelentése egy reaktív karboxilát-csoport, akkor a (XXIV) általános képletű 1,2,4-triazol-származékot előállíthatjuk egy A2-C(=NNHA')NH2 vagy A2C(=NNH2)NHA' általános képletű vegyülettel végrehajtott reakcióval.
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, melyeknél az F csoport benzofurán vagy benzotiofén csoport, előállíthatjuk továbbá egy olyan eljárással, melyben egy (XXV) általános képletű vegyületet - a képletben V, W, X, Y, Z, A1, A2, E és R2 jelentése a fentiekben megadott, Bejelentése oxigén- vagy kénatom és R21 jelentése vagy a fentiekben megadott R1 jelentésével egyező, vagy annak egy alábbiakban tárgyalandó előcsoportja - ciklizálásával, majd amennyiben szükséges, az R21 csoportot ismert módon R1 csoporttá alakítjuk.
A ciklizálást célszerűen polifoszforsav vagy egy polifoszfát-észter jelenlétében, előnyösen emelt hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XXV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (XXVI) általános képletű vegyületnek egy (XXVII) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával - a képletben V, W, X, Y, Z, A1, A2, E, Ba, R2 és R21 jelentése a fentiekben megadott és Hal jelentése halogénatom.
A reakciót célszerűen bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre.
A (XXVI) általános képletű hidroxi- és merkaptoszármazékokat számos, önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő. Egyik ilyen eljárás szerint eljárva egy korábban már definiált (XX) általános képletű aniont egy (XXVII) általános képletű vegyülettel - a képletben D3, E és Ba a fentiekben megadott - reagáltatunk, és így kapjuk azon (XXVI) általános képletű intermedier vegyületeket, melyeknél V jelentése nitrogénatom.
Azokat a (XXVII) és (XXVIII) általános képletű vegyületeket, melyeket kereskedelemből nem lehet beszerezni, önmagában ismert szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő.
Megjegyezzük, hogy bármely, a fentiekben leírt eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületet tovább alakíthatunk egy másik (I) általános képletű vegyületté önmagában ismert technikákat alkalmazva. Valójában azon (XV) általános képletű vegyületek, melyeknél Rd jelentése egy -E-F csoport, olyan (I) általános képletű vegyületek, melyeknél A1 jelentése hidrogénatom és A2 jelentése nem-kötő elektronpár. Ezen felül azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknél R3 jelentése hidrogénatom, átalakíthatók olyan (I) általános képletű vegyületekké, melyekben R3 jelentése C|_6 alkil-, alkenil- vagy C2_6 alkinil-csoport. Ilyen átalakítás során önmagában ismert átalakítást alkalmazhatunk, például alkil-jodidos kezelést, előnyösen metil-jodidos kezelést, tipikusan bázikus körülmények között, például dimetil-formamidban oldott nátrium-hidriddel vagy acetonitrilben oldott tietil-aminnal.
Hasonló módon azon (I) általános képletű vegyületek, melyeknél R1 jelentése -CH2CHR4NH2, átalakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol R1 jelentése -CH2CHR4NR6R7 csoport, ahol R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott, a hidrogénatom jelentéstől eltekintve. Ilyen átalakításnál eljárhatunk szokásos N-alkilálással vagy N-arilálással, például megfelelő aldehiddel végzett kezeléssel, melyet redukálószer, mint például nátrium-cianoborohidrid jelenlétében hajtunk végre.
Amennyiben a fentiekben leírt eljárások sztereoizomerek keverékeit eredményezik, akkor ezeket az izomereket önmagában ismert technikákkal, például preparatív kromatográfiával választhatjuk el.
A találmány szerinti új vegyületeket előállíthatjuk racém formában, vagy a különböző enantiomereket előállíthatjuk akár enantio-specifikus szintézissel, akár rezolvációval. Az új vegyületeket például rezolválhatjuk ismert eljárásokkal, mint például diasztereomer sóképzéssel, melynek során optikailag aktív savat alkalmazunk, mint például (-)-di-p-toluoil-d-borkősav és/vagy (+)-di-p-toluoil-d-borkősav. Ezt követően frakcionált kristályosítást végezhetünk, és a szabad bázist regeneráljuk. Az új vegyületeket rezolválhatjuk diasztereomer észterek vagy azidok képzésével, melyeket ezt követően kromatográfiásan választunk el, majd eltávolítjuk a királis segédanyagot.
A fenti szintézis utak során szükséges és/vagy kívánatos lehet a reaktív csoportok védelme. Ezt megoldhatjuk szokásos védőcsoportokkal, melyeket a következő művek ismertetnek: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; és T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1981. A védőcsoportokat célszerűen a következő lépésben önmagában ismert eljárásokkal távolíthatjuk el.
Alternatív módon, bizonyos funkciós csoportokat a reakciósorozatban előcsoport formájában vihetjük végig, majd a szintézis utolsó lépésében alakítjuk ki ezekből a kívánt csoportot. Például, amennyiben az (I) általános képletű vegyületnél R1 jelentése egy -(CH2)2NH2 csoport, akkor ezt a csoportot előállíthatjuk ciano előcsoportból (-CH2CN) redukció alkalmazásával, melyet például borán/tetrahidrofurán segítségével hajtunk végre. A cian'o előcsoportot metilcsoportként is végigvihetjük a reakciósorozaton, melyet aztán -CH2CN csoporttá alakítunk N-bróm-szukcinimiddel és benzoil-peroxiddal végrehajtott kezeléssel, melynek során erős fényforrást alkalmazunk, majd a kapott bróm intermediert nátrium-cianidnak dimetilszulfoxidban készített oldatával reagáltatjuk.
HU 211 516 A9
A találmány szerinti vegyületeknek 5-HT)-típusú receptorokhoz való kötődési képességét disznófarokból preparált membránokon határoztuk meg a J. Neurosci., 1987, 7, 894 cikkben leírtak szerint. A kötődés meghatározása során 2 nmol/liter 5-hidroxi-triptaminkreatin-szulfátot, 5-[l,2-3H(N)]-t alkalmazunk radioaktív ligandumként. Az 5-HT1A és az 5-HTlc kötőhelyek blokkolására cián-pindololt (100 nmol/1) illetve mesulergint (100 nmol/1) alkalmazunk a vizsgálat során. A példákban alkalmazott vegyületek azon koncentrációja, amely a specifikus kötődés 50%-os helyettesítését (1C5O) biztosítja, 1 pmol/liter alatt maradt minden esetben.
A találmány szerinti vegy ületeknek 5-HTj-típusú receptor agonista aktivitásukat új-zélandi fehér nyulak rózsaér összehúzó képessége alapján határoztuk meg. [Arch. Pharm., 1990, 342, 111], Az agonista potenciált - log10ECTO (pEC50) értékek alapján számítottuk, melyeket az agonista koncentrációval szemben mért 5-HT (1 pmól) százalékos válasz ábrázolása alapján határozunk meg. A példa szerinti vegyieteknél minden esetben 5,0-nál nagyobb pEC50 értéket kaptunk.
A következő példákkal ismertetjük közelebbről a találmány szerinti eljárást.
/. Példa
2-[5-(2-BenziTtetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]etilamin-oxalát
1. 4-Hidrazino-benzil-cianid-hidmgén-klorid
NaNO2 (80 g. 1,16 mól) oldatát csepegtetjük 4amino-benzil-cianid (153,5 g, 1,16 mól) tömény HC1 oldatban (1500 ml) készített kevert, -10 ’C-ra lehűtött oldatához olyan sebességben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék -10 ’C fölé. A keveréket -10 ’C hőmérsékleten keverjük 15 percen át, majd vákuum alatt gyorsan leszűrjük. Az oldatot 15 perc alatt hozzácsepegtetjük SnCI 2H2O (1,05 kg, 4,64 mól) tömény HCl-ben (800 ml) készített erősen kevert keverékéhez úgy, hogy a hőmérsékletet -5 ’C alatt tartsuk. A keveréket engedjük szobahőmérsékletre melegedni, majd 15 percen át keverjük, a homokszínű kivált anyagot vákuum alatt szűrjük és éterrel (5x500 ml) mossuk. A kapott szilárd anyagot P2O5 fölött vákuumban szárítjuk (80 ’C) 16 órán át, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet (213 g, 100%).
OP: 181-183 ’C.
'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 3,90 (2H, s, CH2);
7,06 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,40 (2H, d, J = 8,7
Hz, Ar-H).
2. 2-(5-Ciano-metil-]H-indol-3-il)-etilamin-hidrogén-klorid
4-klór-butanal-dimetil-acetát (37,07 g, 0,24 mól) adagolunk 4-hidrazino-benzil-cianid-hidrogén-klorid (47,0 g, 0,26 mo) EtOH/H2O = 5:1 elegyben készült kevert oldatához, és 4,5 órán át refluxáltatjuk. A reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk, metil-alkoholt (150 ml) adagolunk, és a keveréket 10 órán át 0 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott sápadtsárga folyadékot vákuum alatt szüljük, Et2O/MeOH = 5:1 arányú eleggyel mossuk (2x100 ml) és szárítjuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel (24,1 g, 40%).
Op.: 239-241 ’C.
Rf = 0,4 ( CH2Cl2/EtOH/NH3 = 40:8:1).
'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 3,18 (H, t, J = 7,1 Hz,
CH2); 3,36 (2H, t, J = 7,1 Hz, CH2); 3,36 (2H, t, J =
7,1 Hz, CH2); 4,02 (2H, s, CH2); 7,22 (IH, dd, J =
1,5 és 8,4 Hz Ar-H); 7,36 (IH, s, Ar-H); 7,56 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,66 (IH, s, Ar-H).
3. 2-(5-Tetrazol-5-il-metil-lH-indol-3-il)-etilamin
2-(5-ciano-metil-lH-indol-3-il)-etilamin-hidrogénklorid (2,5 g, 10,6 mmol), trietil-amin-hidrogén-klorid (2,2 g, 16,0 mmol) és nátrium-azid (2,1 g, 32,3 mmol) l-metil-pirrolidin-2-on (30 ml) készült oldatát 140 ’C hőmérsékleten 8 órán át hevítjük. 5 mól/l-es hidrogénklorid-oldatot (3 ml) adagolunk, majd az oldószert vákuum alatt végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként EtOH/Et2O/H2O/NH3 = 20:30:8:1 arányú elegyét alkalmazva. így 1,76 g cím szerinti tetrazol vegyületet kapunk (69%).
'H-NMR (360 MHz, CD3OD): δ = 3,06 (2H, t, J = 7,2
Hz, CH2); 3,19 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH2); 4,29 (2H, s, CH2); 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,13 (IH, s, Ar-H); 7,29 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,44 (IH, s, Ar-H).
4. N-terc-Butiloxi-karbonil-2-(5-tetrazol-5-il-metil1 H-indol-3-il)-etilamin
2-(5-tetrazol-5-il-metil-1 H-indoI-3-il)-etilamin (1,76 g, 7,27 mmól) száraz CH2CI2-ben (40 ml) készült kevert szuszpenziójához dietil-amint (1,5 g, 14,9 mmól) és (BOC)2O (1,9 g, 7,3 mmol) adagolunk, majd a keveréket 16 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként EtOH/Et2O/ H2O/NH3 = 20:60:8:1 arányú elegyét alkalmazva. 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (64%).
'H-NMR (360 MHz, CD3OD): δ = 1,41 (9H, s, 3
CH3), 2,87 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,30 (2H, t, J =
7,4 Hz, CH2), 4,32 (2H, s, CH2), 6,99 (IH, d, J =
8.3 Hz, Ar-H), 7,04 (IH, s, Ar-H), 7,26 (IH, d, J =
8.3 Hz, Ar-H), 7,49 (IH, s, Ar-H).
5. N-terc-Butiloxi-karbonil-2-[5-(2-benzil-tetrazol5-il-metil)-]H-indol-3-il]-etilamin és N-terc-butiloxi-karbonil-2-[5-(]-benzil-tetrazol-5-il-metil)-lHindol-3-ilj-etilamin
A 4. lépésben kapott tetrazol (0,62 g, 1,8 mmol) és trietil-amin (0,37 g, 3,6 mmol) száraz acetonitrilben (20 ml) készült oldatához benzil-bromidot (0,31 g, 1,8 mmol) adagolunk. A keveréket 2 órán át refluxáltatás mellett hevítjük, 1 órán át 70 ’C hőmérsékleten hevítjük, majd 16 órán át újra reflux hőmérsékleten hevítjük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, és a kapott anyagot szilikagélen keresztül kromatografáljuk, eluensként CH2Cl2/MeOH = 97:3 arányú elegyét alkalmazva. így kapjuk a 2-szeparált benzil-tetrazol-szár10
HU 211 516 A9 mazékot. A kevésbé poláros izomert azonosítottuk 2benzil-tetrazolként (0,17 g, 22,4%).
'H-NMR (360 MHz, CDCl,); δ = 1,43 (99H, s, 3
CH,); 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2); 3,41 (2H, széles t, CH2); 4,32 (2H, s, CH2); 5,70 (2H, s, CH2Ph), 7,00 (1H, s, Ar-H); 7,15 (1H, d, J = 8,4 Ar-H); 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,34 (5H, s, Ar-H); 7,50 (1H, s, Ar-H); 7,96 (1H, széles s, NH). A polárosabb komponenst azonosítottuk 1-benziltetrazolként (0,2 g, 26,4%).
'H-NMR (360 MHz, CDC13): δ = 1,43 (9H, s, 3CH3);
2,88 (2H, t, J = 7,0 MHz, CH2); 3,40 (1H, széles t,
CH2); 4,26 (2H, s, CH2); 5,29 (2H, s, CH2-Ph); 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,01-7,05 (3H, m,
Ar-H); 7,27-7,30 (5H, m, Ar-H); 8,08 (1H, széles s, NH).
6. 2-[5-(2-Benzil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3il ]-etilmin-oxalát
Trifluor-ecetsavat (1,5 ml) adagolunk az 5. lépésben kapott kevésbé poláros komponens (0,17 g, 0,4 mmol) CH2Cl2-ben (5 ml) készült oldatához, majd azt 1 órán át reflux hőmérsékleten forralva keverjük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen keresztül kromatografáljuk, eluensként CH2Cl2/EtOH/ NH3 = 40:8:1 arányú elegyét alkalmazva. így kapjuk a cím szerinti tetrazol-származékot, melyből oxalát sót állítunk elő (65 mg).
Olvadáspont: 169-171 °C.
Elemanalízis a CI9H2ON61,O5 (C2H2O4) képletre számítva:
számított: C% = 59,36 H% = 5,22 N% = 19,68 talált: C% = 59,23 H% = 5,07 N% = 19,60.
'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 3,09 (2H, t, J = 6,9
Hz, CH2); 3,29 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2); 4,30 (2H, s, CH2); 5,77 (2H, s, CH2); 7,11 (lH,dd,J= 1,6 és
8,4 Hz, Ar-H); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,32-7,34 és 7,39-7,41 (5H, m, Ar-H); 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,51 (1H, s, Ar-H).
2. Példa
2-[5-( l-Benzil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]etilamin-hidrogén-klorid-hemihidrát
Az 1. példa 5. lépésében izolált poláros komponensből állítjuk elő az 1. példa 6. lépésénél leírt eljárás szerint, majd előállítjuk a hidrogén-klorid-hemihidrátsót. Olvadáspont: 210-213 °C.
Elemanalízis a Ci9H20N6HC1O,5H2O képletre számítva:
számított: C% = 60,39 H% = 5,87 N% = 22,24 talált: C% = 60,39 H% = 5,88 N% = 22,14.
‘H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 3,02 (2H, t, J = 6,8
Hz, CH2); 3,19 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2); 4,44 (2H, s, CH2); 5,60 (2H, s, CH2); 6,95-7,02 (3H, m, Ar-H); 7,16-7,25 (4H, m, Ar-H); 7,28 (1H, s, ArH); 7,40 (1H. d, J = 8,4 Hz, Ar-H).
3. Példa
N,N-dimetil-2-l5-(2-metiTtetrazol-5-il-metil)-lHindol-3-ill-etilaimn-oxalát
1. N-terc-Butiloxi-karbonil-2-l5-(2-metil-tetrazol5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etilamin és N-terc-butiloxi-karbonil-2-[5-(2-metil-tetrazol-5-il-metil)-]Hindol-3-il]-etilamin
Metil-jodidot (0,44 g, 3,1 mmol) adagolunk az 1. példa 4. lépésében kapott tetrazol (0,95 g, 2,78 mmol) és trietil-amin (0,56 g, 5,5 mmol) száraz acetonitrilben (15 ml) készült kevert oldatához. 10 óra elteltével egy további ekvivalens mennyiségű metil-jodidot adagolunk, majd 16 órán át keverjük az elegyet. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH2Cl2/MeOH = 97:3 arányú elegyet alkalmazva. így kapjuk a cím szerinti keveréket, amely 1- és
2- metil-tetrazolt tartalmaz (0,6 g, 61%).
‘H-NMR (360 MHz, CDCl,): δ = 1,43 (9H, m, 3
CH,); 2,89-2,92 (2H, m. CH2); 3,38-3,48 (2H, m.
CH2); 3,83 (2H, s, CH2); 4,28 és 4,40 (összesen 3H, s, CH3); 6,98 és 7,17 (összesen 1H, s, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,02 és 7,06 (összesen 1H, s, Ar-H); 7,30 és 7,31 (összesen 1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,43 és 7,54 (összesen 1H, s, Ar-H); 8,00 és 8,10 (összesen 1H, széles s, NH).
2. 2-[5-(2-Metil-tetrazol-5-il-metil)-1 H-indoI-3-il]etilamin és 2-[5-(l-metil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol3- il]-etilamin
A terméket az előzőekben kapott metil-tetrazolból állítjuk elő az 1. példa 6. lépésénél leírt eljárás szerint. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH2Cl2/EtOH/NH3 = 40:8:1 arányú elegyet alkalmazva. így a két komponenst elválasztva kapjuk meg. A kevésbé poláros terméket (0,1 g, 24%) 2-metiltetrazolként azonosítjuk.
'H-NMR (360 MHz, CDCl,): δ = 1,38 (9H, s, 3 CH,);
2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 3,00 (2H. t, J = 6,6
Hz, CH2); 4,28 (3H, s, CH,); 4,33 (2H, s, CH2);
7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,6 (1H, d, J = 2,1
Hz, Ar-H); 7,17 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,56 (1H, s, Ar-H); 8,04 (1H, széles, s, NH).
A polárosabb terméket (0,13 g, 31%) 1 -metil-tetrazolként azonosítjuk.
'H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 1,38 (9H, s, 3 CH,);
2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 3,00 (2H, t, J = 6,6
Hz, CH2); 3,82 (3H, s, CH,); 4,40 (2H, s, CH2);
6,98 (1H, dd, J = 1,6 és 8,3 Hz, Ar-H); 7,6 (1H, d,
J = 1,6 Hz, Ar-H); 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H);
7,41 (1H, s, Ar-H); 8,18 (1H, széles s, NH).
3. N,N-Dimetil-2-[5-(2-metU-tetrazol-5-il-metil)]H-indol-3-il]-etilamin-oxalát
Formaldehid (80 mg, 30%-os oldat) metanolban (150 ml) készült oldatát adagoljuk 2-[5-(2-metil-tetrazoI-5-iI-metiI)-lH-indol-3-il]-etilamin (0,1 g, 0,4 mmol), NaCNBH, (60 mg) és jégecet (0,12 g) metanolban (15 ml) készült kevert oldatához. Az oldatot 2 órán át keverjük, K2CO, oldattal lúgosítjuk, majd a MeOH-t vákuum alatt eltávolítjuk. Az anyagot etil-acetátba extraháljuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és az így kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CHjC^/EtOH/NH, = 40:8:1 arányú elegyet alkalmazva. így kapjuk a kívánt N,N-dimelil11
HU 211 516 A9 triptamin vegyületet (96 mg, 87%), majd előállítjuk az oxalát-sót. Olvadáspont: 185-187 ’C. (MeOH/Et2O);
Elemanalízis a Ci5H20N6C2H2O4 képletre számítva: számított: C% = 54,54 H% = 5,92 N% = 22,45 talált: C% = 54,42 H% = 5,74 N% = 22,53 'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,91 (6H, s, 2 CH3);
3.21 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,47 (2H, t, J = 7,4
Hz, CH2); 4,30 (3H, s, CH3); 4,34 (2H, s, CH2);
7.17 (1H, dd, J = 1,5 és 8,4 Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s,
Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s,
Ar-H).
4. Példa
N,N-Dimetil-2-(5-(]-metil-tetrazol-5-il-metÍl)-lHindol-3-il]-etilamin-oxalát
2-[ 5-( 1 -metil-tetrazol-5-il-metil)-1 H-indol-3-il]-etilaminból (0,125 g, 0,49 mmol) állítjuk elő a 3. példa 3. lépésében leírt eljárás szerint, A kapott szabad bázist (0.11 g, 80%) oxalát-sóvá alakítjuk, majd MeOH/Et2O elegyből átkristályosítjuk. Op.: 176-177 ’C.
Elemanalízis a C15H20N6 C2H2O4 képletre számítva: számított: C% = 54,54 H% = 5,92 N% = 22,45 talált: C% = 54,21 H% = 5,84 N% = 22,36.
‘H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,91 (6H, s, 2 CH3);
3.21 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,40 (2H, t, J = 7,4
Hz. CH2); 4,00 (3H, s, CH3); 4,43 (2H. s, CH7),
7,13 (1H, dd, J = 1,5 és 8,4 Hz, Ar-H), 7,35 (lH,*s,
Ar-H). 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,54 (1H, s,
Ar-H).
5. Példa
N,N-Dimetil-2-(5-( 1,2,4-triazol-1-il-metil )-lH-indol-3-il]-etilamin-oxalát-hemihidrát
1. I-(4-Nitro-fenil)-metil-1,2,4-triazol
4-Nitro-benzil-bromidot (21,6 g, 0,1 mmol) adagolunk 1,2,4-triazol-nátriumsó (9,1 g, 0,1 mmol) vízmentes dimetil-formamidban (100 ml) készült erősen kevert szuszpenziójához, majd a keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Etil-acetát (400 ml), majd vizet (250 ml) adagolunk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel (3x250 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4) és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva.
10,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (52%).
Olvadáspont: 98-100 ’C.
‘H-NMR (360 MHz, CDC13): δ = 5,47 (2H, s, CH2),
7,40 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 8,02 (1H, s, Ar-H),
8.18 (1H, s, Ar-H), 8,23 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H).
2. I-(4-Amino-fenil/-metil-],2,4-triazol-hidrogénklorid l-(4-Nitro-fenil)-metil-1,2,4-triazol (10,0 g, 49 mmol) etanolban (50 ml) készült oldatának, etil-acetát (50 ml), 5 mól/liter HCI (10 ml) és víz (10 ml) elegyét 10%-os Pd/C katalizátor (1,0 g) jelenlétében hidrogénezzül 40 psi nyomáson egy Parr-féle készülékben, amíg 188 psi felvételt nem tapasztalunk (körülbelül 10 perc). A katalizátort Hyflo szűrőn át szűrve eltávolítjuk. és az oldószert vákuum alatt lepároljuk. A maradékot etanollal végzett aezotróp desztillálásnak vetjük alá (két alkalommal), és így kapjuk a cím szerinti aminhidrogén-klorid sóját (10,6 g, 100%).
'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 5,53 (2H, s, CH2),
7,37-7,48 (4H, m, Ar-H), 8,12 (1H, s, Ar-H), 8,66 (1H, s, Ar-H).
3. l-(4-Hidrazino-fenil)-metil-1,2,4-triazol
Nátrium-nitrit (3,28 g, 48 mmol) vízben (20 ml) készült oldatát adagoljuk az előző lépésben kapott amin hidrogén-klorid sójának (10,0 g, 48 ml) tömény HCl-ben (40 ml) készült oldatához, olyan adagolás mellett, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a -10 ’C-ot. Az adagolás végeztével az oldatot 0 ’C-on 15 percen át keverjük, majd ezt követően SnCl2-2H2O (40 g) tömény HCI (40 ml) készült, erősen kevert oldatához csepegtetjük. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, majd 20%-os vizes NaOH oldattal lúgosítjuk. Az oldatot etil-acetáttal (3x250 ml) extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat szárítjuk (MgSO4) és Hyflo szűrőn át szűrjük. Az oldatot szárazra párolva kapjuk a kívánt hidrazint (5,0 g, 56%).
Op.: 109-112 ’C.
'H-NMR (360 MHz, D6-DMSO): δ = 3,93 (2H, széles s, NH2), 5,20 (2H, s, CH2), 6,73 (2H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7,08 (2H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7,92 (1H, s, Ar-H), 8,57 (1H, s, Ar-H).
4. 2-(5-( 1,2,4-Triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]etilamin
4-klór-butanal-dimetil-acetált (3,22 g, 21,1 mmol) adagolunk az előző lépésben kapott hidrazin (5,0 g, 26, 4 mmol) etanol/víz = 5:1 (180 ml) és 5 mol/liter HCI (4,5 ml) keverékében készült kevert oldatához, majd az oldatot 4 órán át refluxáltatjuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH2Cl2/EtOH/NH3 = 30:8:1 arányú elegyet használva. így kapjuk a kívánt triptamint (2,4 g, 38%).
'H-NMR (360 MHz. CDC13): δ = 2,90 (2H, t, J = 7
Hz, CH2), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 5,43 (2H, s,
CH2), 7,10 (1H, s, Ar-H), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz,
Ar-H), 7,39 (1H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7,57 (1H, s,
Ar-H), 7,94 (1H, s, Ar-H), 8,8 (1H, s, Ar-H).
5. N,N-Dimetil-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)- 1Hindol-3-il]-etilamin-oxalát-hemihidrát Formaldehid (37 tömeg%, 0,19 g) metanolban (10 ml) készült oldatát adagoljuk az előző lépésben kapott triptamin (0,36 g, 1,5 mmol) NaCNBH3 (0,225 g, 3,6 mmol) és jégecet (0,45 g) metanolban (10 ml) készült keverékéhez. A keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd telített K2CO3-t (51 ml) adagolunk, és a metanolt lepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk (3x100 ml) és az egyesített extraktumokat sós vízzel (100 ml) mossuk, szárítjuk (K2CO3) és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH2CI2/EtOH/NH3 = 20:8:1 arányú elegyet alkalmazva. így kapjuk a cím szerinti vegyület szabad bázis formáját (0,21 g, 52%). Előállítjuk az oxalát-he12
HU 211 516 A9 mihidrát-sót, melynek olvadáspontja 165-167 ’C. (MeOH/EtjO).
Elemanalízis a C15H|9N5C2H2O4 képletre számítva: számított: C% = 55,29 H% = 6,03 N% = 18,96 talált: C% = 55,53 H% = 6,04 N% = 18,59.
m/e 269 (M+);
'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,91 (6H, s, NMe2),
3.22 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 3,47 (2H, t, J = 7 Hz,
CH2), 5,52 (2H,s, CH2), 7,21 (IH, dd,J= 1,6 és 8,4
Hz, Ar-H), 7,36 (IH, s, Ar-H), 7,52 (IH, d, J= 8,4
Hz, Ar-H), 7,65 (IH, s, Ar-H), 8,6 (IH, s, Ar-H),
8,56 (lH,s, Ar-H).
6. Példa
N,N-Dimetil-2-[5-(l,2,3,4-tetrazol-2-il-metil)-]Hindol-3-il)-etilamin-oxalát
1. J-(4-Nitro-fenil)-metil-l,2,3,4-tetrazol és 2-(4nitm-fenil)-metil-l,2,3-4-tetrazol 4-Nitro-benzil-bromidot (15,42 g, 71,3 mmol) adagolunk lH-tetrazol (5,0 g, 71,3 mmol) és trietil-amin (7.9 g, 78,0 mmol) acetonitrilban (100 ml) készült kevert oldatához, a keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 2-diklór-metánt alkalmazva - így kapjuk a
2-izomert. A 2-alkilált terméket, mint a kevésbé poláros termék, kapjuk meg (2,47 g, 17%).
‘H-NMR (360 MHz, CDCl,): δ = 5,92 (2H. s, CH2),
7,53 (2H. d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,25 (2H, d, J = 8,7
Hz, Ar-H), 8,56 (IH, s, Ar-H).
A polárosabb fő terméket képező izomert 1 -alkilált termékként azonosítjuk (11 g, 75%).
‘H-NMR (360 MHz, CDCl,): δ = 5,73 (2H, s, CH2),
7,46 (2H, d. J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,27 (2H, d, J = 8,7
Hz, Ar-H). 8,64 (IH, s, Ar-H).
2. 2-(4-Amino-fenil)-metil-1,2,3,4-tetrazol-hidrogén-klorid
2-(4-Nitro-fenil)-metil-l,2,3,4-tetrazolt (2,47 g, 12.1 mmol) az 5. példa 2. lépésében leírtak szerint hidrogénezzük. A teméket (2,55 g, 100%) hidrogénklorid só formájában kapjuk.
Ή-NMR (360 MHz, D2O): δ = 5,86 (2H, s, CH2),
7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,36 (2H, d, J = 8,7
Hz, Ar-H), 8,74 (lH,s, Ar-H).
3. N,N-Dimetil-2-[5-(l,2,3,4-tetrazol-2-il-metil)1 H-indol-3-il]-etilamin-oxalát
Az előző lépésben kapott amint az 5. példa 3-5. lépésében leírt eljárásokkal alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Előállítjuk az oxalátsót, melyet MeOH/Et2O elegyből átkristályosítunk. Olvadáspont: 198-199 ’C.
Elemanalízis a C|4H|8N6 C2H2O4O,2 (EtOH) öszszegképlet alapján:
számított: C% = 53,3OH% = 5.78 N% = 22.74 talált: C% = 53,38 H% = 5,55 N% = 22,63.
‘H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 22,91 (6H, s, NMe2),
3.23 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 3,48 (2H, t, J = 7,4
Hz, CH2), 6,01 (2H, s, CH2), 7,30 (IH, dd, J = 1,6 és
8.4 Hz, Ar-H), 7,37(IH,s, Ar-H), 7,53 (IH, d, J = 8,4
Hz, Ar-H), 7,76(IH, s, Ar-H), 8,74 (IH, s, Ar-H).
7. Példa
N, N-Dimetil-2-[5-( 1,2,3,4-tetrazol-l-il-metil)- 1Hindol-3-il]-etilamin-szukcinát l-(4-nitro-fenil)-metil-l,2,3,4-tetrazolt az 5. példában leírt eljárások segítségével alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Előállítjuk a szukcinát sót, amelynek olvadáspontja 55-56 ’C (izopropil-alkohol).
Elemanalízis a C]4H|8N6O,75 (C4H6O4) összegképlet alapján:
számított: C% = 56,89 H% = 6,32 N% = 23,42 talált: C% = 57,08 H% = 6,14 N% = 23,34.
Ή-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,93 (6H, s, NMe2) 3,23 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2), 3,48 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2),
5,81 (2H, s, CH2), 7,28 (IH, dd, J = 1,7 és 8,4 Hz,
Ar-H), 7,39 (IH, s, Ar-H), 7,56 (IH, d, J = 8,4 Hz,
Ar-H) 7,75 (IH, s, Ar-H), 9,20 (IH, s, Ar-H).
8. Példa
N,N-Dimetil-2-[5-(]-metil-],2,4-triazol-5-il-metil)lH-indol-3-il]-etilamin-biszoxalát
1. Etil-3-[2-(dimetil-amino)-etil]-lH-indol-5-metilkarboximidát-hidrogén-klorid N,N-dimetil-2-(5-ciano-metil-lH-indol-3-il)-etilamin (5 g, 22,01 mmol) etanolban készült oldatát HC1 gázzal telítjük, majd az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva kapjuk a cím szerinti terméket (6 g, 92%).
Ή-NMR (360 MHz, D6-DMS0): δ = 1.29 (3H, t, J =
7,0 Hz, CH2), 2,83 (6H, s, NMe2), 3,13 (2H, t, J =
7.5 Hz, CH2), 3,31 (2H, m, CH2), 4,04 (2H, s. CH2),
4,42 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH2), 7,8 (IH, dd, J = 1,5 és 8,4 Hz, Ar-H), 7,27 (IH, s, Ar-H), 7,37 (IH, d,
J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,48 (IH, széles s, NH), 7,71 (IH, s, Ar-H).
2. N,N-Dimetil-2-[5-(J-metil-l,2,4-triazol-5-il-metil)-JH-indol-3-il]-etilamin-biszoxalát
Az előzőekben kapott imidált észter (3 g, 10,15 mmol), metil-hidrazin (0,8 ml) és trietil-amin (3,54 ml) etanolban (30 ml) készült keverékét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott terméket hangyasavban (98%, 3,3 ml) oldjuk, majd az oldatot 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük és ezt követően 2 órán át refluxáltatjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, K2CO3 vizes oldatára (75 ml) öntjük, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk (4x200 ml). Az egyesített extraktumokat szárítjuk (MgSO4) és berároljuk majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. eluensként CH2Cl2/EtOH/NH3 = 40:8:1 arányú elegyet alkalmazva. így kapjuk a 2-komponenst. A kevésbé poláros izomert azonosítjuk a cím szerinti 1-metil-1,2,4triazolként (360 mg). Előállítjuk a bisz-oxalát-sót. melynek olvadáspontja 135-137 ’C.
Elemanalízis a Ci6H2iN5 0,25 (etanol) összegképlet alapján:
HU 211 516 A9 számított: C% = 50,70 H% = 5,47 N% = 14,08 talált: C% = 50,91 H% = 5,38 N% = 13,86.
‘H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,91 (6H, s, NMe2),
3,23 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2), 3,48 (2H, t, J = 7,3
Hz, CH2), 3,95 (3H, s, Me) 4,48 (2H, s, CH2), 7,13 (IH, dd, J = 1,5 és 8,4 Hz, Ar-H), 7,37 (IH, s,
Ar-H), 7,53 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,57 (IH, s,
Ar-H), 8,32 (IH, s, Ar-H).
9. Példa
N,N-Dimetil-2-[5-(l-metil-l,2,4-triazol-3-il-metil)lH-indol-3-il]-etÍlamin-trísz(hidrogén-klorid)
A 8. példa 2. lépésében kapott polárosabb izomert azonosítjuk a cím szerinti triazol-származékként (180 mg).
Előállítjuk a trisz(halogén-klorid)-sót, melynek olvadáspontja <40 ’C (higroszkópos).
Elemanalízis a Ci6H2|N5-3 HC10,35 (Et2O) összegképlet alapján :
Számított: C% = 49,91 H% = 6,62, N% =16,73 talált: C% = 49,80 H% = 6,56, N% = 16,69.
'H-NMR (360 MHz. D2O): δ = 2,91 (6H, s, NMe2);.
3,23 (2H. t. J = 7,4 Hz, CH2), 3,49 (2H, t, J = 7,4
Hz, CH2), 3,95 (3H, s Me), 4,27 (2H, s, CH2), 7,17 (IH, dd, J = 1,5 és 8,5 Hz, Ar-H), 7,43 (IH, s,
Ar-H). 7,50 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,60 (1H, s,
Ar-H), 8,88(IH, s, Ar-H).
10. Példa
N.N-Dimetil 2-15-(l,2,3-triazol-l-il-metil)-JH-indol-3-il]-etilamin-oxalát
1. l-(4-Nitm-fenil)-metil-l,2,3-triazol
4-Nitro-benzil-bromidot (25,4 g, 012 mól) adagolunk lH-l,2.3-triazol (8,12 g, 0,12 mól) és trietil-amin (11,88 g, 0,12 mól) vízmentes acetonitrilben készült oldatához. A keveréket 1 órán át refluxáltatjuk, szobahőmérsékletre hűtjük és a kivált NEtj HBr-t kiszűrjük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. eluensként CH2C12 (100%) -» CH2C12/ MeOH = 95:5 arányú elegyet alkalmazva - így kapjuk a
2-izomer terméket. A polárosabb terméket azonosítjuk a cím szerinti vegyület 1-izomerjeként (13 g, 54%).
Op.: 114-116 ’C.
‘H-NMR (250 MHz, CDCI,): δ = 5,72 (2H, s, CH2),
7,38 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7,64 (IH, s, Ar-H),
7,78(1 H, s, Ar-H), 8,18 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H).
A kevésbé poláros kisebb mennyiségben kapott terméket 2-alkilált termékként azonosítjuk (2,25 g, 9%).
Op.: 112-113 ’C.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 5,72 (2H, s, CH2),
7.40 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7,66 (2H, s, Ar-H),
8,18 (2H,d, J = 9 Hz, Ar-H).
2. N,N-Dimetil-2-l5-(l,2,3-triazol-l-il-metil)-]Hindol-3-il]-etilamin-oxalát
-(4-nitro-fenil)-metil-1,2,3-triazolt a cím szerinti indol vegyületté alakítjuk az 5. példában leírtak szerint eljárva. Előállítjuk az oxalát-sót, melynek olvadáspontja21O-212°C.
Elemanalízis a C15H19N51,1 (C2H2O4) összegképlet alapján:
számított: C% = 55,67 H% = 5,84 N% = 18,87 talált: C% = 55,98 H% = 5,75 N% = 18,69 'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,90 (6H, s NMe2),
3,22 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,46 (2H, t, J = 7,4
Hz, CH2), 5,72 (2H, s, CH2), 7,24 (IH, dd, J = 1,6 és 8,4 Hz, Ar-H), 7,36 (IH, s, Ar-H), 7,52 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H) 7,66 (IH, s, Ar-H), 7,79 (IH, s, Ar-H), 8,00 (IH, d, J = 1 Hz, Ar-H).
11. Példa
3- (2-Amino-etil)-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén-oxalát
1. Lépés
4- Bróm-fenil-merkapto-propán
4- bróm-tiofenol (5,09 g, 26,9 mmol) és NaOH (1,08 g, 26,9 mmol) vízben (32 ml) készült kevert oldatához klór-acetont (2,17 ml, 26,3 mmol) adagolunk és a keveréket nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük, majd éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, Na2SO4 fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így
6,89 g (100%) cím szerini vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (CDC13): δ = 2,27 (3H, s), 3,65 (2H, s, CH2),
7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,5 Hz).
2. Lépés
5- Bróm-3-metil-benzo[b]tiofén
Polifoszforsav (4,47 g) és klór-benzol (100 ml) enyhén refluxáltatott keverékéhez 4-bróm-fenil-merkapto-propanont (2,24 g, 9,14 mmol) csepegtetünk 1 órán át, majd a keveréket 8 napon át refluxáltatjuk. Hűtést követően a szerves fázist dekantáljuk, és a maradékot vízzel (körülbelül 100 ml) (MgSO4), majd egyesítjük a dekantált szerves fázissal. Ezt vákuumban bepárolva 2,096 g barna olajat kapunk. Kugelröhr berendezésben végzett desztillálással 1,83 g (88%) cím szerinti (MgSO4), majd egyesítjük a dekantált szerves fázissal. Ezt vákuumban bepárolva 2,096 g barna ólját kapunk. Kugelröhr berendezésben végzett desztillálással 1,83 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk sápadt sárga folyadék formájában, melynek olvadáspontja 100-110 ’C 0,35 mbar nyomáson.
Ή-NMR (CDC13): δ = 2,41 (3H, s), 7,10 (IH, s), 7,43 (IH, dd, J = 8,5 és 1,9 Hz), 7,69 (IH, d, J = 8,5 Hz),
7,64 (lH,d, J= 1,9Hz).
3. Lépés
5-Ciano-3-metil-benzo[b]tiofén
Réz (I)-cianidhoz (0,569 g, 6,35 mmol) 5-bróm-3metil-benzo [b] tiofén (1,179 g, 5,19 mmol) N-metil-pirrolidinonban (10 ml) készült oldatát adjuk, majd a keveréket 180-190 ’C hőmérsékleten 17 órán át keverjük. Az anyagot ezt követően éter (75 ml) és ammónia oldat (75 ml) között megoszlási egyensúlyba hozzuk. Az éteres fázist elválasztjuk, ammónia oldattal mossuk (2x50 ml), szántjuk (Na2SO4) és vákuumban bepároljuk. így 0,81 g fehéres szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagélen kro14
HU 211 516 A9 matografálunk, eluensként 10%-os etil-acetát/petroléter elegyet alkalmazva. 0,76 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (CDClj): δ = 2,74 (3H, s ), 7,23 (IH, s), 7,55 (IH, dd, J = 8,3 és 1,5 Hz), 7,93 (IH, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (IH, d, J= 1,4 Hz).
4. Lépés
3-Metil-5-(tetrazoT5-il)-benzolb]tiofén 5-ciano-3-metil-benzo[b]tiofén (0,194 g, 1,12 mmol) N-metil-pirrolidionban (5 ml) készült oldatához nitrogénatmoszférában trietil-amin-hidrogén-kloridot (0,231 g, 1,68 mmol), majd ezt követően nátrium-azidot (0,234 g, 3,59 mmol) adagolunk majd a keveréket éterrel extraháljuk (4x540 ml).
Az egyesített éteres extraktumokat szárítjuk (MgSO4), majd vákuumban bepároljuk, és így 0,78 g fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt flash-kromatografáljuk szilikagélen, eluenként CH2Cl2/MeOH/NH3 (aq) = 40:8:1 —> 30:8:1 arányú elegyet alkalmazva. 0,246 g (100%) cím szerinti anyagot kapunk fehér szilárd anyag formájában.
‘H-NMR (DMSO): δ = 2,46 (3H, s). 7,41 (lH,s),7,89 (IH, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (IH, dd, J = 8,4 és 1,5 Hz), 8,36 (IH, d, J = 0,9 Hz).
m/z (CL, NH,) 215 (M-H)', 160.
5. Lépés
3-Meiil-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén és
3-metil-5-( 1 -metil-tetrazol-5-il)-benzo[bjtiofén
3-Metil-5-(tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén (0,241 g,
1,12 mmol) acetonitrilben (5 ml) készült keverékéhez trietil-amint (0,28 ml, 2,0) mmol), majd jód-metánt (0,486 ml, 7,81 mmol) adagolunk, majd dimetil-formamidot (3 ml) adagolunk, míg az oldat kitisztul. Az oldatot egész éjszakán át nitrogén atmoszféra alatt keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz (50 ml) és éter (25 ml) között megoszlási egyensúlyba hozzuk. A vizes fázist elválasztjuk, és éterrel extraháljuk (2x25 ml). Az egyesített extraktumokat szárítjuk (MgSO4) és vákuumban bepároljuk - 0,241 g sárga szilárd anyagot kapunk. Szilikagélen végzett flash-kromatografálással (eluens: 25-40%-os etil-acetát/petroléter) 0,168 g (65%) 2-izomert kapunk fehér szilárd anyag formájában, és 0,063 g (24%) 1-izomert kapunk szintén fehér anyag formájában. 2-izomer: Ή-NMR (CDClj): δ = 2,52 (3H, s), 4,42 (3H, s.) 7,14 (IH, s), 7,94 (IH, d. J = 8,4 Hz), 8,10 (IH, dd, J =
8.4 és 1,5 Hz), 8,51 (IH, s). m/z (Cl+, NH,) 231 (M-H)+
1-izomer:
Ή-NMR (CDClj): δ = 2,50 (3H, s), 4,22 (3H, s), 7,23 (lH,s), 7,64 (IH, dd, J = 8,3 és 1,5 Hz), 8,3 (IH, d, J = 8,4 Hz), 8,12 (lH,d, J = 1,6 Hz), m/z (CI+. NH,) 231 (M+H)+, 202, 172.
6. lépés
3-Ciaito-metiI-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén
3-metil-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]-tiofén (0,162 g, 0,703 mmol) és benzoil-peroxid (10,6 mg) szén-tetrakloridban (10 ml) készült refluxáltatott keverékhez, melyet két asztali lámpával (2x60 W) megvilágítunk, N-bróm-szukcinimidet (0,126 g, 0,707 mmol) adagolunk kis részletekben. Az adagolás befejeztével a keveréket 90 percen át refluxáltatjuk majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk - olajos szilárd anyagot kapunk. Szilikagélen végzett flash-kromatografálással (eluens: diklór-metán) 0,161 g nyers 3-bróm-metil-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofént kapunk színtelen olajként.
A nyers 3-bróm-metil-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]-tiofént (0,145 g) DMSO-ban (0,3 ml) készült oldatához nátrium-cianid (29,9 mg, 0,61 mmol) DMSO-ban (0,2 ml) készült keverékét adagoljuk, majd a keveréket 100 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Hűtést követően a keveréket vízre (10 ml) öntjük, és a barna szilárd anyagot szüljük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk 73,5 mg anyagot kapunk. A szűrletet diklór-metánnal extraháljuk (3x30 ml) és az egyesített extraktumokat szűrjük (Na2SO4) és vákuumban bepároljuk - 44,7 mg anyagot kapunk, melyet a korábban nyert szilárd anyaggal egyesítünk. Az anyagot szilikagélen flash-kromatografáljuk, eluensként 20-50% etil-acetát/petróleum elegyet alkalmazva. 61,5 mg (38%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (CDClj): δ = 3,99 (2H, s), 4,43 (3H, s), 7,59 (IH, s), 8,00 (IH. d, J = 8,5 Hz) 8,19 (IH, dd, J =
8,5 és 1,5 Hz), 8,47(IH, s).
7. lépés
3-(2-Amino-etil)-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[bjtiofén-oxalát
3-Ciano-metil-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén (0,434 g, 1,70 mmol) THF-ben (16 ml) készült oldatához nitrogén atmoszféra alatt lmol/l-es THF-ben készült borán-tetrahidrofurán oldatot (5,10 ml, 5,10 mmol) csepegtetünk, majd a keveréket 6 órán át refluxáltatjuk. Jeges fürdős hűtést követően a keveréket 2 mol/l-es HC1 oldattal (22 ml) elbontjuk, majd 1 órán át refluxáltatjuk. Ezt követően a THF-t vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal (4 ml) lúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk (3x75 ml). Az egyesített extraktumokat szárítjuk (K2CO3) és vákuumban bepároljuk. A kapott 0,45 g anyagot szilikagélen flash-kromatografáljuk, eluensként CH2Cl2/MeOH/NH, (aq) = 60:8:1 arányú elegyet alkalmazva. 0,383 g (87%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Az oxalát-sót oxálsavnak metanol/éter elegyben készült oldatával állítjuk elő. A kapott oxalát fehér szilárd anyag.
Op.: 204-209 ’C.
Elemanalízis a C12H,jN5S· 1,1 C2H2O4 összegképlet alapján:
számított: C% = 47,59 H% = 4.28 N% = 19,54 talált: C% = 47,75 H% = 4,28 N% = 19,28.
Ή-NMR (DMSO): δ = 3,17-3,21 (4H, m), 4,46 (3H, s), 7,72 (IH, s). 8,6 (IH, dd, J = 8,4 és 1,4 Hz), 8,52 (IH, s), m/z (CI+, NHj) 260 (M+H)+, 230.
HU 211 516 A9
72. Példa
3-(2-Amino-etil)-5-(]-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén-oxalát
1. Lépés
3-Ciano-metil-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén
0,666 g (2,89 mmol) 3-metil-5-(l-metil-tetrazol-5il)-benzo[b]-tiofént 0,515 g (2,89 mmol) N-bróm-szukcinimid és 38,1 mg benzoil-klorid 30 ml szén-tetrakloridban reagáltatjuk a 11. példa 6. lépésében leírtak szerint. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és szilikagélen flash-kromatografáljuk eluensként 0-3%os metanol/díklór-metán-elegyet alkalmazva. így 0,532 g nyers 3-bróm-5-(l-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]-tiofént kapunk.
A nyers 3-bróm-5-(l-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]-tiofént (0,504 g) reagáltatjuk 97,7 mg (1,99 mmol) nátrium-cianidnak 1,5 ml DMSO-ban készült oldatával 2 órán át 100 °C hőmérsékleten. Hűtést követően a reakciókeveréket vízre (25 ml) öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk (6x50 ml). Az egyesített extraktumokat szárítjuk (Na2SO4) és vákuumban bepároljuk. A kapott 0,37 g anyagot szilikagélen flash-kromatografáljuk, eluensként 30-60%-os etil-acetát/petroléter elegyet alkalmazva. 28,0 mg (4%) cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (CDCl,): δ = 4,00 (2H, s), 4,23 (3H, s), 7,63 (1H, s), 7,73 (1H, dd), 8,08 (1H, d), 8,15 (1H, d).
2. Lépés
3-(2-Amino-etil)-5-( 1 -metil-tetrazol-5-il)-benzolb]tiofén-oxalát
3-ciano-metil-5-(l-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén (26,1 mg, 0.102 mmol) THF-ben (2 ml) készült oldatát THF-ben készített 1,0 mol/l-es bór-tetrahidrofurán komplexszel (0,36 ml, 0,36 mmol) reagáltatjuk a 11. példa 7. lépésénél leírtak szerint. Szilikagélen vézett flash-kromatografálással (eluens: CH2C12/MeOH/NH, (aq) = 60:8:1) 17,7 mg (67%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Az oxalát-sót oxálsavnak metanol/éter elegyben készült oldatával állítjuk elő. így kapjuk a cím szerinti vegyület oxalát-sóját fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 206-216 ’C.
Elemanalízis a C|2HI3N51,1 C2H2O4 összegképlet alapján:
számított: C% = 47,59 H% = 4,28 N% = 19,54 talált: C% = 47,55 H% = 4,05 N% = 19,65.
‘H-NMR (D,O): δ = 3,32-3,35 (2H, m), 3,40-3,44 (2H, m), 4,22 (3H, s,) 7,64 (1H, s), 7,73 (1H, d, J =
8,4 Hz), 8,19 (1H, s), 8,22 (1H, d, 8,5 Hz).
13. Példa
3-[2-(N,N-DimetiI-amino)-etil]-5-(2-metil-tetrazol5-il)-benzolb]-tiofén-oxalát
2-(amino-etil)-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]tiofén (0,372 g. 1,43 mmol) és nátrium-ciano-borohidrid (0,136 g, 2.15 mmol) metanolban (3 ml) és ecetsavban (0.247 ml, 4,30 mmol) készült jeges fürdőben hűtött oldatához metanolban (3 ml) készült 38 vegyes%-os formaldehid oldatot (0,453 ml, 5,74 mmol) csepegtetünk 5 perc alatt, majd a keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően telített kálium-karbonát oldatot (30 ml) adagolunk, és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk (3x50 ml). Az egyesített extraktumokat vákuumban bepárolva 0,53 g anyagot kapunk, melyet szilikagélen flash-kromatografálunk, eluensként 10-30%-os metanol/diklór-metán elegyet alkalmazva. így 0,335 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Az oxalát-sót oxálsavnak metanol/éter elegyben készült oldatával állítjuk elő. így kapjuk a cím szerinti vegyület oxalát-sóját fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 214-218 ’C.
Elemanalízis a C14H)7N5SC2H2O4 összegképlet alapján:
számított: C% = 50,92 H% = 5,07 N% = 18,56 talált: C% = 50,58 H% = 4,80 N% = 18,28.
Ή-NMR (DMSO): δ = 2,84 (6H, s), 3,30-3,42 (4H, m), 4,46 (3H, s), 7,69 (1H, s), 8,06 (H, dd, J = 8,4 és
1,4 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,56 (1H, s). m/z (Cl*, NH3) 288 (M+H)+.
14. Példa
N,N-Dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-1 -il-metil)-1Hindol-3-il]-etilamin-triszoxalát
1. l-(4-Nitro-fenil)-metil-2-metil-imidazol Nátrium-hidridet (2,45 g, 61,0 mmol, 60%-os olajos diszperzió) adagolunk 2-metil-imidazol (5,0 g, 60,9 mmol) DMF-ben (100 ml) készült oldatához. A keveréket szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd
4-nitro-benzil-bromidot (13,2 g, 61,0 mmol) adagolunk, majd a keveréket 2 órán át 110 ’C hőmérsékleten hevítjük, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vizet (200 ml) és etil-acetátot (500 ml) adagolunk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk (2x500 ml). Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk (3x250 ml), szárítjuk (MgSO4) és bepároljuk. A nyerterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH2C12/MeOH elegyet (4%-os) alkalmazva. így 1,58 g (10,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (360 MHz, CDC13): δ = 2,34 (3H, s, Me), 5,16 (2H, s, CH2), 6,67 (1H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H), 7,03 (1H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H), 7,19 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H), 8,22 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H).
2.14,N-Dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-1-il-metil )lH-indol-3-il]-etilamin-triszoxalát
A vegyületet az előzőekben kapott 4-nitro-benzilimidazol-származékból állítjuk elő az 5. példában leírt módon. Előállítjuk a triszoxalát-sót, melynek olvadáspontja 160-163 ’C (MeOH/Et2O).
Elemanalízis a C17H22N4-2,8 (C2H2O4) összegképlet alapján:
számított: C% = 50,79 H% = 5,21 N% = 10,48 talált? C% = 50,57 H% = 5,25 N% = 10,60.
m/e 282 (M+);
'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,65 (3H, s, Me), 2,92 (6H, s, NMe2), 3,25 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2), 3,50 (2H, t, J = 7,3 Hz. CH2), 5,42 (2H, s, CH2), 7,18
HU 211 516 A9 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,31-7,40 (2H, m,
Ar-H), 7,40 (1H, s, Ar-H), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz,
Ar-H), 7,66 (1H, s, Ar-H).
75. Példa
N,N-Dimetil-2-[5-imidazol- 7-il-metil-lH-indol-3il ]-etilamin-biszoxalát
A vegyületet imidazolból és 4-nitro-benzil-bromidból állítjuk elő az 5. példában leírtak szerint. Előállítjuk a biszoxalát-sót, melynek olvadáspontja 165-166 ’C (MeOH/Et2O).
Elemanalízis a Cj6H2oN4-2,O5 (C2H2O4) összegképlet alapján:
számított: C% = 53,30 H% = 5,36 N%= 12,37 talált: C% = 53,30 H% = 5,34 N%= 12,18.
’H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,92 (6H, s, NMe2),
3,24 (2H, t, J = 7,7 Hz, CH2), 3,48 (2H, t, J = 7,7
Hz, CH2), 5,50 (2H, s, CH2), 7,27 (1H, dd, J = 1,5 és 8,4 Hz, Ar-H), 7,37 (1H, s, Ar-H), 7,45 (1H, s, Ar-H), 7,49 (1H. s, Ar-H), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,75 (1H, s, Ar-H), 8,78 (1H, s, Ar-H).
76. Példa
N,N-Dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-l-il)-lH-indol3-il]-etilamin-szeszkvioxalát
1. I-(4-Nitro-fenil)-2-metil-imidazol
Nátrium-hidridet (4,87 g, 122,0 mmol, 60%-os olajos diszperzió) adagolunk 2-metil-imidazol (10 g, 122,0 mmol) DMF-ben (100 ml) készült oldatához, majd az oldatot 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez l-fluor-4-nitro-benzolt (17,18 g, 122,0 mmol) adagolunk, majd azt 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vizet (150 ml) és etilacetátot (250 ml) adagolunk, majd a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk (3x150 ml). Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk (3x150 ml), szárítjuk (Na2SO4) és bepároljuk. így 11,5 g (47%) cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (360 MHz. CDC13): δ = 2,24 (3H, s, Me),
7,6 (1H, d, J = 15 Hz, Ar-H), 7,10 (1H, d, J = 1,5
Hz, Ar-H), 7,50 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H), 8,38 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H).
2. N,N-Dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-l-il)-]H-indol-3-il]-etilamin-szeszkvioxalát
A vegyületet az előzőekben kapott 4-nitro-fenilimidazolból származékból állítjuk elő az 5. példában leírt módon. Előállítjuk a szeszkvioxalát-sót, melynek olvadáspontja 185-186 ’C (iPA/MeOH).
Elemanalízis a Cl6H20N4-1,55 (C2H2O4) 1,0 EtOH összegképlet alapján:
számított: C% = 56,19 H% = 5,79 N% = 13,58 talált: C% = 56,17 H% = 5,99 N% = 13,46.
’H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,55 (3H, s, Me), 2,93 (6H, s, NMe2), 3,26 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,51 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 7,30 (1H, dd, J = 2,0 és 8.7
Hz, Ar-H), 7,48 (1H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H), 7.517,53 (2H, m. Ar-H). 7,70 (1H, d, J = 8.7 Hz, Ar-H),
7,79 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H).
77. Példa
N,N-Dimetil-2-[5-( 1,2,4-triazol-l-il-metil)-] H-indol-3-1 -il]-etilamin-szukcinát (B eljárás)
-(4-hidrazino-fenil)-metil-1,2,4-triazol-di(hidrogén-klorid) (2 g, 7,6 mmol, lásd 5. példa 3. lépés) és 4N,N-dimetil-amino-butanal-dimetil-acetál (1,8 g, 11,2 mmol) 4%-os vizes kénsavban (70 ml) készült oldatát 2 órán át refluxáltatjuk. Miután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, etil-acetátot (200 ml) adagolunk, és a vizes fázist K2CO3-mal lúgosítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és további etil-acetáttal extraháljuk (2x150 ml). Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk (Na2SO4) és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH2Cl2/EtOH/NH3 = 30:8:1 arányú elegyet alkalmazva. így 610 mg (30%) cím szerinti triazolt kapunk. A szukcinát-sót borostyánkősav (0,27 g, 2,3 mmol) metanolban (3 ml) készült oldatával állítjuk elő a kapott triazolnak (0,61 g, 2,3 mmol) metanolban (5 ml) készült oldatából. Az oldószert vákuumban távolítjuk el, és a kapott anyagot izopropil-alkoholból átristályosítjuk. Olvadáspont: 118-120 ’C.
Elemanalízis a C|5H]9N3C4H6O4 összegképlet alapján:
számított: C% = 58,90 H% = 6,50 N% = 18,08 talált: C% = 58,76 H% = 6,27 N% = 17,79.
18. Példa
N,N-Dimetil-2-[5-( 1,2,4-triazool-l-il-metil)-1 H-indol-3-il]-etilamin-benzoát
N.N-dimetil 2-(5-(1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]-eti1-amin benzoát-sóját úgy állítjuk elő, hogy benzoesavnak dimetil-éterben készített oldatát adagoljuk a szabad bázisnak etanol/dietil-éter = 1:4 arányú elegyben készült oldatához.
A kivált sót etanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 178-180’C.
Elemanalízis a C|5Hi9N3C6H5CO2H összegképlet alapján:
számított: C% = 67,50 H% = 6,44 N% = 17,89 talált: C% = 67,28 H% = 6,55 N% = 17,66.
’H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,92 (6H,s, NMe2),
3,22 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2), 3,46 (2H, t, J = 7,3
Hz, CH2), 5,52 (2H, s, CH2), 7,22 (1H, dd, J = 1,6 és 8,4 Hz, Ar-H), 7,36 (1H, s, Ar-H), 7,44-7,58 (4JH, m, Ar-H), 7,65 (1H, s, Ar-H), 7,87-7,91 (2H, m, Ar-H), 8,06 (1H, s, Ar-H), 8,54 (1H, s, Ar-H).
79. Példa
N,N-Dimetil-2-l5-(2-etil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etilamin-oxalát
A vegyületet etil-jodid alkalmazásával a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő. Végül előállítjuk az oxalát-sót, melynek olvadáspontja 140-142 ’C.
Elemanalízis a C16H22N6C2H2O4 összegképlet alapján:
számított: C% = 55,66 H% = 6,23 N% = 21.64 talált: C% = 55,71 H% = 6,26 N% = 21,35.
’H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 1,45 (3H, t, J = 7,4
Hz, CH,), 2,91 (6H, s, NMe2), 3,21 (2H, t. J = 7,4
HU 211 516 A9
Hz, CH2) 3,47 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 4,34 (2H, s,
CH2), 4,64 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH2 CH3), 7,17 (1H, dd, J = 1, 5 és 8,4 Hz, Ar-H), 7,33 (1H, s, Ar-H), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,59 (1H, s, Ar-H).
20. Példa
N,N-Dimetil-2-[5-(l-etil-tetrazol-5-il-metil)-JH-indol-3-il ]-etilamin-oxalát
A vegyületet etil-jodid alkalmazásával a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő. Végül előállítjuk az oxalát-sót, melynek olvadáspontja 179 °C (MeOH/Et2O).
Elemanalízis a CI6H22N6C2H2O4 összegképlet alapján;
számított: C% = 55,66 H% = 6,23 N% = 21,64 talált; C% = 55,59 H% = 6,23 N% = 21,49.
'H-NMR (360 MHz, D2O); δ = 1,32 (3H, t, J = 7,4
Hz, CH3), 2,90 (6H, s, «Me2), 3,21 (2H, t, J = 7,4
Hz. CH2), 3,46 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 4,38 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH2), 4,47 (2H, s, CH2), 7,14 (1H, dd, J = 1,5 és 8,4 Hz, Ar-H), 7,35 (1H, s, Ar-H), 7,50 (1H. d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,53 (1H, s, Ar-H).
27. Példa
N,N-Dimetil-2-[5-( 1,2,4-triazol-l-il)-lH-indol-3il ]-etilamin-biszoxalát
A vegyületet 1,2,4-triazol nátrium-származékából és l-fluor-4-nitro-benzolból állítjuk elő a 16. példában leírtak szerint. Végül előállítjuk a biszoxalát-sót, melynek olvadáspontja 210 °C (MeOH/Et2O).
Elemanalízis a C14H]7N51,9 (C2H2O4) összegképlet alapján:
számított: C% = 50,14 H% = 4,92 N% = 16,43 talált: C% = 50,11 H% = 4,78 N% = 16,35.
'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,92 (6H, s, NMe2),
3.25 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,50 (2H, t, J = 7,4
Hz, CH2), 7,44 (1H, s, Ar-H), 7,47 (1H, dd, J = 2,0 és 8,4 Hz. Ar-H). 7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,88 (1H. d. J = 2.0 Hz, Ar-H), 8,36 (1H, s, Ar-H), 9,05 (1H, s. Ar-H).
22. Példa
4-[ 5-(2-Metil-imidazol-1-il-metil)-lH-indol-3-il]N-metil-piperidin-biszoxalát-szeszkvihidrát
N-metil-4-(formil-metil)-piperidin (0,25 g, 1,8 mmol) és 4-(2-metil-imidazol)-fenil-hidrazin-hidrogénklorid (0.48 g, 2,1 mmol) 4%-os H2SO4-ben (25 ml) készült oldatát 16 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és K2CO3 oldattal lúgosítjuk. majd CH2Cl2-vel extraháljuk (3x75 ml). Az egyesített extraktumokat szárítjuk (Na2SO4) és bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként CH2Cl2/EtOH/NH3 60:8:1 arányú elegyet alkalmazva. így 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk. Előállítjuk a biszoxalát szeszkvihidrát sót, melynek olvadáspontja 65-70 °C (higroszkópos).
Elemanalízis a C18H22N4-2(C2H2O4) képletre számítva:
számított; C% = 52,69 H% = 5,38 N% = 11,17 talált: C% = 52,97 H% = 5,51 N% = 11,07.
'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 1,96-2,08 (2H, m,
CH2), 2,31-2,40 (2H, m, CH2), 2,56 (3H, s, CH3),
2,95 (3H, s, CH3), 3,20-3,27 (3H, m, CH és CH2),
3,64-3,68 (2H, m, CH2), 7,28 (1H, dd, J = 2 és 8,4
Hz, Ar-H) 7,44 (1H, s, Ar-H), 7,48 (1H, d, J = 2
Hz, Ar-H), 7,53 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,81 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H).
23. Példa
4-[5-(l,2,4-Triazol-l-il-metil)-lH-indol-3-il]-Nmetil-piperidin-oxalát
N-metil-4-(formil-metil)-piperidin (0,1 g, 0,71 mmol) és 4-(l,2,4-triazolil-metil)-fenil-hidrazindi(hidrogén-klorid) (0,185 g, 0,71 mmol) 4%-os H2SO4-ben készült oldatát 2 órán át refluxáltatjuk. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjuk K2CO3 oldattal lúgosítjuk, majd CH2Cl2-vel extraháljuk (2x100 ml). A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH2Cl2/EtOH7NH3 = 40:8:1 arányú elegyet alkalmazva. 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Előállítjuk az oxalát-sót, melynek olvadáspontja 218-220 °C.
Elemanalízis a C17H2|N5 l,02 (C2H2O4) képletre számítva:
számított: C% = 58,96 H% = 6,38 N% = 17,56 talált; C% = 58,61 H% = 6,03 N% = 17,94.
'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 1,88-2,02 (2H, m,
CH2). 2,20-2,34 (2H, m, CH2), 2,92 (3H, s, CH3),
3,10-3,24 (3H, m, CH és CH2), 3,60-3,64 (2H, m,
CH2), 5,51 (2H,s,CH2), 7,21 (1H, dd, J = 1,5 és 8,4
Hz, Ar-H), 7,26 (1H, s, Ar-H), 7,51 (1H, d, J = 8,4
Hz, Ar-H), 7,69 (1H, s, Ar-H), 8,05 (1H, s, Ar-H),
8,55 (lH,s, Ar-H).
24. Példa
IH-4-[5-(2-Metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin-biszoxalát-dihidrát
1. 4-[5-(2-Metil-imidazol-l-il)-iH-indol-3-il]-Nbenzil-piperidin
A vegyületet N-benzil-4-(formil-metil)-piperidinből állítjuk elő a 22. példában leírtak szerint.
'H-NMR (360 MHz, CDC13): δ = 1,80-1,94 (2H, m,
CH2), 1,98-2,06 (2H, m, CH2), 2,14-2,24 (2H, m,
CH2), 2,33 (3H, s, CH3), 2,76-2,85 (1H, m, CH),
3,02-3,03 (2H, m, CH2j, 7,03-7,10 (4H, m, Ar-H),
7,26-7,38 (5H, m, Ar-H), 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz,
Ar-H), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H), 8,30 (1H, széles s, NH).
2. lH-4-[5-(2-Metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-H]piperidin-biszoxalát-dihidrát Ammónium-formiát (0,32 g, 5,07 mmol) és 4-[5(2-metil-imidazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]-N-benzil-piperi din (0,4 g, 1,08 mmol) metanolban (40 ml) készült oldatához Pd/C-t (10%-os 0,4 g) adagolunk, majd a keveréket 60 “C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A katalizátort Celite ágyon történő szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot vízben (30 ml), vesszük fel, és NH3 oldatával lúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk (3x100 ml). Az
HU 211 516 A9 egyesített extraktumokat szárítjuk (Na2SO4) és bepároljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH2Cl2/MeOH/NH3 (aq) = 30:8:1 arányú elegyet alkalmazva. 0,2 cím szerinti piridin-származékot kapunk. Előállítjuk a biszoxalát-dihidrát-sót, melynek olvadáspontja 80 ’C (higroszkópos).
Elemanalízis a C)7H20N4-2(C2H2O4)H2O képletre számítva:
számított: C% = 50,43 H% = 5,72 N%= 11,20 talált: C% = 50,53 H% = 55,54 N% = 10,87.
'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 1,91-2,03 (2H, m,
CHj, 2,30-2,34 (2H, m, CH2), 2,55 (3H, s, CH,),
3,19-3,36 (3H, m, CH és CH2), 3,55-3,62 (2H, m,
CH2), 7,28 (1H, dd, J = 1,2 és 8,6 Hz, Ar-H), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz,
Ar-H), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,82 (1H, d,
J = 1.2 Hz. Ar-H).
25. Példa l ,2,4-Tríazol-1 -il-metil)-l H-indol-3-il]piperídin-oxalát
A vegyületet N-benzil-4-(formil-metil)-piperidinből és 4-(l,2,4-triazolil-metil)-fenil-hidrazin-di(halogén-klorid)-ból állítjuk elő a 23. és 24. példában leírt eljárásokkal. Ezt követően előállítjuk az oxalátsót, melynek olvadáspontja 272 ’C.
Elemanalízis a CI6H|9N5 C2H2O4 képletre számítva: számított: C% = 58,21 H% = 5,70 N%= 18,86 talált: C% = 58,27 H% = 5,56 N% = 18,79.
'H-NMR (360 MHz, D?O): δ = 1,86-1,98 (2H, m,
CH2), 2,24-2.28 (2H, m, CHJ, 3,15-3,36 (3H, m,
CH és CH2). 3,52-3,56 (2H, m, CH2), 5,51 (2H, s,
CH2), 7,21 (1H, dd, J = 1,6 és 8,5 Hz, Ar-H). 7,52 (1H, d, J = 8.5 Hz, Ar-H), 7,70 (1H, d, J = 1,6 Hz,
Ar-H), 8,09 (1H, s, Ar-H), 8,60 (1H, s, Ar-H).
26. Példa
H-3-[5-(2-Metil-imidazol-l-il)-l H-indol-3-ilj-pirrolidin-biszoxalát
1. 3-[5-(2-Metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-Nbenzil-pirrolidin
A vegyületet N-benzil-3-(formil-metil)-pirrolidinból és 4-(2-metil-imidazolil)-fenil-hidrazin-hidrogénkloridból állítjuk elő a 22. példában leírtak szerint. 'H-NMR (360 MHz, CDC1J: δ = 1,98-2,06 (1H, m,
CH, CH2-ja), 2,34 (3H, s,' CH,), 2,34-2,44 (2H, m, 2
CH, CH-ja), 2,71 (1H, t, J = 7,4 Hz, CH2 CH-ja), 2,80 (1H, t, J = 6,9 Hz, CH2 CH-ja), 3,05 (1H, t, J = 8,7 Hz,
CH2 CH-ja). 3.61-3,73 (1H, m, CH). 3,72 (2H, ABq,
J = 13 Hz. CH2), 6,95-7,14 (4H, m, Ar-H), 7,22-7,41 (5H, m, Ar-H), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,66 (1H, s. Ar-H), 8,30 (1H, széles s, NH).
2. iΗ-3-l5-(2-Metil-imidazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]pirrodilin-biszoxalát
A vegyületet N-benzil-pirrolidinból állítjuk elő a 24. példában leírt eljárás szerint. Ezt követően előállítjuk a biszoxalát-sót, melynek olvadáspontja 210-213 ’C (metanol/éter).
Elemanalízis a CI6HIgN4-2(C2H2O4) képletre számítva:
számított: C% = 53,81 H% = 4,97 N% = 12,55 talált: C% = 53,93 H% = 5,22 N%= 12,50.
'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,91-2,30 (1H, m,
CH2 CH-ja), 2,55 (3H, s, CH3), 2,55-2,60 (1H, m,
CH2 CH-ja), 3,35-3,64 (3H, m, CH2 CH-ja), 3,803,90 (2H, m, CHJ, 7,30 (1H, dd, J = 2 és 8,6 Hz,
Ar-H), 7,47 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,50 (1H, s,
Ar-H), 7,53 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,80 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H)
27. Példa
N-Metil-3-[5-(2-metil-imidazol-1 -il)-1 H-indol-3il J-pirmdilin-biszoxalát lH-3-[5-(2-metil-imidazol-1-il)-lH-indol-3-il]-pirro lidin (0,12 g, 0,45 mmol), ecetsav (0,136 g, 2,3 mmol) és NaCNBH3 (71 mg, 1,1 mmol) metanolban (15 ml) készült 0 °C-ra hűtött keverékéhez formaldehid (86 mg, 38 t%-os vizes oldat, 1,1 mmol) metanolban (10 ml) készült oldatát csepegtetjük. A keveréket 0 ’C hőmérsékleten 6 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és 1,5 órán át keverjük. Telített K2CO3 oldatot (10 ml) adagolunk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk (3x100 ml) és ez egyesített extraktumokat szárítjuk (Na2SO4), majd bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH2CI2/MeOH/NH3 (aq) = 60:8:1 arányú elegyet alkalmazva. 0,1 g cím szerinti terméket kapunk. Előállítjuk a biszoxalát-sót, melynek olvadáspontja 191— 194 ’C (MeOH/Et2O).
Elemanalízis a C)7H20N4-2(C2H2O4)O,2 H2O képletre számítva:
számított: C% = 54,36 H% = 5,30 N%= 12,07 talált: C% = 54,39 H% = 5,30 N% = 11,87.
‘H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,26-2,45 (1H. m, CH2
CH-ja), 2,55 (3H, s, Me), 2,62-2,75 (1H, m, CH2
CH-ja), 3,02 és 3,03 (összesen 3H, s, Me), 3,23-3,45 (2H. m, CHJ, 3,60-3,68, 3,77-4,1 és 4,12-1,15 (összesen 3H, mind m, CH és CHJ, 7,30 (1H, d, J =
8,9 Hz, Ar-H), 7,48 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H), 7,52 (1H, s, Ar-H), 7,53 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H), 7,70 (1H, d, J = 8,9 Hz, Ar-H), 7,78 (1H, s, Ar-H).
28. Példa lH-4-[5-lmidazol-J-il-JH-indol-3-il]-piperidinbiszoxalát
A vegyületet N-benzil-4-(formil-metil)-piperidinből és 4-(imidazolil)-fenil-hidrazin-hidrogén-kloridból állítjuk elő a 22. és 24. példában leírt eljárásokkal. Előállítjuk a biszoxalát-sót, amelynek olvadáspontja 155-157 ’C.
Elemanalízis a Cj6H18N4 2(C2H2O4)O,3 (Et2O) képletre számítva:
számított: C% = 54,33 H% = 5,38 N% = 11,96 talált: C% = 54,32 H% = 5,50 N% = 11,66.
'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 1,90-2,04 (2H, m,
CHJ. 2,32 (2H, széles d, J = 13 Hz, CHJ, 3,203,32 (3H, m, CH CHJ, 3.55-3,60 (2H, m, CHJ,
7,41-7,44 (2H, m, Ar-H), 7.64 (1H, s. Ar-H), 7,68
HU 211 516 A9 (1H, d, J = 8,7 Hz Ar-H), 7,85 (1H, s, Ar-H), 7,92 (1H, d, J = 2 Hz Ar-H), 9,06 (1H, s, Ar-H).
29. Példa
H-4-[5-( 1,2,3-Triazol-l-il)-l H-indol-3-il]-piperidin-hemioxalát
A vegyületet N-benzil-4-(formil-metil)-piperidinből és 4-(l,2,3-triazolil)-fenil-hidrazin-hidrogén-kloridból állítjuk elő a 22. és 24. példában leírt eljárásokkal. Ezt követően előállítjuk a hemioxalát-sót, melynek olvadáspontja 278 ’C (MeOH/Et2O).
Elemanalízis a C15H17N50,5(C2H2O4) összegképlet alapján:
számított: C% = 61,53 H% = 5,81 N% = 22,42 talált: C% = 61,84H%/= 6,10 N% = 22,21 ’H-NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ = 1,66-1,82 (2H, m, CH2); í‘$8-2,06 (2H, m, CH2); 2,83-2,89 (2H, m, CH2); 2,98-3,08 (1H, m, CH); 3,21 (2H, széles d. J = 12,5 Hz, CH2); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,51-7,56 (2H, m, Ar-H); 7,93 (1H, s, Ar-H); 8,05 (1H, s, Ar-H); 8,73 (1H, s, Ar-H).
30. Példa
N-Metil-4-[5-imidazol-l-il-lH-indol-3-il]-piperidin-szeszkvioxalát
A vegyületet N-metil-4-(formil-metil)-piperidinből és 4-(imidazolil)-fenil-hidrazin-hidrogén-kloridból állítjuk elő a 22. példa szerint. Ezt követően előállítjuk a szeszkvioxalát-sót, melynek olvadáspontja 217 ’C.
Elemanalízis a C,7H20N4· 1,5(C2H2O4)·
0,14 (CH30H) összegképlet alapján: számított: C% = 57,61 H% = 5,66 N% = 13.34 talált: C% = 57,41 H% = 5,83 N% = 13,30.
’H-NMR (360 MHz, D2O): δ= 1,94-2,06 (2H, m, CH2),
2,34-2,38 (2H, m, CH2), 2,94 (3H, s, CH3), 3,20-3,27 (3H, m, CH és CH2) 3,36-3,67 (2H, m, CH2), 7,407,43 (2H, m, Ar-H), 7,64 (1H, s, Ar-H), 7,68 (1H, d,
J = 8.7 Hz, Ar-H). 7,84 (1H, s, Ar-H), 7,90 (1H, d, J =
1,3 Hz. Ar-H), 9,07 (1H, s, Ar-H).
37. Példa
N-Metil-4-[5-( 1 ^d-triazol-í-ilplH-indol-S-ilj-piperidin-hemioxalát
A vegyületet N-metil-4-(formil-metil)-piperidinből és 4-( 1,2,3-triazolil)-fenil-hidrazin-hidrogén-kloridból állítjuk elő a 22. példában leírtak szerint. Előállítjuk a hemioxalát-sót, melynek olvadáspontja 251-254 ’C (MeOH/Et2O).
Elemanalízis a C|6H19N5O,5(C2H2O4)O,1 H2O összegképlet alapján:
számított: C% = 62,22 H% = 6,20 N% = 21,34 talált: C% = 62,21 H% = 6,49 N% = 21,21.
Ή-NMR (360 MHz. D2O): δ = 1.69-2,01 (2H, m,
CH-.), 2,25-2,31 (2H, m, CH2), 2,94 (3H, s, CH3),
3.04-3,20 (3H, m, CH és CH2), 3,61-3,65 (2H, m,
CH,). 7.32 (1H, s, Ar-H), 7,44 (1H, dd, J = 1,9 és
8,7 Hz, Ar-H), 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,86 (1H. d, J = 1,8 Hz, Ar-H), 7,94 (1H, s, Ar-H), 8,29 (lH,s, Ar-H).
32. Példa
N-Metil-3-{5-( 1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]pirrolidin-oxalát
A vegyületet N-benzil-3-(formil-metil)-pirrolidinből és 4-(l,2,3-triazolil)-fenil-hidrazin-hidrogén-kloridból állítjuk elő a 26. és 27. példa szerint. Ezt követően előállítjuk az oxalát-sót, melynek olvadáspontja 154-156 ’C (MeOH/Et2O).
Elemanalízis a C15Hi7N5C2H2O4 összegképletalapján:
számított: C% = 57,14 H% = 5,36 N% = 19,60 talált: C% = 57,06 H% = 5,39 N% = 19,43.
’H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,23-2,38 (1H, m,
CH2 CH-ja), 2,55-2,69 (1H, m, CH2 CH-ja), 3.01 (3H, s, Me), 3,13-3,42 és 3,55-3,60 (összesen 2H, mind m, CH2), 3,70-4,09 (3H, m, CH2 CH-ja), 7,39 (1H, d, J = 8,7 Hz Ar-H), 7,42-7,46 (1H, m, Ar-H), 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,62 (1H, s, Ar-H), 7,93 (1H, s, Ar-H), 8,30 (1H, s, Ar-H).
33. Példa
N-Metil-3-[5-(2-metil-imidazol- l-il-metil)-l H-in dol-3-UI-pirrodolin-biszoxalát
A vegyületet N-benzil-3-(formamil-metil)-piridinből és 4-(2-(metil)-imidazol-l-il-metil)-fenil-hidrazinhidrogén-kloridból állítjuk elő a 26. és 27. példában leírtak szerint. Ezt követően előállítjuk a biszoxalátsót, melynek olvadáspontja 152-153 ’C.
Elemanalízis a Cl8H22N4-2 (C2H2O4) összegképlet alapján:
számított: C% = 55,69 H% = 5,52 N% = 11,81 talált: C% = 55,41 H% = 5,51 N%= 11,61.
’H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,22-2,46 (1H, m,
CH2 CH-ja), 2,58-2,76 (1H, m, CH2 CH-ja), 2,65 (3H, s, Me), 3,02 és 3,03 (összesen 3H, s, Me),
3,21-3,44, 3,60-3,67, 3,75-3,95 és 4,09-4,14 (összesen 5H, mind m, CH és 2 CH2) 5,42 (2H, s,
CH2), 7,17-7,19 (1H, m, Ar-H), 7,32 (2H, s, ArH), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,56 (1H, d, J =
8,4 Hz, Ar-H), 7,67 (1H. s, Ar-H).
34. Példa
N-Metil-3-[5-imidazoI-l-il-1 H-indol-3-il]-pirrolidin-biszoxalát
A vegyületet N-benzil-3-(formil-metiI)-pirrodillinből és 4-(imidazolil)-fenil-hidrazin-hidrogén-kloridból állítjuk elő a 26. és 27. példában leírtak szerint. Ezt követően előállítjuk a biszoxalát-sót, melynek olvadáspontja 173-175 ’C (MeOH/Et2O).
Elemanalízis a C|6Hi8N4-2(C2H2O4) összegképlet alapján:
számított: C% = 53,81 H% = 4,97 N% = 12,55 talált: C% = 53,94 H% = 5,07 N% = 12,51.
’H-NMR (360 MHz D2O): δ = 2,26-2,45 és 2,60-2,78 (mind 1H, mind m, CH2), 3,02 és 3,03 (összesen 3H, mind s, Me), 3,23-3,45, 3,61-3,66, 3,78-3,95 és 4,114,16 (összesen 5H, mind m, 2 CH2 és CH), 7,42 és 7,45 (összesen 1H, mind s, Ar-H), 7,49 (1H, d, J = 9,2 Hz Ar-H), 7,65 (1H, s, Ar-H), 7,69 (1H, d, J = 9,2 Hz Ar-H), 7,86-7,89 (2H, m, Ar-H), 9,09 (1H, s, Ar-H).
HU 211 516 A9
5. Példa
N-Metil-3-[5-( ] ,2,4-triazol-l-il-metil)-l H-indol-3ilj-pirrolidin-szeszkvioxalát-hemihidrát A vegyületet N-benzil-3-(formil-metil)-pirrolidinből és 4-(l,2,4-triazolil-metil)-fenil-hidrazin-di(hidrogén-kloridból) állítjuk elő a 26. és a 27. példában leírtak szerint. Ezt követően előállítjuk a szeszkvioxalát-sót, melynek olvadáspontja 59-61 ’C (izopropil-alkohol/Et2O).
Elemanalízis a C]6H19N51,3 (C2H2O4)0,4 H2O összegképlet alapján:
számított: C% = 55,08 H% = 5,57 N% = 17,27 talált: C% = 55,10H% = 5,79 N% = 16,99.
’H-NMR (360 MHz, D2O): 5 = 2,20-2,42 és 2,542,72 (mind 1H, mind m, CH2), 3,00 és 3,02 (összesen 3H, mind s, Me), 3,16-3,42, 3,56-3,62, 3,723,76, 3,82-3,94 és 3,98-4,10 (összesen 5H, mind m, 2 CH, és CH). 5,52 (2H, s, CH2), 7,22 és 7,24 (összesen 1H, mind s, Ar-H), 7,34 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H). 7.52 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,66 (1H. s. Ar-H), 8,06 (1H, s, Ar-H), 8,58 (1H. s, Ar-H).
36. Példa
N-Metil-3-[ 5-imidazol-1-il-metil- lH-indol-3-il]pirrolidin-oxalát-hemihidrát
A vegyületet N-benzil-3-(formil-metil)-pirrolidinből és 4-(imidazol-1 -il-metil)-fenil-hidrazin-hidrogén-kloridból állítjuk elő a 26. és 27. példákban leírtak szerint. Ezt követően előállítjuk az oxalát-hemihidrát-sót, melynek olvadáspontja 101-104 ’C (izopropil-alkohol/Et2O.
Elemanalízis a C 17H20N4 C2H2O4 0,6 h2o.o,i (‘PrOH) összegképlet alapján: számított: C% = 59,86 H% = 6,25 N% = 14,47 talált: C% = 59,51 H% = 6,35 N% = 14,54.
'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,26-2,42 (1H, m,
CH, CH-ja). 2,60-2.74 (1H, m, CH, CH-ja), 3.03 (3H, s, Me), 3,16-4,12 (5H, széles m, 2 CH2 és
CH), 5,45 (3H. s, Me), 7,27 (1H, dd, J = 1,6 és 8.5
Hz, Ar-H). 7,31 (1H, s, Ar-H), 7,38-7,40 (2H, m,
Ar-H), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,70 (1H, s,
Ar-H), 8,39 (1H, s, Ar-H).
37. Példa
N,N-Dimetil-2-[5-(2-amino-imidazol-I-il)-lH-indol-3-il]-etilamin-biszoxalát
A vegyületet 2-amino-imidazolból és 4-fluor-nitrobenzolból állítjuk elő a 16. példában leírtak szerint. Az amino-imidazolnak nátrium-nitrittel történő reakciójának a diazotálás körülményei között való megakadályozása végett az amino-csoportot acetamidként védjük Ac2O/AcOH alkalmazásával a hidrogénezést és a hidrazin kialakítást megelőzően. A 4-[2-(metil-karbonil-amino)-imidazol-l-il]-fenil-hidrazinból és N,N-dimetil-amino-butanal-dimetil-acetálból Fischer-féle reakcióval állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Ezt követően előállítjuk a biszoxalát-sót, melynek olvadáspontja 199-200 ’C (MeOH/Et2O).
Elemanalízis a C|5Hi9N5-2,l C2H2O4) összegképlet alapján:
számított: C% = 50,31 H% = 5,10 N% = 15,28 talált: C% = 59,35 H% = 5,06 N% = 15,05.
'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,91 (6H, s, N(Me)2),
3,27 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,50 (2H, t, J = 7,4
Hz, CH2), 6,97 (2H, s, Ar-H), 7,29 (1H, dd, J = 1,8 és 8,7 Hz, Ar-H), 7,48 (1H, s, Ar-H), 7,67 (1H, d,
J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,78 (1H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H).
38. Példa
N,N-Dimetil-2-[5-(2-amino-imidazol-l-il-metil)lH-indol-3-ilj-etilamin-szeszkvioxalát
1. 4-Ciamo-fenil-hidrazin-hidrogén-klorid
4-Amino-benzonitril (50 g, 423 mmol) tömény hidrogén-klorid oldatban (550 ml) készült -15 ’C-ra hűtött oldatához csepegtetjük nátrium-nitrit (31,5 g, 457 mmol) vízben (200 ml) készült oldatát olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet -10 ’C alatt maradjon. Az adagolást követően a reakciókeveréket gyorsan leszűrjük a szilárd anyagok eltávolítása végett, majd a szűrletet ón (Il)-klorid-dihidrát (477 g. 2,1 mól) tömény hidrogén-kloridban (370 ml) készült oldatához adjuk adagokban olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet -10 ’C alatt maradjon. További -10-0 ’C közötti hőmérsékleten történő állást követően a kivált csapadékot szűrésal összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk (4x250 ml) és szárítjuk. így 56 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 235-237 ’C (etanol/víz = 1:1).
'H-NMR (250 MHz, DMSO-dé): δ = 10,50 (3H, széles s. -N+H3), 9,10 (1H, széles s, -NH-), 7,71 (2H. d,
J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H); m/z (Cl) 132 (M+-l).
2. 2-[5-Ciano-lH-indol-3-il]-etilamin-hidrogénklorid
4-Ciano-fenil-hidrazin (50 g) etanol és víz elegyében (5:1,2 liter) készült kevert szuszpenziójához 4-klór-butanal-dimetil-acetált (45 g) adagolunk, majd a kapott keveréket 18 órán át refluxáltatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot toluollal azeotrop desztilláljuk - így egy barna szilárd anyagot kapunk. Ezt a nyersterméket metanolból (150 ml) átkristályosítva 23 g (35%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 270-274 ’C.
'H-NMR (250 MHz. DMSO-df,): δ = 11,60 (1H, széles s, indol N-H), 8,17 (1H, d, J = 1,1 Hz, Ar-H), 7,97 (3H, széles s, -N+H3), 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,46 (1H, s, Ar-H). 7,44 (1H, dd, J = 8,5 és 1,1 Hz, Ar-H), 3,05 (4H, széles s, -CH2CH2N-); m/z (Cl) 184 (M+-l).
3. N-terc-Butiloxi-karbonil-2-[5-ciano-lH-indol-3il]-etilamin
A vegyületet 58%-os kitermeléssel kapjuk az előző lépésben kapott triptamin-származékból az 1. példa 4. lépésében leírt körülmények között. Fehér szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 132-134 ’C (hexán/etil-acetát).
'H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 8,42 (1H, széles s,
HU 211 516 A9 indol N-H), 7,93 (1H, s, Ar-H), 7,41 (2H, s, Ar-H),
7,12 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H), 4,71 (1H, széles s,
-NH-), 3,44 (2H, q, J = 6,9 Hz, CH2NH-), 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz, Ar-CH2-), 1, 45 (9H, s, t-Bu); m/z (Cl) 286 (M++l)
4. N-terc-Butiloxi-karbonil-2-[5-amino-metil-lHindol-3-il]-etilamin
Az előző lépésben kapott termék (11,3 g) abszolút etanol (750 ml) és kloroform (22 ml) keverékében készült oldatát 50 psi nyomáson platina (IV)-oxid (1 g) fölött hidrogénezzük 28 órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítva (szilikagél, diklór-metán/metanol/ammónia = 90:10:1) 9,5 g 82% cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 147-149 °C.
'H-NMR (360 MHz CDClj): δ = 8,04 (1H, széles s, indol N-H), 7,52 (1H, s, Ar-H), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz Ar-H), 7.16 (1H, d, J = 8,4 Hz Ar-H), 7,03 (1H, s, Ar-H), 4,61 (1H, széles s, -NHBOC), 3,96 (2H, s, Ar-CH2NH2), 3,45 (2H, széles q, -CH2NBOC), 2,95 (2H, t, J = 6,8 Hz, Ar-CH2-), 1,43 (9H, s, t-Bu):
m/z (Cl) 288 (M+-l)
5. N-terc-Butiloxi-karbonil-2-[5-dimetil-amino-metil-lH-indol-3-il]-etilamin
A cím szerinti vegyületet 71 %-os kitermeléssel kapjuk az előző lépésben kapott termékből a 3. példa 3. lépésében leírt körülmények között színtelen sűrű olaj formájában.
'H-NMR (250 MHz CDClj): δ = 8,07 (1H, széles s, indol N-H). 7,50 (1H, s, Ar-H), 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz. Ar-H). 7.16 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,02 (1H, s, Ar-H), 4,61 (1H, széles s, -NH-), 3,54 (2H, s, Ar-CH2N), 3,45 (2H, q, J = 6,2 Hz, -CH2N-H), 2,49 (2H, t, J = 6,2 Hz, Ar-CH2-), 2,27 (6H, s, -NMe2). 1,43 (9H, s, t-Bu)
6. N-terc-Butiloxi-karbonil-2-I5-trimetil-ammónium-metil-lH-indol-3-il]-etilamin-jodid
Az 5. lépésban kapott termék (2,9 g) vízmentes dietil-éter (170 ml) és jód-metán (36 ml) keverékében készült oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át sötétben állni hagyjuk. A kivált fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és foszfor-pentoxid föltött, 50 °C hőmérsékleten, vákuum alatt szárítjuk. így 4,2 g (100%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 199-202 °C (bonlik).
'H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): δ = 11,09 (1H, széles s. -indol N-H), 7,69 (1H, s, Ar-H), 7,44 (1H, d,
J = 8,3 Hz, Ar-H). 7,26 (1H, s, Ar-H), 7,19 (1H, d,
J - 8,3 Hz, Ar-H) 6,89 (1H, széles t, -NH-), 4,57 (2H. s. Ar-CH2N-), 3,23 (2H, q, J = 7,6 Hz, CH2NH-) 3,01 (9H. s, -N+Mej), 2,83 (2H, t, J = 7,6
Hz, Ar-CH2-), 1,37 (9H, s, t-Bu); m/z (FAB) 332.
Elemanalízis a C^HjqINjC^ összegképlet alapján:
számított: C% = 49,68 H% = 6,58 N% = 9,15 talált: C% = 49,30 H% = 6,55 N% = 8,79.
7. N-terc-Butiloxi-karbonil-2-[5-(2-nitrO-imidazol]-2-il-metil)-lH-indol-3-il]-etilamin
Nátrium-hidridet (0,6 g, 60%-os olajos diszperzió) adagolunk szobahőmérsékleten 2-nitro-imidazol (1,61 g, 14,2 mmol) DMF-ben (65 ml) készült oldatához. 0,5 óra elteltével az előzőekben kapott jodid (3,26 g, 7,1 mmol) DMF-ben (40 ml) készült oldatát adagoljuk, majd a keveréket 2 órán át refluxáltatjuk, és ezt követően 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vizes feldolgozást követően a nyersterméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk és így 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (360 MHz CDC13): δ = 1,43 (9H, s, t-Bu),
2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2), 3,40-3,48 (2H, m,
CH2), 5,69 (2H, s, CH2), 7,01 (1H, s, Ar-H), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), /,10 (2H, s, Ar-H), 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,54 (1H, s, Ar-H), 8,12 (1H, s, indol-NH).
8. 2-15-(2-Nitro-imidazol-l-il-metil)-)H-indol-3il J-etilamin
Az előzőekben kapott imidazol-származék (2,6 g
6,7 mmol) 90%-os hangyasavban (150 ml) készült oldatát szobahőmérsékleten 1,25 órán át keverjük. A reakciót MeOH adagolásával lefojtjuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH2Cl2/EtOH/NH3 (aq) = 30:8:1 arányú elegyet alkalmazva. 0,73 g terméket kapunk sárga olaj formájában.
'H-NMR (360 MHz, d4-MeOH): δ = 2,87-2,94 (4H, m, 2 CH2), 5,71 (2H, s, CH2), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,11 (1H, s, Ar-H), 7,12 (1H, s, Ar-H), 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,39 (1H, s, Ar-H), 7,55 (lH,s, Ar-H).
9. N,N-Dimetil-2-l5-(2-nitro-imidazol-l-il-metil)1 H-indol-3-il J-etilamin
A vegyületet az előzőekben kapott triptamin-származékból állítjuk elő a 3. példa 3. lépésében leírt körülményeket alkalmazva.
'H-NMR (250 MHz CDClj): δ = 2,33 (6H, s,
N(Me)2), 2,62 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 2,92 (2H, t,
J = 7,4 Hz, CH2), 5,68 (2H, s, CH2), 7,00 (1H, d, J =
1,0 Hz, Ar-H), 7,07 (1H, dd, J = 1,0 és 8,2 Hz,
Ar-H), 7,09 (1H, d, J = 2,4 Hz, Ar-H), 7,10 (1H, d,
J = 2,4 Hz, Ar-H), 7,35 (1H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H),
7,53 (1H, s, Ar-H), 8,19 (1H, széles s, indol-NH).
10. N,N-Dimetil-2-[5-(2-amino-imidazol-l-il-metil)-lH-indol-3-il]-etilamin-szeszkvioxalát
A vegyületet a 9. lépésben kapott vegyületből állítjuk elő az 5. példa 2. lépésében alkalmazott körülmények között. Ezt követően előállítjuk a szeszkvioxalátsót, melynek olvadáspontja 211-212 °C (MeOH/Et2O)
Elemanalízis a C|6H2,N5 l,5(C2H2O4)O,06 (MeOH) összegképlet alapján:
számított: C% = 54,46 H% = 5,81 N% = 16,66 talált: C% = 54,46 H% = 6,08 N% = 16,53.
HU 211 516 A9 ‘H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,91 (6H, s, N(Me)2),
3,25 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,49 (2H, t, J = 7,4
Hz, CH2), 5,16 (2H, s, CH2), 6,77 (IH, d, J = 2,3
Hz, Ar-H), 6,83 (IH, d, J = 2,3 Hz, Ar-H), 7,19 (IH, dd, J = 1,5 és 8,5 Hz, Ar-H), 7,39 (IH, s,
Ar-H), 7,56 ((1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,61 (IH, s,
Ar-H).
39. Példa
N-Metil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-! H-indol-3il ]-etilamin-oxalát
1. N-Benzil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3-il ]-etilamin
2- [5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)- lH-indol-3-ilJ-etilamin (1,5 g, 6,2 mmol) EtOH-val (30 ml) készült oldatához frissen desztillált benzaldehidet (0,66 g, 6,2 mmol) adagolunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 21 órán át keverjük. NaBH4-et (0,24 g, 6,3 mmol) csepegtetjük szobahőmérsékleten 10 perc alatt, majd a kapott keveréket 0,5 órán át keverjük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk. A kapott maradékot vízben (lOml) felvesszük és mól/ liter HC1 oldattal (15 ml) savanyítjuk. A keveréket mol/liter NaOH oldattal lúgosítjuk, és etil-acetáttal (4x50 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel (30 ml) mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH2Cl2/MeOH - 85:15 arányú elegyet alkalmazva. 1,38 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (360 MHz, CDCl,): δ = 2,94 (4H, s, 2 CH,),
5,38 (2H, s. CH2), 7,4 (IH, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,08 (IH, dd, J = 1,5 és 8,4 Hz, Ar-H), 7,18-7,30 (5H, m, Ar-H), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H) 7,54 (1H, s, Ar-H), 7,94 (IH, d. J = 2 Hz, Ar-H), 8,17 (IH, széles s, indol-NH).
2. N-Benzil-N-metil-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)1 H-indol-3-ilJ-etilamin
Az előzőekben kapott amin (1.14 g, 3,4 mmol) vízmentes dimetil-formamidban (45 ml) készült kevert oldatához K2CO,-mat (0,89 g, 6,4 mmol) és dimetilszulfátot (0,46 g, 3,7 mmol) adagolunk. A keveréket szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd vizet (90 ml) adagolunk, majd etil-acetáttal extraháljuk (2x100 ml). Az egyesített szerves oldatokat sós vízzel (40 ml) mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként CH2CI2/MeOH = 90:10 arányú elegyet alkalmazva. 0,69 cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (360 MHz, CDCl,): δ = 2,34 (3H, s, CH,),
2,70-2,76 (2H, m, CH2)’, 2,94-3,00 (2H, m, CH2),
3,60 (2H, s, CH2), 5,38 (2H, s, CH2), 7,04 (IH, d,
J = 2 Hz, Ar-H), 7,08 (IH, dd, J = 2 és 8,4
Hz,Ar-H),7,20-7,36 (6H, m, Ar-H), 7,44 (IH, s,
Ar-H), 7,94 (IH, s, Ar-H), 7,96 (IH, s, Ar-H), 8,18 (1H, széles s. indol-NH).
3. N-Metil-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol3- ilJ-etilamin-oxalát
Az előzőekben kapott benzil-amin-származék (0,69 g, 2,0 mmol) etanolban (100 ml) és 2 mól/liter Hcl-ben (2 ml) készült oldatát 3 psi nyomáson 10%-os Pd/C katalizátor (0,6 g) felett 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort Hyflo-n történő szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként
CH2Cl2/EtOH/NH, (aq) = 40:8:1 arányú elegyet alkalmazva. 0,34 g (68%) cím szerinti N-metil-amint kapunk. Ezt követően előállítjuk az oxalát-sót, melyet izopropil-alkoholban átkristályosítunk. Olvadáspont: 149-150 ’C.
Elemanalízis a C^H^N; C2H2O40,15 (iPA) öszszegképlet alapján:
számított: C% = 55,72 H% = 5,75 N% = 19,76 talált: C% = 55,42 H% = 5,72 N% = 19,55.
'H-NMR (360 MHz, D2O): δ = 2,44 (3H, s, CH3),
2,87-2,98 (4H, m, 2 CH2), 5,41 (2H, s, CH2), 7,5 (IH, s, Ar-H), 7,09 (IH, dd, J = 1,6 és 8,4 Hz, Ar-H), 7,31 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,57 (IH, s, Ar-H), 7,96 (IH, s, Ar-H), 7,99 (IH, s, Ar-H).
Példa
Tabletta előállítása
1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 és 100,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következő vegyületekből:
N,N-dimetil-2-[5-(2-metil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etilaminoxalát,
N,N-dimetil-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3il]-etilamin-benzoát
N,N-dimetil-2-[5-( 1,2,3,4-tetrazol- 1-il-metil)-1 H-indol-3-il]-etilamin-szukcinát N-metil-4-[5-imidazol-1 H-indol-3-il]-piperidinszeszkvi-oxalát
N-metil-3-[5-( 1,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il]-pirrolidin-oxalát
1-25 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták
mennyiség (mg)
Hatóanyag 1,0 2,0 25,0
Mikrokristályos cellulóz 49,25 48,75 37,25
Módosított étkezési kukoricakeményítő 49,25 48,75 37,25
Magnézium-sztearát 0,50 0,50 0,50
26-100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták
mennyiség (mg)
Hatóanyag 26,0 50,0 100,0
Mikrokristályos cellulóz 52,0 100,0 200,0
Módosított étkezési kukoricakeményítő 2,21 4,25 8,5
Magnézium-sztearát 0,39 0,75 1,5
HU 211 516 A9
Az előállítás során a hatóanyagot, cellulózt és a kukoricakeményítő egy részét összekeverjük és 10%os kukoricakeményítő-tartalmú pasztává granuláljuk. A kapott granulátumot szitán szűrjük, szárítjuk és a maradék kukoricakeményítővel és magnézium-sztearáttal összekeverjük. A kapott granulátumot ezt követően 0,1 mg, 2,0 mg, 26,0 mg 50,0 mg és 100,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük.

Claims (20)

1. Az (I) általános képletű vegyületek, sóik és elővegyületeik a képletben a szaggatott vonallal írt kör az öttagú gyűrű bármely pozíciójában elhelyezkedő kettő darab, egymáshoz nem kapcsolódó kettőskötést jelent;
V, W, X, Y és Z közül kettő, három vagy négy nitrogénatomot jelent, míg a többiek szénatomot jelentenek, azzal a megkötései, hogy amennyiben V, W, X, Yés Z közül kettőnek jelentése nitrogénatom, és a többié pedig szénatom, akkor ezek a nitrogénatomok az öttagú gyűrűn belül nem egymás mellett helyezkednek el;
A1 jelentése hidrogénatom, szénhidrogén gyök, heterociklusos csoport, halogénatom, ciano-, trifluor-, metil-csoport, - OR\ -SR\ -NRXRZ, -NRxCORy, -NRxCO2R-v, -NRxSO2Ry vagy NRyCTNRxRy csoport,
A2 jelentése egy nem-kötő elektronpár, amennyiben V,
W, X, Y és Z közül négynek jelentése nitrogénatom, az ötödik pedig szénatomot jelent, vagy A2 jelentése hidrogénatom, szénhidrogén gyök. heterociklusos csoport, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-csoport, ORX, -SRX. -NRxRy. -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry vagy NRzCTNRxRy csoport, amennyiben V, W, X, Y és Z kettőnek vagy háromnak a jelentése nitrogénatom, és a többi jelentése szénatom;
E jelentése egy kötés vagy egy 1-4-szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
F jelentése egy (a) általános képletű csoport, amelyben
U jelentése nitrogénatom, vagy C- R2 csoport,
B jelentése oxigén-, kénatom vagy N- R3 csoport,
R1 jelentése -CH2 CHR4 NR6R7 általános képletű csoport, vagy egy (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol a szaggatott vonal egy adott esetben jelen lévő kémiai kötést jelent,
R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Rx és Ry egymástól függetlenül jelent hidrogénatomot, szénhidrogén gyököt vagy heterociklusos csoportot, vagy Rx és Ry együttesen jelent egy 2-6 szénatomos alkiléncsoportot,
Rz jelentése hidrogénatom, szénhidrogén gyök vagy egy heterociklusos csoport,
T jelentése oxigén-, kénatom vagy egy =N.G általános képletű csoport; és
G jelentése szénhidrogén gyök, heterociklusos csoport, vagy elektronszívó csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
V, W, X, Y és Z közül három vagy négy nitrogénatomot jelent, míg a többiek szénatomot jelentenek; A2 jelentése egy nem-kötő elektronpár, amennyiben V,
W, X, Y és Z közül négynek jelentése nitrogénatom, az ötödik pedig szénatomot jelent, vagy A2 jelentése hidrogénatom, szénhidrogén gyök, heterociklusos csoport, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-csoport, ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry vagy NR^TNR’R5, csoport, amennyiben V, W, X, Y és Z közül háromnak a jelentése nitrogénatom és a többi jelentése szénatom; és
A1, E, F, Rx, Ry R2 és T jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. Az 1. igénypont szerinti (IIA) általános képletű vegyületek, sóik és elővegyületeik - a képletben
X1 jelentése nitrogénatom vagy Al2-C általános képletű csoport, n értéke 0, 1,2, vagy 3
B1 jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy N- R13 általános képletű csoport,
A11 és A12 jelentése egymástól függetlenül C]_6 alkil-,
C2_6 alkenil-, C2_e alkinil-, C3_7 cikloalkil-, aril-, aril-(C|^) alkil-, C3_7 heterocikloalkil-, heteroarilvagy heteroaril(C|_6)alkil-csoport, ahol a fenti csoportok bármelyike adott esetben szubsztituált, továbbá hidrogénatom, halogénatom, ciano-, trifluormetil-, C,_6 alkoxi-, C,^ alkil-tio- vagy NRxRy csoport;
R12, R'3, R14, R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy C|_6 alkilcsoport,
Rx és Ry jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szénhidrogén gyök vagy heterociklusos csoport, vagy Rx és Ry együttesen egy C2_6 alkiléncsoportot jelent.
4. Az 1. igénypont szerinti (IIB) általános képletű vegyületek, sóik és elővegyületeik - a képletben
Y1 jelentése nitrogénatom vagy A22-C csoport, n értéke 0, 1,2, vagy 3,
B2 jelentése oxigén-, kénatom vagy N- R23 csoport, A21 és A22 jelentése egymástól függetlenül alkil, C2_6 alkenil-, C2_6alkinil-, C3_7 cikloalkil-csoport, aril-, aril-(C,_6)alkil-, Cv7 heterocikloalkil-, heteroaril- vagy heteroariRC^jalkil-csoport, ahol a fenti csoportok bármelyike adott esetben szubsztituált, továbbá hidrogénatom, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, C,^ alkoxi-, alkil-tio vagy NRxRy csoport;
R22, R23, R24, R26 és R27 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C,_6 alkil-csoport,
Rx és Ry jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szénhidrogén gyök vagy heterociklusos csoport, vagy Rx és Ry együttesen C2_6 alkilcsoportot jelent.
5. Az 1. igénypont szerinti (IIC) általános képletű vegyületek, sóik és elővegyületeik - a képletben
Y2 jelentése nitrogénatom vagy A32-C csoport,
HU 211 516 A9
Z1 jelentése nitrogénatom vagy CH csoport, n értéke 0, 1,2, vagy 3
B3 jelentése oxigén- kénatom vagy N- R33 csoport,
A31 és A32 jelentése egymástól függetlenül C(_6 alkil-,
C2_6 alkenil-, C2-6 alkinil-, C3_7 cikloalkilcsoport, aril-, aril-(Ci^jalkil-, C3_7 heterocikloalkil-, heteroaril- vagy heteroariliCj^jalkil-csoport, ahol a fenti csoportok bármelyike adott esetben szubsztituált, továbbá hidrogénatom, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, C]^ alkoxi- alkil-tio- vagy NRxRy csoport;
R3' jelentése -CH2.CHR34.NR36R37 általános képletű csoport, vagy egy (e) vagy (f) általános képletű csoport,
R32, R33, R34, R35, R36 és R37 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C,^ alkil-csoport, és
R* és Ry jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szénhidrogén gyök vagy heterociklusos csoport, vagy R* és Ry együttesen egy C2_6 alkilcsoportot jelent.
6. Az 1. igénypont szerini (IID) általános képletű vegyületek, sóik és elővegyületeik - a képletben W' jelentése nitrogénatom vagy C- A42, n értéke 0, 1,2 vagy 3,
B4 jelentése oxigén-, kénatom vagy N- R43 csoport, A41 és A42 jelentése egymástól függetlenül C,_6 alkil-,
C2_6 alkenil-, C2^, alkinil-, C3_7 cikloalkilcsoport, aril-, aril-(C,^Jalkil-, C3_7 heterocikloalkil-, heteroaril- vagy heteroarilfC^jalkil-csoport, ahol a fenti csoportok bármelyike adott esetben szubsztituált, továbbá hidrogénatom, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, C,_6 alkoxi-, Cj_6 alkil-tio- vagy -NRxRy csoport;
R41 jelentése -CHj.CHR^.NR^R47 általános képletű csoport, vagy egy (g) vagy (h) általános képletű csoport,
R42. R43, R44, R45, R46 és R47 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C,^ alkilcsoport, és R* és Ry jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, szénhidrogén gyök vagy heterociklusos csoport, vagy R* és Ry együttesen egy C2_6 alkilcsoportot jelent.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak:
2-[5-(2-benziI-tetrazol-5-íI-metil)-1 H-indol-3-il]-etilamin
2-[5-( 1 -benzil-tetrazol-5-il-metil)-1 H-indol-3-il]-etilamin
N,N-dimetil-2-[5-(l-metil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etilamin
N,N-dimetil-2-[5-(2-metil-tetrazol-5-il-metil)-1 H-indol-3-il]-etilamin
N,N-dimetil-2-[5-( 1,2,4-triazol-5-il-metil)-1 H-indol-3il]-eti)amin
N,N-dimetil-2-f5-(letrazol-2-il-metil)-lH-indol-3-il]etilamin
N.N-dimetil-2-[5-(tetrazol-l -il-metil)- lH-indol-3-il]etilamin
N,N-dimetil-2-[5-(l-metil-l,2,4-triazol-5-il-metil)-lHindol-3-il]-etilamin
N,N-dimetil-2-[5-(l-metil-l,2,4-triazol-3-il-metil)-lHindol-3-il]-etilamin
N,N-dimetil-2-[5-( 1,2,3-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3il]-etilamin
3-(2-amino-etil)-5-( 1 -metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]-tiofén
3-(2-amino-etil)-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzo[b]-tiofén
3-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-5-(2-metil-tetrazol-5il)-benzo[b]-tiofén
N,N-dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-lH-indol-3-il]-etilamin
N,N-dimetil-2-[5-(imidazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]etilamin
N,N-dimetil-2-[5-(2-metil-imidazol-1 -il)-1 H-indol-3il]-etilamin
N,N-dimetil-2-[5-(2-etil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol3-il]-etilamin
N,N-dimetil-2-[5-(l-etil-tetrazol-5-il-metil)-lH-indol3- il]-etiIamin
N,N-dimetil-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3il]-etilamin l-metil-4-[5-(2-metil-imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin
1 -metil-4- [ 5-(1,2,4-triazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]-piperidin
4- [5-(2-metiI-imidazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]-piperidin
4-[5-(1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-il]-piperidin
3- [5-(2-metil-imidazol-]-il)-lH-indol-3-il]-pinOlidin 1 -metil-3-[5-(2-metil-imidazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]pirrolidin
4- [5-(imidazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]-piperidin 4-[5-(l,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-il]-piperidin l-metil-4-[5-(imidazol-l-il)-lH-indol-3-il)-piperidin
1 -meti1-4-[5-( 1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]-piperidin
1 -metil-3-[5-(l ,2,3-triazol-1 -il)-1 H-indol-3-il]-pirrolidin 1 -metil-3-[5-(2-metil-imidazol- 1-il-metil)-1 H-indol-3il]-pirrolidin
1 -metil-3-[5-(imidazol-1 -il)-1H-indol-3-i 1]-pírról idin 1 -metil-3-[5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1H-indol-3-i 1] pirrolidin
1 -metil-3-[5-(imidazol-1 -il-metil)-1 H-indol-3-i 1 ]-pirrolidin
N,N-dimetiI-2-[5-(2-amino-imidazol-1 -il)-1 H-indol-3il]-etilamin
N,N-dimetil-2-[5-(2-amino-imidazol-1 -il-metil)-1Hindol-3-il ]-etilamin
N-metil-2-[5-( 1,2,4-triazol- 1-il-metil)- lH-indol-3-il]etilamin és sóik és elővegyületeik.
8. Gyógyászati készítmény, mely az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy segédanyaggal együtt.
9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiában történő alkalmazása.
10. Az 1-7. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek olyan klinikai állapotok megelőzésére és/vagy
HU 211 516 A9 kezelésére alkalmasak, melyekre 5-HTrtípusú receptorokra ható szelektív agonistát indikálnak.
11. Eljárás az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy (A) az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű 1,2,4-triazolvegyületek előállítása esetén egy Ra-CO2H általános képletű reaktív karbonsav származékot egy (III) vagy egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával reagáltatunk - a képletekben az Ra, Rb és Rc csoportok egyike az 1. igénypontban megadott A1 csoport egy másika az 1. igénypontban megadott A2 csoport, míg a harmadik egy fentiekben megadott -E-F csoport, vagy (B) az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű tiazol vegyületek előállítása esetén egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben A1, E és F jelentése az 1. igénypontban megadott Hal jelentése halogénatom és Va, Wa, Xa, Ya és Za csoportok közülük az, amelyikhez a Hal csoport kapcsolódik és még egy további jelentése szénatom, és a többi csoport jelentése nitrogénatom - egy -A2 képletű aniont szolgáltató reagenssel - a képletben A2 jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk vagy (C) az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű 1,2,3-triazolvegyületek előállítása esetén egy Ra-C=C-Rb általános képletű alkint egy Rc-N, általános képletű aziddal cikloaddicionáltatunk - a képletekben Ra. Rb és Rc jelentése az 1. igénypontban megadott -. vagy (D) az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű tetrazolvegyületek előállítása esetén egy NsC-Rd általános képletű nitrilt egy Re-N, általános képletű aziddal cikloaddicionáltatunk - az Rd és Re csoportok közül az egyik jelentése az 1. igénypontban definiált A1 csoport, míg a másik jelentése az 1. igénypontban definiált -E-F csoport-, vagy (El az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű tetrazolvegyületek előállítása esetén egy Re-L általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű tetrazol-származékkal bázis jelenlétében reagáltatunk - a képletben Rd és Re közül az egyik a fentiekben megadott A1 csoportot jelent, míg a másik a fentiekben megadott -E-F csoportot jelent, továbbá L jelentése egy megfelelő távozó csoport -, vagy (F) a (XV) általános képletű tetrazol vegyületek előállítása esetén egy N^C-E-F általános képletű nitrilt - a lépletben E és F jelentése az 1. igénypontban megadott - nátrium-aziddal cikloaddicionáltatunk, majd ezt követően ásványi savval savanyítást hajtunk végre, vagy (G) az 1. igénypont szerinit (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol az F csoportban U jelentése C-R2 és B jelentése N-R3, ahol R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben V. W. X, Y, Z, A1. A2 és E jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (VIII) általános képletű vegy ülettel - a képletben R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, R11 jelentése vagy megegyezik az
1. igénypontban definiált R1 jelentésével vagy egy -CH2 CHR4D' általános képletű csoportot jelent, ahol R4 jelentése az 1. igénypontban megadott és D1 jelentése egy könnyen eltávolítható csoport -, vagy annak karbonil-védett származékával reagáltatunk, majd kívánt esetben az R3 csoportot N-alkilálással beépítjük, vagy (H) az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol az F csoportban U jelentése nitrogén és B jelentése N-R3, ahol R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (XXII) általános képletű vegyületet - a képletben V, W, X, Y, Z, A1, A2, E és R1 jelentése a fentiekben megadott és D2 jelentése egy könnyen eltávolítható csoport - ciklizálunk, majd kívánt esetben az R3 csoportot N-alkilálással beépítjük, vagy (J) az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol az F csoport jelentése benzofurán vagy benzotipfén csoport, egy (XXV) általános képletű vegyületet - a képletben V, W, X, Y, Z, A1, A2, E és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, Ba jelentése oxigén- vagy kénatom, R21 jelentése vagy az 1, igénypontban megadott R1 csoport jelentésével megegyező, vagy egy előcsoportot jelent - ciklizálunk, majd kívánt esetben az R21 csoportot a megfelelő R1 csoporttá alakítjuk át és (K) ezt követően kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át ismert eljárásokkal.
12. N,N-Dimetil-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1Hindol-3-il]-etil-amin vagy sói.
13. A 12. igénypont szerinti vegyület sói közül az oxalát, szukcinát, benzoát vagy hidrogén-klorid sók.
14. N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-]-il-metil)-lHindol-3-il]-etil-amin-benzát.
15. Gyógyászati készítmény, amely N,N-dimetil-2[5-( 1,2,4-triazol-1 - il-meti 1)-1 H-indol-3-il]-etil-amint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy segédanyaggal együtt tartalmazza.
16. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a gyógyászatilag elfogadható só oxalát, szukcinát, benzoát vagy hidrogén-klorid só.
17. Gyógyászati készítmény N,N-dimetil-2-[5(l,2,4-triazol-l-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin-benzoátot gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy segédanyaggal együtt tartalmazza.
18. Az N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)lH-indol-3-il]-etil-aminnak vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása migrén és ahhoz kapcsolódó állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas készítmény előállítására.
19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászatilag elfogadható só oxalát, szukcinát, benzoát- vagy hidrogén-klorid só.
20. Az N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il-metil)lH-indol-3-il]-etil-amin-benzoát alkalmazása migrén és ahhoz kapcsolódó állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
HU95P/P00500P 1991-02-01 1995-06-28 Imidazole, triazole and tetrazole derivatives HU211516A9 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919102222A GB9102222D0 (en) 1991-02-01 1991-02-01 Therapeutic agents
GB919106917A GB9106917D0 (en) 1991-04-03 1991-04-03 Therapeutic agents
GB919113415A GB9113415D0 (en) 1991-06-21 1991-06-21 Therapeutic agents
GB919122451A GB9122451D0 (en) 1991-10-23 1991-10-23 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211516A9 true HU211516A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=27450619

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200299A HU222350B1 (hu) 1991-02-01 1992-01-31 Eljárás imidazol-, triazol- és tetrazolszármazékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU95P/P00500P HU211516A9 (en) 1991-02-01 1995-06-28 Imidazole, triazole and tetrazole derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200299A HU222350B1 (hu) 1991-02-01 1992-01-31 Eljárás imidazol-, triazol- és tetrazolszármazékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (30)

Country Link
US (4) US5298520A (hu)
EP (2) EP0497512B1 (hu)
JP (1) JP2500280B2 (hu)
KR (1) KR100212111B1 (hu)
CN (4) CN1038681C (hu)
AT (1) ATE158582T1 (hu)
BG (1) BG62024B2 (hu)
CA (2) CA2060139C (hu)
CY (1) CY2095B1 (hu)
CZ (1) CZ283018B6 (hu)
DE (2) DE69222329T2 (hu)
DK (1) DK0497512T3 (hu)
ES (2) ES2162188T3 (hu)
FI (1) FI107154B (hu)
GR (2) GR3025026T3 (hu)
HR (1) HRP930777B1 (hu)
HU (2) HU222350B1 (hu)
IE (1) IE920342A1 (hu)
IL (1) IL100756A (hu)
LU (1) LU90338I2 (hu)
LV (1) LV12090B (hu)
MX (1) MX9200405A (hu)
NL (1) NL980019I1 (hu)
NO (2) NO180447C (hu)
NZ (1) NZ241394A (hu)
SA (1) SA94140534B1 (hu)
SG (1) SG50409A1 (hu)
SI (1) SI9210101B (hu)
SK (1) SK278998B6 (hu)
YU (1) YU48236B (hu)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL114690A (en) * 1990-06-07 1997-02-18 Wellcome Found Antimigraine oxazolidinone substituted indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
AU2363492A (en) * 1991-08-03 1993-03-02 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
GB9201038D0 (en) * 1992-01-16 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW288010B (hu) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
EP0630374B1 (en) * 1992-03-13 2001-09-05 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9207396D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2133413C (en) 1992-04-07 2001-04-10 John Eugene Macor Indole derivatives as 5-ht1 antagonists
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
US5498626A (en) * 1992-04-10 1996-03-12 Pfizer Inc. Acylaminoindole derivatives as 5-ht1 agonists
GB9207930D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
GB9208463D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9210400D0 (en) * 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
AU4337293A (en) * 1992-06-05 1994-01-04 Merck Sharp & Dohme Limited The sulphate salt of a substituted triazole, pharmaceutical compositions thereof, and their use in therapy
GB9215526D0 (en) * 1992-07-22 1992-09-02 Merck Sharp & Dohme Chemical process
JPH07509452A (ja) * 1992-07-24 1995-10-19 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド イミダゾール，トリアゾール及びテトラゾール誘導体
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
TW251284B (hu) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
GB9226537D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6060473A (en) * 1993-04-01 2000-05-09 Ucb S.A. - Dtb 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
US5817679A (en) 1993-04-01 1998-10-06 University Of Virginia 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
CZ59996A3 (en) * 1993-08-31 1996-06-12 Pfizer 5-arylindole derivatives per se and for treating diseases, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon
CA2171440A1 (en) 1993-09-10 1995-03-16 Changgeng Qian Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists
GB9402016D0 (en) * 1994-02-02 1994-03-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9402011D0 (en) * 1994-02-02 1994-03-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6117889A (en) * 1994-04-01 2000-09-12 University Of Virginia 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
US5552402A (en) * 1994-05-19 1996-09-03 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT receptor agonists
US5807857A (en) * 1994-05-19 1998-09-15 Merck Sharp & Dohme Ltd. Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivative of indol-3-alkyl as 5-HT1D-α agonists
GB9410031D0 (en) * 1994-05-19 1994-07-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5567824A (en) * 1994-05-24 1996-10-22 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine
WO1996003400A1 (en) * 1994-07-26 1996-02-08 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
CA2195107A1 (en) * 1994-08-02 1996-02-15 Richard Alexander Jelley Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
GB9423460D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
GB9501865D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5484763A (en) * 1995-02-10 1996-01-16 American Cyanamid Company Substituted benzisoxazole and benzisothiazole herbicidal agents
NZ305166A (en) * 1995-03-20 1998-12-23 Lilly Co Eli 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles; preparation and medicaments
US5602168A (en) * 1995-07-10 1997-02-11 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US6245768B1 (en) 1995-06-05 2001-06-12 Neurogen Corporation 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5656632A (en) * 1995-06-05 1997-08-12 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
ATE207485T1 (de) * 1995-07-11 2001-11-15 Merck & Co Inc Ein triazolylmethyl-indol-ethylamin-bisulfat-salz
ZA965837B (en) * 1995-07-11 1997-01-31 Merck & Co Inc A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt
CA2234166A1 (en) * 1995-10-10 1997-04-17 Patric James Hahn N-¬2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl|-amides: new 5-ht1f agonists
WO1997016446A1 (en) * 1995-11-02 1997-05-09 Merck Sharp & Dohme Limited Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation and their use as selective agonists of 5-ht1-like receptors
GB9523583D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9610978D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5877329A (en) * 1996-08-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
US5811551A (en) * 1996-08-13 1998-09-22 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
US5808064A (en) * 1996-08-13 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
DE59710447D1 (de) 1996-08-19 2003-08-21 Volkswagen Ag FREMDGEZÜNDETE BRENNKRAFTMASCHINE MIT EINEM NOx-ADSORBER
WO1998007504A1 (de) 1996-08-19 1998-02-26 Volkswagen Aktiengesellschaft NOx-ABSORBER
GB9620777D0 (en) * 1996-10-07 1996-11-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
US5998438A (en) * 1996-11-26 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-cyclo indole compounds
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
ZA991893B (en) * 1998-03-09 1999-09-27 Lundbeck & Co As H 5-Heteroaryl substituted indoles.
ES2234324T3 (es) * 1998-11-02 2005-06-16 MERCK &amp; CO., INC. Combinaciones de un agonista 5ht1b/1d y un inhibidor selectivo de cox-2 para el tratamiento de la migraña.
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
CO5190664A1 (es) * 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
CA2427098A1 (en) * 2000-11-29 2002-06-06 John Mehnert Schaus 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatment of incontinence
US20030096379A1 (en) * 2001-03-28 2003-05-22 Kilgore James L. Method for producing tryptamine derivatives
DE10214228A1 (de) * 2002-03-22 2003-10-02 Bdd Group Holding Ag Zug Deuterierte substitutierte Indole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2004000845A1 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Suven Life Sciences Limited Arylalkyl indoles having sertonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4473120B2 (ja) 2002-06-21 2010-06-02 スベン ライフ サイエンシズ リミティド 治療薬剤として有用なセロトニン受容体親和性を有するアリールスルホニル・インドール、その製造方法、並びにそれらを含む医薬組成物
ES2204303B2 (es) * 2002-08-07 2004-12-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
EA009193B1 (ru) 2002-11-28 2007-12-28 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед N-арилсульфонил-3-аминоалкоксииндолы
KR100818508B1 (ko) 2002-11-28 2008-03-31 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 세로토닌 수용체 친화력을 가지는 엔-아릴술포닐-3-치환인돌, 그 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
DE60312226T2 (de) 2002-12-18 2007-11-15 Suven Life Sciences Ltd. Tetrazyklische 3-substituierte indole mit serotoninrezeptoraffinität
EP2666772B1 (en) 2002-12-20 2017-03-01 Basf Se Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
KR100572325B1 (ko) * 2003-12-17 2006-04-19 삼성전자주식회사 이온 주입 장치 및 이를 이용한 이온 주입 방법
CA2552663A1 (en) * 2004-01-09 2005-07-28 Ratiopharm Gmbh Crystalline forms of rizatriptan benzoate
DK1751104T3 (da) * 2004-01-28 2010-06-07 Ratiopharm Gmbh Syntesemetoder og mellemprodukter til fremstilling af rizatriptan
WO2006053116A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Rizatriptan process
MX2007005940A (es) * 2004-11-18 2007-06-19 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos de triazol que modulan la actividad hsp90.
WO2006082598A2 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Natco Pharma Limited Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate
WO2006137083A1 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Natco Pharma Limited Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate
ES2270717B1 (es) * 2005-08-08 2008-03-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina.
CA2618586A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Merck Frosst Canada Ltd. Novel substituted 1,2,3-triazolylmethyl-benzothiophene or -indole and their use as leukotriene biosynthesis inhibitors
WO2007094819A2 (en) * 2005-08-18 2007-08-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
EP1951713A1 (en) * 2005-11-14 2008-08-06 Matrix Laboratories Ltd Process for the large scale production of rizatriptan benzoate
US20110313171A1 (en) 2006-01-19 2011-12-22 Chandra Purna Ray Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
WO2007139960A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds that modulate hsp90 activity and methods for identifying same
RS53446B (en) 2006-05-25 2014-12-31 Synta Pharmaceuticals Corp. TRIAZOLE UNITS MODULATING HSP90 ACTIVITY
US8318790B2 (en) * 2006-05-25 2012-11-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
CA2653332A1 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
ES2524556T3 (es) 2006-10-09 2014-12-10 Charleston Laboratories, Inc. Composiciones farmacéuticas
WO2008149152A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Novel process
WO2009049030A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Triton Biopharma, Llc Method to use compositions having antidepressant anxiolytic and other neurological activity and compositions of matter
JP5714910B2 (ja) 2008-01-09 2015-05-07 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 薬学的組成物
US20090294028A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-03 Nanochip, Inc. Process for fabricating high density storage device with high-temperature media
WO2011006012A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions
US20110082450A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Cardiofocus, Inc. Cardiac ablation system with inflatable member having multiple inflation settings
HUE030794T2 (hu) * 2010-02-08 2017-06-28 Medivation Technologies Inc Dihidro-pirido-ftalazinon-származékok szintetizálási folyamatai
EP2560640A1 (en) 2010-04-19 2013-02-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
JP2014534228A (ja) 2011-11-02 2014-12-18 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 白金含有剤とｈｓｐ９０阻害剤の組合せ療法
EP2773345A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
EP2780010A1 (en) 2011-11-14 2014-09-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
WO2013120045A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 University Of Utah Research Foundation Substituted 1h-indazol-1-ol analogs as inhibitors of beta catenin/tcf protein-protein interactions
CN103739594A (zh) * 2012-10-17 2014-04-23 南京大学 一类含吡嗪环和三氮唑结构的席夫碱类衍生物及其制法
WO2016187308A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Amgen Inc. Triazole agonists of the apj receptor
US20170119738A1 (en) * 2015-10-28 2017-05-04 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. Pharmaceutical compositions for rizatriptan
EP3407869A1 (en) 2016-01-27 2018-12-05 Instar Technologies A.S. Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment
WO2017152130A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
WO2017189893A1 (en) 2016-04-27 2017-11-02 University Of Puerto Rico 1,5-disubstituted 1,2,3-triazoles are inhibitors of rac/cdc42 gtpases
US9988369B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor
EP3541805B1 (en) 2016-11-16 2020-10-14 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
EP3541792B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
US10689367B2 (en) 2016-11-16 2020-06-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor
US11191762B2 (en) 2016-11-16 2021-12-07 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ Receptor
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
EP3541810B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2019089335A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
WO2019213006A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3475437A (en) * 1964-06-05 1969-10-28 Boehringer Sohn Ingelheim 3-tertiary amino lower alkylpseudoindoles
GB1237008A (en) * 1968-12-18 1971-06-30 Pfizer Ltd Novel indoline derivatives
US3686213A (en) * 1970-08-28 1972-08-22 American Cyanamid Co Substituted aminoethyl indoles
DE2520816C3 (de) * 1975-05-09 1979-02-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Methinfarbstoffe
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
IE51491B1 (en) * 1980-08-12 1987-01-07 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB2083463B (en) * 1980-08-12 1984-05-10 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
BE889931A (fr) * 1980-08-12 1982-02-11 Glaxo Group Ltd Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments
US4453001A (en) * 1982-02-22 1984-06-05 Sandoz, Inc. Isoxazolyl indolamines as intermediates
JPS58150576A (ja) * 1982-03-03 1983-09-07 Sumitomo Chem Co Ltd 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
GB8419575D0 (en) * 1984-08-01 1984-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3430284A1 (de) * 1984-08-17 1986-02-27 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4663526A (en) * 1984-12-26 1987-05-05 Emil Kamieniecki Nondestructive readout of a latent electrostatic image formed on an insulating material
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0225726B1 (en) * 1985-11-08 1991-04-17 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8527619D0 (en) * 1985-11-08 1985-12-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4881967A (en) * 1986-12-10 1989-11-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic 2,3-dihydrobenzofuran herbicides
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
US5225431A (en) * 1987-10-23 1993-07-06 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
IL114690A (en) * 1990-06-07 1997-02-18 Wellcome Found Antimigraine oxazolidinone substituted indole derivatives
AU2363492A (en) * 1991-08-03 1993-03-02 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
KR930011238A (ko) * 1991-11-12 1993-06-24 오리 노리오 스태틱 알에이엠(ram)의 메모리셀 및 그 메모리셀어레이
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents

Also Published As

Publication number Publication date
NL980019I1 (nl) 1998-08-03
LV12090B (en) 1998-09-20
AU1068092A (en) 1992-08-06
HU9200299D0 (en) 1992-04-28
CS19892A3 (en) 1992-08-12
ES2162188T3 (es) 2001-12-16
HUT61013A (en) 1992-11-30
CN1157821A (zh) 1997-08-27
CA2238140C (en) 2002-06-18
KR100212111B1 (ko) 1999-08-02
CA2238140A1 (en) 1992-08-02
SA94140534B1 (ar) 2006-05-15
YU10192A (sh) 1995-03-27
NO920424D0 (no) 1992-01-31
HRP930777A2 (en) 1997-10-31
AU644939B2 (en) 1993-12-23
CA2060139A1 (en) 1992-08-02
NO920424L (no) 1992-08-03
SK278998B6 (sk) 1998-05-06
US5602162A (en) 1997-02-11
HU222350B1 (hu) 2003-06-28
EP0497512A3 (en) 1992-12-16
JP2500280B2 (ja) 1996-05-29
JPH05140151A (ja) 1993-06-08
GR3036864T3 (en) 2002-01-31
NO180447C (no) 1997-04-23
FI920442L (fi) 1992-08-02
HRP930777B1 (en) 2001-04-30
NO180447B (no) 1997-01-13
CY2095B1 (en) 2002-04-05
CN1061654C (zh) 2001-02-07
CN1128617C (zh) 2003-11-26
LV12090A (lv) 1998-07-20
CN1064485A (zh) 1992-09-16
CZ283018B6 (cs) 1997-12-17
ATE158582T1 (de) 1997-10-15
SG50409A1 (en) 1998-07-20
DE19975007I2 (de) 2004-08-12
IL100756A0 (en) 1992-09-06
US5451588A (en) 1995-09-19
NZ241394A (en) 1994-04-27
EP0497512A2 (en) 1992-08-05
US5602163A (en) 1997-02-11
CN1161967A (zh) 1997-10-15
CA2060139C (en) 1998-12-01
KR920016444A (ko) 1992-09-24
CN1161834A (zh) 1997-10-15
FI107154B (fi) 2001-06-15
LU90338I2 (fr) 1999-03-15
DE69222329T2 (de) 1998-04-09
SI9210101B (en) 2001-06-30
MX9200405A (es) 1992-08-01
IE920342A1 (en) 1992-08-12
SI9210101A (en) 1996-08-31
FI920442A0 (fi) 1992-01-31
BG62024B2 (bg) 1998-12-30
IL100756A (en) 1996-01-19
DE69222329D1 (de) 1997-10-30
EP0778275B1 (en) 2001-10-10
GR3025026T3 (en) 1998-01-30
US5298520A (en) 1994-03-29
YU48236B (sh) 1997-08-22
EP0778275A1 (en) 1997-06-11
CN1060479C (zh) 2001-01-10
CN1038681C (zh) 1998-06-10
EP0497512B1 (en) 1997-09-24
NO1999005I1 (no) 1999-04-09
ES2106822T3 (es) 1997-11-16
DK0497512T3 (da) 1997-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211516A9 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US5510362A (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US5567726A (en) Imidazole, Triazole and tetrazole derivatives
US5514682A (en) Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists
US5194440A (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
HU206343B (en) Process for producing 1,2-benzizoxazol- and 1,2-benzizothiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5902819A (en) Triazole derivatives
GB2289465A (en) Five-membered heteroaromatic 5-HT receptor agonists
LT3594B (en) Imidazole,triazole and tetrazole derivatives
SI9300375A (sl) Derivati imidazola,triazola in tetrazola
RO110945B1 (ro) Derivați de imidazol, triazol și tetrazol, procedee pentru prepararea acestora, compoziții farmaceutice și metodă pentru tratamentul migrenelor și afecțiunilor asociate