SI9300375A

SI9300375A - Derivati imidazola,triazola in tetrazola

Info

Publication number: SI9300375A
Application number: SI9300375A
Authority: SI
Inventors: Raymond Baker; Victor G Matassa; Leslie J Street
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1993-07-12
Filing date: 1993-07-12
Publication date: 1995-02-28
Also published as: SI9300375B

Abstract

Skupina substituiranih derivatov imidazola, triazola in tetrazola so selektivni angonisti 5-HT1-podobnih receptorjev in so zato koristni v zdravljenju kliničnih stanj, zlasti migrene in z njo povezanih stanj, za katera so indicirani selektivni angonisti teh receptorjev.

Description

DERIVATI IMIDAZOLA, TRIAZOLA IN TETRAZOLA

Ta izum se nanaša na skupino substituiranih derivatov imidazola, triazola in tetrazola, ki delujejo na receptorje 5-hidroksitriptamina (5HT), kot selektivni agonisti t.i. 5-HTj-podobnih receptorjev. Zato so koristni v zdravljenju kliničnih stanj, za katera so indicirani selektivni agonisti teh receptorjev.

Agoniste 5-HTj-podobnih receptorjev, ki so aktivni kot selektivni vazokonstriktorji, so nedavno opisali kot koristne v zdravljenju migrene (videti na primer A. Doenicke et al., The Lancet, 1988, Vol. 1, 1309-11). Torej so spojine tega izuma, kot selektivni agonisti 5-HTj-podobnih receptorjev, zlasti koristne v zdravljenju migrene in z njo povezanih stanj, na primer določene vrste glavobola (cluster headache), kronične paroksizmalne hemikranije, glavobola združenega z vaskularnimi motnjami, glavobola, ki ga povzroča pritisk in pediatrične migrene.

EP-A-0313397 opisuje skupino derivatov triptamina, substituiranih s petčlenskim heteroalifatičnim obročem, za katere navajajo, da so specifični za posebno vrsto 5-HTj-podobnih receptorjev in zato učinkovita terapevtska sredstva za zdravljenje kliničnih stanj, zlasti migrene, ki zahtevajo to aktivnost. Vendar pa EP-A-0323397 niti odkriva, niti navaja derivate imidazola, triazola in tetrazola, ki jih omogoča ta izum.

Predstavljeni izum omogoča spojino s formulo I, oziroma njeno sol ali predzdravilo:

(I) v kateri pretrgani krog pomeni dve nesosedni dvojni vezi na kateremkoli položaju petčlenskega obroča;

dva, tri ali¹štiri od V, W, X, Y in Z pomenijo dušik, ostali pa ogljik, če so kadar dva od V, W, X, Y in Z pomenita dušik in ostali ogljik, omenjeni atomi dušika na nesosednih položajih v petčlenskem obroču;

E pomeni vodik, ogljikovodik, heterociklično skupino, halogen, ciano, trifluorometil, -0R^x, -SR^X, -NR^XR^, -NR^xCO₂Ry ali -NR^ZCTNR^XR^;

Ό

A pomeni nevezani elektronski par, kadar štiri od V, W, X, Y in Z pomenijo dušik in drugi pomeni ogljik; ali, kadar dva ali tri od V, o

W, X, Y in Z pomenijo dušik, ostali pa ogljik, A pomeni vodik, ogljikovodik, heterociklično skupino, halogen, ciano, trifluorometil, -0R\ -SR^X, -NR^XR^, -NR^xCOR^y, -NR^XCO2R^, -NR^XSO2R^ ali NR^ZCTNR^XR^;

E pomeni vez ali pa nerazvejano ali razvejano alkilensko verigo, ki vebuje 1 do 4 atome ogljika;

F pomeni skupino s formulo

U pomeni dušik ali C-R^;

O

B pomeni kisik, žveplo ali N-R ;

R¹ pomeni -CH₂.CHR^.NR®R^ ali skupino s formulo

v kateri pretrgana črta pomeni poljubno kemično vez;

R^, R³, R^, RS, R® in R? neodvisno pomenijo vodik ali Cj.g ali kil;

R^x in R^y neodvisno pomenita vodik, ogljikovodik ali heterociklično skupino, ali pa R^x in R^ skupaj pomenita C₂.g skupino;

R^z pomeni vodik, ogljikovodik ali heterociklično skupino;

T pomeni kisik, žveplo ali skupino s formulo =N.G; in ·'

G pomeni ogljikovodik, heterociklično skupino ali skupino, ki privlači elektrone.

Ta izum omogoča tudi spojine s zgornjo formulo I, v kateri tri ali štiri od V, W, X, Y in Z pomenijo dušik, ostali pa ogljik;

A² pomeni nevezani elektronski par kadar štiri od V, W, X, Y in Z pomenijo dušik in drugi pomeni ogljik; ali, kadar tri od V, W, X, Y in Z pomenijo dušik in ostali ogljik, A² pomeni vodik, ogljikovodik, heterociklično skupino, halogen, ciano, trifluorometil, -0R^x, -SR^X, -NR^xR^y, -NR^xCOR^y, -NR^xCO2R^y, -NR^xSO2R^y ali -NR^zCTNR^xR^y; in

A^, E, F, R^x, R^y, R^z in T so kot smo določili zgoraj. _LZa uporabo v medicini bodo soli spojin s formulo I netoksične farmacevtsko sprejemljive soli. Vendar so v pripravi spojin po izumu ali njihovih netoksičnih farmacevtsko sprejemljivih soli lahko koristne tudi druge soli. Primerne farmacevtsko sprejemljive soli spojin tega izuma vključujejo kisle adicijske soli, ki jih lahko na primer pridobimo z mešanjem raztopine spojine po izumu z raztopino farmacevtsko sprejemljive netoksične kisline, take kot klorovodikova kislina, mravljinčna kislina, maleinska kislina, jantarna kislina, ocetna kislina, benzojska kislina, oksalna kislina, citronska kislina, vinska kislina, ogljikova kislina ali fosforjeva (V) kislina. Nadalje, kjer imajo spojine izuma kislo skupino, lahko njihove farmacevtsko sprejemljive soli vključijo soli alkalijskih kovin, na primer natrijeve ali kalijeve soli; soli zemljoalkalijskih kovin, na primer kalcijeve ali magnezijeve soli; in soli, ki se tvorijo s primernimi organskimi ligandi, na primer kvartarne amonijeve soli.

Termin ogljikovodik, kot ga tu uporabljamo, vključuje skupine z nerazvejano verigo, skupine z razvejano verigo in ciklične skupine, ki vsebujejo do 18 ogljikovih atomov, primerno do 15 ogljikovih atomov, ter prikladno do 12 ogljikovih atomov. Primerno ogljikovodikove skupine vključujejo Cj.g alkil, C₂_g alkenil, C₂_g alkinil, C3.7 cikloalkil. C3.7 cikloalkil(Cj_g)alkil, aril in aril(Cj_g)alkil.

Izraz heterociklična skupina, kot ga uporabljamo v tem besedilu, vključuje ciklične skupine, ki vsebujejo do 18 ogljikovih atomov in najmanj eden heteroatom, prednostno izbran med kisikom, dušikom in žveplom. Heterociklična skupina primerno vsebuje do 15 ogljikovih atomov in prikladno do 12 ogljikovih atomov, prednostno je pa povezana*preko ogljika. Primeri ustreznih heterocikličnih spojin vključujejo heterocikloalkilne, C3.7 heterocikloalkil(Cj.g)alkilne, heteroarilne in heteroaril(Cj. g)alkilne skupine.

Primerne alkilne skupine vključujejo alkilne skupine z nerazvejano in razvejano verigo» ki vsebujejo od 1 do 6 ogljikovih atomov. Tipični primeri vključujejo metilno in etilno skupino ter propilne in butilne skupine z nerazvejano ali razvejano verigo. Posebne alkilne skupine so metil, etil in t-butil.

Primerne alkenilne skupine vključujejo alkenilne skupine z nerazvejano ali razvejano verigo, ki vsebujejo od 2 do 6 ogljikovih atomov. Tipični primeri vključujejo vinilno in alilno skupino.

Primerne alkinilne skupine vključujejo alkinilne skupine z nerazvejano ali razvejano verigo, ki vsebujejo od 2 do 6 ogljikovih atomov. Tipični primeri vključujejo etinilno in propargilno skupino.

Primerne cikloalkilne skupine vključujejo skupine, ki vsebujejo 3 do 7 ogljikovih atmov. Posamezni cikloalkilni skupini sta ciklopropil in cikloheksil.

Posebna arilna skupina je fenil.

Posebne aril(Cj_g)alkilne skupine vključujejo benzil, fenetil in fenilpropil.

Primerne heterocikloalkilne skupine vključujejo azetidinilno, pirolidilno, piperidilno, piperanizilno in morfolinilne skupine.

Primerne heteroarilne skupine vključujejo piridilno, kinolilno, izokinolilno, piridazinilno, pirimidinilno, pirazinilno, piranilno, furilno, benzofurilno, dibenzofurilno, tienilno, benztienilno, imidazolilno, oksadiazolilno in tiadiazolilno skupino.

Posebne heteroarilne(Cj.g)alkilne skupine vključujejo piridilmetil in pirazinilmetil.

Oglji kovodikove in heterociklične skupine lahko nadalje poljubno substituiramo z eno ali več skupin izbranih izmed: Cj_g alkil, adamantil, fenil, halogen, Cj.g haloalkil, Cj_g aminoalkil, trifluorometil, hidroksi, Cj_g alkoksi, ariloksi, keto, alkilendioksi, nitro, ciano, karboksi, Cg.g alkoksikarbonil, Cg.g alkoksikarbonil(Cj.g)alkil, C2.5 alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, Cg_g alkilkarbonil, arilkarbonil, Cj_g alkiltio, Cj.g alkilsulfinil, Cj.g alkilsulfonil, arilsulfonil, -NR^VCOR^W, -NR^VCO2R^W, -NR^vSO2R^w, -CH2NR^vSO2R^w, -NHCONR^vR^w, SO2NR^vR^w in -CH2SO2NR^VR^W, v katerih R^v in R^w neodvisno pomenita vodik, Cj.g alkil, aril ali aril(Cj.g)alkil, ali pa R^v in R^w skupaj pomenita C2_g alkilensko skupino.

Kadar R^x in R^y, ali R^v in R^w skupaj pomenita C₂_g alkilensko skupino, je lahko ta skupina etilenska, propilenska, butilenska, pentametilenska ali heksametilenska skupina, prednost dajemo butilenski ali penfametilenski.

Kadar skupina G pomeni elektronprivlačno skupino, je primerno, da je ta skupina ciano, nitro, -COR^X, -COgR* ali -SO^R*, v katerih je x kot smo določili zgoraj.

Termin halogen, kot ga rabimo tu, vključuje fluor, klor, brom in jod, zlasti fluor.

Ta izum obsega tudi predzdravila spojin s zgornjo formulo I. Na splošno bodo taka predzdravila funkcionalni derivati spojin s formulo I, ki jih in vivo zlahka pretvorimo v želeno spojino s formulo I. Običajne postopke selekcije in priprave primernih derivatov predzdravil so opisali na primer v Design of Prodrugs, ed. H, Bundgaard, Elsevier, 1985.

V primeru, da imajo spojine po izumu najmanj en asimetričen center, lahko potemtakem obstajajo kot enantiomeri. Dodatno lahko spojine po izumu, če imajo dva ali več asimetričnih centrov, obstajajo kot diastereoizomeri. Potrebno je zastopiti, da so s pričujočim izumom zaobseženi vsi taki izomeri in njihove zmesi.

Cenjeno bo, da imidazolni, triazolni in tetrazolni obroči s formulo I lahko obstajajo v različnih kanoničnih oblikah. To lahko na ustrezen način prikažemo s formulami IA do IT, kot sledi:

(ID) (IE) (IF) /

v katerih so A¹, A², E in F kot smo določili zgoraj. Imidazolni, triizolni in tetrazolni obroči s formulo I, ki jih priporočamo, vkjlučujejo obroče predstavljene s zgoraj podanimi formulami IA, IC, IG, IH, IL, IM, IM, IP in IQ, posebno IH.

Alkilenska veriga E je lahko na primer metilen, etilen, 1-metiletilen, propilen ali 2-metilpropilen. Alternativno lahko skupina E pomeni enojno vez, tako da je skupina F v formuli I povezana neposredno na petčlenski heteroaromatični obroč.

Primerno je skupina F indolna, benzofuranska ali benztiopenska. skupina s formulo FA, ali pa indazolna skupina s formulo FB:

(FA) (FB) v kateri so B, R^, R² in R³ kot smo jih določili zgoraj. Skupina F prednostno pomeni indolno skupino s strukturo FC:

(FC) v kateri so R¹, R² in R³ kot smo določili zgoraj, zlasti kjer sta R² inR³oba vodik.

Cenili bodo, da bo skupina A² nevezani elektronski par, kadar štiri od V, W, X,Y in Z pomenijo dušik ter je drugi ogljik, tj. v primeru, da je obroč s formulo I tetrazolov obroč. Sicer bosta A^ in A² neodvisno pomenila vodik, ogljikovodik, heterociklično skupino, halogen, .ciano, trifluorometil, -0R^x, -SR^X, -NR^xR^y, -NR^xC0R7, -NR^xCO2Ry, -NR^XSO2R^ ali -NR^zCTNR^xR^y.

Primerne vrednosti za skupine aM in/ali A² vključujejo Cp.g alkil, C3.7 cikloalkil, aril, aril(Cj.g)alkil, ¢3.7 heterocikioalki 1, heteroaril ali heteroaril(Cj.g)alkil, vsaka od teh skupin je pa lahko poljubno substituirana; in vodik, halogen, ciano, trifluorometil, Cj_g alkoksi, Cj_g alkiltio ali NR^XR^, kjer sta R^x in R^ kot smo določili zgoraj. Primeri poljubnih substituentov na skupinah A in /ali A primerno vključujejo trifluorometil, Cj.g alkoksi, C₂.g alki 1 karboni 1, Cj_g alkilsulfonil, arilsulfonil, amino, mono- ali di(Cj_g)alkilamino, C₂_g alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, C₂.g alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, Cg-g alkoksikarbonilamino, Cj_g alki 1sulfoni 1amino, arilsulfonilamino, Cj.g alkilsulfonilaminometil, aminokarbonilamino, mono- ali di(Cj.g)alkiJaminokarbonilamino, mono- ali diarilaminokarbonilamino, pirolidilkarbonilamino, ami nokarboni 1, mono- ali di (Cpg)alkilaminokarbonil, Cj_g alkilaminosulfonil, aminosulfonilmetil, mono- ali di(Cj.g)alkilaminosulfonilmetil.

Posebne vrednosti A^ in /ali A^ vključujejo vodik, metil, metoksimetil, aminometil, dimetilaminometil, acetilaminometil, benzoilaminometil, t-butoksikarbonilaminometil, metilsulfonilaminometil, fenilsulfonilaminometil, aminokarboniImeti 1, etil, aminoetil, acetilaminoetil, benzoilaminoetil, metoksikarboni1aminoeti1, etoksikarbonilaminoetil, t-butoksikarbonilaminoetil, metilsulfonilaminoetil, aminokarboni1aminoeti 1, metilaminokarbonilaminoetil, t-butilaminokarbonilaminoetil, feni laminokarbonilaminoetil, pirolidilkarbonilaminoetil, ciklopropil, fenil, metilsulfonilaminofenil, aminokarboni1 feni 1, meti laminokarboni1 feni 1, metilsulfonil ami nometilfenil, aminosulfonilmetilfenil, met ilami nosu!foni Imetilfeni 1, dimetilaminosulfonilmetilfenil, benzil, trifluorometilbenzil, metoksibenzil, acetilaminobenzil, metilsulfonilaminobenzil, aminokarbonilaminobenzil, aminokarboni1benzi1, metilaminokarbonilbenzil, meti 1sulfoni 1benzi1, metilaminosulfonilbenzil, piridilmetil, metoksipiridilmetil, amino, metilamino/ benzilamino, dimetilamina, t-butoksikarbonilaminoetilamino in metilsul fonilaminoetilamino.

Vrednosti A^ in/ali A^, katerim dajemo prednost, vključujejo vodik, metil, etil, benzil in amino.

Značilne vrednosti R^ vključujejo aminoetil, N-meti1aminoeti1, N,Ndimetilamnioetil, 4-piperidil, 1-metil-4-piperidil, 3-pirolidini 1 in 1metil-3-pirolidinil.

Prednostne vrednosti skupin do R⁷ so vodik in metil.

Posebno podvrsto spojin po izumu predstavljajo spojine s formulo IIA, njihove soli oziroma predzdravila:

(IIA) v kateri χΐ pomeni dušik ali A^-C n je ničla, 1, 2 ali 3;

pomeni kisik, žveplo ali N-R^³;

A¹¹ in A¹² neodvisno pomenita Cj_g alkil, Cg_6 alkenil,, Cg.g alkinil, Cj,; cikloalkil, aril, aril(Cj.g)alkil, Cg,? heterocikloalkil, heteroaril ali heteroaril(Cj_g)alkil, vsaka od teh skupin pa je lahko poljubno substituirana; ali vodik, halogen, ciano, triflurometil, Cj_₆alkoksi, Cj_g alkiltio ali -NR^xR^y;

R*², R*³, R¹⁴, R¹⁶ in R¹? neodvisno pomenijo vodik ali Cj_₆ alkil; in

R^x in R^y neodvisno pomenita vodik, ogljikovodik ali heterociklično skupino, ali pa R^x in R^ skupaj pomenita Cg.g alkilensko skupino.

Primeri poljubnih substituentov na skupinah A^ in A^² prikladnop vključujejo trifluorometil, Cj_g alkoksi, Cg.g alkoksikarbonil, Cj_g alkilsulfonil, arilsulfonil, amino, mono- ali di(Cj_g)alki 1amino, Cg.g alkilkarbonilamino, ariIkarbonilamino, Cg.g alkoksikarbonilami no, Cj_g alkil stil foni lami no, arilsulfonilamino, Cj.g alkilsulfoni!aminometi1, aminokarbonilamino, mono- ali di(Cj_g)alkilaminokarbonilamino, mono- ali diarilaminokarbonilamino, pirolidilkarbonilamino, aminokarbonil, mono- ali di(C]_g)alkilaminokarbonil, Cj_g alkilaminosulfonil, aminosulfoni Imeti 1, ter mono- ali di(Cj_g)alkilaminosulfonilmetil.

Posebne vrednosti A¹¹ in A¹², z ozirom na formulo IIA, vključujejo vodik, metil, etil, benzil in amino. Kadar pomeni A^²-C, potem je boljše, da je skupina A¹* vodik ali metil.

Po možnosti R^², R^³ in R^ vsak pomeni vodik. Prednostne vrednosti za R¹® in R^, glede na formulo IIA, vključujejo vodik in metil.

Drugo podvrsto spojin po izumu predstavljajo spojine s formulo IIB, ter njihove soli oziroma predzdravila:

( I I B) v kateri γϊ pomeni dušik ali A^-C;

n je ničla, 1, 2 ali 3;

β2 pomeni kisik, žveplo ali N-R^3_;

A^ in A^ZZ neodvisno pomenita Cj_g alkil, Cg.g alkenil, Cg.g alkinil, C3.7 cikloalkil, aril, aril(Cj.g)alkil, C3.7 heterocikloalkil, heteroaril ali heteroaril(Cj_g)alkil, vsaka od teh skupin pa je lahko poljubno substituirana; ali vodik, halogen, ciano, triflurometil, Cj_g alkoksi, Cj.g alkiltio ali -NR^xR^y.

R^², r2³, r24, r26 j_n r27 _neodvisno pomenijo vodik ali Cj_g alkil; in

Primeri poljubnih substituentov na skupinah A^¹ in A^2 se ujemajo s tistimi, ki smo jih naznačili za skupine A¹¹ in A , z ozirom na formulo IIA. Posebne vrednosti A^ in A^^, glede na formulo IIB, vključujejo vodik, metil, etil in benzil.

Po možnosti R^^, r23 j_n r24 _vsa^ pomeni vodik. Prednostne vrednosti R^in r2\ glede na formulo IIB, vključujejo vodik in metil.

Nadaljno podvrsto spojin po izumu predstavljajo spojine s formulo IIC, ter njihove soli oziroma predzdravila:

(IIC) v katerih

Y^Z pomeni dušik ali A^-C pomeni dušik ali CH;

n je ničla, 1, 2 ali 3;

B³ pomeni kisik, žveplo ali N-R³³;

ϋΐ 0 0

A in A neodvisno pomenita Cj.g alkil, C₂_g alkenil, C₂_g alkinil, C₃_7 cikloalkil, aril, aril(Cj.g)alkil, C₃.y heterocikloalkil, heteroaril ali heteroaril(Cj.g)alkil, vsaka od teh skupin pa je lahko poljubno substituirana; ali vodik, halogen, ciano, triflurometil·, alkoksi, Cj_g alkiltio ali -NR^xR^y.

R³¹ pomeni -CH₂.CHR³⁴.NR³⁶R

Ί-6 ali

N-R r³2, r33, r34* r35, r36 p37 _neoc|_vj_sno pomenijo vodik ali

Cj_g alkil; in

R^x in R^ neodvsino pomenita vodik, ogljikovodik ali heterociklično skupino, ali pa R^x in R^ skupaj pomenita C₂_g alkilensko skupino.

O ί 00

Primeri poljubnih substituentov na skupinah A in A se ujemajo s tistimi, ki smo jih naznačili za skupine A¹¹ in A¹³, z ozirom na formulo IIA. Posebne vrednosti A³¹ in A^3Z, glede na formulo IIC, vključujejo vodik, metil, in amino.

Po možnosti R³³, R³³ in R³⁴ vsak pomeni vodik. Prednostne vrednosti R³^, R³®in R³? vključujejo vodik in metil.

Še nadaljno podvrsto spojin po izumu predstavljajo spojine s formulo IID, ter njihove soli oziroma predzdravila:

(IID) v kateri

H¹ pomeni dušik ali A⁴²-C n je ničla, 1, 2 ali 3;

B⁴ pomeni kisik, žveplo ali N-R^;

A⁴^ in A⁴² neodvisno pomenita Cj.g alkil, C£_g alkenil, C₂.g alkinil, ¢3.7 cikloalkil, aril, aril(Cj.g)alkil, C3.7 heterocikloalkil, heteroaril ali heteroaril(Cj_g)alkil, vsaka od teh skupin pa je lahko poljubno substituirana; ali vodik, halogen, ciano, triflurometjl, Cj_g alkoksi, Cj.g alkiltio ali -NR^xR^y.

R⁴^ pomeni -CH₂.CHR⁴⁴.NR⁴®R⁴⁷ ali skupino s formulo

R⁴², R⁴^, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴® in R⁴? neodvisno pomenijo vodik ali C|_g alkil; in

R^x in R^y neodvsino pomenita vodik, ogljikovodik ali heterociklično skupino, ali pa R^x in R^y skupaj pomenita C₂_g alkilensko skupino.

Primeri poljubnih substituentov na skupinah A⁴¹ in A⁴² se ujemajo s tistimi, ki smo jih naznačili za skupine A^¹ in a¹², z ozirom na formulo IIA. Posebne vrednosti A⁴* in A⁴², glede na formulo IID, vključujejo vodik in metil.

Po možnosti R⁴², R⁴^ in R⁴⁴ vsak pomeni vodik. Prednostne vrednosti R⁴^, R⁴⁶in R⁴⁷ vključujejo vodik in metil.

Specifične spojine, ki so v obsegu izuma, vključujejo:

2- [5-(2-benzi1tetrazol-5-i1 meti 1)-IH-indol-3-i1 2- {5-(l-benziltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il

N,N-dimetil-2N,N-dimetil-2N,N-dimetil-2etilamin; etilamin;

5-(1-meti 1tetrazol-5-iImeti 1)-IH-indol-3-il]etilamin; 5-(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]etilamin; 5-(1,2,4-triazol-l-iImeti!)-IH-indol-3-i1]etilamin;

N,N-dimetil-2-[5-(tetrazol-2-iImeti 1)-IH-indol-3-iljeti lamin;

N,N-dimetil-2·

N,N-dimetil-2

N,N-dimetil-25-(tetrazol-1-iImeti 1)-IH-indol-3-i1]etilamin;

5-(1-meti1-1,2,4-triazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]etilami n;

5-(1-metil-1,2,4-triazol-3-iImeti!)-IH-indol-3-ilJeti lamin;

N,N-dimetil-2-[5-(l ,2,3-triazol-1-iImeti!)-IH-i ndol-3-i etil amin;

3-(2-aminoetil)-5-(l-metiltetrazol-5-il)-benzo[b]tiofen;

3-(2-aminoetil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)-benzo(bjtiofen;

3- [2-(N,N-dimetilamino)etilj-5-(2-metiltetrazol-5-il)benzo(bjtiofen;

N, N-dimeti 1 -2-[5-(2-metilimidazol-1-iImeti T)-IH-i ndol-3-i1]etilamin;

N,N-dimeti1-2-[5-(imidazol-1-iImeti 1)-IH-i ndol-3-iljeti lamin;

N,N-dimeti1-2-(5-(2-meti1imidazol-1-il)-IH-indol-3-iljeti lami n;

N, N-dimeti1-2-[5-(2-eti1tetrazol-5-iImeti1)-lH-indol-3-iljeti lamin;

N, N-dimeti1-2-[5-(l-etiltetrazol-5-iImeti 1)-IH-indol-3-iljeti lamin; _LN, N-dimeti1-2-^5-(1,2,4-triazol-1-il)-lH-indol-3-il]etilamin;

1-meti 1-4-(5-(2-metilimidazol-1-il)-IH-indol-3-iljpiperidin;

1-metil-4-[5-(1,2,4-triazol-1-iImeti 1)-ΙΗ-indol-3-iljpiper idin;

4- [5-(2-metilimidazol-1 -i1)-IH-i ndol-3-i1jpiperidin;

4-[5-(1,2,4-triazol-1-iImeti 1)-lH-indol-3-iljpiperidin;

3- [5-(2-meti1imidazol-1-il)-IH-indol-3-il] pirolidin;

1-meti 1-3-[5-(2-meti1imidazol-1-il)-IH-indol-3-iljpirolidin;

4- [5-(imidazol-1-i1)-IH-indol-3-il]piperidin;

4-Γ.5-(1,2,3-tri azol -1 - i 1)-IH-indol-3-11jpiperidin;

1-meti 1 -4-C5-(imidazol-1-il)-IH-i ndol-3-iIjpiperidin;

1-metil-4-[5-{1,2,3-triazol-l-il)-lH-indo1-3-iljpiperidin;

1-meti 1-3-C5-(1,2,3-triazol-1-il)-IH-indol-3-iljpirolidin;

1-metil-3-[5-(2-metilimidazol-1-iImeti 1)-IH-indol-3-i1Jpirolidin;

1-meti 1-3-f 5-(imidazol-1-il)-IH-indol-3-iljpirolidin;

1-meti1-3-[5-(1,2,4-triazol-1-iImeti 1)-IH-i ndol-3-iljpirolidin;

1-metil-3-C5-(imidazol-1-ilmetil)-lH-indol-3-iljpirolidin;

N,N-dimeti1-2-[5-(2-aminoimidazol-1-il)-IH-indol-3-ilj etilamin;

N, N-dimeti 1-2-[5-(2-aminoimidazol-1-iImeti!)-IH-i ndol-3-iljeti lami n; N-metil-2-[5-(1,2,4-triazol-1-iImeti!)-IH-indol-3-ilJetil amin;

in njihove soli ter predzdravila.

Izum omogoča tudi farmacevtske sestavke, ki vsebujejo eno ali več spojin tega izuma, skupaj s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem. Po možnosti so te spojine v obliki dozirnih enot, takih kot tablete, pilule,

9i kapsule, praški, granule, sterilne parenteralne raztopine ali suspenzije, odmerjeni aerosolni ali tekoči razpršilci, kapljice, ampule, auto-injektorski naprave ali supozitoriji; za oralno, parenteralno, intranazalno, sublingvalno ali rektalno uporabo, ali za dajanje z inhalacijo ali insu14 flacijo. Za pripravo trdnih sestavkov, kot so tablete, mešamo glavno aktivno sestavino s farmacevtskim nosilcem, npr. običajnimi sestavinami za tabletiranje, takimi kot koruzni škrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kislina, magnezijev stearat, dikalcijev fosfat ali smole, ter drugimi farmacevtskimi razredčilci, npr. vodo, da nastane trdni predformulacijski sestavek, ki vsebuje homogeno zmes spojine tega izuma ali njeno netoksično farmacevtsko sprejemljivo sol. Ko te predformulacijske sestavke navajamo kot homogene, s tem mislimo, da je aktivna sestavina enakomerno dispergirana po sestavku, tako da sestavek z lahkoto podelimo najmanjše enako učinkovite oblike dozirnih enot, takih kot so tablete, pilule in kapsule. Trden predformulacijski sestavek nato podelimo v oblike dozirnih enot take vrste, kot smo jih opisali zgoraj, ki vsebujejo od 0,1 do prifbližno 500 mg aktivne sestavine tega izuma. Tablete ali pilule novega sestavka lahko prevlečemo ali sestavimo na drug nači, da dosežemo dozirno obliko, ki omogoča prednost dolgotrajnega delovanja. Na primer, tableta ali pilula lahko vsebuje notranjo ter zunanjo komponento odmerka, drugo v obliki ovojnice nad prvo. Te dve komponenti sta lahko ločeni z enterično plastjo, ki preprečuje dezintegracijo v želodcu in omogoča, da notranja komponenta preide v dvanajsternik nedotaknjena ali pa, da se sprošča zadrževano. Za take enterične plasti lahko uporabimo različne snovi ali prevleke, take snovi vključujejo več polimernih kislin in zmesi polimernih kislin s snovmi kot so šelak, cetilni alkohol in celulozni acetat.

Tekoče oblike za oralno dajanje ali pa uporabo z inječi ranjem, v katere lahko vstavimo nove sestavke tega izuma, vključujejo vodne raztopine, primerno odišavljene sirupe, vodne ali oljne suspenzije ter odišavljene emulzije s užitnimi olji, takimi kot je olje bombažnega semena, sezamovo olje, kokosovo olje ali kikirikijevo olje, kakor tudi eliksirje in podobne farmacevtske nosilce. Primerna sredstva za dispergiranje ali suspendiranje v vodnih suspenzijah vključujejo sintetične ali naravne smole, take kot tragakant, akacia, alginat, dekstran, natrijeva karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinilpirolidon ali želatina.

Primeren odmerek za zdravljenja migrene je približno 0,01 do 250 mg/kg na dan, boljše je približno 0,05 do 100 mg/kg na dan, ter predvsem približno 0,05 do 5 mg/kg na dan. Režim dajanja spojin je lahko od 1 do 4 krat na dan.

1,2,4-triazolne spojine tega izuma lahko pripravimo s postopkom, ki obsega presnovo reaktivnega derivata karboksilne kisline s formulo

R^a-C02H, s spojino bodisi s formulo III ali s formulo IV ali njeno soljo:

NHR^b

N

NHR^b ( IV) v kateri je ena od R^a, R& in R^c skupina s formulo A*, druga je skupina s formulo a², tretja pa je skupina s formulo -E-F, kot je določeno s sklicevanjem na zgoraj podano formulo I.

Primerni reaktivni derivati kisline R^COgH vključujejo estre, na primer (4.4 alkil estre, tioestre, na primer piridiltioestre, anhidride kislin, na primer (R^a-CO)2O, halide kislin, na primer kislinske kloride, orrtoestre, ter primarne, sekundarne in terciarne amide.

Prednost dajemo reaktivnem derivatu kisline R^a-CO2H, ki je iminoeterni derivat s formulo V:

RO

kjer je R Cj_₄ alkil.

Reagent s formulo III lahko nastane in situ, v reakcijski zmesi. Na primer, na reakcijo lahko učinkujemo z obdelavo spojine s zgornjo formulo V z alkil hidrazinom, npr. metil hirazinom, ki mu sledi primerna karboksilna kislina, taka kot mravljinčna kislina.

Običajno reakcijo izpeljemo tako, da reagente skupaj segrevamo, poljubno v topilu, na primer tetrahidrofuranu, dimetilformamidu ali nižjem alkanolu, takem kot je etanol, propanol ali izopropanol_t pri približno 20°C do 100°C, tekom približno 1 do 6 ur.

V primeru, da je R^a skupina s formulo -E-F in skupina F indolni del strukture FC, kot smo določili zgoraj, lahko reaktivni derivat karboksilne kisline s formulo HO2C-E-F pripravimo s pretvorbo spojine s formulo VI:

(VI) v kateri Q pomeni reaktivno karboksilatno skupino, E je pa kot smo ga definirali zgoraj, s spojino s formulo VII ali njeno karbonil-zaščiteno obliko:

(vn) v kateri je R^ kot smo določili zgoraj in R¹* ustreza skupini R¹, kot smo določili zgoraj ali pa pomeni skupino s formulo -CHg.CHR^D¹, v kateri je r\ kot smo določili zgoraj, pa pomeni skupino, ki jo premestimo brez težav; temu sledi, kjer je potrebno, N-alkiliranje s standardnimi metodao mi, da vstavimo skupino R .

Primerne karbonil-zaščitene oblike spojin s formulo VII vključujejo derivate dimetil acetala ali ketala.

Skupina v spojinah s formulo VII, ki jo brez težav zamenjamo, primerno pomeni atom halogena, po možnosti klor. Kadar je skupina R^ v spojinah s formulo VII, skupina s formulo -CHg.CHR^D¹, substituent D* zamenjamo in situ pod prevladujočimi reakcijskimi pogoji, da preskrbimo končni produkt s formulo I, v kateri R^ pomeni skupino s formulo -CHg.CHR^.NHg. Terminalno amino skupino lahko naknadno, če je želeno, nadalje spopolnimo s uporabo tehnik znanih v stroki, da dobimo spojino s formulo I, v kateri R^ pomeni zahtevano skupino s formulo -CHg.CHR^.NR^R^.

Reakcije spojin VI in VII lahko izpeljemo v eni stopnji (Fischerjeva indolna sinteza) ali s začetno stonjo brez ciklizacije, pri nižji temperaturi, da dobimo spojino s formulo VIII:

Q-E

(Vlil) v kateri so Q, E, R^ in R¹^ kot smo določili zgoraj, temu pa sledAciklizacija s uporabo primernega reagenta, takega kot poli fosfatni ester, da dobimo spojino s formulo Q-E-F.

Hidrazine s formulo VI lahko pripravimo iz ustreznih anilinov s formulo IX:

Q-E

(IX) v kateri sta Q in E kot smo določili zgoraj, z diazotiranjem, ki mu sledi redukcija. Diazotiranje tipično izpeljemo uporabljajoč natrijev nitrit/konc. HC1 ter nastali diazo produkt reduciramo in situ, s uporabo na primer kositrovega (II) klorida/konc. HC1 ali natrijevega sulfita/konc.HCl.

Aniline s formulo IX lahko pripravimo z redukcijo ustreznih nitro spojin s formulo X:

Q-E

(x) v kateri sta Q in E kot smo določili zgoraj, tipično s katalitičnim hidrogeniranjem ali s uporabo kositrovega (II) klorida.

Kadar niso komercialno raspoložljive, lahko nitro spojine s formulo X sintetiziramo s standardnimi metodami, ki so strokovnjakom dobro znane.

Tam kjer je R^a skupina s formulo -E-F in je skupina F indazolna skupina s strukturo FB, kot je zgoraj določeno, lahko reaktivni derivat karboksilne kisline s formulo HO₂C-E-F, pripravimo s ciklizacijo spojine s formulo XI:

(XI) v kateri so Q, E in R¹ kot smo določili zgoraj, D² pa pomeni skupino, ki jo lahko zamenjamo brez težav; temu sledi, kjer je potrebno, N-alkiliranje s standardnimi metodami, da uvedemo skupino R³.

Ciklizacijo spojine XI običajno izpeljemo v prikladnem organskem topilu pri povišani temperaturi, na primer v zmesi m-ksilena in 2,6-lutidina, pri temperaturi v območju 140°C.

Skupina D² v spojinah s formulo XI, ki jo brez težav odstranimo, primerno pomeni Cj.^ alkanoiloksi skupino, prednostno acetoksi. V primeru, p

da v želeni spojini s formulo XI D pomeni acetoksi, lahko to spojino na prikladen način pripravimo z obdelavo spojine s formulo XII:

(XII) v kateri so R¹, E in Q kot smo zgoraj določili, ali njenega zaščitenega derivata, s hidroksilamin hidrokloridom, ugodno v piridinu pri temperaturi refluksa topila; temu sledi acetiliranje z anhidridom ocetne kisline, primerno je v prisotnosti katalitičnih količin 4-dimetilaminopiridina, v v diklorometanu, pri sobni temperaturi.

N-formil zaščitene derivate vmesnega produkta s formulo XII lahko na običajen način pripravimo z ozonolizo derivata indola s formulo XIII:

(XIII) v kateri so R¹, E in Q kot smo določili zgoraj, ki ji sledi redukcija, prikladno je s uporabo dimetilsulfida.

Derivat indola s formulo XIII lahko pripravimo z metodami, ki so analogne tistim, ki jih opisujemo v priloženih primerih, ali s postopki dobro znanimi v stroki.

V alternativnem postopku lahko spojine triazola po izumu pripravimo z metodo, ki obsega reakcijo spojine s formulo XIV:

v kateri so a\ E in F kot so določeni v zahtevku 1, Hal pomeni halogen in dve od V^a, W^a, X^a, Y^a ter Z^a, za eno od njih je vezana skupina Hal, pomenita ogljik, ostale pa dušik, z reagentom, ki daje anion 'AS kjer je A^ckot smo predhodno določili.

Reagenti, ki lahko priskrbijo anion “A², vključujejo Grignardov reagent A²MgHal (kjer je Hal halogen), organobakrove (I) reagente, take kot LiA²2Cu, organolitijeve reagente A²Li, ali spojine, ki stabilizirajo anion s sosednjo, aktivirajočo skupino, tako kot esterska ali ketonska, ki se lahko pretvori v enolno. V tem primeru lahko sosedno estersko ali ketonsko funkcionalno skupino, po tem ko je proces končan, obdržimo ali jo pa lahko odstranimo. Na primer, estersko skupino lahko hidroliziramo in dekarboksiliramo.

Spojine 1,2,3-triazola po temu izumu lahko pripravimo s postopkom, ki obsega cikloadicijo alkina s formulo R^a-CsC-Rk z azidom s formulo RC-Νβ, kjer so R^a, R^ in R^c kot so določeni zgoraj.

Reakcijo cikloadicije lahko prikladno izvedemo v primernem topilu, kot je tetrahidrofuran, idealno s segrevanjem v avtoklavu, tekom 8 ur.

Spojine tetrazola po izumu lahko pripravimo s postopkom, ki obsega cikloadicijo nitrila s formulo N=C-R^ z azidom s formulo R^, kjer eden od R^ in R^e pomeni skupino s formulo A^, drugi je pa skupina s formulo -E-F, kot smo predhodno določili.

Reakcijo cikloadicije prikladno izvršimo s skupnim segrevanjem reaktantov pri povišani temperaturi, npr. pri temperaturi v območju 150°C, v primernem topilu, takem kot N-metilpirolid-2-onu, koristno je v prisotnosti trietilamin hidroklorida. Produkt, pridobljen v reakciji cikloadicije, bo običajno zmes izomerov, substituiranih z A* skupino na položaju 1 in 2 tetrazolnega obroča, ki ustrezajo strukturam IL oziroma IM, kot smo jih določili zgoraj. Te izomere lahko ločimo z običajnimi tehnikami, takimi kot je kromatografija.

V alternativnem postopku lahko tetrazolne spojine izuma pripravimo z metodo, ki vključuje reakcijo spojine s formulo R^e-L z derivatom tetrazola s formulo XV:

(xv) v kateri ena od R^ in R^e pomeni skupino s formulo A* in druga skupina s formulo -E-F, kot je določeno v zahtevku 1, L pa pomeni primerno izstopajočo skupino, v prisotnosti baze, take kot je trietilamin.

Izstopajoča skupina primerno pomeni halogen, npr. brom ali jod, ali derivat sulfonata, tak kot tozilat ali mezilat.

Reakcijo prikladno izpeljemo v primernem organskem topilu npr. acetonitrilu, pri sobni temperaturi.

Derivate tetrazola s formulo XV lahko pripravimo s cikloadicijo nitrila s formulo N^sC-Rd z natrijevim azidom, koristno je pod pogoji, ki smo jih zgoraj opisali za reakcijo med nitrilom N^C-R^ in azidom R^e-N₃, ki ji sledi nakisanje z anorgansko kislino kot je klorovodikova kislina.

V nadaljnem postopku lahko spojine po izumu, v katerih je skupina F indolna skupina s strukturo FC, kot smo jo definirali zgoraj, pripravimo z metodo, ki vključuje reakcijo spojine s formulo XVI:

a’

(XVI ) v kateri so V, W, X, Y, Z, A¹, in E kot smo zgoraj določili, s spojino s formulo VII, kot smo določili zgoraj, ali njeno karbonil-zaščiteno obliko npr. dimetil acetalom ali ketalom, ki ji sledi, kjer je potrebno, N-alkiliranje s standardnimi postopki, da vstavimo skupino R^.

Kot v primeru tiste med spojinami VI in VII, lahko reakcijo med spojinami XVI in VII izpeljemo v eni sami stopnji (Fischerjeva indolna sinteza) ali pa s začetno fazo brez ciklizacije, pri nižji temperaturi, da dobimo spojino s formulo XVII:

A

H (χνιι) v kateri so V, W, X, Y, Z, A*, A?, E, R? in R^ kot smo določili zgoraj, ki ji sledi ciklizacija s uporabo primernega reagenta npr. polifosfatnega estra.

Hidrazine s formulo XVI lahko pripravimo iz ustreznih anilinov s formulo XVIII:

A¹

(XVIII) v kateri so V, W, X, Y, Z, A¹, A^ in E kot smo določili zgoraj, z metodami analognimi tistim, ki smo jih zgoraj opisali s sklicevanjem na spojine s formulo IX.

Aniline s formulo XVIII lahko pripravimo iz ustreznih nitro spojin s formulo XIX:

(XIX) v kateri so V, W, X, Y, Z, A¹, A^ in E kot smo jih zgoraj definirali, z metodami analognim tistim, ki smo jih opisali zgoraj s sklicevanjem na spojine s formulo X.

Nitro spojine s formulo XIX lahko pripravimo z različnimi metodami, «r ki bodo strokovnjakom brez težav jasne. Na primer, v primeru, da V pomeni dušikov atom, bomo ustrezne spojine s formulo XIX lahko pripravili s pretvorbo aniona s formulo XX s spojino s formulo XXI:

A'

(xx) (XXI) v kateri so W, X, Y, Z, A^, in E kot smo določili zgoraj, pa pomeni skupino, ki jo z lahkoto premestimo.

V primeru, da je spojina XX derivat triazola ali tetrazola, lahko njegov anion nastane tako, da reakcijo izvršimo v bazi, taki kot trietilamin. V primeru, da je spojina derivat imidazola, lahko njegov anion ustrezno proizvedemo, če reakcijo izvedemo v natrijevem hidridu, uporabljajoč N,N-dimetilformamid kot topilo. V primeru, da so soli spojine s formulo XX komercialno raspoložijive, npr. natrijeva sol 1,2,4-triazola, te koristno uporabimo v raztopini v Ν,Ν-dimetilformamidu, namesto samih spojin s formulo XX, ne da bi v reakcijsko zmes morali dodati še baze.

Skupina v spojinah s formulo XXI, ki jo zlahka premestimo, je

O primerno atom halogena, prednost dajemo bromu, razen kadar je skupina D neposredno vezana na aromatski obroč, tj. kadar E pomeni vez - v tem primeru je prednostno fluor.

če nitro spojine s zgornjo formulo XXI niso komercialno raspoložijive, jih lahko pripravimo s postopki, ki so analogni tistim opisanim v priloženih primerih, ali pa z metodami dobro znanimi v stroki.

V alternativnem pristopu derivatom 1,23-triazola, lahko nitro spojine s formulo XIX pripravimo iz tistih s zgornjo formulo X, s primerno modifikacijo skupine Q, uporabljajoč na primer metode analogne tistim, ki smo jih opisali zgoraj, s sklicevanjem na spojine s formulami III in IV. Tako na primer, ker Q v spojinah s formulo X pomeni reaktivno karboksilatno skupino, spojine s formulo XIX lahko pripravimo iz njih, s presnovo s spojino s formulo A^-C(=NNHA^)NH2 ali A^-C(^NNHgJNHA^.

V še nadaljnem postopku, lahko spojine po izumu, v katerih je skupina F indazolna skupina s strukturo FB, kot smo jo določili zgoraj, pripravimo z metodo, ki obsega ciklizacijo spojine s formulo XXII:

(XXI I ) v kateri so V, W, X, Y, Z, A¹, A², E in R¹ in D² kot je določeno zgoraj, ki ji sledi, tam kjer je potrebno, N-alkiliranje s standardnimi metodami,

O da vstavimo skupino R.

Kot v primeru ciklizacije spojine XI, to v primeru spojine XXII prikladno dosežemo v primernem organskem topilu pri povišani temperaturi, na primer v zmesi m-ksilena in 2,6-lutidina, pri temperaturi v območju 140°C.

Spojine s formulo XXII lahko na primer pripravimo iz ustrezne spojine s formulo XXIII:

v kateri so V, W, X, Y, Z, A^, A², E in R^ kot smo določili zgoraj, ali njenega zaščitenega derivata, ki ga lahko po potrebi pripravimo iz ustrezne spojine s formulo XXIV:

(XXIV)

H v kateri so V, W, X, Y, Z, A^, 2, E in R^ kot smo določili zgoraj, s uporabo metod, ki smo jih zgoraj opisali s sklicevanjem na spojine s formulo XII in XIII. Tako na primer, ker Q v spojinah s formulo XIII pomeni reaktivno karboksilatno skupino, derivate 1,2,4-triazola s formulo XXIV lahko pripravimo iz njih, z reakcijo s spojino s formulo A²Ct-NNHAbNH² ali A²-C(=NNH₂)NHA¹.

Po še enem nadaljnem postopku lahko spojine po izumu, v katerih je skupina F benzofuranova ali benztiofenska skupina, pripravimo z metodo, ki obsega ciklizacijo spojine s formulo XXV: _L

(XXV) v kateri so V, W, X, Y, Z, A¹, A², E in R² kot je določeno zgoraj, B^a pomeni kisik ali žveplo in R²^ ustreza skupini R^ kot je definirana zgoraj ali pa razen tega pomeni prekursorsko skupino, kot pojasnjujemo spodaj; temu sledi, kjer je potrebno, pretvorba skupine R^C1 v želeno skupino R z običajnimi načini.

Ciklizacijo običajno izvršimo uporabljajoč polifosforno kislino ali poli fosfatni ester, koristno je pri povišani temperaturi.

Spojine s formulo XXV lahko pripravimo s pretvorbo spojine s formulo XXVI s spojino s formulo XXVII:

(XXVI) (XXVII) v kateri so V, W, X, Y, Z, A¹, A², E, B^a, R² in R²^ kot smo določili zgoraj, Hal pa pomeni halogen.

Reakcijo običajno izvedemo v prisotnosti baze, take kot je natrijev hidroksid.

Hidroksi in merkapto derivate s formulo XXVI lahko pripravimo z različnimi metodami, ki bodo strokovnjakom brez težav jasne. Po eni taki metodi, pretvorimo anion spojine s formulo XX, kot smo jc določili zgoraj, s spojino s formulo XXVIII:

(XXV III) v kateri so D³, E in B^a kot smo določili zgoraj, da dobimo intermediat s formulo XXVI, v kateri je V dušik.

Če spojine s formulo XXVII in XXVIII niso komercialno raspoložljive, jih lahko pripravimo s standardnimi postopki dobro znanimi v stroki.

Razumljivo je, da lahko katerokoli spojino s formulo I, začetno pridobljeno s katerimkoli od zgornjih postopkov, kjer je primerno kasneje predelamo v nadaljno spojino s formulo I, s tehnikami znanimi v stroki. Seveda je, kar bo cenjeno, spojina s zgornjo formulo XV, v kateri je R^ skupina s formulo -E-F, sama po sebi spojina s formulo I, v kateri je vodik, A² pa pomeni nevezani elektronski par. Zlasti lahko začetno pridobljeno spojino s formulo I, v kateri je R³ vodik, pretvorimo v spojino s formulo I, v kateri R³ pomeni Ομθ alkil, Cg.g alkenil ali C£_g alkinil s standardnimi tehnikami, takimi kot alki 1iranje, na primer z obdelavo z alkil jodidom, npr. metil jodidom, tipično pod baznimi pogoji, npr. natrijev hidrid v dimetilformamidu ali trietilamin v acetonitrilu. Podobno lahko začetno pridobljeno spojino s formulo I, v kateri R¹ pomeni skupino s formulo -CHč.CHR^.NHč, pretvorimo v spojino s formulo I, v kateri R¹pomeni skupino s formulo -CHg.CHR^.NR^, kjer sta R& in R? kot smo jih določili zgoraj, z izjemo vodika, na primer z običajnimi tehnikami Nalkiliranja ali fi-ariliranja, npr. z obdelavo s primernim aldehidom, v prisotnosti reducenta, takega kot je natrijev cianoborhidrid.

Kadar zgoraj opisani postopki priprave spojin po izumu povzročijo nastajanje zmesi stereoizomerov, lahko te izomere ločimo z običajnimi te27 hnikami, takimi kot je preparativna kromatografija.

Nove spojine lahko pripravimo v racemski obliki, ali pa kot posamezne enantiomere, bodisi z enentiospecifično sintezo, bodisi z ločevanjem. Nove spojine lahko na primer ločimo v njihove sestavne enantiomere s standardnimi tehnikami, takimi kot je tvorba diastereoizomernih parov, s tvorbo soli z optično aktivno kislino, tako kot (-)-di-p-toluoil-d-vinska kislina in/ali (+)-di-p-toluoil-l-vinska kislina, ki ji sledi frakcijska kristalizacija ter regeneracija proste baze. Nove spojine lahko ločimo, tudi s tvorbo diastereoizomernih estrov ali amidov, ki ji sledi kromatografsko ločevanje ter odstranitev kiralnih pomožnih reagentov.

Za časa katerekoli od zgornjih sekvenc sinteze je lahko nujno in/ali želeno zaščititi občutljive ali reaktivne skupine katerekoli od vključenih molekul. To lahko dosežemo z običajnimi zaščitnimi skupinami, takimi kot so tiste, opisane v Protective Groups in Organsic Chemistry, ed. J.F.M. McOmie, Plenum Press, 1973; in T.W.Greene, Protective Groups in Organic Sjnthesis, John Wiley & Sons, 1981. Zaščitne skupine lahko odstranimo v prikladni kasnejši fazi, uporabljajoč metode znane iz stroke.

Alternativno lahko določene izmed funkcionalnih skupin na želenem produktu izpeljemo skozi reakcijsko sekvenco kot prekursorske skupine, ter jih nato regeneriramo iz teh prekursorskih skupin v kasnejši stopnji celotne sinteze. Na primer, kjer v želeni spojini s formulo I pomeni skupino s formulo -(CHglgNMg» ta skupina lahko nastane iz ciano prekursorja -CH₂CN z redukcijo, s uporabo na primer boran/tetrahidrofurana. Ciano prekursor lahko skozi reakcijsko sekvenco gre kot metilna skupina -CH₃, katero lahko ustrezno presnovimo v -CH₂CN z obdelavo z N-bromosukcinimidom in benzoil peroksidom, v prisotnosti močnega svetlobnega vira, ki ji sledi pretvorba nastalega bromo intermediata z natrijevim cianidom v dimetilsulfoksidu.

Naslednji primeri ilustrirajo pripravo spojin po izumu.

Zmožnost preizkusnih spojin, da se vežejo na 5-HTj-podobne receptorje, smo merili z membranami pripravljenimi iz prašičjega caudate , s uporabo postopka, ki so ga opisali v J. Neurosci., 1987, 4, 894. Vezavo smo določili s 2 nM 5-hidroksitriptamin kreatinin sulfatom, 5-[l,2-³H(N)J kot radioaktivnim ligandom. V preizkus smo vključili cianopindolol (100 nm) in mezulergin (100 nm), da bi blokirali 5-HTj_A, oziroma 5-HTjq vezavna mesta. Koncentracija spojin iz priloženih primerov, potrebna da zamenjamo 50% specifične vezave (IC5) je v vsakem primeru pod 1 )uM.

Aktivnost preizkusnih spojin, kot agonistov 5-HTj-podobnih recep28 torjev, smo merili kot njihovo sposobnost, da posredujejo v kontrakciji safenozne vene New Zealandskih belih zajcev, uporabljajoč postopek, ki so ga opisali v Arch. Pharm., 1990, 342, 111. Agonistično učinkovitost smo izračunali kot -logjgECgg (pEC₅₀) vrednosti, iz krivulj odstotnega 5-HT (ljjM) odgovora proti določeni koncentraciji agonista. Odkrili smo, da imajo v tem preizkusu spojine iz priloženih primerov pECgg vrednosti v nobenem primeru manjše od 5,0.

PRIMER 1

2-[5(2-benziltetrazol-5-ilraetil)-lH-indol-3-il]etilarain.oksal at

1. 4-hidrazinbenzilcianid. hidroklorid

Raztopino NaNO₂ (80 g, 1,16 mol) smo med mešanjem po kapljicah dodali ohlajeni (-10°C) suspenziji 4-aminobenzil cianida (153,5 g, 1,16 jnol) v koncentrirani HC1 (1500 ml), s tako hitrostjo, da se temperatura ni dvignila nad -10°C. Zmes smo mešali pri -10°C 0,25 ure preden smo jo hitro filtrirali pod vakuumom v lij za dodajanje. Raztopino smo po delih dodali tekom 0,25 ure zmesi SnCl₂.2H₂0 (1,05 kg, 4,64 mol) v koncentrirani HC1 (800 ml), ki smo jo hitro mešali, vzdržujoč temperaturo pod -5°C. Pustili smo, da se je zmes segrela na sobno temperaturo in jo mešali 0,25 ure preden smo oborino barve peska filtrirali pod vakuumom in sprali z etrom (5 x 500 ml). Nastalo trdno snov smo sušili nad P₂0g v vakuumski pečici 16 ur, da smo dobili naslovno spojino (213 g, 100%), tal. 181-183°C; *H NMR (360MHz, D₂0) δ 3,90 (2H, s, CH₂); 7,06 (2H, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,40 (2H, d, J = 8,7Hz, Ar-H).

2. 2-(5-ciano&etil-lH-indol-3-il)etilani n. hidroklorid

4-klorobutanal dimetilacetal (37,07 g, 0,24 mol) smo med mešanjem dodali ratopini 4-hidrazinobenzil cianid hidroklorida (47,0 g, 0,26 mol) v EtOH/H₂O (5:1;21) in refluktirali 4,5 ur. Reakcijsko zmes smo uparili do suhega'pod vakuumom, dodali MeOH (250 ml) in zmes 10 ur pustili stati pri 0°C. Nastalo bledorumeno oborino smo filtrirali pod vakuumom, sprali s Et₂0/Me0H (5:1; 2 x 100 ml) in sušili. Produkt smo uporabili, ne da bi ga nadalje očistili (24,1 g, 40%), tal. 239-241°C; R_f 0,4 v CH₂C1₂/EtOH/NH₃(40:8:1); ^JH NMR (360mHz, D₂0) 3,18 (2H, t, J = 7,1Hz CH₂); 3,36 (2H, t, J = 7,1Hz, CH₂); 4,02 (2H, s, CH₂); 7,22 (IH, dd, J = 1,5 in 8,4Hz, Ar-H);

7,36 (IH, s, Ar-H); 7,56 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,66 (IH, s, Ar-H).

•r

3. 2-(5-tetrazol-5-i1aetiT-lH-indo1~3-il)etilanin

Raztopino 2-(5-cianometil-lH-indol-3-il)etilamin hidroklorida (2,5 g, 10,6 mmol), trietilamin hidroklorida (2,2 g, 16,0 mmol) in natrijevega azida (2,1 g, 32,2 mmol) v l-metilpirolidin-2-onu (30 ^lml) smo segrevali pri 140°C 8 ur. Dodali smo 5 M klorovodikovo kislino (3 ml) ter topila odstranili z destilacijo pod vakuumom. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu z EtOH/Et₂O/H₂O/NH3 (20:30:8:1) kot eluentom, da smo dobili naslovni tetrazol (1,76 g, 69%); δ(360ΜΗζ, CD3OD) 3,06 (2H, t, J = 7,2Hz, CH₂); 3,19 (2H, t, J = 7,2Hz, CH₂); 4,29 (2H, s, CH₂); 7,07 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,13 (IH, s, Ar-H); 7,29 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,44 (IH, s, Ar-H).

4. N-tert-buti 1 oksi karbonil -2-(5-tetrazol -5-ilaetil-lH-indol -3iljetilaain

Suspenziji 2-(5-tetrazol-5-ilmetil-lH-indol-3-il)etilamina (1,76 g, 7,27 mmol) v suhem CH₂C1₂ (40 ml) smo med mešanjem dodali trietilmin (1,5 g, 14,9 mmol) in (BOC)₂O (1,9 g, 7,3 mmol) ter zmes mešali 16 ur. Topilo smo odstranili pod vakuumom in ostanek kromatografirali na silikagelu ob eluciji z EtOH/Et₂O/H₂O/NH3 (20:60:8:1), da smo dobili naslovni produkt (1,6 g, 64%); δ (360MHz, CD3OD) 1,41 (9H, s, 3 od CH3); 2,87 (2H, t,J = 7,4Hz, CH₂); 3,30 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂) 4,32 (2H, s, CH₂) 6,99 (IH, d, J = 8,3Hz, Ar-H); 7,04 (IH, s, Ar-H); 7,26 (IH, d, J = 8,3, Ar-H); 7,49 (IH, s, Ar-H).

5. N-tert-buti 1 oksi karbonil -2- [ 5-(2-benziltetrazol-5-ilaetH)-lHindol-3-i l] et i 1 aai n in N- tert-but iloksikarboni 1 -2-15-(l-benzi 1 tetrazo 1 -5HaetH)-lH-indol-3-il]etilaain

Benzil bromid (0,31 g, 1,8 mmol) smo dodali raztopini tetrazola iz stopnje 4 (0,62 g, 1,8 mmol) in trietilamin (0,37 g, 3,6 mmol) v suhem acetonitrilu (20 ml). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri, segrevali pri 70°C 1 uro in nato mešali pri sobni temperaturi 16 ur. Topilo smo odstranili pod vakuumom in ostanek kromatografirali skozi silikagel ob eluciji s CH₂Cl₂/MeOH (97:3), da smo dobili 2 ločena benziltetrazola. Manj polarni izomer smo identificirali kot 2-benziltetrazol (0,17g, 22,4%); 8(360MHz,CD₃Cl₃) 1,43 (9H, s, 3 od CH₃); 2,90 (2H, t, J » 6,8Hz, CH₂); 3,41 (2H, br t, CH₂); 4,32 (2H, s, CH₂); 5,70 (2H, s CH₂Ph); 7.00 (IH, s, Ar-H); 7,15 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,28 (IH, d, J = 8,4HZ, Ar-H); 7,34 (5H, s, Ar-H); 7,50 (IH, s, Ar-H); 7,96(1H, br s, NH).

Polarnejšo komponento smo določili kot 1-benziltetrazol (0,2 g,

26,4%) δ (360MHz, CDC1₃) 1,43 (9Η, s, 3 od CH3); 2,88 ( 2H, t, J = 7,0Hz,

CH₂); 3,40 (IH; br t, CH₂); 4,26 (2H, s, CH₂); 5,29 (2H, s, CH₂-Ph); 6,92 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,01-7,05 (3H, m, Ar-H); 7,27-7,30 (5H, m, ArH); 8,08 (IH, br s, NH).

6. 2- [5-(2-benziltetrazol-5-ilBietH)-lH-indol-3-H ] etilasin.oksalat

Raztopini manj polarne komponente, ki smo jo izolirali v stopnji 5 (0,17 g, 0,4 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml), smo dodali trifluoroocetno kislino (1,5 ml) in mešali pri sobni temperturi 1 uro. Topila smo odstranili pod vakuumom in ostanek kromatografiral i skozi silikagel ob eluciji s CHglg/EtOH/N^ (40:8:1), da smo dobili naslovni tetrazol. Pripravili smo sol oksalne kisline (65 mg); tal. 169-171°C; (najdeno: C, 59,23; H, 5,07; N, 19,60. C₁₉H₂₀N₆.l,05 (C₂H₂O₄) zahteva C, 59,36; H, 5,22; N, 19,68%); δ (360MHZ, D₂0) 3,09 (2H, t, J * 6,9Hz, CH₂); 3,29 (2H, t, J 6,9Hz, CH₂); 4,30 (2H, s, CH₂); 5,77 (2H, s, CH₂); 7,11 (IH, dd, J = 1,6 in 8,4H, Ar-H); 7,28 (IH, s, Ar-H); 7,32-7,34 in 7,39.7,41 (5H, m, Ar-H); 7,43 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,51 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 2

2-(5-(1-benzi1tetrazol-5-i1meti1)-IH-indol-3-i1]eti1amin. hidroklorid.l/2hidrat

Pripravili smo hidrokloridno polhidratno sol; tal. 210-213°C; (najdeno: C, 60,39; H, 5,88; N, 22,14. C₁₉H_2ON₆.HC1.1/2H₂O zahteva C, 60,39; H, 5,87; N, 22,24%); δ (250MHz, D₂0) 3,02 (2H, t, J = 68Hz, CH₂); 3,19 (2H, t, J - 6,8Hz, CH₂); 4,44 (2H, s, CH₂); 5,60 (2H, s, CH₂); 6,95-7,02 (3H, m, Ar-H); 7,16-7,25 (4H, m, Ar-H); 7,28 (IH, s, Ar-H); 7,40 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H).

PRIMER 3

N,N-diraetil-2- C5-(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-IH-indol-3-il J eti lamin, oksalat

1. H-tert-butiloksikarboni1-2-[5-(2-meti1 tet razo 1-5iImetil)lH-indol-3-il) etil ami n in N-tert-butiloksikrbonil-2-(5-(l-metHtetrazol-5i Imet il- IH- i ndo 1-3-il]etil amin

Raztopini tetrazola iz stopnje 4, primer 1 (0,95 g, 2,78 mmol) in trietilamina (0,56 g, 5,5 mmol) v suhem acetonitrilu (15 ml) smo med mešanjem dodali metil jodid (0,44 g, 3,1 mmol). Po 10 urah smo dodali nadaljni ekvivalent metil jodida in mešali še 16 ur. Topilo smo odstranili pod vakuumom in ostanek kromatografirali na silikagelu z ejuentom CH₂C1₂/MeOH (97:3), da smo dobili naslovno zmes 1- in 2-metiItetrazolov 0,6 g, 61%); δ (360MHz, COC1₃) 1,43 (9H, m, 3 od CH₃); 2,89-2-92 (2H, m, CH₂); 3,38-3,48 (2H, m, CH₂); 3,83 (2H, s, CH₂); 4,28 in 4,40 (celotni 3H, s, CK₃); 6,98 in 7,17 (celotni IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,02 in 7,06 (celotni IH, s, Ar-H); 7,30 in 7,31 (celotni IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,43 in 7,54 (celotni IH, s, Ar-H); 8,00 in 8,10 (celotni IH, br s, NH).

2. 2-[5-(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3~il]etilamin in 2[5-(l-metiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol -3-il] etil ami n

Pripravili smo ga iz predhodnih metiltetrazolov, uporabljajoč postopek opisan v stopnji 6, primer 1. Surov produkt smo kromatografirali na silikagelu z eluentom CH₂C1₂/EtOH/NH₃ (40:8:1), da smo dobili 2 ločeni komponenti. Manj polarni produkt (0,1 g, 24%) smo identificirali kot 2metiltetrazol; δ (360MHz, COC1₃, 1,38 (9H, s, 3 od CH₃); 2,88 (2H, t, J = 6,6Hz, CH₂); 3,00 (2H, t, J = 6,6Hz, CH₂); 4,28 (3H, s, CH₃); 4,33 (2H, s,

CH₂); 7,00 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,06 (IH, d, J = 2,1Hz, Ar-H); 7,17 (IH, cT, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,56 (IH, s, Ar-H); 8,04 (IH, br s, NH).

Bolj polarni produkt (0,13 g, 31%) smo identificirali kot 1metiltetrazol; δ (360MHz, CDC1₃) 1,38 (9H, s, 3 od CH₃); 2,86 (2H, t, J =

6,6Hz, CH₂); 3,00 (2H, t, J = 6,6Hz, CH₂); 3,82 (3H, s, CH₃); 4,40 (2H, s,

CH₂); 6,98 (IH, dd, J = 1,6 in 8,3Hz, Ar-H); 7,06 (IH, d, J = 1,6Hz, ArH); 7,31 (IH, d, J « 8,3Hz, Ar-H); 7,41 (IH, s, Ar-H); 8,18 (IH, br s, NH).

3. Ν,Ν-dimet i 1 -2-[5-(met i 1 tetrazo 1 -5-imet il)-IH- indol-3-il] et i 7amin.oksalat

Raztopino formaldehida (80 mg 30% raztopine) v metanolu (15 ml) smo ¹med mešanjem dodali raztopini 2- 5-(2-meti1tetrazol-5-i1 meti1)-IH-indol-3il etilamina (0,1 g, 0,4 mmol), NaCNBH₃ (60 mg) in ledoceta (0,12 g) v metanolu (15 ml). Raztopino smo mešali 2 uri, naalkalili z raztopino K₂C0₃in MeOH odstranili pod vakuumom. Surov produkt, ki smo ga dobili po ekstrakciji z etil acetatom in odstrantitvi topila, smo kromatografirali na silikagelu z eluentom CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (40:8:1), da smo dobili želeni N,Ndimetiltriptamin (96 mg, 87%). Pripravili smo oksalatno sol: tal. 185187°C (MeOH/Et₂O); (najdeno: C, 54,42; H, 5,74; N, 22,53. C₁₅H₂qN₆.C₂H₂O₄zahteva C, 54,54; H, 5,92; N, 22,45%); δ(360MHz, D₂0) 2,91 (6H, s, 2 od CH₃); 3,21 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 4,47 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 4,30 (3H, s, CH₃); 4,34 (2H, s, CH₂); 7,17 (IH, dd, J = 1,5 in 8,4Hz, Ar-H); 7,33 (IH, s, Ar-H); 7,48 (IH, d, J » 8,4Hz, Ar-H); 7,59 (IH s, Ar-H).

PRIMER 4

Ν,Ν-diraetil-2-[5-(1-metiltetrazol-5-ilmetil)-IH-indoi-3-il] etilamin.oksalat

Pripravili smo ga iz 2-E5-(1-meti1tetrazol-5-iImeti 1)-IH-indol-3-i1j etilamina (0,125 g, 0,49 mmol), uporabljajoč postopek opisan v stopnji 3, primer 3. Pridobljeno prosto bazo smo pretvorili v sol oksalne kisline in prekristalizirali iz MeOH/Et₂O, tal. 176-177°C; (najdeno: C, 54,21; H, 5,84; N, 22,36. C₁₅H₂₀N₆.C₂H₂0₄ zahteva C, 54,54; H, 5,92; N, 22,45%);δ (360MHz, D₂0); 2,91 (6H, s, 2 od CH₃); 3,21 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 3,40 (2H, f, J = 7,4Hz, CH₂); 4,00 (3H, s, CH₃); 4,43 (2H, s, CH₂); 7,13 (IH, dd, J » 1,5 in 8,4Hz, Ar-H); 7,35 (IH, s, Ar-H); 7,50 (IH, d, d = 8,4Hz, Ar-H); 7,54 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 5

N,N-dimetil-2-[ 5-(l,2,4-triazol-l-ilraetil)-lH-indol-3-il J etilamin.oksalat l/2hidrat

1. l-(4-nitrofenil )aeti1-1,2,4-triazol

4-nitrobenzilbromid (21,6'g, 0,1 mol) smo dodali med hitrim mešanjem suspenziji natrijeve soli 1,2,4-triazola (9,1 g, 0,1 mol) v brezvodnem DMF (100 ml) in zmes mešali pri sobni temperaturi 16 ur. Dodali smo etil acetat (400 ml) in potem vodo (250 ml) ter ločili plasti. Organsko fazo smo sprali z vodo (3 x 250 ml), sušili (MgSO^) in uparili. Ostanek smo kromtografirali na silikagelu z etil acetatom kot eluentom, da smo dobili naslovni produkt (10,6 g, 52%); tal. 98-100°C. δ (360MHz, CDCI3) 5,47 (2H, s, CH₂); 7,40 (2K, d, J = 9Hz, Ar-H); 8,02 (IH, s, Ar-H); 8,18 (IH, s, Ar-H); 8,23 (2H, d, J = 9Hz, Ar-H).

2. l-(4-aniinofenil)ii)etH-l,2,4-triazol .hidroklorid

Raztopino l-(4-nitrofenil)metil-1,2,4-triazola (10,0 g, 49 mmol) v etanolu (50 ml), etil acetatu ( 50 ml), 5M HCl (10 ml) in vodi (10 ml) smo hidrogenizirali preko 10% Pd/C (1,0 g) pri 40 p.s.i v Parrovem aparatu, dokler nismo opazili zvišanje za 188 p.s.i. (približno 10 minut). Katalizator smo odstranili s filtracijo skozi hiflo, topilo pa pod vakuumom. Ostanek smo azeotropirali z etanolom (x 2) da smo dobili naslovni amin hidroklorid (10,6 g, 100%) δ (360MHz, D₂O) 5,53 (2H, s, CH₂); 7,37-7.48 (4H, m, Ar-H); 8,12 (IH, s, Ar-H); 8,66 (IH, s, Ar-H).

3. 1 - (4-hidrazi nof eni 1 )met il-1,2,4 -triazo 1

Raztopini predhodnega amin hidroklorida (10,0 g, 48 mmol) v koncentrirani HCl (40 ml) smo dodali raztopino natrijevega nitrita 83,28 g, 48 mmol) v vodi (20 ml), s tako hitrostjo, da temperatura ni presegla -10°C. Po končanem dodajanju smo raztopino mešali pri 0°C 0,25 ure in jo nato med hitrim mešanjem po delih dodali raztopini SnCl₂.2H₂O (40 g) v koncentrirani HCl (40 ml). Raztopino smo segreli na sobno temperaturo in naalkalili z 20% vodno raztopino NaOH. Raztopino smo ekstrahirali z etil acetatom (3 x 250 ml) in združene ekstrakte sušili (MgSO^) ter filtrirali skozi hiflo. Razotpino smo uparili do suhega, da smo dobili želeni hidrazin (5,0 g, 56%) tal. 109-112°C. 5 (360MHz, D₆-DMS0) 3,93 (2H, br s, NH₂); 5,20 (2H, s CH₂); 6,73 (2H, d, -J = 8Hz, Ar-H); 7,08 (2H, d, J = 8Hz, Ar-H); 7,92 (IH, s, Ar-H); 8,57 (IH, s, Ar-H).

4. 2-[5-(l,2,4-triazol-l-i1aetil)-lH-indol-3-iT]etilaain

Raztopini predhodnega hidrazina (5,0 g, 26,4 mmol) v etanol/vodi (5:1, 180 ml) in 5M HC1 (4,5 ml) smo med mešanjem dodali 4-klorobutanal dimetilacetal (3,22 g, 21,1 mmol) ter raztopino refluktirali ure. Topila smo odstranili pod vakuumom in ostanek kromatografirali na silikagelu, ob eluciji s CH₂Cl₂(EtOH/NH₃ (30:8:1), da smo dobili želeni triptamin (2,4 g, 38%). δ (360MHz, CDC1₃) 2,90 (2H, t, J » 7Hz, CH₂); 2,99 (2H, t, J = 7Hz, CH₂); 5,43 (2H, s, CH₂); 7,10 (IH, s, Ar-H); 7,11 (IH, d, J = 8,Hz, Ar-H);

7,39 (IH, d, J = 8Hz, Ar-H); 7,57 (IH, s, Ar-H); 7,94 (IH, s, Ar^H); 8,08 (IH, s, Ar-H).

5. N_tN-diaetil-2-[5-(l₁2,4-triazol-l-Haetil)-lH-indol-3-ilJetHaain.oksalat.1/2 hidrat

Zmesi predhodnega triptamina (0,36 g, 1,5 mmol), NaCNBH₃ (0,225 g,

3,6 mmol) in ledoceta (0,45 g) v metanolu (10 ml) smo dodali raztopino formaldehida (37% w/w raztopina, 0,19 g) v metanolu (10 ml). Zmes smo pri sobni temperaturi mešali 2 uri, preden smo dodali nasičeni K₂CO₃ (50 ml) ter uparili metanol. Ostanek smo ekstrahirali z etil acetatom (3 x 100 ml) in združene ekstrakte sprali s slanico (100 ml), sušili (K₂CO₃) in uparili. Surov produkt smo kromatografirali na silikagelu s CH₂Cl₂/EtOH/NH₃(20:8:1) kot eluentom, da smo dobili prosto bazo naslovne spojine (0,21 g, 52%), Pripravili smo oksalatno polhidratno sol, tal. 165-167°C (MeOH/Et₂O); (najdeno: C, 55,53; H, 6,04; N, 18,59. C₁₅H_igN₅.®2^2θ4·0»55H₂O zahteva C, 55,29; H, 6,03; N, 18,96%); m/e 269 (M+); δ (360MHz, 0₂0) 2,91 (6H, s, NMe₂); 3,22 (2H, t, J = 7Hz, CH₂); 3,47 (2H, t, J = 7Hz, CH₂); 5,52 (2H, s, CH₂); 7,21 (IH, dd, J = 1,6 in 8,4 Hz, Ar-H);

7,36 (IH, s, Ar-H); 8,56 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 6

N,N-dimetil-2-[5-(1,2,3,4-tetrazol-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]etilamin.oksalat r

1. l-(4-nitrofenil)aetil-1,2,3,4~tetrazol in 2-(4-nitrofenil)ateti1-l,2,3,4-tetrazol

4-nitrobenzol (15,42 g, 71,3 mmol) smo med mešanjem dodali raztopini

ΙΗ-tetrazola (5,0 g‘, 71,3 mmol) in trietilamina (7,9 g, 78,0 mmol) v acetonitrilu (100 ml). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 16 ur, topilo odstranili pod vakuumom in ostanek kromatografirali na silikagelu, ob eluciji z diklorometanom, da smo dobili 2-izomere. 2-alkilirani produkt smo dobili kot manj polarni produkt (2,47 g, 17%); δ (360MHz, CDClg) 5,92 (2H, s, CH₂); 7,53 (2H, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 8,25 (2H, d, J = 8,7Hz, ArH), 8,56 (IH, s, Ar-H). Polarnejši produkt, glavni izomer, smo identificirali kot produkt 1-alkiliranja (11 g, 75%); δ (360MHz, CDClg) 5,73 (2H, s, CH₂); 7,46 (2H, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 8,27 (2H, d, d= 8,7Hz, Ar-H); 8,64 (IH, s, Ar-H).

2. 2-(4-ae/nofen/77eet77-2,2,3,4-tetrazo7. hidroklorid

2-(4-nitrofenil)metil-l,2,3,4-tetrazol (2,47 g, 12,1 mmol) smo hidrogenizirali kot smo opisali v primeru 5, stopnja 2. Produkt (2,55 g, 100%) smo dobili kot hidrokloridno sol; δ(250MHz, 0₂0) 5,86 (2H, s, CH₂);

7,40 (2H, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,36 (2H, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 8,74 (IH, s, Ar-H).

3. N,N-dimetil~2-[5(l,2,3,4-tetrazol-2-ilfoetil)-l-H-indol-3-i1]etilamin. oksalat

Predhodni amin smo pretvorili v naslovno spojino, uporabljajoč splošne postopke, ki smo jih opisali v primeru 5, stopnje 3-5. Pripravili smo oksalatno sol in jo prekristalizirali iz MeOH/Et₂O; tal. 198-199°C; (najdeno: C, 53,38; H, 5,55; N, 22,63. C₁₄H₁₈N₆. C₂H₂0₄. 0,2 (EtOH) zahteva C, 53,30; H, 5,78; N, 22,74%) δ (360MHz, D₂0) 2,91 (6H, s, NMe₂); 3,23 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 3,48 (2H, t, J = 7,4Hz, Ch'₂); 6,0 (2H, s, CH₂); 7,30 (IH, dd, J = 1,6 in 8,4Hz, Ar-H); 7,37 (IH, s, Ar-H)); 7,53 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,76 (IH, s, Ar-H); 8,74 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 7

N,N-diraetil-2-[5-(l,2,3,4-tetrazo1-l-ilmetil)-lH-indol-3-ilJetilamin. sukcinat l-(4-nitrofenil)metil-l,2,3,4-tetrazol smo pretvorili v naslovno spojino, uporabljajoč postopke, ki smo jih opisali v primeru 5. Pripravili smo sol jantarne kisline, tal. 55-56°C (izopropilalkohol); (najdeno: C; 57,08; H, 6,14; N, 23,34. C^HjgNg. 0,75 (C4H5O4) zahteva C, 56,89; H, 6,32; N, 23,42%); δ(360ΜΗζ, D₂0) 2,93 (6H, s, NMe₂); 3,23 (2H, t, J = 7,5Hz, CH₂); 3,48 (2H, t, J = 7,5Hz, CH₂), 6,81 (2H, s, CH₂); 7,28 (IH, dd, J = 1,7 in 8,4Hz, Ar-H); 7,39 (IH, s, Ar-H); 7,56 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,75 (IH, s, Ar-H); 9,20 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 8

N,N-dimetil-2-(5-(1-»netil-l,2,4-triazol-5-ilraetil)-lH-indol-3-il jeti 1amin. bisoksalat

1. Etil 3-[ 2- (dimet i 1 aminojet HJ-1H-indol-5-met ii karboksi i mi d at. hidroklorid

Raztopino N,N-dimetil-2-(5-cianometil-lH-indol-3-il)etilamina (5 g, 22,01 mmol) v etanolu smo nasitili s plinastim HC1 ter raztopino 16 ur mešali pri sobni temperaturi. Topilo smo odstranili pod vakuumom, da smo dobili naslovni produkt (6g, 92%); δ (360MHz, Dg-DMSO) 1,29 (3H, t, J = 7,0Hz, CH₂); 2.83 (6H, s, NME₂); 3,13 (2H, t, J = 7,5Hz, CH₂); 3,31 (2H, m, CH₂); 4,04 (2H, s, CH₂); 4,42 (2H, q, J = 7.0Hz, CH₂); 7,08 (IH, dd, J = 1,5 in 8,4Hz, Ar-H); 7,27 (IH, s, Ar-H); 7,37 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,48 (IH, br s, NH); 7,71 (IH, s, Ar-H).

.Ν,Ν-dimet i 1 -2-[5-(1 -met i 1 -1,2,4, tri azo 1 -5-i Imet i 1) - IH- i ndo 1 -3-i 1] etilamin. bisoksalat

Zmes predhodnega imidatnega estra (3 g, 10,15 mmol), metilhidrazina (0,8 ml) in trietilamina (3,54 ml) v etanolu (30 ml), smo mešali pri sobni temperaturi 3 ure. Topilo smo odstranili pod vakuumom in nastali produkt raztopili v mravljinčni kislini (98%, 3,3 ml) in raztopino mešali 0,5 ure pri sobni temperaturi, ter refluktirali 2 uri. Raztopino šmo ohladili na sobno temperaturo, zlili v vodno raztopino K₂C0₃ (75 ml) in ekstrahirali z etil acetatom (4 x 200 ml). Združene ekstrakte smo sušili (MgS0₄) in uparili ter ostanek kromatografirali skozi silikagel, ob eluciji s CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (40:8:1), da smo dobili 2-komponenti. Manj polarni izomer smo identificirali kot naslovni 1-metil-1,2,4-triazol (360 mg). Pripravili smo bisoksalatno sol; tal. 135-137°C; (najdeno: C, 50,91, H, 5,38; N, 13,86; Cj₆H₂jN₅ 0,25(etanol) zahteva C, 50,70; H, 5,47; N, 14,08%); δ(360ΜΗζ, D₂0); 2,91 (6H, s, NMe₂); 3,23 (2H, t, J = 7,3Hz, CH₂); 3,48 (2H, t, J = 7,3Hz, CH₂); 3,95 (3H, s, Me); 4,48 (2H, s, CH₂); 7,13 (IH, dd, J = 1,5 in 8,4Hz, Ar-H); 7,37 (IH, s, Ar-H); 7,53 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,57 (IH, s, Ar-H); 8,32 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 9

N,N-dimetil-2-C5-(1-metil-1,2,4-triazol-3-ilmetil)-lH-indol-3-iIjetilamin. trishidroklorid

Bolj polarni izomer, ki smo ga pridobili v primeru 8, stopnja 2, smo identificirali kot naslovni triazol (180 mg). Pripravili smo trishidrokloridno sol, tal. <40°C (higroskopična); (najdeno: C, 49,80; H, 6,56; N, 16,96. C₁₆H₂₁N₅. 3HC1. 0,35 (Et₂O) zahteva C, 49,91; H, 6,62; N, 16,73%); δ(360MHz, D₂0) 2,91 (6H, s NMe₂); 3,23 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂);

3,49 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 3,95 (3H, s, Me); 4,27 (2H, s, CH₂); 7,17 (IH, dd, J = 1,5 in 8,5Hz, Ar-H), 7,34 (IH, s, Ar-H); 7,50 (IH, d, J 8,5Hz, Ar-H); 7,60 (IH, s, Ar-H); 8,88 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 10

N,N-dimetil-2-C5-(1-metil-1,2,4-triazol-5-ilmetil)-IH-indol-3-iljetilamin. bisoksalat

1. l-(4-nitrofeni1)tteti1-l,2,3-triazol

4-nitrobenzilbromid (25,4 g, 0,12 mol) smo dodali v raztopino 1H1,2,3-triazola (8,12 g, 0,12 mol) in trietilamina (11,88 g, 0,12 mol) v brezvodnem acetonitrilu. Zmes smo refluktirali 1 uro, ohladili na sobno temperaturo in preči piti rani NEtg. HBr odfiltrirali. Topilo smo odstranili pod vakuumom in ostanek kromatografirali skozi silikagel, z elucijo s CH₂C1₂ (100) do CH₂Cl₂/MeOH (95,5), da smo dobili 2-produkta. Bdi j polarni produkt smo določili kot naslovni 1-izomer (13 g, 54%); tal. 114-116°C.

δ (250MHz, CDC1₃) 5,72 (2Η, s, CH₂); 7,38 (2H, d, J = 9Hz, Ar-H); 7,64 (IH, s, Ar-H); 7, 78 (IH, s, Ar-H); 8,18 (2H, d, J = 9Hz, Ar-H). manj polarni izomer, prisoten v manjši količini, smo identificirali kot produkt

2-alkiliranja (2,25 g, 9%); tal. 112-113°C. δ(250ΜΗζ, CDCl-₃); 5,72 <2H, s, CH₂); 7,40 { 2H, d, J = 9Hz, Ar-H); 7,66 (2H, s, Ar-H); 8,18 (2H, d, J = 9Hz, Ar-H).

2. N,N-diaetil-2-(5-(1,2,3-triazol-l-ilaetil)-lH-indoi-3-i1Jetilaain. oksalat l-(4-nitrofenil)metil-l,2,3-triazol smo presnovili v naslovni indol, uporabljajoč običajen postopek, ki smo ga opisali v primeru 5. Pripravili smo oksalatno sol, tal. 210-212°C; (najdeno: C, 55,88; H, 5,75; N, 18,69. C₁₅H₁₉N₅.1,1(C₂H₂O₄).O₁₅H₂O zahteva C, 55,67; H, 5,84; N,

18,87%); δ (360MHz, 0₂0); 2,90 (6H, s, NMe₂); 3,22 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 3,46 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 5,72 (2H, s, CH₂); 7,24 (IH, dd, J =

1,6 in 8,4Hz, Ar-H); 7,36 (IH, s, Ar-H); 7,52 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,66 (IH, s, Ar-H); 7,79 (IH, s, Ar-H); 8,00 (IH, d, J - 1Hz, Ar-H).

PRIMER 11

3-(2-aminoetil)-5-(2-«etiItetrazol-5-il)benzo b tiofen. oksalat

Stopnja 1

4-bronofeniluerkaptopropanon

Raztopini 4-bromotiofenola (5,09 g, 26,9 mmol) v NaOH (1,08 y, 26,9 mmol) in vodi (32 ml) smo med mešanjem dodali kloroaceton (2,17 ml, 27,3 mmol) in zmes mešali pod dušikom 45 minut preden smo jo ekstrahirali z etrom, sprali z vodo, sušili (Na₂$0₄) in uparili in vacuo, tako da je ostalo 6,89 g (100%) naslovne spojine kot bele trdne snovi, δ (CDC1₃) 2,27 (3H, s); 3,65 (2H, s); 7,20 (2H, d, J = 8,5Hz); 7,41 (2H, d, J = 8,5Hz).

Stopnja 2

5-brouo-3-uetil benzo[b]tiofen

Zmesi polifosforjeve (V) kisline (4,47 g) in klorobenzena (100 ml) smo med zmernim refluktiranjem tekom 1 ure po kapljicah dodali 4-bromofenilmerkaptopropanon (2,24 g, 9,14 mmol) ter nato zmes segrevali pri refluksu 8 dni. Po ohladitvi smo organsko fazo odlili in ostanek razgradili s HgO (~100 ml), ekstrahirali s CHgClg (2 x 75 ml), sušili (MgSO^) in združili z odlito organsko fazo. To smo uparili in vacuo, da je ostalo rjavo olje. Z destilacijo v Kugelrohr aparatu smo dobili 1,83 g (88%) nas lovne spojine kot bledorumene tekočine, vrel. 110°C/0.35 mbar. δ (CDC1₃) 2,41 (3H, s); 7,10 (IH, s); 7,43 (IH, dd, J = 8,5 in 1,9Hz); 7,69 (IH, d, J = 8,5Hz); 7,64 (IH, d, ύ = 1,9Hz).

Stopnja 3

5-ciano-3-metil benzo[b]tiofen

Bakrovem (I) cianidu (0,569 g, 6,35 mmol) smo dodali 5-bromo-3-metil benzo[b) tiofen (1,179 g, 5,9 mmol) v N-metilpirolidinonu (10 ml) in zmes mešali pri 180-190°C 17 ur. Potem smo jo porazdelili med etrom (75 ml) in raztopino amoniaka (75 ml). Eterni sloj smo ločili, sprali s več raztopine amoniaka (2 x 50 ml), sušili (Na^SO^) in uparili in vacuo, da je ostalo 0,81 g izbledele trdne snovi. S kromatografijo na flash silicijevem dioksidu, ob eluciji z 10% etil acetat/petroletrom smo dobili 0,76 g (85%) naslovne spojine kot bele trdne snovi, δ (CDC1₃) 2,47 (3H, s); 7,23 (IH, s); 7,55 (IH, dd, J = 8,3 in 1,5Hz); 7,93 (IH, d, J = 8,4Hz); 8,03 (IH, d, J = 1,4Hz).

Stopnja 4

3-metil-5-(tetrazol-5-il)benzo[bltiofen

Raztopini 5-ciano-3-metil benzo[b) tiofena (0,194 g, 1,12 mmol) v Nmetilpirolidinonu (5 ml) pod dušikom smo dodali trietilamin hidroklorid (0,231 g, 1,68 mmol), ki mu je sledil natrijev azid (0,234 g, 3,59 mmol), ter zmes ekstrahirali z etrom (4 x 50 ml). Združene eterne ekstrakte smo sušili (HgSO^) in uparili in vacuo, da je ostalo 0,78 g bele trdne snovi. Njo smo kromatografirali na flash silicijevem dioksidu, ob eluciji s CH2Cl2/MeOH/NH3(v vodi) (40:8.1), da smo dobili 0,246 g (100%) riaslovnega produkta kot belo trdno snov. δ (DMSO) 2,46 ( 3H, s); 7,41 (IH, s); 7,98 (IH, d; J = 8,4Hz); 8,03 (IH, dd, J = 8,4H in 1,5Hz); 8,36 (IH, d, J =

0,9Hz); m/z (C1',NH₃); 215(M-H), 160.

Stopnja 5

3-meti 1-5-(2-met i 1 tetrazol-5-i 1 )benzo [bj t iofen in 3-aet i1-5-(1aeti1tetrazol-5-i1)benzo[bjtiofen

Zmesi 3-metil-5-(tetrazol-5-il)benzo[b] tiofen (0,241 g, 1,12 rano!) v acetonitrilu (5 ml) smo dodali trietilamin (0,28 ml, 2,01 mmol), nato jodometan (0,486 ml, 7,81 mmol) in potem DMF (3 ml), dokler ni nastala čista raztopina. Raztopino smo mešali čez noč pod dušikom, preden smo jo uparili in vacuo in ostanek razpodelili med vodo (50 ml) in etrom (25 ml). Vodno plast smo ločili in ekstrahirali z več etra (2 x 25 ml), združene eterne ekstrakte sušili (MgSO^) in uparili in vacuo, da je ostalo 0,241 g rumene trdne snovi. S kromatografijo na flash silicijevem dioksidu, ob eluciji z 25-40% etil acetat/petroletrom, smo dobili 0,168 g (65%) 2izomera naslovnega produkta kot belo trdno snov, ter 0,063 g (24%) 1izomera naslovnega produkta kot belo trdno snov. 2-izomer δ (CDC1₃) 2,52 (3H, s); 4,42 (3H, s); 7,14 (IH, s); 7,94 (IH, d, J = 8,4Hz); 8,10 (IH, dd, J = 8,4 in 1,5Hz); 8,51 (IH, s), m/z (CI⁺’NH3); 231 (M+H)⁺ 1-izomer δ (CdCl3) 2,50 (3H, s); 4,22 (3H, s); 4,22 (3H, s); 7,23 (IH, s); 7,64 (IH, dd, J = 8,3 in 1,5Hz); 8,03 (IH, d, J =8,4Hz); 8,12 (IH, d, J 1,6Hz). m/z (CI⁺,NH₃); 231 (M+H)⁺, 202, 172.

Stopnja 6

3-cianoaet i 1 -5-(2-aet i 1 tetrazol-5-i 1 )benzo [bj ti ofen

Zmesi 3-metil-5-(2-metiltetrazol-5-il)benzo[bj tiofena (0,162 g, 0,703 mmol) in benzoil peroksida (10,6 mg) v ogljikovem tetrakloridu (10 ml), osvetljeni z dvema namiznima svetilkama (2 x 60W) smo med refluktiranjem po malih delih dodali N-bromosukcinimid (0,126 g, 0,707 mmol). Po končanem dodajanju smo zmes segrevali pri refluksu nadaljnih 90 minut, nato filtrirali in filtrat uparili in vacuo, da je ostala zmes olje/trdna snov. S kromatografijo na flash silicijevem dioksidu, z elucijo z diklorometanom, smo dobili 0,161 g surovega 3-bromometil-5-(2-metiltetrazol-5-i'1)benzo [b] tiofena, kot brezbarvno olje.

Surov 3-bromometil-5-(2-metiltetrazol-5-il) benzo [b] tiofen (0,145 ‘g) v DMSO (0,3 ml) smo dodali zmesi natrijevega cianida (29,9 mg, 0,61 mmol) v OMSO (0,2 ml) in zmes mešali pri 100°C 2 uri. Ko smo jo ohladili, smo zmes zlili v vodo (10 ml) ter rjavo trdno snov odfiltrirali, sprali z vodo in sušili v vakuumski pištoli, da je ostalo 73,5 mg. Filtrat smo ekstrahirali z diklorometanom (3 x 30 ml) ter združene ekstrakte sušili (NagSO^) ter uparili in vacuo, da je ostalo 44,7 mg. To smo združili s prvotno trdno snovjo in kromatografirali na flash silicijevem dioksidu, z elucijo z 2050% etil acetat/petroletrom, da smo dobili 61,5 mg (38%) naslovnega produkta, kot belo trdno snov. δ (CDClg) 3,99 (2H, s); 4,43 (3H, s); 7,59 (IH, s); 8,00 (IH, d, J = 8,5Hz); 8,19 (IH, dd, J = 8,5 in 1,5Hz); 8,47 (IH, s).

Stopnja 7

3-(2-ami noet i Ί) -5- (2-Bet iltet razo 7-5-/7)benzo[bj t i ofen. oksalat

Raztopini 3-cianometil-5-(2-metiltetrazol-5-il )benzo[b’] tiofena (0,434 g, 1,70 mmol) v THF (16 ml) smo pod dušikom po kapljicah dodali 1,0 M kompleks bor-tetrahidrofuran v THF (5,10 ml, 5,10 mmol) in zmes segrevali pri refluksu 6 ur. Potem ko smo jo ohladili na ledeni kopeli, smo zmes stabilizirali z 2M HC1 (22 ml) in segrevali pri refluksu 1 uro. Nato smo in vacuo odstranili THF in ostanek naalkalili s 50% raztopino natrijevega hidroksida (4 ml), preden smo jo ekstrahirali z diklorometanom (3 x 75 ml). Združene ekstrakte smo sušili (KgCO^) in uparili in vacuo, da je ostalo 0,45 g. S kromatografijo na flash silicijevem dioksidu, z elucijo s (^ΟΙζ/ΜθΟΗ/ΝΗβίν vodi) (60:8:1), smo dobili 0,383 g (87%) naslovnega produkta, kot belo trdno snov. Pripravili smo oksalatno sol, uporabljajoč oksalno kislino v metanol/etru, da smo dobili naslovni produkt oksalat, kot belo trdno snov, tal. 204-209°C. Z analizo smo določili: C, 47,75; H, 4,28; N, 19,28%. Izračunano za C^H^NgS. 1,1 C2H2O4*. C, 47,59; H, 4,28; N, 19,54%. δ (DMSO) 3,17-3,21 (4H, m); 4,46 (3H, s); 7,72 (IH, s); 8,06 (IH, dd, J = 8,4 in 1,4Hz); 8,52 (IH, s); m/z (CI⁺,NH₃), 260(M+H)⁺, 230.

PRIMER 12

3-(2-afliinoetil)-5-(l-meti1tetrazol-5-il)benzoCb]tiofen. oksalat

Stopnja 1

3-cianooeti1-5-(1-seti1tetrazol-5-il)benzo[b]tiofen

Sledeč postopek iz primera 11, stopnja 6, smo presnovili 0,666 g (2,89 mmol) 3-metil-5-(l-metiltetrazol-5-il)benzo fb) tiofena z 0,515 g (2,89 mmol) N-bromosukcinimida in 38,1 mg benzoil peroksida v 30 ml ogljikovega tetraklorida. Reakcijsko zmes smo uparili in vacuo in kromatografirali na flash silicijevem dioksidu, z eluiranjem z 0-3% metanol/diklorometanom, da smo dobili 0,532 g surovega 3-bromo-5-(l-meti1tetrazol-5-il)benzo b tiofena.

Surov 3-bromo-5-(l-metiltetrazol-5-il)benzo[b)tiofen 0,504 g) smo presnovili z 97,7 mg (1,99 mmol) natrijevega cianida v 1,5 ml DMSO pri 100°C v teku 2 ur. Potem ko smo jo ohladili, smo reakcijsko zmes zlili v vodo (25 ml) in ekstrahirali z diklorometanom (6 x 50 ml). Združene ekstrakte smo sušili (NagSO^.) in uparili in vacuo, da je ostalo 0,37 g. S kromatografijo na flash silicijevem dioksidu, ob eluiranju s 30-60% etil acetat/petroleter, da smo dobili 28,0 mg (4%) naslovnega produkta,5 (CDC1₃) 4,00 (2H, s); 4,23 (3H, s),; 7,63 (IH, s); 7,73 (IH, dd); 8,08 (IH, d); 8,15 (IH, d).

Stopnja 2

3-(2-aminoet il )-5-(1 -net i 1 tet razo 1-5-il) benzol b) t i ofen. oksa 1 at

Sledeč postopek iz primera 11, stopnja 7, smo 26,1 mg (0,102 mmol) 3cianometil-5-(l-metiltetrazol-5-i1)benzo b tiofena v 2 ml THF presnovili z 0,36 ml (0,36 mmol) l,0M kompleksa bor-tetrahidrofuran v THF. S kromatografijo na flash silicijevem dioksidu, ob eluiranju s CHgCIg/MeOH/NHgiv vodi) (60:8:1), smo dobili 17,7 mg (67%) naslovnega produkta, kot brezbarvno olje. Pripravili smo oksalatno sol, uporabljajoč oksalno kislino v metanol/etru, da smo dobili naslovni produkt oksalat, kot belo trdno snov, tal. 206-212°C. Z analizo smo določili< C, 47,55; H, 4,05; N, 19,65%. Izračunano za C₁₂H₁₃N₅S.1,1 C₂H₂O₄: C, 47,59; H, 4,28; N, 19,54%. δ (D₂0) 3,32-3,35 (2H, m); 3,40-3,44 (2H, m); 4,22 (3H, s);

7,64 (IH, s); 7,73 (IH, d, J = 8,4Hz); 8,19 (IH, s); 8,22 (IH, d,'8,5Hz).

PRIMER 13

3-[2-(N,N-dimetilamino)etil] -5-(2-metiltetrazol-5-il)benzo[b]tiofen.

oksalat

Zmesi -(2-aminoetil)-5-(2-metiltetrazol-5-il)benzo [b] tiofena (0,372 g, 1,43 mmol) in natrijevega cianoborhidrida (0,136 g, 2,15 mmol) v metanolu (3 ml) in ocetni kislini (0,247 ml, 4,30 mmol), hlajeni na ledeni kopeli, smo tekom 5 minut po kapljicah dodali 38% w/v raztopino formaldehida (0,453 ml, 5,74 mmol) v metanolu (3 ml) in nato zmes mešali pri sobni temperaturi 3 ure. Po tem času smo dodali nasičeno raztopino kalijevega karbonata (30 ml) in zmes ekstrahirali z etil acetatom (3 x 50 ml). Združene ekstrakte smo uparili in vacuo, da je ostalo 0,53 g. S kromatografijo na flash silicijevem dioksidu, ob eluiranju z 10-30% metanol/diklorometanom, smo dobili 0,335 g (81%) naslovnega produkta, kot brezbarvno olje. Oksalatno sol smo pripravili uporabljajoč oksalno kislino v metanol/etru, da smo dobili naslovni produkt oksalat, kot belo trdno snov, tal. 214-218°C. Z analizo smo določili: C, 50,58; H, 4,80; N, 18,28%. Izračunano za CJ4HJ7N5S. C2H2O4: C, 50,92; H, 5,07; N, 18,56%. δ (DMSO) 2,84 (6H, s); 3,30-3,42 (4H, m); 4,46 (3H, s); 7,69 (IH, s); 8,06 (IH, dd, J = 8,4 in 1,4Hz); 8,20 (IH, d, J = 8,4Hz); 8,56 (IH, s), m/z (CI⁺,NH₃) 288 (M+H)⁺.

PRIMER 14

N, M-diraetil-2-[5-(2-metilimidazol-1-i Imeti 1)-ΙΗ-indol-3-i1]etilamin. trisoksalat

1. l-(4-nitrofeniΊ)aeti7-2-aetilian dazo 1

Raztopini 2-metilimidazola (5,0 g, 60,9 mmol) V DMF (100 ml) smo dodali natrijev hidrid (2,45 g; 61,0 mmol, 60% disperzija v olju). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 0,25 ur preden smo' ji dodali 4nitrobenzil bromid (13,2 g, 61,0 mmol) in segrevali pri 110°C 2 uri, nato pa mešali pri sobni temperaturi 16 ur. Dodali smo vodo (200 ml) in etil acetat (500 ml), vodno fazo ločili, ter ekstrahirali z etil acetatom (2 x 250 ml). Združene ekstrakte smo sprali z vodo (3 x 250 ml), sušili (MgS0₄) in uparili. Surov produkt smo kromatografirali na silikagelu, z eluiranjem s CHgClg/MeOH (4%), da smo dobili naslovni produkt (1,85 g, 10,5%); δ (360MHz, CDC1₃) 2,34 (3H, s, Me); 5,16 (2H, s, CH₂); 6,67 (IH, d, J =

1,3Hz, Ar-H); 7,03 (IH, d, J = 1,3Hz, Ar-H); 7,19 (2H, d, J = 9,5Hz, ArH); 8,22 (2H, d, J = 9,5Hz, Ar-H).

2. Ν,Ν-diiaet i 1 -2-[5-(2-aet iliai dazo l-l-Haetil)-lH-indol-3-i f]etilaain. trisoksalat

Pripravili smo ga iz predhodnega 4-nitrobenzil imidazola, uporabljajoč splošni postopek, ki smo ga opisali v primeru 5. Pripravili smo trisoksalatno sol, tal. 160-163°C (ΜβΟΗ/Εΐ2θ); (najdeno: C, 50,57; H, 5,25; N, 10,60. C₁₇H₂₂N₄.2,8(C₂H₂0₄) zahteva C, 50,79; H, 5,21; N, 10,48%); m/e 282 (M⁺); δ (360MHz, D₂0) 2,65 (3H, s, Me); 2,92 (6H, s, NMe₂); 3,25 (2H, t, J = 7,3Hz, CH₂); 3,50 (2H, t, J = 7,3Hz, CH₂); 5,42 (2H, s, CH₂); 7,18 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,31-7,40 (2H, m, Ar-H); 7,40 (IH, s, ArH); 7,56 (IH, d, J « 8,4Hz, Ar-H); 7,66 (IH, s, Ar-H),

PRIMER 15

N,N-dimetil-2-[5-(imidazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il]etilamin.

bisoksalat

Pripravili smo ga iz imidazola in 4-nitrobenzil bromida, uporabljajoč postopek, ki smo ga opisali v primeru 5. Pripravili smo bisoksalatno sol, tal. T65-166°C (MrOH/Et₂O); (najdeno: C, 53,30; H, 5,34; N, 12,18.

^c16^H20^N4-²»⁰⁵(^C2^H2°4) ^{2ahteva C}’ ⁵³»³⁰? 5,36, N, 12,37%); δ (360MHz,

D₂0) 2,92 (6H, s, NMe₂); 3,24 (2H, t, J = 7,7Hz, CH₂); 3,48 (2H, t, J = 7,7Hz, CH₂); 5,50 (2H, s, CH₂); 7,27 (IH, dd, J = 1,5 in 8,4Hz, Ar-H);

7,37 (lh, s, Ar-H); 7,45 (IH, s, Ar-H); 7,49 (IH, s, Ar-H); 7,56 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,75 (IH, s, Ar-H); 8,78 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 16

N, N-d i met i 1-2-[ 5-(2-met i 1 i ari dazol -1 - i 1) - IH-i ndol-3 - i 1} et i 1 ami n. seskvioksalat

1. l-(4-nitrofeni1)-2-metilimidazol

Raztopini 2-meti 1 imidazol a (10 g, 122,0 mmol) v DMF (100 ml) smo dodali natrijev hidrid (4,87 g, 122,0 mmol, 60% disperzija v olju) in 0,25 ure mešali pri sobni temperaturi. Reakcijski zmesi smo dodali l-fluoro-4nitrobenzen (17,8 g, 122,0 mmol) in mešali pri sobni temperaturi 16 ur. Dodali smo vodo (150 ml) in etil acetat (250 ml), vodno plast ločili in ekstrahirali z etil acetatom (3 x 150 ml). Združene ekstrakte smo sprali z vodo (3 x 150 ml), sušili (NagSO^) in uparili, da smo dobili želeni produkt (11,5 g, 47%); δ (360MHz, CDC1₃) 2,24 (3H, s, Me); 7,06 (IH, d, J = 1,5Hz, Ar-H); 7,10 (IH, d, J = 1,5Hz, Ar-H); 7,50 (2H, d, J = 9,5Hz, ArH); 8,38 (2H, d, J = 9,5Hz, Ar-H).

2. Ν,Ν-diaet i 1 -2-[ 5-(2-meti 1 imidazol-1- il) -IH- indol -3-i 1] et i lamin, seskvioksalat

Pripravili smo ga iz predhodnega 4-nitrofenil imidazola, uporabljajoč postopek, ki smo ga opisali v primeru 5. Pripravili smo seskvioksalatno sol, tal. 185-186°C (iPA/MeOH); (najdeno: C, 56,17; H, 5,99; N, 13 46. ^c16^H20^N4-¹’⁵⁵(^c2^H2°4)-°’^1Et0H zahteva C, 56,19; H, 5,79; N, 13,58%). δ (360MHz, D₂0) 2,55 (3H, s, Me); 2,93 (6H, s, NMe₂); 3,26 (2H, t,- J = 7,4Hz, CH₂); 3,51 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 7,30 (IH, dd, J = 2,0 in 8,7Hz, Ar-H); 7,48 (IH, d, J = 2,1Hz, Ar-H); 7,51-7,53 (2H, m, Ar-H); 7,70 (IH, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,79 (IH, d, J = 2,0Hz, Ar-H);

PRIMER 17

N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-iliaetil)-lH-indol-3-il]etilamin. sukcinat. Postopek B

Raztopino l-(4-hidrazinofenil)metil-l,2,4-triazol dihidroklorida (2 g, 7,6 mmol, primer 5, stopnja 3) in 4-N,N-dimetilaminobutanal dimetilacetala (1,8 g, 11,2 mmol) v 4% vodni raztopini žveplene kisline (70 ml) smo segrevali pri refluksu 2 uri. Potem ko smo reakcijsko zmes ohladili na sobno temperaturo, smo dodali etil acetat (200 ml) in vodno fazo naalkalili s K₂CO₃. Vodno plast smo ločili in nadalje ekstrahirali z etil' acetatom (2 x 150 ml). Združene organske ekstrakte smo sušili (NagSO^) in uparili, ostanek pa kromatografirali na silikagelu, z elucijo s OHgCIg/EtOH/NH3 (30:8:1), da smo dobili naslovni triazol (610 mg, 30%). Pripravili smo sukcinatno sol, z dodatkom raztopine jantarne kisline (0,27 g, 2,3 mmol) v metanolu (3 ml) raztopini triazola (0,61 g, 2,3 mmol) v metanolu (5 ml). Topilo smo odstranili pod vakuumom in nastali produkt prekristalizirali iz izopropilalkohol a, tal. 118-120°C; (najdeno: C, 58,76; H, 6,27; N, 17,79. C₁₅H₁₉N₃C₄H₆O₄ zahteva C, 58,90; H, 6,27; N, 18,08%.

PRIMER 18

N,N-dimetn-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il]etilamin.

benzoat

Benzoatno sol N,N-dimetil-2-[ 5-(1,2,4-triazol-1-i1meti1)-IH-indol-3iljetilamina smo pripravili z dodatkom raztopine benzojske kisline v dietil etru raztopini proste baze v etanol/dietil etru (1:4). Precipitirano sol smo prekristalizirali iz etanola, tal. 178-180°C; (najdeno: C, 67,28; H, 6,55; N, 17,66. C₁₅H₁₉N₃.C₆H₅C0₂ zahteva C, 67,50; H, 6,44; N, 17,89%; ^}H NMR (360MHz, D₂0) δ 2,92 (6H, s, NMe₂); 3,22 (2H, t, J « 7,3Hz, CH₂); 3,46 (2H, t, J * 7,3Hz, CH₂); 5,52 (2H, s, CH₂); 7,22 (IH, dd, J = 1,6 in 8,4Hz, Ar-H); 7,36 (IH, s, Ar-H); 7,44-7,58 (4H, m Ar-H);

7,65 (IH, S, Ar-H); 7,87-7,91 (2H, m, Ar-H); 8,06 (IH, s, Ar-H), 8,54 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 19

N,N-dimetil-2-[5-(2-etiltetrazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]etilamin. oksalat

Pripravili smo ga, kot smo opisali v primeru 3, uporabljajoč etil jodid. Pripravili smo oksalatno sol, tal. 140-14°C; (najdeno·: C, 55,71; H, 6,26; N, 21,35. C₁₆H₂₂N₆.C₂H₂O₄ zahteva C, 55,66; H, 6,23; N, 21,64%);

NMR (360MHz, D₂0) δ 1,54 (3H, t, J = 7,4Hz, CH₃); 2,91 (6H, s, NMe₂); 3,21 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 3,47 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 4,34 (2H, s, CH₂); 4,64 (2H, q, J = 7,4Hz, CH₂CH₃); 7,17 (IH, dd, J = 1,5 in 8,4Hz, Ar48

H); 7,33 (IH, s, Ar-H); 7,48 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,59 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 20

N,N-dimeti1-2-( 5-(1-etiltetrazol-5-iImeti1)-IH-indol-3-il]etilamin, oksalat

Pripravili smo ga po postopku, ki smo ga opisali v primeru 4, uporabljajoč etil jodid. Pripravili smo oksalatno sol, tal. 170°C (MeOH/Et₂O); (najdeno: C, 55,59; H, 6,23; N, 21,49; C₁₆H₂₂Ng.C₂H₂O₄zahteva C, 5,66; H, 6,23; N, 21,64%); ^}H NMR(360MHz, D₂0) δ 1,32 (3H, t, J « 7,4Hz, CH₃); 2,90 (6H, s, NMe₂); 3,21 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 3,46 (2H, t, J » 7,4Hz, CH₂); 4,38 (2H, q, J = 7,4Hz, CH₂); 4,47 (2H, s, CH₂); 7,14 (IH, dd, J = 1,5 in 8,4Hz, Ar-H); 7,35 (IH, s, Ar-H); 7,50 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,53 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 21

N,N-dimetil-2-[5-(l,2,4-triazol-l-il)-lH-indol-3-il]etilamin.

bisoksalat

Pripravili smo ga, kot smo opisali v primeru 16, iz natrijevega derivata 1,2,4-triazola in l-fluoro-4-nitrobenzena. Pripravili smo bisoksalatno sol, tal. 210°C (MeOH/Et₂O); (najdeno: C, 50,11; H, 4,78; N, 16,35.’- C₁₄H₁₇N₅.1,9(C₂H₂O₄) zahteva C, 50,14; H, 4,92; N, 16,43%); ^!H NMR (360MHz, 0₂0); 5 2,92 (5H, s, NMe₂); 3,25 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂);

3,50 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 7,44 (IH, s, Ar-H); 7,47 (IH, dd, J = 2,0 in 8,7Hz, Ar-H); 7,63 (IH, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,88 (IH, d, J = 2,0Hz, ArH); 8,36 (IH, s, Ar-H); 9,05 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 22

4-[5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il]-N-metilpiperidin.

bisoksalat seskvihidrat

Raztopino N-metil-4-(formi 1metit)piperidina (0,25 g, 1,8 mmol) in 4-(2metilimidazolil)fenil hidrazin hidoklorida (0,48 g, 2,1 mmol) v 4% H₂SO₄(25 ml) smo pri refluksu segrevali 16 ur. Zmes smo ohladili na sobno temperaturo, naalkalili z raztopino K₂CO₃ ter ekstrahirali s CH₂C1₂ (3 x 75 ml). Združene ekstrakte smo sušili (Na₂SO₄) in uparili, ostanek smo pa očistili s kromatografijo na silikagelu, z eluiranjem s CH₂C1₂/EtOH/NH₃(60:8:1), da smo dobili naslovno spojino (0,12 g). Pripravili smo bioksalatno seskvihidratno sol, tal. 65-70° (higroskopična); (najdeno: C, 52,97; H, 5,51; N, 11,07. C₁₈H₂₂N₄.2(C₂H₂O₄)1,5H₂O zahteva C, 52_a69; H, 5,83; N, 11,17%); NMR(360MHz, D₂O); 5 1,96-2,08 (2H, m, CH₂); 2,312,40 (2H, m, CH₂); 2,56 (3H, s, CH₃); 2,95 (3H, s, CH₃); 3,20-3,27 (3H, m, CH in CH₂); 3,64-3,68 (2H, m, CH₂); 7,28 (IH, dd, J = 2 in 8,7Hz, ArH); 7,44 (IH, s, Ar-H); 7,48 (IH, d, J = 2Hz, Ar-H); 7,53 (IH, d, J = 2Hz, Ar-H); 7,69 (IH, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,81 (IH, d, J = 2Hz, Ar-H).

PRIMER 23

4-[5-(l, 2,4-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-ilj-N-metil piperidin. oksalat

Raztopino N-metil-4-(formilmetil)piperidina (0,1 g, 0,71 mmol) in 4(1,2,4-triazolilmetil)fenil hidrazin dihidroklorida (0,185 g, 0,71 mmol) v 4% H₂S0₄ smo pri refluksu segrevali 2 uri. Zmes smo ohladili na sobno temperaturo, naalkalili z rasztopino K₂CO₃ in ekstrairali s CHgCl₂/EtOH/NH₃ (40:8:1), da smo dobili naslovno spojino (60 mg). Pripravili smo oksalatno sol, tal.218-220°C. (najdeno: C, 58,61; H, 6,03; N, 17,94.- C₁₇H₂₁N₅.1,O2(C₂H₂O₄) zahteva C, 58,96; H, 6,38; N, 17,56%); ^]H NMR(360MHz, D₂0); 5 1,88-2,02 (2H, m, -CH₂); 2,20-2,34 (2H, m, CH₂); 2,92 {3H, s, CH₃); 3,10-3,24 (3H, m, CH in CH₂); 3,60-3,64 (2H, m, CH₂); 5,51 (2H, s, CH₂); 7,21 (IH, dd, J = 1,5 in 8,4Hz, Ar-H); 7,26 (IH, s, Ar-H);

7,51 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,69 (IH, s, Ar-H); 8,05 (IH, s, Ar-H);

8,55 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 24

1H-4-l5-(Z-metilimidazol-1-il)-ΙΗ-indol-3-ilj piperidin. bisoksalat dihidrat

1. 4-[5-( 2-net i 1 i ni d azol-1-1Ί)-IH- indo 1-3-il ]-N-benzilpiperidin;

Pripravili smo ga iz N-benzil-4-(formilmetil)piperidina, uporabljajoč postopek, ki smo ga opisali v primeru 22; NMR(360MHz, CDC1₃) δ 1,80l, 94 (2H, m, CH₂); 1,98-2,06 (2H,m, CH₂); 2,14-2,24 (2H, m, CH₂); 2,33 (3H, s, CH₃); 2,76-2,85 (IH, m, CH); 3,02-3,08 (2H, m, CH₂); 3,60 (2H, s, CH₂); 7,03-7,10 (4H, m, Ar-H); 7,26-7,38 (5H, m, Ar-H); 7,41 (IH, d, J = 8,5Hz, Ar-H); 7,52 (IH, d, J = 1,8Hz, Ar-H); 8,30 (IH, br s, NH).

2. lH-4-[5-(2-metilinidazol-l-H)-lH-indol-3-il]piperidin. bisoksalat dihidrat

Raztopini amonijevega formata (0,32 g, 5,07 mmol) in 4-£ 5-(2-meti1imidazol-1-i1)-IH-indol-3-i1 ] -N-benzilpiperidina (0,4 g, 1,08 mmol) v metanolu (40 ml) smo dodali Pd/C (10%; 0,4 g) in zmes mešali pri 60°C 3 ure. Katalizator smo odstranili s filtracijo skozi celit, topilo pa pod vakuumom. Ostanek smo dali v H₂0 (30 ml), naalkalili z raztopino NH₃ in ekstrahirali z etil acetatom (3 x 100 ml). Združene ekstrakte smo sušili (Na₂SO₄) in uparili, ter ostanek kromatografirali skozi silikagel z eluiranjem s CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (30:8:1), da smo dobili želeni piperidin (0,2 g). Pripravili smo bisoksalatno dihidratno sol, tal. 80°C (higroskopična); (najdeno: C, 50,53; H, 5,54; N, 10,87. Ci₇H₂₀N₄.2(C₂H₂O₄).2,2H₂O zahteva 50,43; H, 5,72; N, 11,20%); ^JH NMR(360MHz, D₂0); δ 1,91-2,03 (2H, m, CH₂); 2,30-2,34 (2H, m, CH₂); 2,55 (3H, s, CH₃); 3,19-3,36 (3H, m, CH in CH₂); 3,55-3,62 (2H, m, CH₂); 7,28 (IH, dd, J = 1,2 in 8,6Hz, Ar-H); 7,44 (IH, s, Ar-H); 7,47 (IH, d, J « 2,0Hz, Ar-H); 7,52 (IH,d, J = 2,0Hz, Ar-H);- 7,69 (IH, d, J = 8,6Hz, Ar-H); 7,82 (IH, d, J = 1,2Hz, Ar-H).

PRIMER 25

1H-4-[5-(1,2,4-triazol-l-il»et11)-lH-indoI-3-il]piperidin. oksalat

Pripravili smo ga iz N-benzil-4-(formilmetil)piperidina in 4-(1,2,4triazoliImeti 1)fenil hidrazin dihidroklorida, uporabljajoč postopke, ki smo jih opisali v primerih 23 in 24. Pripravili smo oksalatno sol, tal, 272°C; (najdeno: C, 58,27; H, 5,56; N, 18,79. C₁₆H₁₉N₅.C₂H₂O₄ zahteva

C, 58,21; Ή, 5,70; N, 18,86%); NMR(360MHz, D₂0); δ 1,86-1,98 (2H, m,

CH₂); 2,24-2,28 (2H, m, CH₂); 3,15-3,36 (3H, m, CH in CH₂); 3,52-3,56 (2H, m, CH₂); 5,51 (2H, s, CH₂); 7,21 81H, dd, J = 1,6 in 8,5Hz, Ar-H); 7,27 (IH, s, Ar-H); 7,52 (IH, d, J = 8,5Hz, Ar-H); 7,70 (IH, d, J = 1,6Hz, ArH); 8,09 (IH, s, Ar-H); 8,60 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 26 lH-3-[5-(2-metilimidazol-1-Ί1)-IH-indol-3-iI]pirolidin. bisoksalat

1. 3-[5-(2-net i Ί iaidazo l-l-il)-lH- indo Ί-3-i Ί] -N-benzi Ί pirolidin

Pripravili srno ga iz N-benzil-3-(formilmetil)pirolidina in 4-(2metilimidazolil)fenil hidrazin hidroklorida, kot smo opisali v primeru 22;

NMR (360MHz, CDC1₃); 51,98-2,06 (IH, m, CH iz CH₂); 2,34 (3H, s, CH3); 2,34-2,44 (2H, m, 2 iz CH iz CH₂); 2,71 (IH, t, J = 7,4Hz, CH iz CH₂); 2,80 (IH, t, J = 6,9Hz, CH iz CH₂); 3,05 (IH, t, J - 8,7Hz, CH iz CH₂); 3,61-3,73 (IH, m, CH); 3,72 (2H, ABq, J = 1,3Hz, CH₂); 6,95-7,14 (4H, m, Ar-H); 7,22-7,41 (5H, m, Ar-H); 7,40 (IH, d, J = 8,5Hz, Ar-H); 7,66 (IH, s, Ar-H); 8,30 (IH, br s, NH).

2. lH-3-[5-(2-oetiΊimidazol-1-iΊ)-IH-indol-3-i 1] pirolidin. bisoksalat

Pripravili smo ga iz predhodnega N-benzilpirolidona, uporabljajoč postopek, ki smo ga opisali v primeru 24. Pripravili smo bisoksalatno sol, tal. 210-213°C (metanol/eter); (najdeno: C, 53,93; H, 5,22; N, 12,50. ^C16^H18^N4*²(^C2^H2°4) zahteva C, 53,81; H, 4,97; N, 12,55%); ^JH NMR (360MHz, D₂0); 5 2,91-2,30 (IH, m, CH iz CH₂); 2,55 (3H, s, CH₃); 2,552,60 (IH, m, CH iz CH₂); 3,35-3,64 (3H, m, CH in CH₂); 3,80-3,90 (2H, m,

CH₂); 7,30 (IH, dd, J = 2 in 8,6Hz, Ar-H); 7,47 (H, d, J = 2Hz, Ar-H);

7,50 (IH, s, Ar-H); 7,53 (IH, d, J = 2Hz, Ar-H); 7,70 81H, d, J - 8,6Hz,

Ar-H); 7,80 (IH, d, J = 2Hz, Ar-H).

PRIMER 27

N-metil-3-f5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-il]pirolidin. bisoksalat

Ohlajeni (0°C) zmesi lH-3-[ 5-(2-met i 1 imi dazoi -1 - i 1) - IH-i ndol -3 - i 1}pirolidina (0,12 g, 0,45 mmol), ocetne kisline (0,136 g, 2,3 mmol) in NaCNBH₃ (71 mg, 1,1 mmol) v metanolu (15 ml) smo med mešanjem po kapljicah dodali raztopino formaldehida (89 mg 38%w/w raztopine v Η£θ, 1, mmol) v metanolu (10 ml). Zmes smo mešali pri 0°C 0,1 uro, preden smo jo segreli na sobno temperaturo in mešali Še 1,5 ure. Dodali smo nasičeno raztopino l<2C0₃ (10 ml) in topilo odstranili pod vakuumom. Ostanek smo ekstrahirali z etil acetatom (3 x 100 ml) in združene ekstrakte sušili (^SO^) ter uparili. Surov produkt smo kromatografirali na silikagelu, z elucijo s CH₂C12/MeOH/NH₃ (60:8:1), da smo dobili naslovni produkt (0,1 g). Pripravili smo bisoksalatno sol, tal. 191-1994°C (Me0H/Et20). (Najdeno: C, 54,39; H, 5,30; N, 11,87; C₁₇H₂oN₄.2(C₂H₂O₄).O,2H₂O zahteva C, 54,36; H, 5,30; N, 12,07%); ^!H NMR (360MHz, D₂°); δ 2,26-2,45 (IH, m, CH iz CH₂); 2,55 (3H, s, Me); 2,62-2,75 (IH, m, CH iz CHn); 3,02 in 3,03 (celotni 3H, s, Me); 3,23-3,45 (2H, m, CH₂); 3,60-3,68, 3,77-4,1 in 4,12-4,15 (celotni 3H, vsak m, CH in CH2); 7,30 (IH, d, J = 8,9Hz, Ar-H); 7,48 (IH, d, J = 2,2Hz, Ar-H); 7,52 (IH, s, Ar-H); 7,53 (IH, d, J = 2,2Hz, Ar-H);

7,70 (IH, d, J - 8,9Hz, Ar-H); 7,78 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 28

- lH-4-[5-(imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]piperidin. bisoksalat

Pripravili smo ga iz N-benzil-4-(formilmetil)piperidina in 4(imidazoii1)feni 1 hidrazin hidroklorida, uporabljajoč postopke, ki smo jih opisali v primerih 22 in 23. Pripravili smo bisoksalatno sol, tal. 155157°C. (najdeno: C, 54,32; H, 5,50; N, 11,66. ^c16^H18^N4-²(^c2^H2°4)'⁰’³i^Et2°) zahteva C, -54,33; H, 5,38; N, 11,96%). ^XH NMR (360MHz, D₂0); δ 1,90-2,04 (2H, m, CH₂); 2,32 (2H, br d, J = 1,3Hz» CH₂); 3,00-3,32 (3H, m, CH in CH-₂); 3,55-3,60 (2H, m, CH₂); 7,41-7,44 (2H, m, Ar-H); 7,64 (IH, s, Ar-H); 7,68 (IH, d, J - 8,7Hz, Ar-H); 7,85 (IH, s, Ar-H); 7,92 (IH, d, J - 2Hz, Ar-H); 9,06 (IH, s, Ar-H). .

PRIMER 29

1Η-4-[5-(1,2,3-triazol-1-i1)-ΙΗ-indol-3-i1jpiperidin. 1/2 oksalat

Pripravili smo ga iz N-benzil-4-(formilmetil)piperidina in 4-(1,2,3triazoli1)feni 1 hidrazin hidroklorida, uporabljajoč postopke, ki smo jih opisali v primerih 22 in 24. Pripravili smo hemioksalatno sol, tal. 278°C (MeOH/Et₂O). (Najdeno: C, 61,84; H, 6,10; N, 22,21; C₁₅h₁₇N₅.0,5(C₂H₂0₄) zahteva C, 61,53; H, 5,81; N, 22,42%); ^!H NMR (360MMHz, D₆-DMS0); δ 1,66-1,82 (2H, m, CH₂); 1,98-2,06 (2H, m, CH₂); 2,83-2,89 (2H, m, CH₂); 2,98-3,08 (IH, m CH); 3,21 (2H, br d, J = 12,5Hz, CH₂); 7,28 (IH, s, Ar-H); 7,51-7,56 (2H, m, Ar-H); 7,93 (IH, s, Ar-H); 8,05 (IH, s, Ar-H);

8,73 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 30

N-metil-4-[5-(imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]piperidin. seskvioksalat

Pripravili smo ga iz N-metil-4-(formi1metilJpiperidina in 4(imidazolil)fenil hidrazin hidroklorida, kot smo opisali v primeru 22. Pripravili smo seskvioksalatno sol, tal. 217°C; (Najdeno: C, 57,41; H, 5,83; N, 13,30. C₁₇H₂₀N₄.l,5(C₂H₂O₄).0,14(CH₃0H) z-ahteva C, 57,61; H, 5,66; N, 13,34%). ^}H NMR (360MHz, D₂O) δ 1,94-2,06 (2H, m, CH₂); 2,342,38 (2H, m, CH₂); 2,94 (3H, s, CH₃); 3,20-3,27 (3H, m, CH in CH₂); 3,633,67 (2H, m, CH₂); 7,40-7,43 (2H, m, Ar-H); 7,64- (IH, s, Ar-H); 7,68 (IH, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,84 (IH, s, Ar-H); 7,90 (IH, d, J = 1,3Hz, Ar-H); 9,07 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 31

N-metil-4-[5-(l,2,3-triazol-l-il)-lH-indol-3-i1]piperidin.

Pripravili smo ga iz N-metil-4-(formilmetil)piperidina in 4-(1,2,3triazolil)fenil hidrazin hidroklorida, kot smo opisali v primeru 22. Pripravili smo hemioksalatno sol, tal. 251-254°C (MeOH/Et₂O). .-(Najdeno: C, 62,21; H, 6,49; N, 21,21. C₁₆H₁₉N₅.0,5 (C₂H₂O₄).0,1 H₂0 zahteva C, 62,22; H, ¹ 6,20; N, 21,34%). ^}H NMR (360MHz, D₂0); δ 1,692,01 (2H, m, CH₂); 2,25-2,31 (2H, m, CH₂); 2,94 (3H, s, CH₃); 3,04-3,20 (3H, m, CH in CH₂); 3,61-3,65 (2H, m, CH₂); 7,32 (IH, s, Ar-H); 7,44 (IH, dd, J = 1,9 in 8,7Hz, Ar-H); 7,58 (IH, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,86 (IH, d, J = 1,8Hz, Ar-H); 7,94 (IH, s, Ar-H); 8,29 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 32

N-metil-3-[5-(1,2,3-triazol-l-il)-iH-indol-3-il]pirolidin. oksalat

Pripravili smo ga iz N-benzil-3-(formilmetil)pirolidina in 4-(1,2,3triazolil)fenil hidrazin hidroklorida, kot smo opisali v primerih 26 in 27. Pripravili smo oksalatno sol, tal. 154-156°C (MeOH/Et₂O). (Najdeno: C, 57,06; H, 5,39; N, 19,43. C₁₅H₁₇N₅.C₂H₂O₄ zateva C, 57,14; H, 5,36; N, 19,60%). *H NMR (360MHz, D₂0); δ 2,23-2,38 (IH, m, CH iz CH₂); 2,55-2,69 (IH, m, CH iz CH₂); 3,01 (3H, s, Me); 3,13-3,42 in 3,55-3,60 (celotni 2H, vsak m, CH₂); 3,70-4,09 (3H, m, CH in CH₂); 7,39 (IH, d, J - 8,7Hz, Ar-H); 7,42-7,46 (IH, m, Ar-H); 7,58 (IH, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,62 (IH, s, ArH); 7,93 (IH, s, Ar-H); 8,30 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 33

N-metil-3-[5-(2-metilimidazol-l-il)-lH-indol-3-1l]pirolidin. bisoksalat

Pripravili smo ga iz N-benzil-3-(formilmetil)pirolidona in 4-(2(meti1)imidazol-1-iImeti 1)feni1 hidrazin hidroklorida, kot smo opisali v imerih 26 in 27. Pripravili smo bisoksalatno sol, tal. 152-153°C. (Najdeno: C, 55,41; H, 5,51; N, 11,61. CjqH₂₂N₄.(C₂H₂O₄) zahteva C, 55,69; H, 5,52; N, 11,81%). ^}H NMR (360MHz, D₂0); δ 2,22-2,46 (IH, m, CH iz CH₂); 2,58-2,76 (IH, m, CH iz CH₂); 2,65 (3H, s, Me); 3,02 in 3,03 (celotni 3H, s, Me); 3,21-3,44, 3,60-3,67, 3,75-3,95 in 4,09-4,14 (celotni 5H, vsak m, CH in 2 iz CH₂); 5,42 (2H, s, CH₂); 7^.17-7,19 (IH, m, Ar-H); 7,32 (2H, s, Ar-H); 7,39 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,56 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,67 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 34

N-metil-3-[5-(imidazol-l-il)-lH-indol-3-il]pirolidin. bisoksalat

Pripravili smo ga iz N-benzil-3-(formilmetil)pirolidina in 4(imidazolil)fenil hidrazin hidroklorida, uporabljajoč postopke, ki smo jih opisali v primerih 26 in 27. Pripravili smo bisoksalatno sol, tal. 173175°C (MeOH/Et₂O). (Najdeno: C, 53,94; H, 5,07; N, 12,51. Ci6^H18^N4-2(^c2^H2°4) ^zahtev^{a c}> 53,81; ^H’ ⁴’⁹⁷? ^N, 12,55%). Jh NMR (360MHz, D₂0); δ 2,26-2,45 in 2,60-2,78 (vsak IH, vsak m, CH₂); 3,02 in 3,03 (celotni 3H, vsak s, Me); 3,23-3,45, 3,61-3,66, 3,78-3,95 in 4,114,16 (celotni 5H, vsak m, 2 iz CH₂ in CH); 7,42 in 7,45 (celotni IH, vsak s, Ar-H); 7,49 (IH, d, J = 9,2Hz, Ar-H); 7,65 (IH, s, Ar-H); 7,69 (IH, d, J = 9,2Hz, Ar-H); 7,86-7,89 (2H, m, Ar-H); 9,09 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 35

N-metil-3-[5-(l,2,4-triazol-l-il«etil)-lH-indol-3-il]pirolidin. seskvioksalat. 1/2 hidrat

Pripravili smo ga iz N-benzil-3-(formilmetil)pirolidina in 4-(1,2,4triazoliImeti 1)feni 1 hidrazin dihidroklorida, kot smo opisali v primerih 26 in 27. Pripravili smo seskvioksalatno hemihidratno sol, tal. 59-61°C (izopropil alkohol/Et₂0). (Najdeno: C, 55,10; H, 5,79; N, 16,99.

^C16^H19^N5-¹’³(^C2^H2°4)-°’^4H2° ^{zahteva c}» 55,08; H, 5,57; N, 17,27%). ^JH NMR (360MHz, D₂O); δ 2,20-2,42 in 2,54-2,72 (vsak IH, vsak m, CH₂); 3,00 in 3,02 (celotni 3H, vsak, s, Me); 3,16-3,42, 3,56-3,62, 3,72, 3,73, 3,82-3,94 in 3,98-4,10 (celotni 5H, vsak m, 2 iz CH₂ in CH), 5,52 (2H, s, CH₂); 7,22 in 7,24 (celotni IH, vsak s, Ar-H); 7,34 (IH, d, J = 8,6Hz, ArH); 7,52 (IH, d, J = 8,6Hz, Ar-H); 7,66 (IH, s, Ar-H); 8,06 (IH, s, Ar-H); 8,58 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 36

N-ffletil-3-[5-(imidazoI-l-ilraeti1)-lH-indol-3-il]pirolidin. oksalat 1/2 hidrat

Pripravili smo ga iz N-benzil-3-(formilmetil)pirolidina in 4(imidazol-1-iImeti 1)feni 1 hidrazin hidroklorida, kot smo opisali v primerih 26 in 27. Pripravili smo oksalatno hemihidratno sol (najdeno: C, 59,51; H, 6,35; N, 14,54. C₁₇H₂₀N₄.C₂H₂0₄.-0,6H₂0.0,l(ⁱPrOH) zahteva C, 59,86; H, 6,5; N, 14,47%). NMR (360MHz, D₂0); 5 2,26-2,42 (IH, m, CH iz CH₂); 2,60-2,74 (IH, m, CH iz CH₂); 3,03 (3H, s, Me); 3,16-4,12 (5H, br m, 2 iz CH₂ in CH); 5,45 (3H, s, Me); 7,27 (IH, dd, J = 1.6 in 8,5Hz, ArH); 7,31 (IH, s, Ar-H); 7,38-7,40 (2H, m, Ar-H); 7,58 (IH, d, J = 8,5Hz, Ar-H); 7,70 (IH, s, Ar-H); 8,39 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 37

N,N-dimetil-2~[5-(2-aminoimidazol-1-il)-lH-indol -3-il)etil amin. bisoksalat

Pripravili smo ga iz 2-aminoimidazola in 4-fluoronitrobenzepa, kot smo opisali v primeru 16. Da bi preprečili reakcijo aminoimidazola z natrijevim nitritom pod pogoji diazotiranja, smo amino skupino zaščitili kot acetamid, z Ac₂O/AcOH, pred hidrogeniranjem ter tvorbo hidraži na. S Fischerjevo reakcijo 4- 2-(metilkarbonilamino)imidazol-1-il fenil hidrazina z Ν,Ν-dimetilaminobutanal dimetilacetalom, smo dobili naslovni produkt. Pripravili smo bisoksalatno sol, tal. 199-200°C (MeOH/Et₂O), (Najdeno: C, 50,35; H, 5,06; N, 15,05. Cj₅H_igN₅.2,1(C₂H₂0₄) zahteva C, 50,31; H, 5,10; N, 15,28%). ^JH NMR (360MHz, D₂0); δ 2,91 (6H, s, (NMe)₂); 3,27 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 3,50 (2H, t, J - 7,4Hz, CH₂); 6,97 (2H, s, ar-H); 7,29 (IH, dd, J = 1,8 in 8,7Hz, Ar-H); 7,48 (IH, s, Ar-H); 7,67 (IH, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,78 (IH, d, J - 1,8Hz, Ar-H).

PRIMER 38

N,N-dimetil-2-[5-(2-aminoinridazo1-l-ilmetil)-lH-indo1-3-il]etilamin.

seskvioksalat

1. 4-cianofenilhidrazin. hidroklorid

Ohlajeni (-15°C) in mešani suspenziji 4-aminobenzonitrila (50 g, 423 mmol) v koncentrirani klorovodikovi kislini (550 ml) smo po kapljicah dodali raztopino natrijevega nitrita (31,5 g, 457 mmol) v vodi (200 ml) s tako hitrostjo, da smo temperaturo vzdrževali pod -10°C. Ko je dodajanje bilo končano, smo reakcijsko zmes hitro filtrirali, da bi odstranili trdne snovi, ter filtrat po delih dodali ohlajeni (-20°C) in mešani raztopini kositrovega (II) klorid dihidrata (477 g, 2,1 mol) v koncentrirani klorovodikovi kislini (370 ml) s tako hitrostjo, da smo temperaturo vzdrževali pod -10°C. Po naslednjih 15 minutah pri -10 do 0°C smo s filtriranjem zbrali belo oborino, jo sprali z dietil etrom (4 x 250 ml) in sušili, da smo dobili 56 g (78%) naslovne spojine; tal. 235-237°C (etanol/voda 1:1); ^!H NMR (250MHz, DMSO-d5) δ 10,50 (3H, br s, -N⁺H3); 9,10 (IH, br s, -NH-),

7,71 (2H, d, J =8,8Hz, Ar-H); 7,03 (2H, d, J =8,8Hz, Ar-H); m/z (CI) 132 (M⁺-l).

2. 2-[5-ciano-lH-indo1-3-il]etilaain. hidroklorid

Mešani suspenziji 4-cianofenilhidrazina (50 g) v zmesi etanola in vode (5:1; 21) smo dodali 4-klorobutanal dimetilacetal (45 g) in nastalo zmes 18 ur refluktirali. Topila smo odstranili pod vakuumom in ostanek azeotropirali s toluenom, da smo dobili rjavo trdno snov. S kristalizacijo tega surovega materiala iz metanola (150 ml) smo dobili 23 g (35%) naslovne spojine, kot rumeno trdno snov; tal. 270-274°C. ^JH NMR (250MHz, DMSO-d6); δ 11,60 (IH, br s, indol N-H); 8,17 (IH, d, J = 1,1Hz, Ar-H); 7,97 (3H, br s - N⁺H3); 7,54 (IH, d, J = 8,5Hz, Ar-H); 7,46 (IH, s, Ar-H); 7,44 (IH, dd, J = 8,5 in 1,1Hz, Ar-H); 3,05 (4H, br s, -CH₂CH₂N-); m/z (CI) 184 (M⁺-l).

3. N-tert-butiloksikarbonii-2-[5-ciano-ΙΗ-indoi-3-ii]etila»in

Naslovno spojino smo priprvili iz predhodnega triptamina z 58% dobitkom, uporabljajoč pogoje, ki smo jih opisali v primeru 1 (stopnja 4); dobili smo belo trdno snov; tal. 132-134°C (heksan-etil acetat). ^H NMR (250MHz, CDC1₃); δ 8.42 (IH, br s, indol N-H); 7,93 (IH, s, Ar-H); 7,41 (2H, s, Ar-H); 7,12 (IH, d, J = 2,2Hz, Ar-H); 4,71 (IH, br s -NH-); 3,44 (2H, q, J = 6,9Hz, -CH₂NH-); 2,94 (2H, t, J = 6,9Hz, Ar-CH₂-); 1,45 (9H, s, t-Bu); m/z (CI) 286 (M⁺+l).

4. N-tert-butiloksikarbonil-2- [ 5-aminoaetil-1-H-indol -3-il J etilamin

Raztopino produkta iz predhodne stopnje (11,3 g) v zmesi absolutnega etanola (750 ml) in kloroforma (22 ml) smo hidrogenirali pri 50 psi nad platina (IV) oksidom (1 g) tekom 28 ur. Katalizator smo odstranili s filtriranjem, topila pa pod vakuumom. S flash kromatografijo ostanka (silikagel, diklorometan-metanol-amoniak 90:10:1) smo dobili 9,5 g (82%) naslovne spojine, kot belo trdno snov; tal. 147-149°C. NMR (360MHz, COC1₃); δ 8,04 (IH, br s, indol N-H); 7,52 (IH, s, Ar-H); 7,33 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,16 (IH, d, J = 8.4Hz, Ar-H). 7,03 (IH, s, Ar-H); 4,61 (IH, br s, -NHBOC); 3,96 (2H, s, Ar-CH₂NH₂); 3,45 (2H, br q, -CH₂NHBOC); 2,95 (2H, t, J = 6,8Hz, Ar-CH₂-); 1,43 (9H, s, t-Bu); m/z (CI) 288 (M+-1).

5. N-tert-buti loksi karbonil-2-[5-dinetil aainonetil-l-H-indol-3-1ty etilamin

Naslovno spojino smo pripravili iz produkta predhodne stopnje s 71% dobitkom, uporabljajoč pogoje, ki smo jih opisali v primeru 3 (stopnja 2); pridobili smo brezbarvno redko olje; ^H NMR (250MHz, CDCI3); δ 8,07 (IH, br s, indol N-H); 7,50 (IH, s, Ar-H); 7,31 (IH, d, J = 8,3Hz, Ar-H); 7,16 (IH, d, J = 8,3Hz, Ar-H); 7,02 (IH, s, Ar-H); 4,61 (IH, br s, -NH-); 3,54 (2H, s, Ar-CH₂N-); 3,45 (2H, q, J = 6,2Hz, -CH₂NH-); 2,94 (2H, t, J = 6,2Hz, Ar-CH₂-); 2,27 (6H, s, -NMe₂); 1,43 (9H, s, t-Bu).

6. N-tert-butiloksikarboni1-2-[5-triaetilaaonijev netil-1H-indol-3-ilJetilamin. jodid

Raztopino produkta stopnje 5 (2,9 g) v zmesi brezvodnega dietil etra (170 ml) in jodometana (36 ml) smo pustili stati 16 ur v temi, pri sobni temperaturi. Belo trdno snov smo zbrali s filtriranjem, sprali z dietil etrom in sušili nad fosforjevim pentoksidom pri 50°C pod vakuumom, da smo dobili 4,2 g (100%) naslovne spojine; tal. 199-202°C (razpad); ^H NMR (360MHzm DMS0-d₆); δ 11,09 (IH, br s, indol N-H); 7,69 (IH, s, Ar-H); 7,44 (IH, d, J = 8,3Hz, Ar-H); 7,26 (IH, s, Ar-H); 7,19 (IH, d, J = 8,3Hz, arH); 6,89 (IH, br, t-NH-); 4,57 (2H, s, Ar-CH₂-); 3,23 (2H, q, J = 7,6Hz,

-CH₂NH-); 3,01 (9H, s, N⁺Me₃); 2,83 (2H, t, J = 7,6Hz, Ar-CH₂-); 1,37 (9H,^E s, t-Bu); m/z (FAB) 332. (Najdeno: C, 49,30; H, 6,55; N, 8,79.

^c19^30^3⁼2 ^zabteva: C, 49,68; H, 6,58; N, 9,15%).

7. N- tert-bot il oksi karboni 1 -2-[5-(2-nitroiaidazo 1-1-i laet i 1) lH-indol-3-il]etilaain

Raztopini 2-nitroimidazola (1,61 g, 14,2 mmol) v DMF (65 ml) smo med mešanjem dodali natrijev hidrid (0,6 g 60% disperzije v olju), pri sobni temperaturi. Po 0,5 ure smo dodali raztopino predhodnega metjodida (3,26 g, 7,1 mmol) v DMF (40 ml) in zmes refluktirali tekom 2 ur in nato mešali pri sobni temperaturi 18 ur. Z obdelavo z vodo, ki ji je sledila flash kromatografija surovega produkta, smo dobili naslovno spojino (2,6 g);

NMR (360MHz, CDC1₃); δ 1,43 (9H, s, t-Bu); 2,94 (2H, t, J = 7,0Hz, CH₂); 3,40-3,48 (2H, m, CH₂); 5,69 (2H, s, CH₂); 7,01 (IH, s, Ar-H); 7,09 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,10 (2H, s, Ar-H); 7,37 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,54 (IH, s, Ar-H); 8,12 (IH, s, indoi-NH).

8. 2-[5-(2-ni troiaidazol-1-i laeti 1 )-lH- indoi-3- i l] eti lanin

Raztopino predhodnega imidazola (2,6 g, 6,7 mmol) v 90% HCO₂H (150 ml) smo 1,25 ure mešali pri sobni temperaturi. Reakcijo smo umirili z dodatkom MeOH in topila odstranili pod vakuumom. Surovi produkt smo očistili s flash kromatografijo na silikagelu, z eluiranjem s CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (30:8:1). Produkt (0,73 g) smo pridobili kot rumeno olje. ^!H NMR (360MHz, D₄-MeOH) δ 2,87-2,94 (4H, m, 2 iz CH₂); 5,71 (2H, s, CH₂); 7,05 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,11 (IH, s, Ar-H); 7,12 (IH, s, ArH); 7,35 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,39 (IH, s, Ar-H); 7,55 (IH, s, Ar-H).

9. Ν,Ν-diaet i 1 -2-[5- (2-nitro iaidazo 1-1-i Imet il)- IH- i ndo 1 3-il]etilaain

Pripravili smo ga iz predhodnega triptamina, uporabljajoč pogoje, ki smo jih opisali v primeru 3 (stopnja 3); *H NMR (250MHz, CDC1₃) δ 2,33 (6H, s, N(Me)₂); 2,62 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 2,92 (2H, t, J - 7,4Hz,

CH₂); 5,68 (2H, s, CH₂); 7,00 (IH, d, J = 1,0Hz, Ar-H); 7,07 (IH, dd, J =

1,0 in 8,2Hz, Ar-h); 7,09 (IH, d, J = 2,4Hz, Ar-H); 7,0 81H, d, J = 2,4Hz,

Ar-H); 7,35 (IH, d, J = 8,2Hz, Ar-H); 7,53 (IH, s, Ar-H); 8,19 (IH, br s, indol-NH).

10. N.N-dimeti J-2-[5-(2-aainoiaidazo]-1-i Imeti!)-IH- indoJ-3-H]etilamin. seskvioksalat

Naslovno spojino smo pripravili iz produkta stopnje 9, uporabljajoč pogoje, ki smo jih opisali v primeru 5 (stopnja 2). Pripravili smo seskvioksalatno sol, tal. 211-212°C (MeOH/Et2O); (najdeno: C, 54,46; H, 6,08; N, 16,53. C₁₆H₂₁N₅. 1,5 (C₂H₂O₄). 0,06 (MeOH) zahteva C, 54,46; H, 5,81; N, 16,66%). *H NMR (360MHz, 0₂0) δ 2,91 (6H, s, N(Me)₂); 3,25 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 3,49 (2H, t, J = 7,4Hz, CH₂); 5,16 (2H, s, CH₂); 6,77 (IH, d, J = 2,3Hz, Ar-H); 6,83 (IH, d, J = 2,3Hz, Ar-H); 7,19 (IH, dd, J =

1,5 in 8,5Hz, Ar-H); 7,39 (IH, s, Ar-H); 7,56 (IH, d, J = 8,5Hz, Ar-H); 7,61 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 39

N-metil-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ilaetil)-lH-indol-3-lamin. oksalat

1. N-benzi Ί -2-[5-( 1,2,4-tri azo 1-1-i Imet ί 1)-1H- indo 1-3-i 1] et i lamin

Raztopini 2-[5-(1,2,4-triazol-1-i Imeti 1)-IH-indol -3-i1]etilamina (1,5 g, 6,2 mmol) v EtOH (30 ml) smo dodali sveže destilirani benzaldehid (0,66 g, 6,2 mmol) in raztopino mešali pri sobni temperaturi 21 ur. Po delih smo tekom 10 minut dodali NaBH₄ (0,24 g, 6,3 mmol), pri sobni temperaturi, ter nastalo zmes mešali 0,5 ure preden smo topilo odstranilj pod vakuumom. Nastali ostanek smo zbrali z vodo (10 ml) in nakisali z IM HC1 (15 ml). Zmes smo nato naalkalili z 2M NaoH in ekstrahirali z EtOAc (4 x 50 ml). Združene organske faze smo sprali s slanico (30 ml), sušili ter koncentrirali. S kromatografijo ostanka na silikagelu, z eluiranjem s

CH₂C!₂/MeOH (85:15) smo dobili naslovni produkt (1,38 g, 67%); NMR (360MHz, CDC1₃) δ 2,94 (4H, s, 2 iz CH₂); 3,80 (2H, s, CH₂); 5,38 (2H, s, CH₂); 7,04 (IH, d, J = 2Hz, Ar-H); 7,08 (IH, dd, J = 1,5 in 8,4Hz, ArH); 7,18-7,30 (5H, m, Ar-H); 7,32 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,54 (IH, s,

Ar-H); 7,94 (IH, d, J = 2Hz, Ar-H); 8,17 (IH, br s, indol-NH).

2. N-benzi 1 -N-aet i 1 -2-[5- (1,2,4-triazol-l-i Imet i 1)-IH-indol3-iTjetilanin

Raztopini predhodnega amina (1,14 g, 3,4 mmol) v brezvodnem DMF (45 ml) smo med mešanjem dodali K₂CO₃ (0,89 g, 6,4 mmol) in dimetil sulfat (0,46 g, 3,7 mmol). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 3,5 ure preden smo dodali H₂0 (90 ml) ter ekstrahirali z EtOAc (2 x 100 ml). Združene organske raztopine smo sprali s slanico (40 ml), sušili in koncentrirali. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu, z eluiranjem s CH₂Cl₂/MeOH (90:10), da smo dobili želeni produkt (0,69 g). ^H NMR (360MHz, CDC1₃)_ZS 2,34 (3H, s, CH₃); 2,70-2,76 (2H, m, CH₂); 2,94-3,00 (2H, m, CH₂); 3,60 (2H, s, CH₂); 5,38 (2H, s, CH₂); 7,04 (IH, d, J = 2Hz, Ar-H); 7,08 (IH, dd, J = 2 in 8,4Hz, Ar-H); 7,20-7,36 (6H, m, Ar-H); 7,44 (IH, s, Ar-H); 7,94 (IH, s, Ar-H); 7, 96 (IH, s, Ar-H); 8,18 (IH, br s, indol-NH).

3. N-netil-2-[5-(l ,2,4-triazol-l-i1netil )-lH-indol -3-il] eti lami n. oksalat

Raztopino predhodnega benzilamina (0,69 g, 2,0 mmol) v etanolu (100 ml) in 2m HC1 (2 ml) smo hidrogenirali pri 30 psi nad 10% Pd/C (0,6 g) 4 ure. Katalizator smo odstranili s filtriranjem skozi hiflo, topilo odstranili pod vakuumom in ostanek kromatografirali na silikagelu, z eluiranjem s CH₂Cl₂/EtOH/NH₃ (40:8.1), da smo dobili naslovni N-metilamin (0,34 g, 68%). pripravili smo oksalatno sol ter jo prekristalizirali iz izopropil alkohola; tal. 149-150°C; (najdeno: C, 55,42; H, 5,72; N, 19,55. ^C14^H17^N5· ^c2^h2°4- °»¹⁵ (^iPA) zahteva C, 55,72; H, 5,75;,N, 19,76%). ^!H NMR (360MHz, D₂) δ 2,44 (3H, s, CH₃); 2,87-2,98 (4H, m, 2 iz CH₂); 5,41 (2H, s, CH₂); 7,05 (IH, s, Ar-H); 7,09 (IH, dd, J = 1,6 in 8,4Hz, Ar-H);

7,31 (IH, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,57 (IH, s, Ar-H); 7,96 (IH, ..s, Ar-H); 7,99 (IH, s, Ar-H).

PRIMER 40

Priprava tablet

Tablete, ki vsebujejo 1,0, 2,0, 25,0 26,0 50,0 in 100,0 mg sledečih spojin pripravimo kot je ilustrirano spodaj:

N,N-dimetil-2-[ 5-(2-metiltetrazol-5-iImeti!)-IH-indol-3-ilj etilamin.oksalat

N,N-dimetil-2-[5-(l,2,3-triazol-l-ilmetil)-lH-indol-3-il]eti1amin.benzoat

N,N-dimetil-2-C 5-(1,2,3,4-tetrazol-1-iImeti 1)-IH-indol-3-i1J etilami n.sukcinat

N-metil-4-[5-(2-imidazol-1-i1-IH-indol-3-i lj piperidin.seskvioksalat

N-metil-3-[5-(1,2,3-triazol-1-i1)-IH-i ndol-3-i1 j pi roli d i n.oksalat

TABELA ZA ODMERKE, KI VSEBUJEJO OD 1 DO 25 MG AKTIVNE SPOJINE

Količina - mg

Aktivna spojina	1,0	2,0·	25,0
Mikrokristalinična celuloza	49,25	48,75	37,25
Modificirani živilski žitni škrob	49,25	48,75	37,25
Magnezijev stearat	0,50	0,50	¹ 0,50

TABELA IA ODMERKE, KI VSEBUJEJO OD 26 DO 100 MG AKTIVNE SPOJINE

Količina - mg

Aktivna spojina

Mikrokristalinična celuloza Modificirani živilski žitni Škrob Magnezijev stearat

26,0

52,0

2,21

0,39

50,0

100,0

4,25

0,75

100,0

200,0

8.5

1.5

Vso aktivno spojino, celulozo ter del žitnega škroba pomešamo in granuliramo do 10% paste žitnega škroba. Nastalo granulacijo presejemo, sušimo in meljemo z ostankom žitnega škroba in magnezijevega stearata. Nastalo granulacijo nato komprimiramo v tablete, ki vsebujejo 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg in 100 g aktivne sestavine na tableto.

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Spojina s formulo I, ali njena sol ali predzdravilo:

( I ) v kateri črtkani krog pomeni dve nesosedni dvojni vezi na kateremkoli položaju petčlenskega obroča;

dva, tri ali štiri od V, W, X, Y in Z pomenijo dušik, ostali pa ogljik, če so, kadar dva od V, W, X, Y in Z pomenita dušik in ostali ogljik, omenjeni atomi dušika na nesosednih položajih v petčlenskem obroču;

A* pomeni vodik, ogljikovodik, heterociklično skupino, halogen, ciano, trifluorometil, -0R^x, -SR^X, -NR^xR^y, -NR^xCO₂R^y ali -NR^zCTNR^xR^y;

A^ pomeni nevezani elektronski par, kadar štiri od V, W, X, Y in Z pomenijo dušik in drugi pomeni ogljik; ali, kadar dva ali tri od V, W, X, Y in Z pomenijo dušik, ostali pa ogljik, A^ pomeni vodik, ogljikovodik, heterociklično skupino, halogen, ciano, trifluorometil, -0R^x, -SR^X, -NR^xR^y, -NR^xCOR^y, -NR^xCO2R^y, -NR^xSO2R^y ali NR^zCTNR^xR^y;

E pomeni vez ali nerazvejano ali razvejano alkilensko verigo, ki vsebuje 1 do 4 atome ogljika;

F pomeni skupino s formulo

O

U pomeni dušik ali C-R;

Ο

Β pomeni kisik, žveplo ali N-R,

Rl pomeni -CHjj.CHR^.NR^R? ali skupino s formulo v kateri pretrgana črta pomeni poljubno kemično vez;

R³, R³, R^, r5, r6 in R? neodvisno pomenijo vodik ali Cj_g alkil;

R^{v * * * * x} in R^y neodvisno pomenita vodik, ogljikovodik ali heterociklično skupino, ali pa R^x in R^y skupaj pomenita C₂_g alkilensko skupino;

R^z pomeni vodik, ogljikovodik ali heterociklično skupino;

T pomeni kisik, žveplo ali skupino s formulo =N.G; in G pomeni ogljikovodik, heterociklično skupino ali elektronprivlačno skupino.
2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da jo predstavlja formula IIA, in njene soli, oziroma predzdravila:

(HA) v kateri χΐ pomeni dušik ali A^-C; n je ničla, 1, 2 ali 3;

pomeni kisik, žveplo ali N-R*³;

A¹¹ in neodvisno pomenita Cj_g alkil, C₂.g alkenil, C₂_g alkinil, C3.7 cikloalkil, aril, aril(Cj_g)alkil, Cg.j heterooikloalkil, heteroaril ali heteroaril(Cj_g)alkil, vsaka od teh skupin pa je lahko po66 i

Ijubno substituirana; ali vodik, halogen, ciano, triflurometil, Cj_₆alkoksi, Cj_g alkiltio ali -NR^XR^;

r!2, R^³, βΐθ in R^⁷ neodvisno pomenijo vodik ali Cj_g alkil; in

R^{v * * * * x} in RY neodvisno pomenita vodik, ogljikovodik ali heterociklično skupino, ali pa R^x in R^y skupaj pomenita C₂.g alkilensko skupino.
3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da jo predstavlja formula IIB, ter njene soli in predzdravila:

A /N, (θΗ₂)_η nr²⁶r²⁷ (IIB) v kateri

Y* pomeni dušik ali A^-C; n je ničla, 1, 2 ali 3;

B^z pomeni kisik, žveplo ali N-R³³;

pl pp

A^x in A^fcC neodvisno pomenita Cj_g alkil, C₂_g alkenil, C₂_g alkinil, C3.7 cikloalkil, aril, aril(Cjg)alkil, Cg_₇ heterocikloalkil, heteroaril ali heteroaril(Cj.g)alkil, vsaka od teh skupin pa je lahko poljubno substituirana; ali vodik, halogen, ciano, triflurometil, Cj_g alkoksi, Cj_g alkiltio ali -NR^XR^.

R^Z3, R^_? r26 i_n r27 _neocj_Vi_sno pomenijo vodik ali Cj_g alkil; in

R^x in RY neodvisno pomenita vodik, ogljikovodik ali heterociklično skupino, ali pa R^x in R^y skupaj pomenita C₂_g alkilensko skupino.
4. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da jo predstavlja formula IIC, ter njene soli, oziroma predzdravila:

(HC) v katerih

Y² pomeni dušik ali A³²-C;

Z* pomeni dušik ali CH; n je ničla, 1, 2 ali 3;

B³ pomeni kisik, žveplo ali N-R³³;

A³^ in A³² neodvisno pomenita Cj_g alkil, C₂_g alkenil, C₂„g alkinil, C₃_₇ cikloalkil, aril, aril(Cj.g)alkil, C₃_₇ heterocikloalki 1, heteroaril ali heteroaril(Cj.g)alkil, vsaka od teh skupin pa je lahko poljubno substituirana; ali vodik, halogen, ciano, triflurometil, Cj.g alkoksi, Cj_g alkiltio ali -NR^xR^y.

R³^ pomeni -CH₂.CHR³⁴.NR³®R³7 ali skupino s formulo

R³², R³³, R³⁴, R³^, R³⁵ in R³? neodvisno pomenijo vodik ali C j _g alkil; in

R^x in R^x neodvisno pomenita vodik, ogljikovodik ali heterociklično skupino, ali pa R^x in R^x skupaj pomenita C₂.g alkilensko skupino.
5. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da jo predstavlja formula IID, ter njene soli, oziroma predzdravila:

( I I D) v kateri

M¹ pomeni dušik ali C-A⁴²; n je ničla, 1, 2 ali 3;

B⁴ pomeni kisik, žveplo ali N-R⁴³;

A⁴¹ in A⁴² neodvisno pomenita Cj.g alkil, C₂_g alkenil, C₂_g alkinil, C3.7 cikloalkil, aril, aril(Cpgjalkil, heterocikloalkil, heteroaril ali heteroaril(Cj_g)alkil, vsaka od teh skupin pa je lahko poljubno substituirana; ali vodik, halogen, ciano, triflurometil, Cj_g alkoksi, Cj_g alkiltio ali -NR^XR^.

R⁴¹ pomeni -CH₂.CHR⁴⁴.NR⁴®R⁴^ ali skupino s formulo ,

R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴® in R⁴? neodvisno pomenijo vodik ali Cj_g alkil; in

R^x in R^y neodvisno pomenita vodik, ogljikovodik ali heterociklično skupino, ali pa R^x in R^ skupaj pomenita C₂_g alkilensko skupino.
6. Spojina po zahtevku 1, označena s te®, da je izbrana izmed:

2-f 5-(2-benzi1tetrazol-5-iImeti1)-IH-indol-3-i1]etil amin;

2-[5-(1-benziltetrazol-5-i Imeti!)-IH-indol-3-i1] etilami n;

N,N-dimetil-2-[5-(1-metil tetrazol-5-i Imeti 1)-IH-indol-3-iljetilamin;

N,N-dimeti1-2-(5-(2-metiltetrazol-5-i Imetil·)-IH-indol-3-iljetilamin;

N,N-dimeti1-2-(5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-IH-indol-3-iljetilamin;

N, N-dimetil-2-(5-(tetrazol-2-iImeti 1)-IH-i ndol-3-iljetilamin;

Ν,Ν-dimeti1-2-(5-(tetrazol-1-ilmetil)-lH-indol-3-iljetilamin;

N, N-dimeti1-2-(5-(1-meti1-1,2,4-triazol-5-iImeti 1)-IH-indol-3-iljetilamin Ν,Ν-diraeti1-2-(5-(1-meti1-1,2,4-triazol-3-ilmetil)-IH-indol-3-iljetilamin N,N-dimetil-2-(5-(1,2,3-triazol-l-i Imeti!)-IH-indol-3-iljeti lamin;.

3-(2-ami noetil)-5-(1-metiltetrazol-5-il)-benzoibjtiofen;

3-(2-amfnoeti1)-5-(2-metiltetrazol-5-il )-benzo(b]tiofen;

3- t2-(N, N-dimetilamino)etilj-5-(2-metiltetrazol-5-il)benzo(b)tiofen;

N,N-dimeti1-2-L5-(2-meti1imidazol-1-i Imeti 1)-IH-indol·-3-iljetilamin;

N,N-dimeti1-2-(5-(imidazol-1-ilmetil)-IH-indol-3-iljetil amin;

N,N-dimeti1-2-(5-(2-metilimidazol-1-il)-IH-indol-3-iljeti lami n;

N,N-dimetil-2-[5-(2-etiltetrazol-5-iImeti 1)-IH-indol-3-iljetil amin;

N,N-dimeti1-2-[5-(1-etiltetrazol-5-ilmetil)-IH-indol-3-iljeti lamin;

N,N-dimetil-2-(5-(1,2,4-triazol-1-il)-IH-indol-3-iljetilamin;

1-meti 1-4-(5-(2-metilimidazol-1-i 1)-IH-indol-3-iljpiperidin;

1-meti1-4-(5-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-IH-indol-3-iljpiperidin;

4- (5-(2-metilimidazol-1-il)-IH-indol-3-iljpiperidin;

4-(5-(1,2,4-triazol-1-ilmeti1)-IH-indol-3-iIjpiperidin;

3- (5-(2-metilimidazol-1-il)-IH-indol-3-ilj pirolidin;

1-meti 1-3-(5-(2-metilimidazol-1-il)-IH-indol-3-ilj pirolidin;

4- (5-(imidazol-1-il)-IH-indol-3-iIjpiperidin;

4-(5-(1,2,3-triazol-1-il)-IH-indol-3-iljpiperidin;

1-meti1-4-[5-(imidazol-1-il)-IH-indol-3-iljpiperidin;

1-metil·-4-[5-(1,2,3-triazol-1-il)-IH-indol-3-iIjpiperidin;

1-metil-3-[5-(1,2,3-triazol-1-il)-IH-indol-3-iljpirolidin;

1-meti1-3-(5-(2-metilimidazol-1-ilmeti1)-IH-indol-3-i1 j pirolidin;

1-meti 1-3-(5-(imidazol-1-i1)-IH-indol-3-iljpirolidin;

1-meti 1-3-[5-(1,2,4-triazol-l-iImeti 1)-IH-indol-3-iljpirolidin;

1-metil-3-[5-(imidazol-1-ilmetil)-IH-indol-3-iljpirolidin; N,N-dimetil-2-[5-(2-aminoimidazol-l-il)-lH-indol-3-iljetilami n;

N,N-dimeti1-2-Γ5-(2-ami noimidazol-1 -iImeti 1)-IH-i ndol-3-χΐ jeti lamin; N-metil-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilmeti1)-IH-indol-3-iljeti lamin;

1n njihove soli ter predzdravila.
7. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da vsebuje spojino po kateremkoli od predhodnih zahtevkov, skupaj s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem ali ekscipientom.
8. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 6, označena s tem, da je za uporabo v zdravljenju.
9. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 6 za izdelavo zdravila za zdravljenje in/ali preprečitev kliničnih stanj za katere so indicirani 5-HTj-podobni raceptorji.

MERCK SHARP & DOHME LIMITED Velika Britanija

Za:

OOVE1 NINA RSM LJUBLJA Τβΐ33 n rc a EC¹ SELIH k, Risova 24 -238

Povzetek

DERIVATI IMIDAZOLA, TRIAZOLA IN TETRAZOLA

Skupina substituiranih derivatov imidazola, triazola in tetrazola so selektivni agonisti 5-HTj-podobnih receptorjev in so zato koristni v zdravljenju kliničnih stanj, zlasti migrene in z njo povezanih stanj, za katera so indici rani selektivni agonisti teh receptorjev.