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DE69222329T2 - Imidazol-, Triazol- und Tetrazolderivate - Google Patents

Imidazol-, Triazol- und Tetrazolderivate

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Publication number
DE69222329T2
DE69222329T2 DE69222329T DE69222329T DE69222329T2 DE 69222329 T2 DE69222329 T2 DE 69222329T2 DE 69222329 T DE69222329 T DE 69222329T DE 69222329 T DE69222329 T DE 69222329T DE 69222329 T2 DE69222329 T2 DE 69222329T2
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DE
Germany
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indol
formula
ylmethyl
ethylamine
methyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE69222329T
Other languages
English (en)
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DE69222329D1 (de
Inventor
Raymond Baker
Victor G Matassa
Leslie J Street
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
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Publication date
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Priority claimed from GB919102222A external-priority patent/GB9102222D0/en
Priority claimed from GB919106917A external-priority patent/GB9106917D0/en
Priority claimed from GB919113415A external-priority patent/GB9113415D0/en
Priority claimed from GB919122451A external-priority patent/GB9122451D0/en
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Klasse von substituierten Imidazol-, Triazol- und Tetrazolderivaten, welche auf 5- Hydroxytryptamin(5-HT)-Rezeptoren einwirken und selektive Agonisten der sogenannten "5-HT&sub1;-artigen" Rezeptoren sind. Sie sind daher nützlich in der Behandlung von klinischen Zuständen, für die ein selektiver Agonist dieser Rezeptoren indiziert ist.
  • Agonisten 5-HT&sub1;-artiger Rezeptoren, welche selektive Vasokonstriktor- Aktivität zeigen, sind kürzlich beschrieben worden als nützlich in der Behandlung von Migräne (siehe zum Beispiel A. Doenicke et al., The Lancet, 1988, Vol 1, 1309-1311). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die selektive Agonisten 5-HT&sub1;-artiger Rezeptoren sind, sind entsprechend von besonderem Nutzen in der Behandlung von Migräne und assozuerter Zustände, z.B. Clusterkopfschmerz, chronische paroxysmale Hemikranie, mit vaskulären Stsrungen verbundener Kopf schmerz, Spannungskopf schmerz und pädiatrische Migräne.
  • EP-A-0313397 beschreibt eine Klasse von mit einem fünfgliedrigen heteroaliphatischen Ring substituierten Tryptaminderivaten, von denen angegeben ist, daß sie spezifisch für einen bestimmten Typ eines "5-HT&sub1;- artigen" Rezeptors und daher effektive therapeutische Agentien für die Behandlung von klinischen Zuständen, besonders Migräne, die diese Aktivität erfordern, sind. Allerdings werden die Imidazol-, Triazol- und Tetrazolderivate, die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt werden, in der EP-A-0313397 weder offenbart noch vorgeschlagen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Prodrug davon zur Verfügung:
  • worin der gestrichelte Kreis zwei nicht-benachbarte Doppelbindungen in irgendeiner Position in dem fünfgliedrigen Ring darstellt;
  • zwei, drei oder vier von V, W, X, Y und Z Stickstoff darstellen und der Rest Kohlenstoff darstellt, vorausgesetzt, daß, wenn zwei von V, W, X, Y und Z Stickstoff darstellen und der Rest Kohlenstoff darstellt, dann die Stickstoffatome in nicht-benachbarten Stellungen in dem fünfgliedrigen Ring sind;
  • A¹ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl oder Amino darstellt;
  • A² ein nicht-gebundenes Elektronenpaar darstellt, wenn vier von V, W, X, Y und Z Stickstoff darstellen und das andere Kohlenstoff darstellt, oder, wenn zwei oder drei von V, W, X, Y und Z Stickstoff darstellen und der Rest Kohlenstoff darstellt, A² Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl oder Amino darstellt;
  • E eine Bindung oder eine gerade oder verzweigte Alkylenkette, die ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, darstellt;
  • F eine Gruppe der Formel
  • darstellt;
  • U Stickstoff oder C-R&sub2; darstellt;
  • B Sauerstoff, Schwefel oder N-R³ darstellt;
  • R¹ -CH&sub2;.CHR&sup4;.NR&sup6;R&sup7; oder eine Gruppe der Formel
  • darstellt, worin die gestrichelte Linie eine fakultative chemische Bindung darstellt; und
  • R², R³, R&sup4;&sub1; R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl darstellen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der obigen Formel I zur Verfügung, worin drei oder vier von V, W, X, Y und Z Stickstoff darstellen und der Rest Kohlenstoff darstellt;
  • A² ein nicht-gebundenes Elektronenpaar darstellt, wenn vier von V, W, X, Y und Z Stickstoff darstellen und das andere Kohlenstoff darstellt, oder, wenn drei von V, W, X, Y und Z Stickstoff darstellen und der Rest Kohlenstoff darstellt, A² Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl oder Amino darstellt;
  • A¹, E und F wie oben definiert sind.
  • Für den medizinischen Gebrauch werden die Salze der Verbindungen der Formel I nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Allerdings können andere Salze nützlich sein in der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihren nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzen. Passende pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, welche zum Beispiel gebildet sein können durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säure, wie etwa Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bemsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure. Darüber hinaus können, wo die Verbindungen der Erfindung eine saure Komponente tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kahumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, und Salze, die gebildet werden mit passenden organischen Liganden, z.B. quarternäre Ammoniumsalze, einschließen.
  • Passende Alkylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Typische Beispiele sind u.a. Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl- und Butylgruppen. Besondere Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl und t-Butyl.
  • Der Ausdruck "Halogen" umfaßt, wie er hier gebraucht wird, Fluor, Chlor, Brom und bd, insbesondere Fluor.
  • Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang Prodrugs der Verbindungen der obigen Formel I ein. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel I sein, welche leicht in vivo umwandelbar sind in die erforderliche Verbindung der Formel I. Herkömmliche Verfahren für die Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrugderivate werden zum Beispiel beschrieben in "Design of Prodrugs", Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
  • Wo die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens ein asymmetrisches Zentrum haben, können sie entsprechend als Enantiomere existieren. Wo die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Zentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereoisomere existieren. Es ist selbstverständlich, daß alle diese Isomeren und Mischungen daraus vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.
  • Es wird verstanden werden, daß die Imidazol-, Triazol- und Tetrazolringe der Formel I in einer Reihe von kanonischen Formen existieren können. Diese können passend dargestellt werden durch die nachfolgenden Formeln IA bis IT:
  • worin A¹, A², E und F wie oben definiert sind. Bevorzugte Imidazol-, Triazol- und Tetrazolringe der Formel I schließen die Ringe ein, die durch die obigen Formeln IA, IC, IG, IH, IL, IM, IN, IP und IQ, insbesondere IH, dargestellt werden.
  • Die Alkylenkette E kann zum Beispiel Methylen, Ethylen, 1-Methylethylen, Propylen oder 2-Methylpropylen sein. Alternativ kann die Gruppe E eine Einfachbindung in der Art darstellen, daß die Gruppe F in Formel I direkt mit dem fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring verbunden ist.
  • Die Gruppe F ist passenderweise eine Indol-, Benzofuran- oder Benzothiophenkomponente der Formel FA oder eine Indazolkomponente der Formel FB:
  • worin B, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind. Bevorzugt stellt die Gruppe F eine Indolkomponente der Struktur FC dar:
  • worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, insbesondere worin R² und R³ beide Wasserstoff sind.
  • Es wird verstanden werden, daß, wenn vier von V, W, X, Y und Z Stickstoff darstellen und das andere Kohlenstoff dargestellt, d.h., wenn der Ring der Formel I ein Tetrazolring ist&sub1; dann die Gruppe A² ein nichtgebundenes Elektronenpaar sein wird. Andernfalls werden A¹ und A² unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl oder Amino darstellen.
  • Repräsentative Werte für R¹ umfassen Aminoethyl, N-Methylaminoethyl, N,N-Dimethylaminoethyl, 4-Piperidyl, 1-Methyl-4-piperidyl, 3-Pyrrolidinyl und 1-Methyl-3-pyrrolidinyl.
  • Bevorzugte Werte für die Gruppen R² bis R&sup7; sind Wasserstoff und Methyl.
  • Eine besondere Unterklasse von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Verbindungen der Formel IIA und Salze und Prodrugs davon dargestellt:
  • worin
  • X¹ Stickstoff oder A¹²-C darstellt;
  • n null, 1, 2 oder 3 ist;
  • B¹ Sauerstoff, Schwefel oder N-R¹³ darstellt;
  • A¹¹ und A¹² unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl oder Amino darstellen; und
  • R¹², R¹³, R¹&sup4;&sub1; R¹&sup6; und R¹&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl darstellen.
  • Wenn X¹ A¹²-C darstellt, ist die Gruppe A¹¹ vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
  • Vorzugsweise stellen R¹², R¹³ und R¹&sup4; jeweils Wasserstoff dar. Bevorzugte Werte für R¹&sup6; und R¹&sup7; schließen im Hinblick auf Formel hA Wasserstoff und Methyl ein.
  • Eine weitere Unterklasse von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Verbindungen der Formel IIB und Salze und Prodrugs davon dargestellt:
  • worin
  • Y¹ Stickstoff oder A²²-C darstellt;
  • n null, 1, 2 oder 3 ist;
  • B² Sauerstoff, Schwefel oder N-R²³ darstellt;
  • A²¹ und A²² unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl darstellen; und
  • R²², R²³, R²&sup4;, R²&sup6; und R²&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl darstellen.
  • Vorzugsweise stellen R²², R²³ und R²&sup4; jeweils Wasserstoff dar. Bevorzugte Werte für R²&sup6; und R²&sup7; schließen im Hinblick auf Formal IIB Wasserstoff und Methyl ein.
  • Eine weitere Unterklasse von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Verbindungen der Formel IIC und Salze und Prodrugs davon dargestellt:
  • worin
  • Y² Stickstoff oder A³²-C darstellt;
  • Z¹ Stickstoff oder CH darstellt;
  • n null, 1, 2 oder 3 ist;
  • B³ Sauerstoff, Schwefel oder N-R³³ darstellt;
  • A³¹ und A³² unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Amino darstellen;
  • R³¹ -CH&sub2;.CHR³&sup4;.NR³&sup6;R³&sup7; oder eine Gruppe der Formel
  • darstellt; und
  • R³², R³³, R³&sup4;, R³&sup5;, R³&sup6; und R³&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl darstellen.
  • Vorzugsweise stellen R³², R³³ und R³&sup4; jeweils Wasserstoff dar. Bevorzugte Werte für R³&sup5;, R³&sup6; und R³&sup7; schließen Wasserstoff und Methyl ein.
  • Eine weitere zusätzliche Unterklasse von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch Verbindungen der Formel IID und Salze und Prodrugs davon dargestellt:
  • worin
  • W¹ Stickstoff oder C-A&sup4;² darstellt;
  • n null, 1, 2 oder 3 ist;
  • B&sup4; Sauerstoff, Schwefel oder N-R&sup4;³ darstellt;
  • A&sup4;¹ und A&sup4;² unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen;
  • R&sup4;¹ -CH&sub2;.CHR&sup4;&sup4;.NR&sup4;&sup6;R&sup4;&sup7; oder eine Gruppe der Formel
  • darstellt; und
  • R&sup4;², R&sup4;³, R&sup4;&sup4;, R&sup4;&sup5;, R&sup4;&sup6; und R&sup4;&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl darstellen.
  • Vorzugsweise stellen R&sup4;², R&sup4;³ und R&sup4;&sup4; jeweils Wasserstoff dar. Bevorzugte Werte für R&sup4;&sup5;, R&sup4;&sup6; und R&sup4;&sup7; schließen Wasserstoff und Methyl ein.
  • Spezifische Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u.a.:
  • 2-[5-(2-Benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, 2-[5-(1-Benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(1-methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(tetrazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(tetrazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, 3-(2-Aminoethyl)-5-(1-methyltetrazol-5-yl)-benzo[b]thiophen, 3-(2-Aminoethyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-benzo[b]thiophen, 3-(2-(N,N-Dimethylamino)ehtyl]-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen, N,N-Dimethyl-2-[5-(2-methylimidazol-1-ylmehtyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(2-methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(2-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(1-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, 1-Methyl-4-[5-(2-methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 1-Methyl-4-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 4-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 4-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 3-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin, 1-Methyl-3-[5-(2-methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin, 4-[5-(Imidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 4-[5-(1,2,3-Triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 1-Methyl-4-[5-(imidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 1-Methyl-4-[5-(1,2,3-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 1-Methyl-3-[5-(1,2,3-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin, 1-Methyl-3-[5-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin, 1-Methyl-3-[5-(imidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin, 1-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin, 1-Methyl-3-[5-(imidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin, N,N-Dimethyl-2-[5-(2-aminoimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(2-aminoimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N-Methyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin und Salze und Prodrugs davon.
  • Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung umfassen in Verbindung mit einem pharmzeutisch annehmbaren Träger. Vorzugsweise sind diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie etwa Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Körnchen, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder flüssigen Sprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder -Suppositorien, für orale, parenterale, intranasale, sublinguale oder rektale Verabreichung oder für Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie etwa Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffen, wie etwa Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, gemischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, so ist gemeint, daß der Wirkstoff gleichförmig über die gesamte Zusammensetzung verteilt ist, so daß die Zusammensetzung einfach unterteilt werden kann in gleich effektive Einheitsdosisformen wie etwa Tabletten, Pillen und Kapseln. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann unterteilt in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs, die von 0,1 bis etwa 500 mg des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können beschichtet oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosisform zur Verfügung zu stellen, die den Vorteil verlängerter Wirkung ergibt. Z.B. kann die Tablette oder Pille eine innere Dosis- und eine äußere Dosiskomponente umfassen, wobei die letztere eine Hülle für die erste bildet. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, welche dazu dient, der Auflösung im Magen zu widerstehen und der inneren Komponente zu erlauben, den Zwölffingerdarm intakt zu erreichen oder verzögert freigesetzt zu werden. Eine Reihe von Materialien kann genutzt werden für solche magensaftresistenten Schichten oder Beschichtungen, wobei solche Materialien eine Zahl von polymeren Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit solchen Materialien wie Schellack, Getylalkohol und Celluloseacetat umfassen.
  • Die flüssigen Formen, in welchen die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten sein können für die orale oder die Injektionsverabreichung, sind u.a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirups, wäßrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen, wie etwa Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Trägersubstanzen. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsagentien für waßrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummiarten wie etwa Tragant, Akazien, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • In der Behandlung von Migräne sind geeignete Dosisgrade etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, bevorzugt etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können in einer Therapie von 1 bis 4 mal pro Tag verabreicht werden.
  • Die 1,2,4-Triazolverbindungen dieser Erfindung können hergestellt werden mittels eines Verfahrens, welches die Reaktion eines reaktiven Derivats einer Carbonsäure der Formel Ra-CO&sub2;H mit einer Verbindung entweder der Formel III oder der Formel IV oder eines Salzes davon umfaßt:
  • worin einer der Reste Ra, Rb und RC eine Gruppe der Formel A¹ ist, ein anderer eine Gruppe der Formel A² ist, und der dritte eine Gruppe der Formel -E-F ist, wie sie definiert sind mit Bezug auf obige Formel I.
  • Geeignete reaktive Derivate der Säure Ra-CO&sub2;H sind u.a. Ester, z.B. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester, Thioester, z.B. Pyridylthioester, Säureanhydride, z.B. (Ra- CO)&sub2;O, Säurehalogenide, z.B. Säurechloride, Orthoester und primäre, sekundäre und tertiäre Amide.
  • Ein bevorzugtes reaktives Derivat der Säure Ra-CO&sub2;H ist das Iminoetherderivat der Formel V:
  • worin R C&sub1;&sub4;-Alkyl ist.
  • Das Reagens der Formel III kann in situ in der Reaktionsmischung generiert werden. Beispielsweise kann die Reaktion bewirkt werden durch Behandlung einer Verbindung der obigen Formel V mit einem Alkylhydrazin, z.B. Methylhydrazin, gefolgt von einer geeigneten Carbonsäure, wie etwa Ameisensäure.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch Erhitzen der Reagenzien miteinander, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder einem niedrigen Alkanol, wie etwa Ethanol, Propanol oder Isopropanol, auf etwa 20ºC bis 100ºC für etwa 1 bis 6 Stunden durchgeführt.
  • Wo Ra eine Gruppe der Formel -E-F ist und die Gruppe F eine Indolkomponente der wie oben definierten Struktur FC, kann das reaktive Derivat einer Carbonsäure der Formel HO&sub2;C-E-F hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel VI:
  • worin Q eine reaktive Carboxylatkomponente darstellt und E wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel VII oder einer carbonylgeschützten Form davon:
  • worin R² wie oben definiert ist und R¹¹ der wie oben definierten Gruppe R¹ entspricht oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;.CHR&sup4;D¹ darstellt, in welcher R&sup4; wie oben definiert ist und D¹ eine einfach ersetzbare Gruppe darstellt, gefolgt, wo es erforderlich ist, von N-Alkylierung mit Standardverfahren, um die Komponente R³ einzuführen.
  • Geeignete carbonylgeschützte Formen der Verbindungen der Formel VII sind u.a. die Dimethylacetal- oder -ketalderivate.
  • Die einfach ersetzbare Gruppe D¹ in den Verbindungen der Formel VII stellt geeigneterweise ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, dar. Wenn die Komponente R¹¹ in den Verbindungen der Formel VII ein Gruppe der Formel -CH&sub2;.CHR&sup4;D¹ ist, wird der Substituent D¹ in situ unter den herrschenden Reaktionsbedingungen ersetzt, um ein Endprodukt der Formel 1 zu ergeben, worin R¹ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;.CHR&sup4;.NH&sub2; darstellt. Die terminale Aminogruppe kann nachfolgend, falls erwünscht, weiter ausgearbeitet werden unter Gebrauch von Verfahren, die bekannt sind aus dem Stand der Technik, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, worin R¹ die erforderliche Gruppe der Formel -CH&sub2;.CHR&sup4;.NR&sup6;R&sup7; darstellt.
  • Die Reaktion der Verbindungen VI und VII kann ausgeführt werden in einem einzelnen Schritt (Fischer-Indolsynthese) oder mittels eines zunächst nichtcyclisierenden Schrittes bei tieferer Temperatur, um eine Verbindung der Formel VIII zu ergeben:
  • worin Q, E, R² und R¹¹ wie oben definiert sind, gefolgt von einer Cyclisierung unter Gebrauch eines geeigneten Reagenzes, wie etwa eines Polyphosphatesters, um eine Verbindung der Formel Q-E-F zu ergeben.
  • Die Hydrazine der Formel VI können hergestellt werden aus den korrespondierenden Anilinen der Formel IX:
  • worin Q und E wie oben definiert sind, durch Diazotierung, gefolgt von einer Reduktion. Die Diazotierung wird typischerweise unter Gebrauch von Natriumnitrit/konz. HCl durchgeführt, und das entstehende Diazoprodukt wird in situ reduziert unter Gebrauch von z.B. Zinn(II)chlorid/konz. HCl oder Natriumsulfit/konz. HCl.
  • Die Aniline der Formel IX können hergestellt werden durch Reduktion der korrespondierenden Nitroverbindungen der Formel X:
  • worin Q und E wie oben definiert sind, typischerweise durch katalytische Hydrierung oder unter Gebrauch von Zinn(II)chlorid.
  • Wo sie nicht käuflich erhältlich sind, können die Nitroverbindungen der Formel X mittels Standardverfahren, die den Fachleuten wohlbekannt sind, synthetisiert werden.
  • Wo Ra eine Gruppe der Formel -E-F ist, und die Gruppe F eine Indazolkomponente der wie oben definierten Struktur FB ist, kann das reaktive Derivat einer Carbonsäure der Formel HO&sub2;C-E-F hergestellt werden durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XI:
  • worin Q, E und R¹ wie oben definiert sind und Dz eine einfach ersetzbare Gruppe darstellt, gefolgt, wo erforderlich, von N-Alkylierung mit Standardverfahren, um die Komponente R³ einzuführen.
  • Die Cyclisierung der Verbindung XI wird zweckmaßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur erreicht, z.B. in einer Mischung aus m-Xylol und 2,6-Lutidin bei einer Temperatur im Bereich von 140ºC.
  • Die einfach ersetzbare Gruppe Dz in den Verbindungen der Formel XI stellt geeigneterweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyloxygruppe, bevorzugt Acetoxy, dar. Wo D² in der gewünschten Verbindung der Formel XI Acetoxy darstellt, kann diese Verbindung zweckmäßigerweise dargestellt werden durch Behandlung einer Carbonylverbindung der Formel XII:
  • worin R¹, E und Q wie oben definiert sind, oder eines geschützten Derivats davon, mit Hydroxylaminhydrochlorid, vorteilhafterweise in Pyridin bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, gefolgt von Acetylierung mit Essigsäureanhydrid, vorteilhafterweise in Gegenwart einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin in Dichlormethan bei Raumtemperatur.
  • Das N-formylgeschützte Derivat des Intermediats der Formel XII kann zweckmäßigerweise hergestellt werden durch ozonolyse eines Indolderivats der Formel XIII: R¹
  • worin R¹, E und Q wie oben definiert sind, gefolgt von einer reduktiven Aufarbeitung, vorteilhafterweise unter Gebrauch von Dimethylsulfid.
  • Das Indolderivat der Formel XIII kann hergestellt werden mittels Verfahren analog zu jenen, die in den angefügten Beispielen beschrieben sind, oder mittels Verfahren, die wohlbekannt sind im Stand der Technik.
  • In einem alternativen Verfahren können die erfindungsgemäßen Triazolverbindungen hergestellt werden durch ein Verfahren, welches umfaßt die Reaktion einer Verbindung der Formel XIV:
  • worin A¹, E und F wie oben definiert sind, Hal Halogen darstellt und zwei von Va, Wa, Xa, Ya und Za, von denen eines mit der Gruppe Hal verbunden ist, Kohlenstoff darstellen und der Rest Stickstoff darstellt, mit einem Reagenz, welches ein Anion A² bereitstellt, wobei A² wie vorangehend definiert ist.
  • Reagenzien, welche das Anion A² bereitstellen können, umfassen Grignardreagenzien A²MgHal (worin Hal = Halogen), Organocupratreagenzien, wie etwa LiA²&sub2;Cu, Organolithiumreagenzien A²Li, oder Verbindungen, welche das Anion mittels einer benachbarten aktivierenden Gruppe, wie etwa einer Ester- oder enolisierbaren Ketonfunktion, stabilisieren. In diesem Fall kann die benachbarte Ester- oder Ketonfunktion, nachdem der Prozeß vollständig ist, beibehalten oder entfernt werden. Beispielsweise kann eine Esterkomponente hydrolisiert und decarboxyliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen 1,2,3-Triazolverbindungen können mit einem Verfahren hergestellt werden&sub1; das die Cycloaddition eines Alkins der Formel Ra-C C-Rb mit einem Azid der Formel Rc-N3 umfaßt, worin Ra, Rb und Rc wie oben definiert sind.
  • Die Cycloadditionsreaktion kann zweckmäßigerweise bewirkt werden in einem geeigneten Losungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, idealerweise durch Erhitzen in einem Autoklaven für 8 Stunden.
  • Die erfindungsgemäßen Tetrazolverbindungen können hergestellt werden mit einem Verfahren, welches die Cycloaddition eines Nitrils der Formel N C-Rd mit einem Azid der Formel Re-N3 umfaßt, wobei einer der Reste Rd und Re eine Gruppe der Formel A¹ darstellt und der andere eine Gruppe der wie voranstehend definierten Formel -E-F ist.
  • Die Cycloadditionsreaktion wird zweckmäßigerweise durch Erhitzen der Reaktanten miteinander auf erhöhte Temperatur durchgeführt, z.B. auf eine Temperatur im Bereich von 150ºC, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa N-Methylpyrrolid-2-on, vorteilhafterweise in Gegenwart von Triethylaminhydrochlond. Das aus der Cycloadditionsreaktion erhaltene Produkt wird im allgemeinen eine Mischung von Isomeren sein, die korrespondierend zu den wie oben definierten Strukturen IL und IM mit der A¹-Gruppe in den 1- und 2-Positionen des Tetrazolrings substituiert sind. Diese Isomeren können zweckmäßigerweise mittels herkömmlicher Techniken, wie etwa Chromatographie, getrennt werden.
  • In einem alternativen Verfahren können die Tetrazolverbindungen der Erfindung hergestellt werden mit einem Verfahren, welches die Reaktion einer Verbindung der Formel Re-L mit einem Tetrazolderivat der Formel XV umfaßt:
  • worin einer der Reste Rd und Re eine Gruppe der Formel A¹ darstellt und der andere eine Gruppe der Formel -E-F ist, die wie oben definiert ist, und L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base wie etwa Triethylamin.
  • Die Abgangsgruppe L stellt geeigneterweise Halogen, z.B. Brom oder Iod, oder ein Sulfonatderivat, wie etwa Tosylat oder Mesylat, dar.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Tetrazolderivate der Formel XV können hergestellt werden durch Cycloaddition eines Nitrils der Formel N C-Rd mit Natriumazid, vorteilhafterweise unter den Bedingungen, die oben für die Reaktion zwischen dem Nitril N C-Rd und dem Azid Re-N3 beschrieben sind, gefolgt von Ansäuerung mit einer Mineralsäure, wie etwa Salzsäure.
  • In einem weiteren Verfahren können die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin die Gruppe F eine Indolkomponente der wie oben definierten Struktur FC ist, hergestellt werden mit einem Verfahren, das umfaßt die Reaktion einer Verbindung der Formel XVI:
  • worin V, W, X, Y, Z, A¹, A² und E wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der wie oben definierten Formel VII oder einer carbonylgeschützten Form davon, z.B. dem Dimethylacetal oder -ketal, gefolgt, wo erforderlich, von N-Alkylierung mit Standardverfahren, um die Komponente R³ einzuführen.
  • Wie bei der Reaktion zwischen den Verbindungen VI und VII, kann die Reaktion zwischen den Verbindungen XVI und VII in einem einzigen Schritt (Fischer-Indolsynthese) durchgeführt werden oder mit einem zunächst nichtcyclisierenden Schritt bei tieferer Temperatur, um eine Verbindung der Formel XVII zu ergeben:
  • worin V, W, X, Y, Z, A¹, A², E, R² und R¹¹ wie oben definiert sind, gefolgt von der Cyclisierung unter Gebrauch eines geeigneten Reagenzes, z.B. eines Polyphosphatesters.
  • Die Hydrazine der Formel XVI können hergestellt werden aus den korrespondierenden Anilinen der Formel XVIII:
  • worin V, W, X, Y, Z, A¹, A² und E wie oben definiert sind, mit Verfahren analog zu jenen, die oben beschrieben sind mit Bezug auf die Verbindungen der Formel IX.
  • Die Aniline der Formel XVIII können hergestellt werden aus den entsprechenden Nitroverbindungen der Formel XIX:
  • worin V, W, X, Y, Z, A¹, A² und E wie oben definiert sind, mit Verfahren analog zu jenen, die oben beschrieben sind mit Bezug auf die Verbindungen der Formel X.
  • Die Nitroverbindungen der Formel XIX können hergestellt werden mit einer Reihe von Verfahren, die einfach ersichtlich sind für jene, die Fachleute sind. Beispielsweise können, wo V ein Stickstoffatom darstellt, die relevanten Verbindungen der Formel XIX hergestellt werden durch Reaktion des Anions einer Verbindung der Formel XX mit einer Verbindung der Formel XXI:
  • worin W, X, Y, Z, A¹, A² und E wie oben definiert sind und D³ eine einfach ersetzbare Gruppe darstellt.
  • Wo Verbindung XX ein Triazol- oder Tetrazolderivat ist, kann das Anion davon generiert werden durch Durchführung einer Reaktion in einer Base, wie etwa Triethylamin. Wo Verbindung XX ein Imidazolderivat ist, kann das Anion davon zweckmäßigerweise generiert werden, falls die Reaktion mit Natriumhydrid unter Gebrauch von N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel durchgeführt wird. Wo die Salze der Verbindungen der Formel XX käuflich erhältlich sind, z.B. das Natriumsalz von 1,2,4-Triazol, werden diese vorteilhafterweise in N,N-Dimethylformamidlösung anstelle der Verbindungen der Formel XX selbst gebraucht, in diesem Fall ohne die Bedingung, daß eine zusätzliche Base in der Reaktionsmischung zugegen sein muß.
  • Die einfach austauschbare Gruppe D³ in den Verbindungen der Formel XXI ist geeigneterweise ein Halogenatom, bevorzugt Brom, außer wenn die Komponente D³ direkt mit dem aromatischen Ring verbunden ist, d.h. wenn E eine Bindung darstellt, in welchem Falle D³ vorzugsweise Fluor ist.
  • Wo sie nicht käuflich erhältlich sind, können die Nitroverbindungen der obigen Formel XXI mit Verfahren hergestellt werden, analog zu jenen, die in den angefügten Beispielen beschrieben sind, oder mit Verfahren, die aus dem Stand der Technik wohlbekannt sind.
  • In einem alternativen Zugang zu den 1,2,4-Triazolderivaten können die Nitroverbindungen der Formel XIX hergestellt werden aus denen der obigen Formel X durch geeignete Modifikation der Komponente Q unter Gebrauch beispielsweise von Verfahren analog zu jenen, die oben beschrieben sind mit Bezug auf die Verbindungen der Formeln III und IV. Daher können z.B., weil Q in den Verbindungen der Formel X eine reaktive Carboxylatkomponente darstellt, die Verbindungen der Formel XIX daraus hergestellt werden durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel A²-C(=NNHA¹)NH&sub2; oder A²-C(=NNH&sub2;)NHA¹.
  • In einem zusätzlichen weiteren Verfahren können die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin die Gruppe F eine Indazolkomponente der wie oben definierten Struktur FB ist, hergestellt werden mittels eines Verfahrens, das umfaßt die Cyclisierung einer Verbindung der Formel XXII:
  • worin V, W, X, Y, Z, A¹, A², E, R¹ und D² wie oben definiert sind, gefolgt, wo erforderlich, von N-Alkylierung mit Standardverfahren, um die Komponente R³ einzuführen.
  • Wie bei der Cyclisierung der Verbindung XI wird diese bei der Verbindung XXII zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur erreicht, z.B. in einer Mischung von m-Xylol und 2,6-Lutidin bei einer Temperatur im Bereich von 140ºC.
  • Die Verbindungen der Formel XXII können z.B. hergestellt werden aus der korrespondierenden Verbindung der Formel XXIII:
  • worin V, W, X, Y, Z, A¹, A², E und R¹ wie oben definiert sind, oder einem geschützten Derivat davon, die ihrerseits hergestellt werden kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel XXIV:
  • worin V, W, X, Y, Z, A¹, A², E und R¹ wie oben definiert sind, unter Gebrauch von Verfahren analog zu jenen, die oben in Bezug auf die Verbindungen der Formel XII und XIII beschrieben sind. Daher können z.B., weil Q in den Verbindungen der Formel XIII eine reaktive Carboxyl- Komponente darstellt, die 1,2,4-Triazolderivate der Formel XXIV daraus durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel A²-C(=NNHA¹)NH&sub2; oder A²- C(=NNH&sub2;)NHA¹ hergestellt werden.
  • In noch einem weiteren Verfahren können die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Gruppe F eine Benzofuran- oder Benzthiophenkomponente ist, hergestellt werden mit einem Verfahren, welches umfaßt die Cyclisierung einer Verbindung der Formel XXV:
  • worin V, W, X, Y, Z, A¹, A², E und R² wie oben definiert sind, Ba Sauerstoff oder Schwefel darstellt, und R²¹ der wie oben definierten Gruppe R¹ entspricht oder eine Vorläufergruppe dazu darstellt, wie sie untenstehend diskutiert wird, gefolgt&sub1; wo erforderlich, von der Überführung der Gruppe R²¹ in die gewünschte Gruppe R¹ mit herkömmlichen Mitteln.
  • Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise bewirkt durch Verwendung von Polyphosphorsäure oder eines Polyphosphatesters, vorteilhafterweise bei erhöhter Temperatur.
  • Die Verbindungen der Formel XXV können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel XXVI mit einer Verbindung der Formel XXVII:
  • worin V, W, X, Y, Z, A¹, A², E, Ba, R² und R²¹ wie oben definiert sind und Hal Halogen darstellt.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, wie etwa Natriumhydroxid, ausgeführt.
  • Die Hydroxy- und Mercaptoderivate der Formel XXVI können hergestellt werden mit einer Reihe von Verfahren, welche leicht ersichtlich sind für jene, die Fachleute sind. In einem dieser Verfahren wird das Anion einer Verbindung der wie oben definierten Formel XX mit einer Verbindung der Formel XXVIII umgesetzt:
  • worin D³, E und Ba wie oben definiert sind, um ein Intermediat der Formel XXVI, worin V Stickstoff ist, zu erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel XXVII und XXVIII können, sofern sie nicht käuflich erhältlich sind, hergestellt werden mit Standardverfahren, wie sie im Stand der Technik wohlbekannt sind.
  • Es ist selbstverständlich, daß jede Verbindung der Formel I, die ur sprünglich erhalten wird aus einem der obenstehenden Verfahren, wo es angemessen ist, nachfolgend modifiziert werden kann zu einer weiteren Verbindung der Formel I mittels Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind. Wie man verstehen wird, ist die Verbindung der obigen Formel XV, in der Rd eine Gruppe der Formel -E-F ist, tatsächlich selbst eine Verbindung der Formel I, in welcher A¹ Wasserstoff ist und A² ein nichtgebundenes Elektronenpaar darstellt. Insbesondere kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, in der R³ Wasserstoff ist, überführt werden in eine Verbindung der Formel 1, in der R³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt, mit Standardalkylierungsverfahren, z.B. durch Behandlung mit einem Alkyliodid, z.B. Methyliodid, typischerweise unter basischen Bedingungen, z.B. Natriumhydrid in Dimethylformamid oder Triethylamin in Acetonitril. Ähnlich kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel 1, in der R¹ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;.CHR&sup4;.NH&sub2; darstellt, in eine Verbindung der Formel 1, in der R¹ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;.CHR&sup4;.NH&sup6;R&sup7;&sub1; in der R&sup6; und R&sup7; mit der Ausnahme von Wasserstoff wie oben definiert sind, darstellt, mit herkömmlichen N- Alkylierungsverfahren, z.B. durch Behandlung mit dem geeigneten Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie etwa Natriumcyanoborhydrid, überführt werden.
  • Wo die oben beschriebenen Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Mischungen von Stereoisomeren ergeben, können diese Isomeren mit herkömmlichen Verfahren, wie etwa präparativer Chromatographie, getrennt werden.
  • Die neuen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder die individuellen Enantiomeren können hergestellt werden entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Trennung. Die neuen Verbindungen können z.B. getrennt werden in ihre Komponentenenantiomeren mit Standardverfahren, wie etwa der Bildung diastereomerer Paare durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie etwa (-)-Di-p-toluoyl-d- weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-l-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Wiedergewinnung der freien Base. Die neuen Verbindungen können auch durch Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden getrennt werden, gefolgt von chromatographischer Trennung und Entfernen des chiralen Auxiliars.
  • Während jeder der obigen synthetischen Sequenzen kann es notwendig und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen in jedem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann erreicht werden mit Mitteln der herkömmlichen Schutzgruppen, so wie diese beschrieben sind in Protective Grouos in Organic Chemistry, Hrsg. J.F.W. Mcomie, Plenum Press, 1973, und in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981. Die Schutzgruppen können entfernt werden auf einer passenden nachfolgenden Stufe unter Gebrauch von Verfahren, wie sie im Stand der Technik bekannt sind.
  • Alternativ können gewisse der funktionellen Gruppen der gewünschten Produkte als Vorläufergruppen durch die Reaktionssequenz hindurchgeführt und dann aus diesen Vorläufergruppen in einer späten Stufe der Gesamtsynthese regeneriert werden. Wo z.B. R¹ in der gewünschten Verbindung der Formel I eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2; darstellt, kann diese Gruppe aus einem Cyanovorlsufer -CH&sub2;CN durch Reduktion generiert werden unter Gebrauch von z.B. Boran/Tetrahydrofuran. Der Cyanovorläufer kann seinerzeit durch die gesamte Reaktionssequenz hindurchgeführt werden als eine Methylgruppe -CH&sub3;&sub1; die zweckmäßigerweise überführt werden kann in -CH&sub2;CN durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid und Benzoylperoxid in Gegenwart einer hellen Lichtquelle, gefolgt von einer Reaktion des entstehenden Bromintermediats mit Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die Fähigkeit von Testverbindungen, an 5-HT&sub1;-artige Rezeptoren zu binden, wurde in Membranen gemessen, die aus Schweineschwanz präpariert wurden unter Gebrauch des Verfahrens, das in J. Neurosci., 1987, 7, 894 beschrieben ist. Die Bindung wurde bestimmt unter Gebrauch von 2 nM 5- Hydroxytryptaminkreatininsulfat, 5-[1,2-³H(N)] als Radioliganden. Cyanopindolol (100 nM) und Mesulergin (100 nM) wurden aufgenommen in den Assay, um die 5-HTLA- bzw. 5-HT1C-Bindungsstellen zu blockieren. Die Konzentration der Verbindungen der angefügten Beispiele, die erforderlich ist, um 50% der spezifischen Bindungen (IC&sub5;&sub0;) zu ersetzen, ist in jedem Fall unter 1 µM.
  • Die Aktivität der Testverbindungen als Agonisten des 5-HT&sub1;-artigen Rezeptors wurde unter Verwendung des Verfahrens, das in Arch. Pharm., 1990, 342, 111, beschrieben ist, als ihre Fähigkeit gemessen, die Kontraktion der Vena saphena der neuseeländischen Weißen Kaninchen zu vermitteln. Agonistpotenzen wurden berechnet als -log&sub1;&sub0;EC&sub5;&sub0;(pEC&sub5;&sub0;)-Werte aus Auf tragungen der 5-HT(1 µM)-Antwort in Prozent gegen die Konzentration des Agonisten. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der angefügten Beispiele in diesem Assay pEC&sub5;&sub0;-Werte von nicht kleiner als 5,0 in jedem Fall besitzen.
    • BEISPIEL 1 2-[5-(2-Benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yllethylamin-Oxalat 1. 4-Hydrazinobenzylcyanid-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von NANO&sub2; (80 g, 1,16 mol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (-10ºC), gerührten Suspension von 4-Aminobenzylcyanid (153,5 g, 1,16 mol) in konzentrierter HCl (1500 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit getropft, daß die Temperatur nicht über -10ºC anstieg. Die Mischung wurde für 0,25h bei -10ºC gerührt, bevor sie rasch unter Vakuum in einen Tropftrichter filtriert wurde. Die Lösung wurde portionsweise über eine Dauer von 0,25h zu einer schnell gerührten Mischung von SnCl&sub2;.2H&sub2;O (1,05 kg, 4.64 mol) in konzentrierter HCl (800ml) gegeben, wobei die Temperatur unter -5ºC gehalten wurde. Der Mischung wurde gestattet, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, und sie wurde für 0,25h gerührt, bevor der sandfarbene Niederschlag unter Vakuum filtriert und mit Ether (5 x 500 ml) gewaschen wurde. Der entstandene Feststoff wurde über P205 in einem Vakuumofen (80ºC) für 16h getrocknet, um die Titelverbindung (213 g, 100%) zu ergeben, Schmp. 181-183ºC; ¹H-NMR(360MHz, D&sub2;0) ö 3,90 (2H, 5, CH&sub2;); 7,06 (2H, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,40 (2H, d, J = 8,7Hz, Ar-H).
    • 2. 2-(5-Cyanomethyl-1H-indol-3-yl)ethylamin-Hydrochlorid
  • 4-Chlorbutanaldimethylacetal (37,07 g, 0,24 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-Hydrazinobenzylcyanidhydrochlorid (47,0 g, 0,26 mol) in EtOH/H&sub2;0 (5:1, 2 l) gegeben und unter Rückfluß für 4,5h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft, MeOH (150 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei 0ºC für 10h belassen. Der entstandene schwach gelbe Niederschlag wurde unter Vakuum filtriert, mit Et&sub2;O/MeOH (5:1; 2 × 100 ml) gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet (24,1 g, 40%), Schmp. 239-241ºC; Rf 0,4 in CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (40:8:1); ¹H-NMR(360MHz, D&sub2;0) ä 3,18 (2H, t, J = 7,1Hz, CH&sub2;); 3,36 (2H, t, J = 7,1 Hz, CH&sub2;); 4,02 (2H, 5, CH&sub2;); 7,22 (1H, dd, J = 1,5 und 8,4Hz, Ar-H); 7,36 (1H, 5, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H).
    • 3. 2-(5-Tetrazol-5-ylmethyl-1H-indol-3-yl)ethylamin
  • Eine Lösung von 2-(5-Cyanomethyl-1H-indol-3-yl)ethylaminhydrochlorid (2,59, 10,6 mmmol), Triethylaminhydrochlorid (2,2 g, 16,0 mmol) und Natriumazid (2,1 g, 32,3 mmol) in 1-Methylpyrrolidin-2-on (30 ml) wurde für 8h auf 140ºC erhitzt. 5N Salzsäure (3ml) wurde zugegeben, und die Lösungsmittel wurden durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit EtOH/Et&sub2;O/H&sub2;O/NH&sub3; (20:30:8:1) eluiert wurde, um das Titeltetrazol (1,76 g, 69%) zu ergeben; δ (360MHz, CD&sub3;OD) 3,06 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH&sub2;); 3,19 (2H, t, J = 7,2Hz, CH&sub2;); 4,29 (2H, 5, CH&sub2;); 7,07 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,13 (1H, s, Ar-H); 7,29 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,44 (1H, 5, Ar-H).
    • 4. N-tert.-Butyloxycarbonyl-2-(5-tetrazol-5-ylmethyl-1H-indol-3- yl)ethylamin
  • Zu einer gerührten Suspension von 2-(5-Tetrazol-5-ylmethyl-1H-indol- 3-yl)ethylamin (1,76 g, 7,27 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) wurden Triethylamin (1,5 g, 14,9 mmol) und (BOC)&sub2;O (1,9 g, 7,3 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für 16h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wobei mit EtOH/Et&sub2;O/H&sub2;O/NH&sub3; (20:60:8:1) eluiert wurde, um das Titelprodukt (1,6 g, 64%) zu ergeben; δ (360MHz, CD&sub3;OD) 1,41 (9H, s, 3 von CH&sub3;); 2,87 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;); 3,30 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;); 4,32 (2H, s, CH&sub2;); 6,99 (1H, d, J = 8,3Hz, Ar-H); 7,04 (1H, s, Ar-H); 7,26 (1H, d, J = 8,3Hz, Ar-H); 7,49 (1H, s, Ar-H).
    • 5. N-tert.-Butyloxycarbonyl-2-[5-(2-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1H- indol-3-vllethylamin und N-tert.-Butyloxycarbonyl-2-[5-(1-benzyltetrazol- 5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin
  • Benzylbromid (0,31 g, 1,8 mmol) wurde zu einer Lösung aus dem Tetrazol aus Stufe 4 (0,62 g, 1,8 mmol) und Triethylamin (0,37 g, 3,6 mmol) in trockenem Acetonitril (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2h gerührt, auf 70ºC für 1h erhitzt und dann für 16h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (97:3) eluiert wurde, um zwei getrennte Benzyltetrazole zu ergeben. Das weniger polare Isomer wurde als das 2-Benzyltetrazol (0,17 g, 22,4%) identifiziert; δ (360MHz, CDCl&sub3;) 1,43 (9H, s, 3 von CH&sub3;); 2,90 (2H, t, J = 6,8Hz, CH&sub2;); 3,41 (2H, br t, CH&sub2;); 4,32 (2H, s, CH&sub2;); 5,70 (2H, s, CH&sub2;Ph); 7,00 (1H, s, Ar-H); 7,15 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,28 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,34 (5H, s, Ar-H); 7,50 (1H, s, Ar-H); 7,96 (1H, br, s, NH).
  • Die polarere Komponente wurde als das 1-Benzyltetrazol (0,2 g, 26,4%) identifiziert; δ (360MHz, CDCl&sub3;) 1,43 (9H, s, 3 von CH&sub3;); 2,88 (2H, t, J = 7,0Hz, CH&sub2;); 3,40 (1H, br. t, CH&sub2;); 4,26 (2H, s, CH&sub2;); 5,29 (2H, s, CH&sub2;-Ph); 6,92 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,01-7,05 (3H, m, Ar-H); 7,27-7,30 (5H, m, Ar-H); 8,08 (1H, br. 5, NH).
    • 6. 2-[5-(2-Benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-Oxalat
  • Trifluoressigsäure (1,5 ml) wurde zu einer Lösung der in Schritt 5 isolierten weniger polaren Komponente (0,17 g, 0,4 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5ml) gegeben und für 1h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (40:8:1) eluiert wurde, um das Titeltetrazol zu ergeben. Das Oxalatsalz wurde hergestellt (65 mg); Schmp. 169- 171ºC; (Gef.: C 59,23, H 5.07, N 19,60. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub6;.1,05(C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C 59,36, H 5,22, N 19,68%); δ (360MHz, D&sub2;O) 3,09 (2H, t, J = 6,9Hz, CH&sub2;); 3,29 (2H, t, J = 6,9Hz, CH&sub2;); 4,30 (2H, s, CH&sub2;); 5,77 (2H, s, CH&sub2;); 7,11 (1H, dd, J = 1,6 und 8,4Hz, Ar-H); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,32-7,34 und 7,39- 7,41 (5H, m, Ar-H); 7,43 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,51 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 2 2-[5-(1-Benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-Hydrochlorid-Hemihydrat
  • Hergestellt aus der in Schritt 5, Beispiel 1, isolierten polareren Komponente unter Verwendung des für Schritt 6, Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. Das Hydrochloridhemihydratsalz wurde hergestellt; Schmp. 210- 213ºC; (Gef.: C 60,39, H 5,88, N 22,14. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub6;.HCl.0,5H&sub2;O erfordert C 60,39, H 5,87, N 22,24%); δ (250MHz, D&sub2;O) 3,02 (2H, t, J = 6,8Hz, CH&sub2;); 3,19 (2H, t, J = 6,8Hz, CH&sub2;); 4,44 (2H, s, CH&sub2;); 5,60 (2H, s, CH&sub2;); 6,95-7,02 (3H, m, Ar-H); 7,16-7-25 (4H, m, Ar-H); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,40 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H).
    • BEISPIEL 3 N,N-Dimethyl-2-[5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-Oxalat 1. N-tert.-Butyloxycarbonyl-2-[5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H- indol-3-yl]ethylamin und N-tert.-Butyloxycarbonyl-2-[5-(1-methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin
  • Methyliodid (0,44 g, 3,1 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus dem Tetrazol aus Stufe 4, Beispiel 1 (0,95 g, 2,78 mmol) und Triethylamin (0,56 g, 5,5 mmol) in trockenem Acetonitril (15ml) gegeben. Nach 10h wurde ein weiteres Äquivalent Methyliodid zugegeben, und es wurde für 16h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (97:3) eluiert wurde, um die Titelmischung des 1- und 2-Methyltetrazols (0,6 g, 61%) zu ergeben; δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,43 (9H, m, 3 von CH&sub3;); 2,89-2,92 (2H, m, CH&sub2;); 3,38-3,48 (2H, m, CH&sub2;); 3,83 (2H, s, CH&sub2;); 4,28 und 4,40 (insgesamt 3H, s, CH&sub3;); 6,98 und 7,17 (insgesamt 1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,02 und 7,06 (insgesamt 1H, s, Ar-H); 7,30 und 7,31 (insgesamt 1H, d, 3 = 8,4Hz, Ar-H); 7,43 und 7,54 (insgesamt 1H, s, Ar-H); 8,00 und 8,10 (insgesamt 1H, br. s, NH).
    • 2. 2-[5-(2-Methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin und 2- [5-(1-Methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yllethylamin
  • Hergestellt aus den voranstehenden Methyltetrazolen unter Verwendung des in Schritt 6, Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (40:8:1) eluiert wurde, um 2 getrennte Komponenten zu ergeben. Das weniger polare Produkt (0,1 g, 24%) wurde als das 2-Methyltetrazol identifiziert; δ (360MHz, CDCl&sub3;) 1,38 (9H, s, 3 von CH&sub3;); 2,88 (2H, t, J = 6,6Hz, CH&sub2;); 3,00 (2H, t, J = 6,6Hz, CH&sub2;); 4,28 (3H, s, CH&sub3;); 4,33 (2H, s, CH&sub2;); 7,00 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J = 2,1Hz, Ar-H); 7,17 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,56 (1H, s, Ar-H); 8,04 (1H, br. s, NH).
  • Das polarere Produkt (0,13 g, 31%) wurde als das 1-Methyltetrazol identifiziert; δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,38 (9H, s, 3 von CH&sub3;); 2,86 (2H, t, J = 6,6Hz, CH&sub2;); 3,00 (2H, t, J = 6,6Hz, CH&sub2;); 3,82 (3H, s,CH&sub3;); 4,40 (2H, s, CH&sub2;); 6,98 (1H, dd, J = 1,6 und 8,3Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J = 1,6Hz, Ar-H); 7,31 (1H, d, J = 8,3Hz, Ar-H); 7,41 (1H, s, Ar-H); 8,18 (1H, br. s, NH).
    • 3. N,N-Dimethyl-2-[5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3- yl]ethylamin-Oxalat
  • Eine Lösung von Formaldehyd (80 mg einer 30%igen Lösung) in Methanol (15ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-[5-(2-Methyltetrazol-5- ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin (0,1 g, 0,4 mmol), NACNBH&sub3; (60 mg) und Eisessig (0,12 g) in Methanol (15 ml) gegeben. Die Lösung wurde für 2h gerührt, mit K&sub2;CO&sub3;-Lösung alkalisch gemacht, und das MeOH wurde unter Vakuum entfernt. Das nach Extraktion in Ethylacetat und Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (40:8:1) eluiert wurde, um das gewünschte N,N-Dimethyltryptamin (96 mg, 87%) zu ergeben. Das Oxalatsalz wurde herge stellt: Schmp. 185-187ºC (MeOH/Et&sub2;O); (Gef.: C 54,42, H 5,74 N, 22,53. C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub6;.C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordert C 54,54, H, 5,92, N, 22,45%); 5 (360 MHz, D&sub2;0) 2,91 (6H, s, 2 von CH&sub3;); 3,21 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;); 3,47 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;); 4,30 (3H, s, CH&sub3;); 4,34 (2H, s, CH&sub2;); 7,17 (1H, dd, J = 1,5 und 8,4Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar- H).
    • BEISPIEL 4 N,N-Dimethyl-2-[5-(1-methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-Oxalat
  • Hergestellt aus 2-[5-(1-Methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3- yl]ethylamin (0,125 g, 0,49 mmol) unter Verwendung des in Schritt 3, Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens. Die erhaltene freie Base (0,11 g, 80%) wurde in das Oxalatsalz überführt und aus MeOH/Et&sub2;O umkristallisiert; Schmp. 176-177ºC; (Gef.: C 54,21, H 5,84, N 22,36. C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub6;.C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordert C 54,54, H 5,92, N 22,45%); δ (360MHz, D&sub2;O); 2,91 (6H, s, 2 von CH&sub3;); 3,21 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;); 3,40 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;); 4,00 (3H, s, CH&sub3;); 4,43 (2H, s, CH&sub2;); 7,13 (1H, dd, J = 1,5 und 8,4Hz, Ar-H); 7,35 (1H, s, Ar- H); 7,50 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,54 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 5 N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yllethylamin- Oxalathemihydrat 1. 1-(4-Nitrophenyl)methyl-1,2,4-triazol
  • 4-Nitrobenzylbromid (21,6 g, 0,1 mol) wurde zu einer rasch gerührten Suspension von 1,2,4-Triazolnatriumsalz (9,1 g, 0,1 mol) in wasserfreiem DMF (100 ml) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 16h gerührt. Ethylacetat (400 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Wasser (250 ml), und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um das Titelprodukt (10,6 g, 52%) zu ergeben; Schmp. 98-100ºC. δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 5,47 (2H, s, CH&sub2;), 7,40 (2H, d, J = 9Hz, Ar-H), 8,02 (1H, s, Ar-H), 8,18 (1H, s, Ar-H), 8,23 (2H, d, J = 9Hz, Ar-H).
    • 2. 1-(4-Aminoohenyl)methyl-1,2,4-triazol-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 1-(4-Nitrophenyl)methyl-1,2,4-triazol (10,0 g; 49 mmol) in Ethanol (50 ml), Ethylacetat (50 ml), 5N HCl (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde hydriert über 10% Pd/C (1,0 g) bei 40 p.s.i. in einem Parr- Apparat, bis eine Aufnahme von 188 p.s.i. beobachtet wurde (ca. 10 min). Der Katalysator wurde durch Filtration über Hyf 10 entfernt, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde azeotrop mit Ethanol (×2) destilliert, um das Titelaminhydrochlond (10,6 g, 100%) zu ergeben. δ (360 MHz, D&sub2;O) 5,53 (2H, s, CH&sub2;), 7,37-7,48 (4H, m, Ar-H), 8,12 (1H, s, Ar-H), 8,66 (1H, s, Ar-H).
    • 3. 1-(4-Hydrazinophenyl)methyl-1,2,4-triazol
  • Eine Lösung aus Natriumnitrit (3,28 g, 48 mmol) in Wasser (20 ml) wurde zu einer Lösung des voranstehenden Aminhydrochlorids (10,0 g, 48 mmol) in konzentrierter HCl (40 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur nicht über -10ºC anstieg. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Lösung bei 0ºC für 0,25h gerührt und dann portionsweise zu einer schnell gerührten Lösung von SnCl&sub2;.2H&sub2;O (40 g) in konzentrierter HCl (40 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit 20%iger wäßriger NaOH-Lösung alkalisch gemacht. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 250 ml) und die vereinigten Extrakte über (MgSO&sub4;) getrocknet und über Hyflo filtriert. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, um das gewünschte Hydrazin (5,0 g, 56%) zu ergeben, Schmp. 109-112ºC. δ (360 MHz, D&sub6;-DMSO) 3,93 (2H, br. s, NH&sub2;), 5,20 (2H, s, CH&sub2;), 6,73 (2H, d, J = 8Hz, Ar-H), 7,08 (2H, d, J = 8Hz, Ar-H), 7,92 (1H, s, Ar-H), 8,57 (1H, s, Ar-H).
    • 4. 2-[5-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin
  • 4-Chlorbutanaldimethylacetal (3,22 g, 21,1 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des voranstehenden Hydrazins (5,0 g, 26,4 mmol) in Ethanol/Wasser (5:1, 180 ml) und 5N HCl (4,5 ml) gegeben und die Lösung für 4h refluxiert. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (30:8:1) eluiert wurde, um das gewünschte Tryptamin (2,4 g, 38%) zu ergeben. δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 2,90 (2H, t, J = 7Hz, CH&sub2;), 2,99 (2H, t, J = 7Hz, CH&sub2;), 5,43 (2H, s, CH&sub2;), 7,10 (1H, s, Ar-H), 7,11 (1H, d, J = 8Hz, Ar- H), 7,39 (1H, d, J = 8Hz, Ar-H), 7,57 (1H, s, Ar-H), 7,94 (1H, s, Ar-H), 8,08 (1H, s, Ar-H).
    • 5. N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-Oxalathemihydrat
  • Eine Lösung von Formaldehyd (37-Gew./Gew.-%ige Lösung, 0,19 g) in Methanol (10 ml) wurde zu einer Mischung aus dem voranstehenden Tryptamin (0,36 g, 1,5 mmol), NaCNBH&sub3; (0,225 g, 3,6 mmol) und Eisessig (0,45 g) in Methanol (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2h gerührt, bevor gesättigte K&sub2;CO&sub3;-Lösung (50 ml) zugegeben und das Methanol abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (20:8:1) eluiert wurde, um die freie Base der Titelverbindung (0,21 g, 52%) zu ergeben. Das Oxalathemihydratsalz wurde hergestellt, Schmp. 165-167ºC (MeOH/Et&sub2;O); (Gef.: C 55,53, H 6,04, N 18,59. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub5;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.O,55H&sub2;O erfordert C 55,29, H 6,03, N 18,96%); m/e 269 (M&spplus;); δ (360MHz, D&sub2;O) 2,91 (6H, s, NMe&sub2;), 3,22 (2H, t, J = 7Hz, CH&sub2;), 3,47 (2H, t, J = 7Hz, CH&sub2;), 5,52 (2H, 5, CH&sub2;), 7,21 (1H, dd, J = 1,6 und 8,4Hz, Ar-H), 7,36 (1H, s, Ar-H), 7,52 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H), 7,65 (1H, s, Ar-H), 8,06 (1H, s, Ar-H), 8,56 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 6 N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,3,4-tetrazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-Oxalat 1. 1-(4-Nitrophenyl)methyl-1,2,3,4-tetrazol und 2-(4-Nitroohenyl)- methyl-1,2,3,4-tetrazol
  • 4-Nitrobenzylbromid (15,42 g, 71,3 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 1H-Tetrazol (5,0 g, 71,3 mmol) und Triethylamin (7,9 g, 78,0 mmol) in Acetonitril (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16h gerührt, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, um das 2-Isomere zu ergeben. Das 2-alkylierte Produkt wurde als das weniger polare Produkt (2,47 g, 17%) erhalten; δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 5,92 (2H, s, CH&sub2;), 7,53 (2H, d, J = 8,7Hz, Ar-H), 8,25 (2H, d, J = 8,7Hz, Ar-H), 8,56 (1H, s, Ar-H). Das polarere Hauptisomere wurde identifiziert als das 1-Alkylierungsprodukt (11 g, 75%); δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 5,73 (2H, s, CH&sub2;), 7,46 (2H, d, J = 8,7Hz, Ar-H), 8,27 (2H, d, J = 8,7Hz, Ar-H), 8,64 (1H, s, Ar-H).
    • 2. 2-(4-Aminophenyl)methyl-1,2,3,4-tetrazol-Hydrochlorid
  • 2-(4-Nitrophenyl)methyl-1,2,3,4-tetrazol (2,47 g, 12,1 mmol) wurde hydriert, wie es in Beispiel 5, Schritt 2, beschrieben ist. Das Produkt (2,55 g, 100%) wurde als das Hydrochloridsalz erhalten; δ (250 MHz, D&sub2;O) 5,86 (2H, s, CH&sub2;), 7,40 (2H, d, J = 8,7Hz, Ar-H), 7,36 (2H, d, J = 8,7Hz, Ar-H), 8,74 (1H, s, Ar-H).
    • 3. N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,3,4-tetrazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3- yl]ethylamin-Oxalat
  • Das vorstehende Amin wurde in die Titelverbindung überführt unter Verwendung der für Beispiel 5, Schritte 3 bis 5, beschriebenen allgemeinen Verfahren. Das Oxalatsalz wurde hergestellt und umkristallisiert aus MeOH/Et&sub2;O; Schmp. 198-199ºC; (Gef.: C 53,38, H 5,55, N 22,63. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub6;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.0,2(EtOH) erfordert C 53,30, H, 5,78, N 22,74%); δ (360 MHz, D&sub2;O) 2,91 (6H, s, NMe&sub2;), 3,23 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;), 3,48 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;), 6,01 (2H, s, CH&sub2;), 7,30 (1H, dd, J = 1,6 und 8,4Hz, Ar-H), 7,37 (1H, s, Ar-H), 7,53 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H), 7,76 (1H, s, Ar- H), 8,74 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 7 N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,3,4-tetrazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-Succinat
  • 1-(4-Nitrophenyl)methyl-1,2,3,4-tetrazol wurde in die Titelverbindung überführt unter Verwendung der für Beispiel 5 beschriebenen Verfahren. Das Succinatsalz wurde hergestellt, Schmp. 55-56ºC (Isopropylalkohol); (Gef.: C 57,08, H 6,14, N, 23,34. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub6;.0,75(C&sub4;H&sub6;O&sub4;) erfordert C 56,89, H 6,32, N 23,42%); δ (360 MHz, D&sub2;O) 2,93 (6H, s, NME&sub2;), 3,23 (2H, t, J = 7,5Hz, CH&sub2;), 3,48 (2H, t, J = 7,5Hz, CH&sub2;), 5,81 (2H, s, CH&sub2;), 7,28 (1H, dd, J = 1,7 und 8,4Hz, Ar-H), 7,39 (1H, s, Ar-H), 7,56 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H), 7,75 (1H, s, Ar-H), 9,20 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 8
  • N,N-Dimethyl-2-[5-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3- yl]ethylamin-Bisoxalat
    • 1. Ethyl-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-methylcarboximidat- Hydrochlorid
  • Eine Lösung von N,N-Dimethyl-2-(5-cyanomethyl-1H-indol-3-yl)ethylamin (5 g, 22,01 mmol) in Ethanol wurde mit HCl-Gas gesättigt und die Lösung bei Raumtemperatur für 16h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das Titelprodukt (6 g, 92%) zu ergeben; δ (360 MHz, D&sub6;-DMSO) 1,29 (3H, t, J = 7,0Hz, CH&sub2;); 2,83 (6H, s, NMe&sub2;), 3,13 (2H, t, J = 7,5Hz, CH&sub2;), 3,31 (2H, m, CH&sub2;), 4,04 (2H, s, CH&sub2;), 4,42 (2H, q, J = 7,0Hz, CH&sub2;), 7,08 (1H, dd, J = 1,5 und 8,4Hz, Ar-H), 7,27 (1H, s, Ar-H), 7,37 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H), 7,48 (1H, br. s, NH), 7,71 (1H, s, Ar-H).
    • 2. N,N-Dimethyl-2-[5-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3- yl]ethylamin-Bisoxalat
  • Eine Mischung aus dem vorstehenden Imidatester (3 g, 10,15 mmol), Methylhydrazin (0,8 ml) und Triethylamin (3,54 ml) in Ethanol (30 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das entstandene Produkt in Ameisensäure (98%, 3,3 ml) gelöst und die Lösung für 0,5h bei Raumtemperatur gerührt und für 2h refluxiert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in eine wäßrige Lösung von K&sub2;CO&sub3; (75 ml) gegossen und mit Ethylacetat (4 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (40:8:1) eluiert wurde, um die 2-Komponente zu ergeben. Das weniger polare Isomere wurde identifiziert als das Titel-1-methyl-1,2,4- triazol (360 mg). Das Bisoxalatsalz wurde hergestellt; Schmp. 135-137ºC; (Gef.: C 50,91, H, 5,38, N 13,86. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub5;.0,25(Ethanol) erfordert C 50,70, H, 5,47, N 14,08%); 5 (360 MHz, D&sub2;O) 2,91 (6H, s, NMe&sub2;); 3,23 (2H, t, J = 7,3Hz, CH&sub2;), 3,48 (2H, t, J = 7,3Hz, CH&sub2;), 3,95 (3H, s, Me), 4,48 (2H, s, CH&sub2;), 7,13 (1H, dd, J = 1,5 und 8,4Hz, Ar-H), 7,37 (1H, s, Ar-H), 7,53 (1H, d, J 8,4Hz, Ar-H), 7,57 (1H, s, Ar-H), 8,32 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 9 N,N-Dimethyl-2-[5-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmethyl)-1H-indol-3- yl]ethylamin-Trishydrochlorid
  • Das aus Beispiel 8, Schritt 2 erhaltene polarere Isomere wurde identifiziert als das Titel-Triazol (180 mg). Das Trishydrochloridsalz wurde hergestellt, Schmp. < 40ºC (hygroskopisch); Gef.: C 49,80, H 6,56, N 16,69. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub5;.3HCl.0,35(Et&sub2;O) erfordert C 49,91, H 6,62, N 16,73%); &delta; (360 MHz, D&sub2;O) 2,91 (6H, s, NME&sub2;); 3,23 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;), 3,49 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;), 3,95 (3H, s, Me), 4,27 (2H, s, CH&sub2;), 7,17 (1H, dd, J = 1,5 und 8,5Hz, Ar-H), 7,34 (1H, s, Ar-H), 7,50 (1H, d, J = 8,5Hz, Ar-H), 7,60 (1H, s, Ar-H), 8,88 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 10
  • N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin- Oxalat
    • 1. 1-(4-Nitrophenyl)methyl-1,2,3-triazol
  • 4-Nitrobenzylbromid (25,4 g, 0,12 mol) wurde zu einer Lösung von 1H- 1,2,3-Triazol (8,12 g, 0,12 mol) und Triethylamin (11,88 g, 0,12 mol) in wasserfreiem Acetonitril gegeben. Die Mischung wurde für ih refluxiert, auf Raumtemperatur gekühlt und das ausgefallene NEt&sub3;.HBr abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2; (100) bis CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95.5) eluiert wurde, um 2 Produkte zu ergeben. Das polarere Produkt wurde identifiziert als das Titel-1-Isomere (13 g, 54%); Schmp. 114-116ºC; &delta; (250 MHz, CDCl&sub3;) 5,72 (2H, s, CH&sub2;), 7,38 (2H, d, J = 9Hz, Ar-H), 7,64 (1H, s, Ar-H), 7,78 (1H, s, Ar-H), 8,18 (2H, d, J = 9Hz, Ar-H). Das weniger polare Nebenisomere wurde als das 2-Alkylierungsprodukt (2,25 g, 9%) identifiziert, Schmp. 112-113ºC. &delta; (250 MHz, CDCl&sub3;) 5,72 (2H, s, CH&sub2;), 7,40 (2H, d, J = 9Hz, Ar-H), 7,66 (2H, s, Ar-H), 8,18 (2H, d, J = 9Hz, Ar-H).
    • 2. N.N-Dimethyl-2-[5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-Oxalat
  • 1-(4-Nitrophenyl)methyl-1,2,3-triazol wurde überführt in das Titel- Indol unter Verwendung der für Beispiel 5 beschriebenen allgemeinen Verfahren. Das Oxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 210-212ºC, (Gef.: C 55,88, H 5,75, N 18,69. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub5;.1,1(C&sub2;H&sub2;O&sub4;)0,15H&sub2;O erfordert C 55,67, H 5,84, N 18,87%), &delta; (360 MHz, D&sub2;O) 2,90 (6H, s, NMe&sub2;), 3,22 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;), 3,46 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;), 5,72 (2H, s, CH&sub2;), 7,24 (1H, dd, J = 1,6 und 8,4Hz, Ar-H), 7,36 (1H, s, Ar-H), 7,52 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H), 7,66 (1H, s, Ar-H), 7,79 (1H, s, Ar-H), 8,00 (1H, d, J = 1 Hz, Ar-H).
    • BEISPIEL 11 3-(2-Aminoethyl)-5-(2-methyl-tetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen-Oxalat Schritt 1 4-Bromqhenylmercaptopropanon
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Bromthiophenol (5,09 g, 26,9 mmol) in NaOH (1,08 g, 26,9 mmol) und Wasser (32 ml) wurde Chloraceton (2,17 ml, 27,3 mmol) gegeben und die Mischung unter Stickstoff für 45 min gerührt, bevor sie mit Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet. (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft wurde, was 6,89 g (100%) der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab, &delta; (CDCl&sub3;) 2,27 (3H, s), 3,65 (2H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,5Hz).
    • Schritt 2 5-Brom-3-methylbenzo[b]thiophen
  • Zu einer gelinde refluxierenden Mischung von Polyphosphorsäure (4,47 g) und Chlorbenzol (100 ml) wurde 4-Bromphenylmercaptopropanon (2,24 g, 9,14 mmol) portionsweise über ih zugegeben und die Mischung für 8 Tage zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die organische Phase abdekantiert und der Rückstand mit H&sub2;O ( 100 ml) zersetzt, mit CH&sub2;CI&sub2; (2 × 75 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und mit der dekantierten organischen Phase vereinigt. Diese wurde im Vakuum eingedampft, um 2,096 g eines braunen Öls zu ergeben. Kugelrohrdestillation ergab 1,83 g (88%) der Titelverbindung als eine schwach gelbe. Flüssigkeit, Kp. 100-110ºC/0,35 mbar. &delta; (CDCl&sub3;) 2,41 (3H, s), 7,10 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,5 und 1,9Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,9Hz).
    • Schritt3 5-Cyano-3-methylbenzo[b]thiophen
  • Zu Kupfer(I)cyanid (0,569 g, 6,35 mmol) wurde 5-Brom-3-methylbenzo[b]thiophen (1,179 g, 5,19 mmol) in N-Methylpyrrolidinon (10 ml) gegeben und die Mischung für 17 h bei 180-190ºC gerührt. Diese wurde dann aufgeteilt zwischen Ether (75 ml) und einer Ammoniaklösung (75 ml). Die Etherschicht wurde abgetrennt, gewaschen mit mehr Ammoniaklösung (2 × 50 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um 0,81 g eines nicht ganz weißen Feststoffs zu ergeben. Chromatographie über Flashkieselgel, wobei mit 10% Ethylacetat/Petrolether eluiert wurde, ergab 0,76 g (85%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. &delta; (CDCl&sub3;) 2,47 (3H, s), 7,23 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 8,3 und 1,5Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,4Hz).
    • Schritt 4 3-Methyl-5-(tetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen
  • Zu einer Lösung von 5-Cyano-3-methylbenzo[b]thiophen (0,194 g, 1,12 mmol) in N-Methylpyrrolidinon (5 ml) unter Stickstoff wurde Triethylamin hydrochlorid (0,231 g, 1,68 mmol) zugegeben, gefolgt von Natriumazid (0,234 g, 3,59 mmol), und die Mischung wurde mit Ether (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um 0,78 g eines weißen Feststoffs zu ergeben. Dieser wurde über Flash-Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3;(aq) (40:8:1 bis 30:8:1) eluiert wurde, um 0,246 g (100%) des Titelprodukts als einen weißen Feststoff zu ergeben. &delta; (DMSO) 2,46 (3H, s), 7,41 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8,4 und 1,5Hz), 8,36 (1H, d, J = 0,9Hz). m/z (CI, NH&sub3;) 215 (M-H), 160.
    • Schritt 5 3-Methyl-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen und 3-Methyl-5-(1- methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen
  • Zu einer Mischung von 3-Methyl-5-(tetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen (0,241 g, 1,12 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurde Triethylamin (0,28 ml, 2,01 mmol) gegeben, dann Iodmethan (0,486 ml, 7,81 mmol), gefolgt von DMF (3 ml), bis sich eine klare Lösung bildete. Die Lösung wurde über Nacht unter Stickstoff gerührt, bevor sie im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser (50 ml) und Ether (25 ml) aufgeteilt wurde. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit mehr Ether (2 × 25 ml) extrahiert, die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um 0,241 g eines gelben Feststoffs zu ergeben. Chromatographie über Flash-Kieselgel, wobei mit 25-40% Ethylacetat/ Petrolether eluiert wurde, ergab 0,168 g (65%) des 2-Isomeren des Titelprodukts als einen weißen Feststoff und 0,063 g (24%) des 1-Isomeren des Titelprodukts als einen weißen Feststoff. 2-Isomer &delta;(CDCl&sub3;) 2,52 (3H, s), 4,42 (3H, s), 7,14 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,10 (1H, dd, J = 8,4 und 1,5Hz), 8,51 (1H, s). rfl/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 231 (M+H)&spplus;. 1-Isomer &delta; (CDCl&sub3;) 2,50 (3H, s), 4,22 (3H, s), 7,23 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J = 8,3 und 1,5Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,6Hz). m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 231 (M+H)&spplus;, 202, 172.
    • Schritt 6 3-Cyanomethyl-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen
  • Zu einer refluxierenden Mischung von 3-Methyl-5-(2-methyltetrazol-5- yl)benzo[b]thiophen (0,162 g, 0,703 mmol) und Benzoylperoxid (10,6 mg) in Kohlenstofftetrachlond (10 ml), die mit zwei Tischlampen (2 × 60 W) bestrahlt wurde, wurde N-Bromsuccinimid (0,126 g, 0,707 mmol) in kleinen Portionen zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung unter Rückfluß für weitere 90 min erhitzt, dann filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um eine Öl/Feststoff-Mischung zu ergeben. Chromatographie über Flash-Kieselgel, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, ergab 0,161 g des rohen 3-Brommethyl-5-(2-methyltetrazol-5- yl)benzo[b]thiophen als ein farbloses Öl.
  • Das rohe 3-Brommethyl-5-(2-methyl-tetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen (0,145 g) in DMSO (0,3 ml) wurde zu einer Mischung aus Natriumcyanid (29,9 mg, 0,61 mmol) in DMSO (0,2 ml) zugegeben und die Mischung bei 100ºC für 2h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Wasser gegossen (10 ml) und ein brauner Feststoff abf iltriert, mit Wasser gewaschen und in einer Vakuumpistole getrocknet, um 73,5 mg zu ergeben. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um 44,7 mg zu ergeben. Dieses wurde mit dem ursprünglichen Feststoff vereinigt und über Flash-Kieselgel chromatographiert, wobei mit 20-50 % Ethylacetat/Petrolether eluiert wurde, um 61,5 mg (38%) des Titelprodukts als einen weißen Feststoff zu ergeben. &delta; (CDCl&sub3;) 3,99 (2H, s), 4,43 (3H, 5), 7,59 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,5 und 1,5Hz), 8,47 (1H, s).
    • Schritt 7 3-(2-Aminoethyl)-5-(2-methyl-tetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen-Oxalat
  • Zu einer Lösung von 3-Cyanomethyl-5-(2-methyl-tetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen (0,434 g, 1,70 mmol) in THF (16 ml) unter Stickstoff wurde tropfenweise 1,0M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in THF (5,10 ml, 5,10 mmol) zugegeben und die Mischung unter Rückfluß für 6h erhitzt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde die Mischung mit 2N HCl (22 ml) gequencht und für ih zum Rückfluß erhitzt. Das THF wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50%iger Natriumhydroxidlösung (4 ml) alkalisch gemacht, bevor mit Dichlormethan (3 × 75 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und im Vakuum eingedampft, um 0,45 g zu ergeben. Chromatographie über Flash-Kieselgel, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/ NH&sub3;(aq)(60:8:1) eluiert wurde, ergab 0,383 g (87%) des Titelprodukts als einen weißen Feststoff. Das Oxalatsalz wurde hergestellt unter Verwendung von Oxalsäure in Methanol/Ether, um das Titelprodukt-Oxalat als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 204-209ºC. Analyse: Gef.: C 47,75, H 4,28, N 19,28%. Ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub5;S.1,1C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C 47,59, H 4,28, N 19.54 %. &delta; (DMSO) 3,17-3,21 (4H, m), 4,46 (3H, s), 7,72 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J = 8,4 und 1,4Hz), 8,52 (1H, s) m/z (CI&spplus;, NH&sub3;) 260 (M+H)&spplus;, 230.
    • BEISPIEL 12 3-(2-Aminoethyl)-5-(1-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen-Oxalat Schritt 1 3-Cyanomethyl-5-(1-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen
  • Dem Verfahren von Beispiel 11, Schritt 6, folgend wurden 0,666 g (2,89 mmol) 3-Methyl-5-(1-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen mit 0,515 g (2,89 mmol) N-Bromsuccinimid und 38,1 mg Benzoylperoxid in 30ml Kohlenstofftetrachlond umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und über Flash-Kieselgel chromatographiert, wobei mit 0-3 % Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, um 0,532 g des rohen 3-Brom-5-(1- methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen zu ergeben.
  • Das rohe 3-Brom-5-(1-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen (0,504 g) wurde mit 97,7 mg (1,99 mmol) Natriumcyanid in 1,5 ml DMSO bei 100ºC für 2h umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Wasser (25 ml) gegossen und mit Dichlormethan (6 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;50&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um 0,37 g zu ergeben. Chromatographie über Flash-Kieselgel, wobei mit 30-60% Ethylacetat/Petrolether eluiert wurde, ergab 28,0 mg (4%) des Titelprodukts. &delta; (CDCl&sub3;) 4,00 (2H, s), 4,23 (3H, s), 7,63 (1H, s), 7,73 (1H, dd), 8,08 (1H, d), 8,15 (1H, d).
    • Schritt 2 3-(2-Aminoethyl)-5-(1-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen-Oxalat
  • Dem Verfahren von Beispiel 11, Schritt 7, folgend wurden 26,1 mg (0,102 mmol) 3-Cyanomethyl-5-(1-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen in 2 ml THF mit 0,36 ml (0,36 mmol) 1,0M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in THF umgesetzt. Chromatographie über Flash-Kieselgel, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/ NH&sub3;(aq)(60:8:1) eluiert wurde, ergaben 17,7 mg (67%) des Titelprodukts als ein farbloses Öl. Das Oxalatsalz wurde hergestellt unter Verwendung von Oxalsäure in Methanol/Ether, um das Titelprodukt-Oxalat als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 206-212ºC. Analyse: Gef.: C 47,55, H 4,05, N 19,65 %. Ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub5;S.1,1C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C 47,59, H, 4,28, N 19,54 %. &delta; (D&sub2;O) 3,32-3,35 (2H, m), 3,40-3,44 (2H, m), 4,22 (3H, s), 7,64 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,19 (1H, s), 8,22 (1H, d, 8,5Hz).
    • BEISPIEL 13 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen-Oxalat
  • Zu einer in einem Eisbad gekühlten Mischung von 3-(2-Aminoethyl)-5- (2-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen (0,372 g, 1,43 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,136 g, 2,15 mmol) in Methanol (3 ml) und Essigsäure (0,247 ml, 4,30 mmol) wurde eine 38-Gew./Vol.-%ige Formaldehydlösung (0,453 ml, 5,74 mmol) in Methanol (3 ml) tropfenweise über 5 min zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3h gerührt. Nach dieser Zeit wurde eine gesättigte Kaliumcarbonatlösung (30 ml) zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, um 0,53 g zu ergeben. Chromatographie über Flash-Kieselgel, wobei mit 10-30% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, ergab 0,335 g (81%) des Titelprodukts als ein farbloses Öl. Das Oxalatsalz wurde hergestellt unter Verwendung von Oxalsäure in Methanol/ Ether, um das Titelprodukt-Oxalat als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 214-218ºC. Analyse: Gef.: C 50,58, H, 4,80, N, 18,28 %. Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub5;S.C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C 50,92, H 5,07, N 18,56 %. &delta;(DMSO) 2,84 (6H, s), 3,30-3,42 (4H, m), 4,46 (3H, s), 7,69 (1H, 5), 8,06 (1H, dd, J = 8,4 und 1,4Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,56 (1H, s). m/z (Cl&spplus;, NH&sub3;) 288 (M+H)&spplus;.
    • BEISPIEL 14 N,N-Dimethyl-2-[5-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin Trisoxalat 1 .1-(4-Nitroohenyl)methyl-2-methylimidazol
  • Natriumhydrid (2,45 g, 61,0 mmol, 60%ige Dispersion in Öl) wurde zu einer Lösung von 2-Methylimidazol (5,0 g, 60,9 mmol) in DMF (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 0,25 h gerührt, bevor 4-Nitrobenzylbromid (13,2 g, 61,0 mmol) zugegeben und auf 110ºC für 2h erhitzt wurde, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 16h. Wasser (200 ml) und Ethylacetat (500 ml) wurden zugegeben, die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 × 250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (4%) eluiert wurde, um das Titelprodukt (1,58 g, 10,5%) zu ergeben; &delta; (360 MHz, CDCl&sub3;) 2,34 (3H, s, Me); 5,16 (2H, s, CH&sub2;); 6,67 (1H, d, J = 1,3Hz, Ar-H); 7,03 (1H, d, J = 1,3Hz, Ar-H); 7,19 (2H, d, J = 9,5Hz, Ar-H); 8,22 (2H, d, J = 9,5Hz, Ar-H).
    • 2. N,N-Dimethyl-2-[5-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3- yl)ethylamin-Trisoxalat
  • Hergestellt aus dem voranstehenden 4-Nitrobenzylimidazol unter Verwendung des für Beispiel 5 beschriebenen allgemeinen Verfahrens. Das Trisoxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 160-163ºC (MeOH/Et&sub2;O); (Gef.: C 50,57, H 5,25, N 10,60. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;.2,8(C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C 50,79, H 5,21, N 10,48%); m/e 282 (M&spplus;); &delta; (360 MHz, D&sub2;O) 2,65 (3H, s, Me); 2,92 (6H, s, NMe&sub2;); 3,25 (2H, t, J = 7,3Hz, CH&sub2;); 3,50 (2H, t, J = 7,3Hz, CH&sub2;); 5,42 (2H, s, CH&sub2;); 7,18 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,31-7,40 (2H, m, Ar-H); 7,40 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,66 (1H, 5, Ar-H).
    • BEISPIEL 15 N,N-Dimethyl-2-[5-imidazol-1-ylmethyl-1H-indol-3-yl]ethylamin- Bisoxalat
  • Hergestellt aus Imidazol und 4-Nitrobenzylbromid unter Verwendung des für Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens. Das Bisoxalatsalz wurde hergestellt, 165-166ºC (MeOH/Et&sub2;O); (Gef. : C 53,30, H 5,34, N 12,18. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;.2.05(C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C 53,30, H 5,36, N 12,37%); 5 (360 MHz, D&sub2;O) 2,92 (6H, s, NME&sub2;); 3,24 (2H, t, J = 7,7Hz, CH&sub2;); 3,48 (2H, t, J = 7,7Hz, CH&sub2;); 5,50 (2H, s, CH&sub2;); 7,27 (1H, dd, J = 1,5 und 8,4Hz, Ar-H); 7,37 (1H, s, Ar-H); 7,45 (1H, s, Ar-H); 7,49 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,75 (1H, s; Ar-H); 8,78 (1H, 5, Ar-H).
    • BEISPIEL 16 N,N-Dimethyl-2-[5-(2-imethylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamin- Sesguioxalat 1. 1-(4-Nitrophenyl)-2-methylimidazol
  • Natriumhydrid (4,87 g, 122,0 mmol, 60%ige Dispersion in Öl) wurde zu einer Lösung von 2-Methylimidazol (10 g, 122,0 mmol) in DMF (100 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur für 0,25h gerührt. 1-Fluor-4-nitrobenzol (17,18 g, 122,0 mmol) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Wasser (150 ml) und Ethylacetat (250 ml) wurden zugegeben, die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 × 150 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um das gewünschte Produkt (11,5 g, 47%) zu ergeben; &delta; (360 MHz, CDCl&sub3;) 2,24 (3H, s, Me); 7,06 (1 H, d, J = 1,5Hz, Ar-H); 7,10 (1H, d, J = 1,5Hz, Ar-H); 7,50 (2H, d, J = 9,5Hz, Ar-H); 8,38 (2H, d, J = 9,5Hz, Ar-H).
  • 2. N,N-Dimethyl-2-[5-(2-methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamin- Sescruioxalat
  • Hergestellt aus dem voranstehenden 4-Nitrophenylimidazol unter Verwendung des für Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens. Das Sesquioxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 185-186ºC (iPA/MeOH); (Gef.: C 56,17, H 5,99, N 13,46. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;.1,55(C&sub2;H&sub2;O&sub4;).O,1EtOH erfordert C 56,19, H 5,79, N 13,58 %); 6 (360 MHz, D&sub2;O) 2,55 (3H, s, Me); 2,93 (6H, s, NME&sub2;); 3,26 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;); 3,51 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;); 7,30 (1H, dd, J = 2,0 und 8,7Hz, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 2,1Hz, Ar-H); 7,51-7,53 (2H, m, Ar-H); 7,70 (1H, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,79 (1H, d, J = 2,0Hz, Ar-H).
    • BEISPIEL 17 N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yllethylamin- Succinat. Verfahren B
  • Eine Lösung von 1-(4-Hydryzinophenyl)methyl-1,2,4-triazoldihydrochlorid (2 g, 7,6 mmol, Beispiel 5, Schritt 3) und 4-N,N-Dimethylaminobutanaldimethylacetal (1,8 g, 11,2 mmol) in 4%iger wäßriger Schwefelsäure (70 ml) wurde für 2h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde Ethylacetat (200 ml) zugegeben und die wäßrige Phase mit K&sub2;CO&sub3; alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und ferner mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (30:8:1) eluiert wurde, um das Titel-Triazol (610 mg, 30%) zu ergeben. Das Succinatsalz wurde hergestellt durch Zugabe von einer Lösung von Bemsteinsäure (0,27 g, 2,3 mmol) in Methanol (3 ml) zu einer Lösung des Triazols (0,61 g, 2,3 mmol) in Methanol (5 ml). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das entstandene Produkt aus Isopropanol umkristallisiert, Schmp. 118-120ºC; (Gef.: C 58,76, H 6,27, N 17,79. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N3.C&sub4;H&sub6;O&sub4; erfordert C 58,90, H 6,50, N 18,08%).
    • BEISPIEL 18 N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin- Benzoat
  • Das Benzoatsalz des N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H- indol-3-yl]ethylamin wurde hergestellt durch Zugabe einer Lösung von Benzoesäure in Diethylether zu einer Lösung der freien Base in Ethanol/ Diethylether (1:4). Das ausgefallene Salz wurde aus Ethanol umkristallisiert, Schmp. 178-180ºC; (Gef.: C 67,28, H 6,55 N 17,66. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N3.C&sub6;H&sub5;CO&sub2;H erfordert C 67,50, H, 6,44, N, 17,89 %); ¹H NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 2,92 (6H, s, NMe&sub2;); 3,22 (2H, t, J = 7,3Hz, CH&sub2;); 3,46 (2H, t, J = 7,3Hz, CH&sub2;); 5,52 (2H, s, CH&sub2;); 7,22 (1H, dd, J = 1,6 und 8,4Hz, Ar-H); 7,36 (1H, s, Ar-H); 7,44-7,58 (4H, m, Ar-H); 7,65 (1H, s, Ar-H); 7,87-7,91 (2H, m, Ar-H); 8,06 (1H, s, Ar-H); 8,54 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 19 N,N-Dimethyl-2-[5-(2-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-Oxalat
  • Hergestellt wie für Beispiel 3 beschrieben unter Verwendung von Ethyliodid. Das Oxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 140-142ºC, (Gef.: C 55,71, H 6,26, N 21,35. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub6;.C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordert C 55,66, H 6,23, N 21,64%); ¹H NMR(360MHz, D&sub2;O) &delta; 1,54 (3H, t, J = 7,4Hz, CH&sub3;); 2,91 (6H, s, NME&sub2;); 3,21 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;); 3,47 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;); 4,34 (2H, 5, CH&sub2;); 4,64 (2H, q, J = 7,4Hz, CH&sub2;CH&sub3;); 7,17 (1H, dd, J = 1,5 und 8,4Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 20 N,N-Dimethyl-2-5-(1-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-Oxalat
  • Hergestellt unter Verwendung des für Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von Ethyliodid. Das Oxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 179ºC (MeOH/Et&sub2;O); (Gef.: C 55,59, H, 6,23, N, 21,49. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub6;.C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordert C 55,66, H 6,23, N 21,64%); ¹H-NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 1,32 (3H, t, J = 7,4Hz, CH&sub3;); 2,90 (6H, s, NME&sub2;); 3,21 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;); 3,46 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;); 4,38 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH&sub2;); 4,47 (2H, s, CH&sub2;); 7,14 (1H, dd, J = 1,5 und 8,4Hz, Ar-H); 7,35 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,53 (1H, 5, Ar-H).
    • BEISPIEL 21 N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamin- Bisoxalat
  • Hergestellt, wie für Beispiel 16 beschrieben, aus dem 1,2,4-Triazolnatriumderivat und 1-Fluor-4-nitrobenzol. Das Bisoxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 210ºC (MeOH/Et&sub2;O); (Gef.: C 50,11, H 4,78, N, 16,35. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub5;.1,9 (C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C 50,14, H 4,92, N 16,43%); ¹H-NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 2,92 (6H, 5, NMe&sub2;); 3,25 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;); 3,50 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,47 (1H, dd, J = 2,0 und 8,7Hz, Ar-H); 7,63 (1H, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,88 (1H, d, J = 2,0Hz, Ar-H); 8,36 (1H, s, Ar-H); 9,05 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 22 4-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]-N-methylpiperidin- Bisoxalatsesquihydrat
  • Eine Lösung von N-Methyl-4-(formylmethyl)piperidin (0,25 g, 1,8 mmol) und 4-(2-Methylimidazolyl)phenylhydrazinhydrochlorid (0,48 g, 2,1 mmol) in 4%iger H&sub2;SO&sub4; (25 ml) wurde für 16 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit K&sub2;CO&sub3;-Lösung alkalisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/ETOH/NH&sub3; (60:8:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung (0,12 g) zu ergeben. Das Bisoxalatsesquihydratsalz wurde hergestellt, Schmp. 65-70ºC (hygroskopisch); (Gef.: C 52,97, H 5,51, N 11,07. C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub4;.2(C&sub2;H&sub2;O&sub4;).1,5H&sub2;O erfordert C 52,69, H 5,83, N 11,17%); ¹H- NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 1,96-2,08 (2H, m, CH&sub2;); 2,31-2,40 (2H, m, CH&sub2;); 2,56 (3H, s, CH&sub3;); 2,95 (3H, s, CH&sub3;); 3,20 - 3,27 (3H, m, CH und CH&sub2;); 3,64-3,68 (2H, m, CH&sub2;); 7,28 (1H, dd, J = 2 und 8,7Hz, Ar-H); 7,44 (1H, 5, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 2Hz, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 2Hz, Ar-H); 7,69 (1H, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,81 (1H, d, J = 2Hz, Ar-H).
    • BEISPIEL 23 4-FS-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-N-methylpiperidin- Oxalat
  • Eine Lösung von N-Methyl-4-(formylmethyl)piperidin (0,1 g, 0,71 mmol) und 4-(1 ,2,4-Triazolylmethyl)phenylhydrazindihydrochlorid (0,185 g, 0,71 mmol) in 4%iger H&sub2;SO&sub4; wurde für 2h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit K&sub2;C0&sub3;-Lösung alkalisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 × 100 ml) extrahiert. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (40:8:1) eluiert wurde, um die Titel-Verbindung zu ergeben (60 mg). Das Oxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 218-220ºC; (Gef. : C 58,61, H 6,03, N 17,94. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub5;.1,02(C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C 58,96, H 6,38, N, 17,56%; ¹H-NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 1,88-2,02 (2H, m, CH&sub2;); 2,20-2,34 (2H, m, CH&sub2;); 2,92 (3H, s, CH&sub3;); 3,10-3,24 (3H, m, CH und CH&sub2;); 3,60-3,64 (2H, m, CH&sub2;); 5,51 (2H, s, CH&sub2;); 7,21 (1H, dd, J = 1,5 und 8,4Hz, Ar-H); 7,26 (1H, s, Ar-H); 7,51 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,69 (1H, s, Ar-H); 8,05 (1H, s, Ar-H); 8,55 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 24 1H-4-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-Bisoxalatdihydrat 1. 4-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]-N-benzylpiperidin
  • Hergestellt aus N-Benzyl-4-(formylmethyl)piperidin unter Verwendung des für Beispiel 22 beschriebenen Verfahrens; ¹H-NMR (360MHz, CDCl&sub3; &delta; 1,80- 1,94 (2H, m, CH&sub2;); 1,98-2,06 (2H, m, CH&sub2;); 2,14-2,24 (2H, m, CH&sub2;); 2,33 (3H, s, CH&sub3;); 2,76-2,85 (1H, m, CH); 3,02-3,08 (2H, m, CH&sub2;); 3,60 (2H, s, CH&sub2;); 7,03-7,10 (4H, m, Ar-H); 7,26-7,38 (5H, m, Ar-H); 7,41 (1H, d, J = 8,5Hz, Ar-H); 7,52 (1H, d, J = 1,8Hz, Ar-H); 8,30 (1H, br. s, NH).
    • 2. 1H-4-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin-Bisoxalatdihydrat
  • Zu einer Lösung von Ammoniumformiat (0,32 g, 5,07 mmol) und 4-[5-(2- Methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]-N-benzylpiperidin (0,4 g, 1,08 mmol) in Methanol (40ml) wurde Pd/C (10%; 0,4 g) gegeben und die Mischung für 3h bei 60ºC gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) aufgenommen, mit NH&sub3;-Lösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; (30:8:1) eluiert wurde, um das gewünschte Piperidin (0,2 g) zu ergeben. Das Bisoxalatdihydratsalz wurde hergestellt, Schmp. 80ºC (hygroskopisch); (Gef.: C 50,53, H 5,54, N 10,87.
  • C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;.2(C&sub2;H&sub2;O&sub4;).2,2H&sub2;O erfordert C 50,43, H 5,72, N 11,20%); ¹H-NMR(360MHz, D&sub2;O) &delta; 1,91-2,03 (2H, m, CH&sub2;); 2,30-2,34 (2H, m, CH&sub2;); 2,55 (3H, s, CH&sub3;); 3,19-3,36 (3H, m, CH und CH&sub2;); 3,55-3,62 (2H, m, CH&sub2;); 7,28 (1H, dd, J = 1,2 und 8,6Hz, Ar-H); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,47 (1H, d, J = 2,0Hz, Ar-H); 7,52 (1H, d, J = 2,0Hz, Ar-H); 7,69 (1H, d, J = 8,6Hz, Ar-H); 7,82 (1H, d, J = 1,2Hz, Ar-H).
    • BEISPIEL 25 1H-4-[5-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-Oxalat
  • Hergestellt aus N-Benzyl-4-(formylmethyl)piperidin und 4-(1,2,4- triazolylmethyl)phenylhydrazindihydrochlorid unter Verwendung der für die Beispiele 23 und 24 beschriebenen Verfahren. Das Oxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 272ºC; (Gef.: C 58,27, H 5,56, N, 18,79. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub5;.C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordert C 58,21, H 5,70, N 18,86%); ¹H-NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 1,86-1,98 (2H, m, CH&sub2;); 2,24-2,28 (2H, m, CH&sub2;); 3,15-3,36 (3H, m, CH und CH&sub2;); 3,52-3,56 (2H, m, CH&sub2;); 5,51 (2H, s, CH&sub2;); 7,21 (1H, dd, J = 1,6 und 8,5Hz, Ar-H); 7,27 (1H, s, Ar-H); 7,52 (1H, d, J = 8,5Hz, Ar-H); 7,70 (1H, d, J = 1,6Hz, Ar-H); 8,09 (1H, s, Ar-H); 8,60 (1H, 5, Ar-H).
    • BEISPIEL 26 1H-3-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin-Bisoxalat 1. 3-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]-N-benzylpyrrolidin
  • Hergestellt aus N-Benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidin und 4-(2- Methylimidazolyl)phenylhydrazinhydrochlorid, wie es beschrieben ist für Beispiel 22; ¹H-NMR (360MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1,98-2,06 (1H, m, CH von CH&sub2;); 2,34 (3H, s, CH&sub3;); 2,34-2,44 (2H, m, 2 von CH von CH&sub2;); 2,71 (1H, t, J = 7,4Hz, CH von CH&sub2;); 2,80 (1H, t, J = 6,9Hz, CH von CH&sub2;); 3,05 (1H, t, J = 8,7Hz, CH von CH&sub2;) 3,61-3,73 (1H, m, CH); 3,72 (2H, ABq, J = 13Hz, CH&sub2;); 6,95-7,14 (4H, m, Ar-H); 7,22-7,41 (SH, m, Ar-H); 7,40 (1H, d, J = 8,5Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H); 8,30 (1 H, br. s, NH).
    • 2. 1H-3-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin- Bisoxalat
  • Hergestellt aus dem vorstehenden N-Benzylpyrrolidin unter Verwendung des für Beispiel 24 beschriebenen Verfahrens. Das Bisoxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 210-213ºC (Methanol/Ether); (Gef.: C 53,93, H 5,22; N 12,50. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;.2(C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C 53,81, H 4,97; N, 12,55%); ¹H-NMR (360MHz, D&sub2;O) 5 2,91-2,30 (1H, m, CH von CH&sub2;); 2,55 (3H, s, CH&sub3;); 2,55-2,60 (1H, m, CH von CH&sub2;); 3,35-3.64 (3H, m, CH und CH&sub2;); 3,80-3,90 (2H, m, CH&sub2;); 7,30 (1H, dd, J = 2 und 8,6Hz, Ar-H); 7,47 (1 H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 7,50 (1H, 5, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 2Hz, Ar-H); 7,70 (1H, d, J = 8,6Hz, Ar-H); 7,80 (1H, d, J = 2Hz, Ar-H).
    • BEISPIEL 27 N-Methyl-3-[5-(2-methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin- Bisoxalat
  • Zu einer gekühlten (0ºC), gerührten Mischung von 1H-3-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin (0,12 g, 0,45 mmol), Essigsäure (0,136 g, 2,3 mmol) und NaCNBH&sub3; (71 mg, 1,1 mmol) in Methanol (15 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Formaldehyd (89 mg einer 38-Gew./Gew.-%igen Lösung in H&sub2;O, 1,1 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 0,1h bei 0ºC gerührt, bevor sie auf Raumtemperatur erwärmt und für 1,5 h gerührt wurde. Eine gesättigte K&sub2;CO&sub3;-Lösung (10 ml) wurde zugegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; (60:8:1) eluiert wurde, um das Titelprodukt zu ergeben (0,1 g). Das Bisoxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 191-194ºC (MeOH/Et&sub2;O); (Gef.: C 54,39, H 5,30, N 11,87. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;.2(C&sub2;H&sub2;O&sub4;).0,2H&sub2;O erfordert C 54,36, H 5,30, N, 12,07%); ¹H-NMR (360 MHz, D&sub2;O) &delta; 2,26-2,45 (1H, m, CH von CH&sub2;); 2,55 (3H, s, Me); 2,62-2,75 (1H, m, CH von CH&sub2;); 3.02 und 3,03 (insgesamt 3H, s, Me); 3,23 - 3,45 (2H, m, CH&sub2;); 3,60-3,68, 3,77-4,1 und 4,12-4,15 (insgesamt 3H, jedes m, CH und CH&sub2;); 7,30 (1H, d, J = 8,9Hz, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 2,2Hz, Ar-H); 7,52 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 2,2Hz, Ar-H); 7,70 (1H, d, J = 8,9Hz, Ar- H); 7,78 (1H, 5, Ar-H).
    • BEISPIEL 28 1H-4-[5-Imidazol-1-yl-1H-indol-3-yl]piperidin-Bisoxalat
  • Hergestellt aus N-Benzyl-4-(formylmethyl)piperidin und 4-(Imidazolyl)phenylhydrazinhydrochlorid, unter Verwendung der für die Beispiele 22 und 24 beschriebenen Verfahren. Das Bisoxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 155-157ºC; (Gef.: C 54,32, H 5,50, N 11,66. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;.2(C&sub2;H&sub2;O&sub4;).0,3(Et&sub2;O) erfordert C 54,33, H 5,38, N 11,96 %); ¹H-NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 1,90-2,04 (2H, m, CH&sub2;); 2,32 (2H, br. d, J = 13Hz, CH&sub2;); 3,20-3,32 (3H, m, CH und CH&sub2;); 3,55-3,60 (2H, m, CH&sub2;); 7,41-7,44 (2H, m, Ar-H); 7,64 (1H, s, Ar-H); 7,68 (1H, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,85 (1H, s, Ar- H); 7,92 (1H, d, J = 2Hz, Ar-H); 9,06 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 29 1H-4-[5-(1,2,3-Triazol-1-yl]-1H-indol-3-yl]piperidin-Hemioxalat
  • Hergestellt aus N-Benzyl-4-(formylmethyl)piperidin und 4-(1,2,3- triazolyl)phenylhydrazinhydrochlorid unter Verwendung der für die Beispiele 22 und 24 beschriebenen Verfahren. Das Hemioxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 278ºC (MeOH/Et&sub2;O); (Gef.: C 61,84, H 6,10, N 22,21. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub5;.0,5(C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C 61,53, H 5,81, N 22,42%); ¹H-NMR (360MHz, D&sub6;- DMSO) &delta; 1,66-1,82 (2H, m, CH&sub2;); 1,98-2,06 (2H, m, CH&sub2;); 2,83-2,89(2H, m, CH&sub2;); 2,98-3,08 (1H, m, CH); 3,21 (2H, br. d, J = 12,5 Hz, CH&sub2;); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,51-7,56 (2H, m, Ar-H); 7,93 (1H, s, Ar-H); 8,05 (1H, s, Ar- H); 8,73 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 30 N-Methyl-4-[5-imidazol-1-yl-1H-indol-3-yl]piperidin-Sesouioxalat
  • Hergestellt aus N-Methyl-4-(formylmethyl)piperidin und 4-(Imidazolyl)phenylhydrazinhydrochlorid, wie es für Beispiel 22 beschrieben ist. Das Sesquioxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 217ºC; (Gef.: C 57,41, H 5,83, N 13,30. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;.1,5(C&sub2;H&sub2;O&sub4;).0,14(CH&sub3;OH) erfordert C 57,61, H 5,66, N 13,34 %); ¹H-NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 1,94-2,06 (2H, m, CH&sub2;); 2,34-2,38 (2H, m, CH&sub2;), 2,94 (3H, s, CH&sub3;); 3,20-3,27 (3H, m, CH und CH&sub2;); 3,63-3,67 (2H, m, CH&sub2;); 7,40-7,43 (2H, m, Ar-H); 7,64 (1H, s, Ar-H); 7,68 (1H, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,84 (1H, s, Ar-H); 7,90 (1H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H); 9,07 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 31 N-Methyl-4-rs-(1,2,3-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin-Hemioxalat
  • Hergestellt aus N-Methyl-4-(formylmethyl)piperidin und 4-(1,2,3- Triazolyl)phenylhydrazinhydrochlorid, wie es für Beispiel 22 beschrieben ist. Das Hemioxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 251-254ºc (MeOH/Et&sub2;O); (Gef.: C 62,21, H 6,49, N 21,21. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub5;.0,5(C&sub2;H&sub2;O&sub4;).0,1H&sub2;O erfordert C 62,22 H 6,20, N 21,34%); ¹H-NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 1,69-2,01 (2H, m, CH&sub2;); 2,25-2,31 (2H, m, CH&sub2;); 2,94 (3H, s, CH&sub3;); 3,04-3,20 (3H, m, CH und CH&sub2;); 3,61-3,65 (2H, m, CH&sub2;); 7,32 (1H, s, Ar-H); 7,44 (1H, dd, J = 1,9 und 8,7Hz, Ar-H); 7,58 (1H, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,86 (1H, d, J = 1,8Hz, Ar-H); 7,94 (1H, s, Ar-H); 8,29 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 32 N-Methyl-3-[5-(1,2,3-triazol-l-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin-Oxalat
  • Hergestellt aus N-Benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidin und 4-(1,2,3- Triazolyl)phenylhydrazinhydrochlorid, wie es für die Beispiele 26 und 27 beschrieben ist. Das Oxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 154-156ºC (MeOH/Et&sub2;O); (Gef.: C 57,06, H 5,39, N, 19,43. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub5;.C&sub2;H&sub2;O&sub4; erfordert C 57,14, H 5,36, N 19,60%); ¹H-NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 2,23-2,38 (1H, m, CH von CH&sub2;); 2,55-2,69 (1H, m, CH von CH&sub2;); 3.01 (3H, s, Me); 3,13-3,42 und 3,55- 3,60 (insgesamt 2H, jedes m, CH&sub2;); 3,70-4.09 (3H, m, CH und CH&sub2;); 7,39 (1H, d, J = 8,7Hz, Ar-H); 7,42-7,46 (1H, m, Ar-H); 7,58 (1H, d, J = 8,7Hz, Ar- H); 7,62 (1H, s, Ar-H); 7,93 (1H, s, Ar-H); 8,30 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 33 N-Methyl-3-[5-(2-methylimidazol-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin- Bisoxalat
  • Hergestellt aus N-Benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidin und 4-(2- (Methyl)imidazol-1-ylmethyl)phenylhydrazinhydrochlorid, wie es für die Beispiele 26 und 27 beschrieben ist. Das Bisoxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 152-153ºC; (Gef.: C 55,41, H 5,51, N 11,61. C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub4;.2(C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C 55,69, H 5,52, N 11,81%); ¹H-NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 2,22-2,46 (1H, m, CH von CH&sub2;); 2,58-2,76 (1H, m, CH von CH&sub2;); 2,65 (3H, s, Me); 3,02 und 3,03 (insgesamt 3H, s, Me); 3,21-3,44, 3,60-3,67, 3,75-3,95 und 4,09-4,14 (insgesamt 5H, jedes m, CH und 2 von CH&sub2;); 5,42 (2H, s, CH&sub2;); 7,17-7,19 (1H, m, Ar-H); 7,32 (2H, s, Ar-H); 7,39 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H); 7,67 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 34 N-Methyl-3-[5-imidazol-1-yl-1H-indol-3-yl]pyrrolidin-Bisoxalat
  • Hergestellt aus N-Benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidin und 4-(Imidazolyl)phenylhydrazinhydrochlorid unter Verwendung der für die Beispiele 26 und 27 beschriebenen Verfahren. Das Bisoxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 173-175ºC (MeOH/Et&sub2;O); (Gef.: C 53,94, H 5,07, N 12,51. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;.2(C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C 53,81, H 4,97, N 12,55%); ¹H-NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 2,26-2,45 und 2,60-2,78 (jedes 1H, jedes m, CH&sub2;), 3,02 und 3,03 (insgesamt 3H, jedes s, Me), 3,23-3,45, 3,61-3,66, 3,78-3,95 und 4,11-4,16 (insgesamt 5H, jedes m, 2 von CH&sub2; und CH), 7,42 und 7,45 (insgesamt 1H, jedes s, Ar-H), 7,49 (1H, d, J = 9,2Hz, Ar-H), 7,65 (1H, s, Ar-H), 7,69 (1H, d, J = 9,2Hz, Ar-H), 7,86-7,89 (2H, m, Ar-H), 9,09 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 35 N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin- Sesguioxalat-Hemihydrat
  • Hergestellt aus N-Benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidin und 4-(1,2,4- Triazolylmethyl)phenylhydrazindihydrochlorid, wie es für die Beispiele 26 und 27 beschrieben ist. Das Sesquioxalathemihydratsalz wurde hergestellt, Schmp. 59-61ºC (Isopropylalkohol/Et&sub2;O); (Gef.: C 55,10, H, 5,79, N 16,99. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub5;.1,3(C&sub2;H&sub2;O&sub4;).0,4H&sub2;O erfordert C 55,08, H 5,57, N 17,27%); ¹H-NMR (360 MHz, D&sub2;O) &delta; 2,20-2,42 und 2,54-2,72 (jedes 1H, jedes m, CH&sub2;), 3,00 und 3.02 (insgesamt 3H, jedes s, Me), 3,16-3,42, 3,56-3,62, 3,72-3,76, 3,82-3,94 und 3,98-4,10 (insgesamt 5H, jedes m, 2 von CH&sub2; und CH), 5,52 (2H, s, CH&sub2;), 7,22 und 7,24 (insgesamt 1H, jedes s, Ar-H), 7,34 (1H, d, J = 8,6Hz, Ar- H), 7,52 (1H, d, J = 8,6Hz, Ar-H), 7,66 (1H, s, Ar-H), 8,06 (1H, s, Ar-H), 8,58 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 36 N-Methyl-3-[5-imidazol-1-ylmethyl-1H-indol-3-yl]pyrrolidin-Oxalat- Hemihydrat
  • Hergestellt aus N-Benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidin und 4-(Imidazol- 1-ylmethyl)phenylhydrazinhydrochlorid, wie es für die Beispiele 26 und 27 beschrieben ist. Das Oxalathemihydratsalz wurde hergestellt, Schmp. 101- 104ºC (Isopropylalkohol/Et&sub2;O); (Gef.: C 59,51, H 6,35, N 14,54. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.0,6H&sub2;0.0,1(iPrOH) erfordert C 59,86, H 6,25, N 14,47%); ¹H-NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 2,26-2,42 (1H, m, CH von CH&sub2;), 2,60-2,74 (1H, m, CH von CH&sub2;), 3,03 (3H, s, Me), 3,16-4,12 (5H, br. m, 2 von CH&sub2; und CH), 5,45 (3H, s, Me), 7,27 (1H, dd, J = 1,6 und 8,5Hz, Ar-H), 7,31 (1H, s, Ar-H), 7,38- 7,40 (2H, m, Ar-H), 7,58 (1H, d, J = 8,5Hz, Ar-H), 7,70 (1H, s, Ar-H), 8,39 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 37 N,N-Dimethyl-2-[5-(2-aminoimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamin- Bisoxalat
  • Hergestellt aus 2-Aminoimidazol und 4-Fluornitrobenzol, wie es für Beispiel 16 beschreiben ist. Um die Reaktion des Aminoimidazols mit Natriumnitrit unter den Diazotierungsbedingungen zu vermeiden, wurde das Amin als Acetamid mit Ac&sub2;O/AcOH vor der Hydrierung und der Hydrazinbildung geschützt. Fischerreaktion des 4-[2-(Methylcarbonylamino)imidazol-1- yl]phenylhydrazin mit N,N-Dimethylaminobutanaldimethylacetal ergab das Titel-Produkt. Das Bisoxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 199-200ºC (MeOH/Et&sub2;O); (Gef.: C 50,35, H 5,06, N 15,05. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub5;.2,1(C&sub2;H&sub2;O&sub4;) erfordert C 50,31, H 5,10, N 15,28%); ¹H-NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 2,91 (6H, s, N(Me)&sub2;), 3,27 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;), 3,50 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;), 6,97 (2H, s, Ar-H), 7,29 (1H, dd, J = 1,8 und 8,7Hz, Ar-H), 7,48 (1H, 5, Ar-H), 7,67 (1H, d, J = 8,7Hz, Ar-H), 7,78 (1H, d, J = 1,8Hz, Ar-H).
    • BEISPIEL 38 N,N-Dimethyl-2-[5-(2-aminoimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-Sesguioxalat 1. 4-Cyanophenylhydrazin-Hydrochlorid
  • Zu einer gekühlten (-15ºC) und gerührten Suspension von 4-Aminobenzonitril (50 g, 423 mmol) in konzentrierter Salzsäure (550 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Natriumnitrit (31,5 g, 457 mmol) in Wasser (200 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter -10ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionsmischung schnell filtriert, um Feststoffe zu entfernen, und das Filtrat wurde portionsweise zu einer gekühlten (-20ºC) und gerührten Lösung von Zinn(II)chloriddihydrat (477 g, 2,1 mmol) in konzentrierter Salzsäure (370 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur unter -10ºC gehalten wurde. Nach weiteren 15 Minuten bei -10 bis 0ºC wurde der weiße Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Diethylether (4 × 250 ml) gewaschen und getrocknet, um 56 g (78%) der Titelverbindung zu ergeben; Schmp. 235-237ºC (Ethanol-Wasser 1:1); ¹H-NMR (250MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 10,50 (3H, br. s, -N&spplus;H&sub3;), 9.10 (1 H, br. s, -NH-), 7,71 (2H, d, J = 8,8Hz, Ar-H), 7,03 (2 H, d, J = 8,8Hz, Ar-H); m/z (CI) 132 (M&spplus;-1).
    • 2.. 2-[5-Cyano-1H-indol-3-yl]ethylamin-Hydrochlorid
  • Zu einer gerührten Suspension von 4-Cyanophenylhydrazin (50 g) in einer Mischung aus Ethanol und Wasser (5:1; 2 1) wurde 4-Chlorbutanaldimethylacetal (45 g) zugegeben und die entstehende Mischung für 18 Stunden refluxiert. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Kristallisation dieses Rohmaterials aus Methanol (150 ml) ergab 23 g (35%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff; Schmp. 270-274ºC; ¹H-NMR (250MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 11,60 (1 H, br. s, Indol-N-H), 8,17 (1H, d, J = 1,1Hz, Ar-H), 7.97 (3H, br. s, -N&spplus;H&sub3;), 7,54 (1 H, d, J = 8,5Hz, Ar-H), 7,46 (1H, s, Ar-H), 7,44 (1H, dd, J = 8,5 und 1,1Hz, Ar-H), 3.05 (4H, br. s, -CH&sub2;CH&sub2;N-); m/z (CI) 184 (M&spplus;-1).
    • 3. N-tert.-Butyloxycarbonyl-2-[5-cyano-1H-indol-3-yl]ethylamin
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in 58% Ausbeute aus dem vorstehenden Tryptamin unter Verwendung der für Beispiel 1 (Schritt 4) beschriebenen Bedingungen; weißer Feststoff; Schmp. 132-134ºC (Hexan- Ethylacetat); ¹H-NMR (250MHz, CDCl&sub3;) &delta; 8,42 (1H, br. s, Indol-N-H), 7,93 (1H, s, Ar-H), 7,41 (2H, s, Ar-H), 7,12 (1H, d, J = 2,2Hz, Ar-H), 4,71 (1H, br. s, -NH-), 3,44 (2H, q, J = 6,9Hz, -CH&sub2;NH-), 2,94 (2H, t, J = 6,9Hz, Ar-CH&sub2;-), 1,45 (9H, s, t-Bu); m/z (CI) 286 (M&spplus;+1).
    • 4. N-tert.-Butyloxycarbonyl-2-[5-aminomethyl-1H-indol-3-yl]ethylamin
  • Eine Lösung des Produkts aus dem vorigen Schritt (11,3 g) wurde in einer Mischung von absolutem Ethanol (750 ml) und Chloroform (22 ml) bei 50 psi über Platin(IV)-Oxid (1 g) für 28 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Flash-Chromatographie des Rückstands (Kieselgel, Dichlormethan- Methanol-Ammoniak 90:10:1) ergab 9,5 g (82%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff; Schmp. 147-149ºC; ¹H-NMR (360MHz, CDCl&sub3;) &delta; 8,04 (1H, br. s, Indol-N-H), 7,52 (1H, s, Ar-H), 7,33 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H), 7,16 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H), 7,03 (1H, s, Ar-H), 4,61 (1H, br. s, -NHBOC), 3,96 (2H, s, Ar-CH&sub2;NH&sub2;), 3,45 (2H, br. q,-CH&sub2;NHBOC), 2,95 (2H, t, J = 6,8Hz, Ar-CH&sub2;-), 1,43 (9H, 5, t-Bu); m/z (CI) 288 (M&spplus;-1).
    • 5. N-tert.-Butvloxycarbonyl-2-[5-dimethylaminomethyl-1H-indol-3- yl]ethylamin
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt in 71% Ausbeute aus dem Produkt des vorangehenden Schritts unter Verwendung der für Beispiel 3 (Schritt 3) beschriebenen Bedingungen; farbloses, dickes Öl; ¹H-NMR (250MHz, CDCl&sub3;) &delta; 8,07 (1H, br. s, Indol-N-H), 7,50 (1H, s, Ar-H), 7,31 (1H, d, J = 8,3Hz, Ar-H), 7,16 (1H, d, J = 8,3Hz, Ar-H), 7,02 (1H, s, Ar-H), 4,61 (1H, br. s, -NH-), 3,54 (2H, s, Ar-CH&sub2;N-), 3,45 (2H, q, J = 6,2Hz, -CH&sub2;NH-), 2,94 (2H, t, J = 6,2Hz, Ar-CH&sub2;-), 2,27 (6H, s, -NMe&sub2;), 1,43 (9H, s, t-Bu).
    • 6. N-tert.-Butyloxycarbonyl-2-[5-trimethylammoniummethyl-1H-indol-3- yl]ethylamin-Iodid
  • Man ließ eine Lösung des Produkts von Schritt 5 (2,9 g) in einer Mischung aus wasserfreiem Diethylether (170 ml) und Iodmethan (36 ml) für 16 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln stehen. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und über Phosphorpentoxid bei 50ºC unter Vakuum getrocknet, um 4,2 g (100%) der Titelverbindung zu ergeben; Schmp. 199-202ºC (Zersetzung); ¹H-NMR (360MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 11,09 (1H, br. s, Indol-N-H), 7,69 (1H, s, Ar-H), 7,44 (1H, d, J = 8,3Hz, Ar-H), 7,26 (1H, s, Ar-H), 7,19 (1H, d, J = 8,3Hz, Ar-H), 6,89 (1H, br. t, -NH-), 4,57 (2H, s, Ar-CH&sub2;N-), 3,23 (2H, q, J = 7,6Hz, -CH&sub2;NH-), 3,01 (9H, s, -N&spplus;Me&sub3;), 2,83 (2H, t, J = 7,6Hz, Ar-CH&sub2;-), 1,37 (9H, s, t-Bu); m/z (FAB) 332. (Gef.: C 49,30, H 6,55, N 8,79. C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;IN&sub3;O&sub2; erfordert: C 49,68, H 6,58, N 9,15%).
    • 7. N-tert.-Butyloxycarbonyl-2-[5-(2-nitroimidazol-1-ylmethyl)-1H- indol-3-yl]ethylamin
  • Natriumhydrid (0,6 g einer 60%igen Dispersion in Öl) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Nitroimidazol (1,61 g, 14,2 mmol) in DMF (65 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 0,5h wurde eine Lösung des voranstehenden Methiodid (3.26 g, 7,1 mmol) in DMF (40 ml) zugegeben und die Mischung für 2h refluxiert und dann bei Raumtemperatur für 18h gerührt. Wäßrige Aufarbeitung, gefolgt von Flash-Chromatographie des Rohprodukts lieferte die Titel-Verbindung (2,6 g); ¹H-NMR (360MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1,43 (9H, s, t-Bu), 2,94 (2H, t, J = 7,0Hz, CH&sub2;), 3,40-3,48 (2H, m, CH&sub2;), 5,69 (2H, s, CH&sub2;), 7,01 (1H, s, Ar-H), 7,09 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H), 7,10 (2H, s, Ar-H), 7,37 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H), 7,54 (1H, s, Ar-H), 8,12 (1H, s, Indol-NH).
    • 8. 2-[5-(2-Nitroimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin
  • Eine Lösung des voranstehenden Imidazols (2,6 g, 6,7 mmol) in 90%iger HCO&sub2;H (150 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1,25 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MeOH gequencht, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie über Kieselgel, wobei mit CH20Cl2/EtOH/NH&sub3; (30:8:1) eluiert wurde. Das Produkt (0,73 g) wurde als ein gelbes Öl erhalten; ¹H-NMR (360MHz, d&sub4;- MeOH) &delta; 2,87-2,94 (4H, m, 2 von CH&sub2;), 5,71 (2H, s, CH&sub2;) 7,05 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H), 7,11 (1H, s, Ar-H), 7,12 (1H, s, Ar-H), 7,35 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H), 7,39 (1H, s, Ar-H), 7,55 (1H, s, Ar-H).
    • 9. N.N-Dimethyl-2-[5-(2-nitroimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3- yl]ethylamin
  • Hergestellt aus dem voranstehenden Tryptamin unter Verwendung der für Beispiel 3 (Schritt 3) beschriebenen Bedingungen; ¹H-NMR (250MHz, CDCl&sub3;) &delta; 2,33 (6H, s, N(Me)&sub2;), 2,62 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;), 2,92 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;), 5,68 (2H, s, CH&sub2;), 7,00 (1H, d, J = 1,0Hz, Ar-H), 7,07 (1H, dd, J = 1,0 und 8,2Hz, Ar-H), 7,09 (1H, d, J = 2,4Hz, Ar-H), 7,10 (1H, d, J = 2,4Hz, Ar-H), 7,35 (1H, d, J = 8,2Hz, Ar-H), 7,53 (1H, s, Ar-H), 8,19 (1H, br. s, Indol-NH).
    • 10. N,N-Dimethyl-2-[5-(2-aminoimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3- yl]ethylamin-Sesguioxalat
  • Die Titel-Verbindung wurde hergestellt aus dem Produkt von Schritt 9 unter Verwendung der für Beispiel 5 (Schritt 2) beschriebenen Bedingungen. Das Sesquioxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 211-212ºC (MeOH/Et&sub2;O); (Gef.: C 54,46, H 6,08, N 16,53. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub5;.1 ,5(C&sub2;H&sub2;O&sub4;).0,06(MeOH) erfordert C 54,46, H 5,81, N 16,66%); ¹H-NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 2,91 (6H, s, N(Me)&sub2;), 3,25 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;), 3,49 (2H, t, J = 7,4Hz, CH&sub2;), 5,16 (2H, s, CH&sub2;), 6,77 (1H, d, J = 2,3Hz, Ar-H), 6,83 (1H, d, J = 2,3Hz, Ar-H), 7,19 (1H, dd, J = 1,5 und 8,5Hz, Ar-H), 7,39 (1H, s, Ar-H), 7,56 (1H, d, J = 8,5Hz, Ar-H), 7,61 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 39 N-Methyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yllethylamin- Oxalat 1. N-Benzyl-2-[5-(1 2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamine
  • Zu einer Lösung von 2-[5-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3- yl]ethylamin (1,5 g, 6,2 mmol) in EtOH (30 ml) wurde frisch destillierter Benzaldehyd (0,66 g, 6,2 mmol) gegeben und die Lösung bei Raumtemperatur für 21h gerührt. NaBH&sub4; (0,24 g, 6,3 mmol) wurde portionsweise über 10min bei Raumtemperatur zugegeben und die entstehende Mischung für 0,5h gerührt, bevor das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde. Der entstehende Rückstand wurde in Wasser (10 ml) aufgenommen und mit 1N HCl (15 ml) angesäuert. Die Mischung wurde dann mit 2N NaOH alkalisch gemacht und mit EtOAc (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert. Chromatographie des Rückstands über Kieselgel, wobei mit CH&sub2;&sub0;Cl&sub2;/MeOH (85:15) eluiert wurde, ergab das Titel-Produkt (1,38 g, 67%); ¹H-NMR (360MHz, CDCl&sub3;) &delta; 2,94 (4H, s, 2 von CH&sub2;), 3,80 (2H, s, CH&sub2;), 5,38 (2H, s, CH&sub2;), 7,04 (1H, d, J = 2Hz, Ar-H), 7,08 (1H, dd, J = 1,5 und 8,4Hz, Ar-H), 7,18-7,30 (5H, m, Ar-H), 7,32 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H), 7,54 (1H, s, Ar- H), 7,94 (1H, d, J = 2Hz, Ar-H), 8,17 (1H, br. s, Indol-NH).
    • 2. N-Benzyl-N-methyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethvl)-1H-indol-3- yl]ethylamin
  • Zu einer gerührten Lösung des voranstehenden Amins (1,14 g, 3,4 mmol) in wasserfreiem DMF (45 ml) wurden K&sub2;CO&sub3; (0,89 g, 6,4 mmol) und Dimethylsulfat (0,46 g, 3,7 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3,5h gerührt, bevor H&sub2;O (90 ml) zugegeben und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (90:10) eluiert wurde, um das gewünschte Produkt (0,69 g) zu ergeben; ¹H-NMR (360MHz, CDCl&sub3;) &delta; 2,34 (3H, s, CH&sub3;), 2,70-2,76 (2H, m, CH&sub2;), 2,94-3,00 (2H, s, CH&sub2;), 3,60 (2H, s, CH&sub2;), 5,38 (2H, s, CH&sub2;), 7,04 (1H, d, J = 2Hz, Ar-H), 7,08 (1H, dd, J = 2 und 8,4Hz, Ar-H), 7,20-7,36 (6H, m, Ar-H), 7,44 (1H, s, Ar-H), 7,94 (1H, s, Ar-H), 7,96 (1H, s, Ar-H), 8,18 (1H, br. s, Indol- NH).
    • 3. N-Methyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin- Oxalat
  • Eine Lösung des voranstehenden Benzylamins (0,69 g, 2,0 mmol) in Ethanol (100 ml) und 2N HCl (2 ml) wurde bei 30 psi über 10% Pd/C (0,6 g) für 4h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Hyf 10 entfernt, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;&sub0;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (40:8:1) eluiert wurde, um das Titel-N-Methylamin (0,34 g, 68%) zu ergeben. Das Oxalatsalz wurde hergestellt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert; Schmp. 149- 150ºC; (Gef.: C 55,42, H 5,72, N 19,55. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub5;.C&sub2;H&sub2;O&sub4;.0,15(iPA) erfordert C 55,72, H 5,75, N 19,76%); ¹H-NMR (360MHz, D&sub2;O) &delta; 2,44 (3H, s, CH&sub3;), 2,87- 2,98 (4H, m, 2 von CH&sub2;), 5,41 (2H, s, CH&sub2;), 7,05 (1H, s, Ar-H), 7,09 (1H, dd, J = 1,6 und 8,4Hz, Ar-H), 7,31 (1H, d, J = 8,4Hz, Ar-H), 7,57 (1H, s, Ar-H), 7,96 (1H, s, Ar-H), 7,99 (1H, s, Ar-H).
    • BEISPIEL 40 Tablettenherstellung
  • Tabletten, die 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 bzw. 100,0 mg der folgenden Verbindungen enthielten, wurden wie unten illustriert hergestellt:
  • N,N-Dimethyl-2-[5-(2-methyltetrazdl-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin- Oxalat.
  • N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin- Benzoat.
  • N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,3,4-tetrazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin- Succinat.
  • N-Methyl-4-[5-imidazol-1-yl-1H-indol-3-yl]piperidin-Sesquioxalat.
  • N-Methyl-3-[5-(1,2,3-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin-Oxalat. TABELLE DER 1-25 MG DER AKTIVEN VERBINDUNG ENTHALTENDEN DOSEN TABELLE DER 26-100 MG DER AKTIVEN VERBINDUNG ENTHALTENDEN DOSEN
  • Die gesamte aktive Verbindung, Cellulose und ein Teil der Maisstärke wurden gemischt und granuliert zu einer 10%igen Maisstärkepaste. Die entstandene Granulation wurde gesiebt, getrocknet und gemischt mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat. Die entstandene Granulation wird dann in Tabletten gepreßt, die 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50, mg und 100 mg des Wirkstoffs pro Tablette enthalten.

Claims (19)

1. Eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Prodrug davon:
worin der gestrichelte Kreis zwei nicht-benachbarte Doppelbindungen in irgendeiner Position in dem fünfgliedrigen Ring darstellt;
zwei, drei oder vier von V, W, X, Y und Z Stickstoff darstellen und der Rest Kohlenstoff darstellt, vorausgesetzt, daß, wenn zwei von V, W, X, Y und Z Stickstoff darstellen und der Rest Kohlenstoff darstellt, dann die Stickstoffatome in nicht-benachbarter Stellung in dem fünfgliedrigen Ring sind;
A¹ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl oder Amino darstellt;
A² ein nichtgebundenes Elektronenpaar darstellt, wenn vier von V, W, X, Y und Z Stickstoff darstellen und das andere Kohlenstoff darstellt, oder, wenn zwei oder drei von V, W, X, Y und Z Stickstoff darstellen und der Rest Kohlenstoff darstellt, A² Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl oder Amino darstellt;
E eine Bindung oder eine gerade oder verzweigte Alkylenkette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, darstellt;
F eine Gruppe der Formel
darstellt;
U Stickstoff oder C-R² darstellt;
B Sauerstoff, Schwefel oder N-R³ darstellt;
R¹-CH&sub2;.CHR&sup4;.NR&sup6;R&sup7; oder eine Gruppe der Formel
darstellt, worin die gestrichelte Linie eine fakultative chemische Bindung darstellt; und
R²; R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl darstellen.
2. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch die Formel IIA, und Salze und Prodrugs davon:
worin
X¹ Stickstoff oder A¹²-C darstellt;
n null, 1, 2 oder 3 ist;
B¹ Sauerstoff, Schwefel oder N-R¹³ darstellt;
A¹¹ und A¹² unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl oder Amino darstellen; und
R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup6; und R¹&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl darstellen.
3. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch die Formel IIB, und Salze und Prodrugs davon:
worin
Y¹ Stickstoff oder A²²-C darstellt;
n null, 1, 2 oder 3 ist;
B² Sauerstoff, Schwefel oder N-R²³ darstellt;
A²¹ und A²² unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl darstellen; und
R²², R²³, R²&sup4;, R²&sup6; und R²&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl darstellen.
4. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch die Formel IIC, und Salze und Prodrugs davon:
worin
Y² Stickstoff oder A³²-C darstellt;
Z¹ Stickstoff oder CH darstellt;
n null, 1, 2 oder 3 ist;
B³ Sauerstoff, Schwefel oder N-R³³ darstellt;
A³¹ und A³² unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Amino darstellen;
R³¹ -CH&sub2;.CHR³&sup4;.NR³&sup6;R³&sup7; oder eine Gruppe der Formel
darstellt; und
R³², R³³, R³&sup4;, R³&sup5;, R³&sup6; und R³&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl darstellen.
5. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch die Formel IID, und Salze und Prodrugs davon:
worin
W¹ Stickstoff oder C-A&sup4;² darstellt;
n null, 1, 2 oder 3 ist;
B&sup4; Sauerstoff, Schwefel oder N-R&sup4;³ darstellt;
A&sup4;¹ und A&sup4;² unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen;
R&sup4;¹ -CH&sub2;.CHR&sup4;&sup4;.NR&sup4;&sup6;R&sup4;&sup7; oder eine Gruppe der Formel
darstellt; und
R&sup4;², R&sup4;³, R&sup4;&sup4;, R&sup4;&sup5;, R&sup4;&sup6; und R&sup4;&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl darstellen.
6. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, ausgewählt aus:
2-[5-(2-Benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, 2-[5-(1-Benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(tetrazol-2-ylmethyl )-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(tetrazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl- amin, N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, 3-(2-Aminoethyl)-5-(1-methyltetrazol-5-yl)-benzo[b]thiophen, 3-(2-Aminoethyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-benzoeb]thiophen, 3-[2-(N,N-Dimethlamino)ethyl]-5-(2-methltetrazol-5-yl)benzo[b]thiopen, N,N-Dimethyl-2-[5-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(2-methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Diemthyl-2-[5-(2-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(1-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, 1-Methyl-4-[5-(2-methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 1-Methyl-4-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 4-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 4-[5-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 3-[5-(2-Methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin, 1-Methyl-3-[5-(2-methylimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin, 4-[5-(Imidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 4-[5-(1,2,3-Triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 1-Methyl-4-[5-(imidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 1-Methyl-4-[5-(1,2,3-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin, 1-Methyl-3-[5-(1,2,3-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin, 1-Methyl-3-[5-(2-methylimidazol)-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin, 1-Methyl-3-[5-(imidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin, 1-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin, 1-Methyl-3-[5-(imidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]pyrrolidin, N,N-Dimethyl-2-[5-(2-aminoimidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-(2-aminoimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin, N-Methyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin und Salzen und Prodrugs davon.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in irgendeinem der vorangehenden Ansprüche beanspruchte Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
8. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchte Verbindung für die Verwendung in der Therapie.
9. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchten Verbindung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention klinischer Zustände, für welche ein selektiver Agonist von 5-HT&sub1;-artigen Rezeptoren indiziert ist.
10. Ein Verfahren für die Darstellung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchten Verbindung, welches umfaßt:
(A) Reaktion eines reaktiven Derivats einer Carbonsäure der Formel Ra-CO2H mit einer Verbindung entweder der Formel III oder der Formel IV oder einem Salz davon:
worin einer der Reste Ra, Rb und RC eine Gruppe der Formel A¹ ist, ein anderer eine Gruppe der Formel A² ist, und der dritte eine Gruppe der Formel -E-F ist, wie in Anspruch 1 definiert; oder
(B) Reaktion einer Verbindung der Formel XIV:
worin A¹, E und F wie in Anspruch 1 definiert sind, Hal Halogen darstellt und zwei von Va, Wa, Xa, Ya und Za, wobei mit einem dieser Reste die Gruppe Hal verbunden ist, Kohlenstoff darstellen und der Rest Stickstoff darstellt, mit einem Reagens, welches ein Anion &supmin;A² zur Verfügung stellt, wobei A² wie in Anspruch 1 definiert ist; oder
(C) die Cycloaddition eines Alkins der Formel Ra-C C-Rb mit einem Azid der Formel Rc-N3, wobei Ra, Rb und Rc wie oben definiert sind; oder
(D) die Cycloaddition eines Nitrils der Formel N C-Rd mit einem Azid der Formel Re-N3, worin einer der Reste Rd und Re eine Gruppe der Formel A¹ darstellt und der andere eine Gruppe der Formel -E-F ist, wie in Anspruch 1 definiert; oder
(E) Reaktion einer Verbindung der Formel Re-L mit einem Tetrazolderivat der Formel XV:
worin einer der Reste Rd und R, eine Gruppe der Formel A¹ darstellt und der e andere eine Gruppe der Formel -E-F ist, wie in Anspruch 1 definiert, und L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base; oder
(F) die Cycloaddition eines Nitrils der Formel N C-E-F, in der E und F wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Natriumazid, gefolgt von Ansäuern mit einer Mineralsäure; oder
(G) Reaktion einer Verbindung der Formel XVI:
worin V, W, X, Y, Z, A¹, A² und E wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formal VII oder einer carbonylgeschützten Form davon:
worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist und R¹¹ der Gruppe R¹ entspricht, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;.CHR&sup4;D¹ darstellt, in welcher R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist und D¹ eine leicht ersetzbare Gruppe darstellt, gefolgt, wo erforderlich, von N-Alkylierung durch Standardverfahren, um die Komponente R³ einzuführen; oder
(H) Cyclisierung einer Verbindung der Formel XXII:
worin V, W, X, Y, Z, A¹, A², E und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind und D² eine leicht ersetzbare Gruppe darstellt, gefolgt, wo erforderlich, von N-Alkylierung durch Standardverfahren, um die Komponente R³ einzuführen; oder
(J) Cyclisierung einer Verbindung der Formel XXV:
worin V, W, X, Y, Z, A¹, A², E und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, Ba Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R²¹ der Gruppe R¹ entspricht, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eine Vorläufergruppe davon darstellt, gefolgt, wo erforderlich, von der Überführung der Gruppe R²¹ in die gewünschte Gruppe R¹; und
(K) anschließend, wo passend, Überführen einer ursprünglich erhaltenen Verbindung der Formel I in eine weitere Verbindung der Formel I durch herkömmliche Verfahren.
11. N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin oder ein Salz davon.
12. Ein Salz der wie in Anspruch 11 beanspruchten Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die aus den Oxalat-, Succinat- und Benzoatsalzen besteht.
13. Das Benzoatsalz von N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)- 1H-indol-3-yl]ethylamin.
14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die N,N-Dimethyl-2-[5- (1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
15. Eine wie in Anspruch 14 beanspruchte pharmazeutische Zusammensetzung, worin das pharmazeutisch annehmbare Salz ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus den Oxalat-, Succinat- und Benzoatsalzen besteht.
16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Benzoatsalz von N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.
17. Die Verwendung von N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)- 1H-indol-3-yl]ethylamin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Migräne und assoziierten Zuständen.
18. Die wie in Anspruch 17 beanspruchte Verwendung, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus den Oxalat-, Succinat- und Benzoatsalzen besteht.
19. Die Verwendung des Benzoatsalzes von N,N-Dimethyl-2-[5-(1,2,4- triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Migräne und assoziierten Zuständen.
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