HU209247B - Process for producing nasally administrable pharmaceutical dosage form - Google Patents
Process for producing nasally administrable pharmaceutical dosage form Download PDFInfo
- Publication number
- HU209247B HU209247B HU88642A HU64288A HU209247B HU 209247 B HU209247 B HU 209247B HU 88642 A HU88642 A HU 88642A HU 64288 A HU64288 A HU 64288A HU 209247 B HU209247 B HU 209247B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- priority
- oil
- phospholipid
- insulin
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims abstract description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 34
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 34
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 28
- -1 2- (trimethylammonio) ethyl-ethyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 claims description 11
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 abstract description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 abstract description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 10
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 8
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 8
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 5
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical class N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 229940052404 nasal powder Drugs 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 2
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 2
- 101500028775 Homo sapiens Glucagon Proteins 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical class [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 241000555028 Sternidius alpha Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(dodecanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLGYVWRJIZPQMM-HHHXNRCGSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-di(dodecanoyloxy)propyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCC ZLGYVWRJIZPQMM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710089098 Cholecystokinins Proteins 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241001319148 Pharmacis Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M Sodium diethyldithiocarbamate Chemical compound [Na+].CCN(CC)C([S-])=S IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010082685 antiarrhythmic peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical class [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új intranazálisan adagolható gyógyszerészeti formált alak előállítására.
Bár a nem behatoló orális vagy rektális adagolási út a beteg szempontjából kétségtelenül előnyös, mégis a parenterális adagolási módot tekintik általában a leghatásosabbnak. Különösen olyan hatóanyagok esetében amelyek az emésztőrendszerben inaktiválódnak vagy csak kismértékben abszorbeálódnak, vagy olyan hatóanyagok esetében, amelyek kiterjedt elsődleges máj metabolizmust szenvednek orális adagolás után, a parenterális adagolás a megszokott.
A parenterális hatóanyag adagolásnak nyilvánvaló hátrányai vannak, mint például a steril adagolási eszközök szükségessége, fájdalomérzet és a fenntartó injekciók irritációs hatása, valamint a fertőzés veszélyének fennállása. Ennélfogva a parenterális adagolással azonos hatású adagolási módok, amelyek legalábbis az első áthaladási metabolizmust kiküszöbölik, szükségesnek bizonyultak. Egy ilyen ígéretes hatóanyag adagolási mód a nazális adagolás. Azonban mint minden nem behatolásos gyógyszerhatóanyag adagolási mód esetében is, az intranazális adagolás után is a hatóanyag felhasználhatósági mértéke nagyban megjósolhatatlan és egyebek között például a hatóanyag kémiai természetének függvénye.
Például ismert, hogy a progeszteron és a propranolol felszívódása az orrüregből ugyanolyan magas vérkoncentrációt eredményez, mint az intravénás adagolás során tapasztalt felszívódás. Más intranazális hatóanyag formált alakok is ismertek, amelyekben a hatóanyag molekulatömege körülbelül 1 kD, ilyen például az ergopeptid alkaloidokból vizes etanolból készült szuszpenzió, amelyet aeroszolként adagolnak (636 011 számú svájci szabadalmi leírás), a zsírsavakkal képzett gyógyszerészetileg aktív aminsók (988 852 számú kanadai szabadalmi leírás), és a zsírsavban (vagy észterében) szuszpendált katecholamin, amelyet polioxi-etilénnel emulgeálnak (0160501 A számú európai közzétételi szabadalmi leírás).
Az elmúlt évtizedekben számos (főként szintetikus) polipeptid hatóanyagot dolgoztak ki. A polipeptideket általában parenterális úton adagolják, mivel a tápanyag emésztőcsatornában nem stabilak és nem képesek megfelelően felszívódni. Ez az egyik oka annak, hogy az utóbbi években intenzív kutatás folyt a polipeptidek nazális úton történő adagolásával kapcsolatban. Azt találták, hogy néhány kisebb molekulatömegű polipeptid (amelyek körülbelül legfeljebb 10 aminosavat tartalmaznak), intranazálisan adagolva egyszerű vizes formált alakokból jól felszívódik. A magasabb molekulasúlyú polipeptidek nazális biológiai felszívódása nem teljes és változó; és a molekulatömeg növekedésével ez a jelleg egyre növekszik [lásd: L. Illum: Archív fór Pharmaci og Chemi 94, (1987), 127-135].
Mivel a nagyobb molakulasúlyú polipeptidek nazális adagolású formált alakjának fenti hátrányai fennálltak, különféle biokompatíbilis adalékanyagokat dolgoztak ki, amelyek az abszorpciót segítik.
A 0111841 számú európai szabadalmi bejelentés ilyen abszorpciót segítő adalékanyagként epesavat ír le és a 4476116 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ilyen segédanyagként kelátképző szereket például EDTA-t ismertet.
Az inzulin nazális adagolású formált alakja igen előnyös lenne a diabetesben szenvedő beteg számára a jelenleg alkalmazott parenterális adagolási formált alak helyett, mivel az inzulin az orrüregben megfelelő mértékben és konstans mennyiségben felszívódik. Ilyen formált alakok előállításában számos abszorpciót segítő adalékanyagot, főként felületaktív anyagot vizsgáltak már.
Az 1527605 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ionos és nemionos felületaktív anyagokat, például epesavat és sóit és magasabb szénatomszámú polioxi-etilén alkohol étereket írtak le abszorpciót elősegítő anyagként, míg R. Salzman és munkatársai, New England J. of Med. 312, (1985), 1078-1084 közleményében egy adott ilyen magasabb szénatomszámú polioxi-etilén alkohol étert, a polioxi-etilén-9-laurilétert írták le. A 4548 922 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban más abszorpciót segítő anyagokat, például a tauro-dihidro-fuzarinsav sóit ismertették.
Az eddig ismert, abszorpciót elősegítő adalékanyagok kémiai szerkezete lényegesen eltér a sejtmembránokban található ilyen anyagok szerkezetétől, az orrüregben található ilyen anyagokat is beleértve. Bizonyára ez is magyarázza ezeknek az alkalmazott adalékanyagoknak orrot irritáló hatását, amely az ormyálkahártya maradó károsodását is okozhatja, különösen, amennyiben a hatóanyagot hosszú ideig adagolják. Ennek figyelembevételével más, a fiziológiailag létező anyagokkal közelebbi szerkezeti rokonságban álló abszorpciót segítő felületaktív anyagok, például foszfolipidek alkalmazása is felmerült. Azonban az 1527 602 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közöltek szerint a szokásosan alkalmazott hosszúszénláncú lecitin elegybe kevert foszfolipidek nem rendelkeznek mérhető abszorpciót elősegítő hatással nazális formált alakok esetében.
Meglepően viszont úgy találtuk, hogy a közepes lánchosszúságú foszfatidil-kolinok és foszfatidil-etanol-aminok jelentősen elősegítik a polipeptidek nazális abszorpcióját anélkül, hogy az on nyálkahártyáját irritálnák vagy károsítanák. A nazális abszorpció tovább javítható olyan formált alak előállításával, amelyben a foszfolipiddel zsírolaj, például növényi olaj van elegyítve.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás intranazális adagolású formált alak előállítására, melynek során biológiailag aktív polipeptid hatóanyagot és egy abszorpciót segítő rendszert, amely legalább egy (I) általános képletű foszfolipidet tartalmaz, elegyítünk, ahol az általános képletben
R’ és R” jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom, alkilcsoport, alkenil-csoport, alkil-karbonil-csoport, alkenil-karbonil-csoport és alkadienilkarbonil-csoport, alkatrienil-karbonil-csoport vagy alkatetraenil-karbonil-csoport, amely csoportok maximum 14 szénatomot tartalmaznak, azzal a fel2
HU 209 247 Β tétellel, hogy R’ és R” mindegyikének jelentése nem lehet hidrogénatom, és
R’” jelentése hidrofil-csoport, amely lehet 2-(trimetilammónio)-etil-csoport, 2-amino-etil-csoport, vagy 2,3-dihidroxi-propil-csoport, amely így magában foglalja a kolin (lecitinek), az etanolamin, a glicerin, a szerin és az inozitolok foszfatidil-származékait. Kívánt esetben, és előnyösen, az abszorpciót segítő rendszer zsírolajat is tartalmaz a foszfolipiddel(ekkel) keverve.
A találmány tárgya előnyösen eljárás intranazális adagolásra alkalmas formált alak előállítására, melynek során legalább egy (I) általános képletű foszfolipidet és kívánt esetben, de előnyösen zsírolajat folyékony vagy szilárd hígítóanyagban elegyítünk a gyógyszerészetileg aktív hatóanyag oldatával vagy por formájával, amely hígítóanyag kívánt esetben puffért, tartósító és ozmózisnyomást szabályozó segédanyagokat is tartalmazhat.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott előnyös (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R’ és R” mindegyikének jelentése alkil-karbonilcsoport. További előnyös (I) általános képletű vegyületek amelyekben R” jelentése 2-(trimetil-ammónio)etil-csoport, amely vegyületek lecitinként ismertek. További előnyös (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R’ és R” mindegyikének jelentése alkil-karbonil-csoport vagy alkilcsoport, amely csoportok minimálisan 4 és maximálisan 12 szénatomot tartalmaznak. A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R’ és R” jelentése nonil-karbonil-csoport.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint olyan formált alakot hozunk létre, amelyben két (I) általános képletű vegyület található, amelyek súlyaránya 1:10-10:1, előnyösen 1:2-2:1. A fenti két foszfolipid közül az egyik célszerűen olyan (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R’ és R” jelentése egyaránt oktanoil-csoport, dekanoil-csoport vagy lauroil-csoport. A másik alkalmazott foszfolipid célszerűen olyan (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R’ és R” egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése oktanoilcsoport, dekanoil-csoport vagy lauroil-csoport (dodekanoil-csoport).
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott előnyös (I) általános képletű vegyületek például: a dioktanoil-L-a-foszfatidil-kolin, a dioktil-O-L-a-foszfatidil-kolin, adidekanoil-L-a-foszfatidil-kolin, a didecil-O-L-a-foszfatidil-kolin, a decil-O-L-a-foszfatidil-kolin, a dilauroil-L-a-foszfatidil-kolin, a lauroil-L-a-foszfatidil-kolin.
Számos (I) általános képletű vegyület előállítását írták le közleményeikben E. C. Robles és D. Van Den Berg: Biochim. Biophys. Acta 187, (1969), 520-526, és Η. K. Mangold és F. Paltauf(ed.): Ether Lipids, Chapter 3, Acad, Press. Más (I) általános képletű vegyületek analóg eljárásokkal állíthatók elő.
Kívánt esetben az abszorpciót elősegítő rendszer zsírolajat tartalmaz, amely előnyösen növényi olaj, különösen előnyösen szójaolaj, földimogyoró olaj, kókuszolaj, kukoricaolaj, olívaolaj, napraforgóolaj vagy ezek keveréke.
A találmány szerinti eljárással előnyösen előállított formált alakban polipeptid inzulin és inzulin származék, például kémiai vagy enzimológiai módszerrel vagy rekombináns DNS technológiával módosított inzulin, vagy ilyen inzulinok keveréke, proinzulin és glukagon. Más előnyös polipeptidek: a paratireoid hormon, a paratireoid hormon antagonisták, a kalcitonin, a vazopresszin, a nénin, a prolaktin, a növekedési hormon, a tiroid stimuláló hormon, a kortikotropin, a kortikotropin-kibocsátási faktor, a tüszőmirigy stimuláló hormon, a luteinizáló hormon, a magzati gonadotropin, a szívpitvari peptidek, az interferon, a szövet plazminogén aktivátor, a gamma-globulinok, a VII Faktor, a VIII Faktor, a növekedési hormont felszabadító hormon, a luteinizáló hormont felszabadító hormon, a szomatosztatin és a kolecisztokininek.
A találmány szerinti eljárással előállított formált alak lehet folyadék, például spray vagy szilárd formált alak, például szippantásra alkalmas por forma. A folyadék alakú formált alakok, például a víz alapú formált alakok általában egyéb adalékanyagokat is tartalmaznak, amelyek például pH-puffer anyagok, előnyösen foszfátpuffer, citrátpuffer vagy acetátpuffer anyagok, tartósítószerek és ozmózisnyomást fenntartó anyagok, például glicerin vagy nátriumklorid lehetnek. A por alakú formált alakok a hatóanyagot és az abszorpciót elősegítő anyagot tartalmazó nazálisán elfogadható porszerű hígítóanyaggal, vagy ezek keverékével elegyítve, amely lehet például cellulóz vagy származékai, például cellulóz-éter vagy nátrium-karboximetil-cellulóz, keményítő, hosszúszénláncú zsírsav vagy sója, például alumínium-sztearát, szerves polimer, például akrilsavszármazék vagy szervetlen hordozóanyag, például talkum vagy kovaföld. Vízmegkötő polimerek, például polietilén-glikol vagy polivinil-pirrolidon adagolása ugyancsak kívánatos lehet a porszerű formált alakok nyálkahártyához tapadásának elősegítésére.
Előnyösen folyékony formált alakok, amelyekben a hígítóanyag víz. Az ilyen formált alakot előnyösen az abszorpciót elősegítő rendszer gyógyszerészeti hatóanyag és adalékanyagok vizes elegyébe való bekeverésével állíthatjuk elő, ahol az elegyítést bármely szuszpenzió vagy emulzió előállításra alkalmas eljárással, például ultrahangos kezeléssel végezzük el. A vizes fázis semleges pH értékre, azaz körülbelül 6,5-8 pH értékre való beállítása bármely előállítási lépésben történhet. Előnyösen mikroemulziót állítunk elő, amelyben a diszpergált részecskék vagy cseppek nagysága 10 nm, és így ezek átjutása a nyálkahártyán könnyű. Az így kapott mikroemulziók ultraszűréssel sterilizálhatók. Az előnyös formált alakban az (I) általános képletű foszfolipid és zsírolaj tartalom körülbelül 0,01-10%, előnyösen 0,5-5% (t/tf), illetve 0,01-50% előnyösen 0,1-10% (t/tf). Mivel a proteázok és peptidázok az orr nyálkahártyában megtalálhatók [lásd: R.
HU 209 247 Β
E. Stratford és V. H. L. Lee: Int. Joum. Pharmaceutics 30, (1986), 73-82 közleményét], kívánatos lehet biokompatíbilis proteáz és peptidáz inhibitorok elegyítése a polipeptid tartalmú formált alakba.
A gyógyszerészeti formált alakban, amelyet a találmány szerinti eljárással állítunk elő, a hatóanyag mennyisége természetesen függ az adott hatóanyag minőségétől, illetve a nazális adagolás során mutatott biológiai felszívódásától, más adagolási utakkal összehasonlítva (amely más adagolási út lehet például parenterális injekció), valamint függ az adagolás kívánt gyakoriságától és a kívánt egységdózis értékétől. Ezek a farmakológiai adatok a szakember által rutinszerűen megállapíthatók állatkísérletek alapján, például indexértékek formájában, mint például a becsült értékek az inzulin adagolásra az alább közölt példákban.
Az inzulint példának véve, a találmány szerinti eljárással előállított formált alak körülbelül 5-1000 nemzetközi egységet (U. I.)/ml tartalmazhat és előnyösen körülbelül 50-5001. U./ml koncentrációjú.
A találmány szerinti eljárással előállított inzulin formált alakok előnyösen marha, sertés vagy emberi inzulint tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárás szerint az inzulin formált alakot víz hígítóanyag alkalmazásával állítjuk elő úgy, hogy az inzulint, például kristályos inzulin-cinksót vagy nagy tisztaságú, 1285 023 nagy-britanniai szabadalmi eljárás szerint tisztított inzulint vízben oldunk sav, például sósav jelenlétében. A tartósító anyag, például fenol, alkil-fenol, mint például krezol, vagy metilp-hidroxi-benzoát vizes oldatát állítjuk elő, amely kívánt esetben az oldatot izotóniássá módosító anyagot, például nátriumkloridot vagy glicerint is tartalmaz. Ezen túlmenően a tartósító anyag oldata tartalmazhat puffért, például nátriumfoszfátot, nátriumcitrátot, nátriumacetátot vagy trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt valamint egy proteáz inhibitor anyagot. A kapott tartósítóanyag oldatot elegyítjük a savas inzulin oldattal, majd bázist, például nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá és pH értékét semleges értékre állítjuk be. Az (I) általános képletű foszfolipidet, kívánt esetben zsírolajjal keverve, mint oldatot vagy emulziót az inzulin oldathoz adjuk. Ezt az (I) általános képletű anyagot tartalmazó oldatot vagy emulziót az (I) általános képletű foszfolipid vegyület vízben való oldásával és kívánt esetben a szuszpenzió ultrahangos kezelésével állítjuk elő az inzulin oldathoz való keverés előtt. Más eljárás szerint a foszfolipid oldat vagy emulzió kívánt esetben puffer anyagot és tartósítóanyagot tartalmazhat. Az elegyítés után az inzulin formált alak pH-értékét újból semlegesre állíthatjuk be. Végül a kapott inzulin oldatot a számított térfogatra egészítjük ki víz hozzáadásával.
A találmány szerinti eljárással előállított formált alak bármely nazális alkalmazásra használt adagolóeszköz segítségével alkalmazható. Az adagolóeszközt úgy kell készíteni, hogy a maximális mérési pontosságot biztosítása, és elemei, például tartály, szelep és működtető egység a nazális adagolásnak megfeleljenek. Ez lehet mechanikus szivattyún alapuló eszköz, például mérőfejjel ellátott porlasztó vagy nyomás alatti aeroszol rendszer. Az aeroszol rendszerben propelláns alkalmazása szükséges, amely a formáltalak szempontjából inért anyag. Alkalmas propelláns anyagok például a fluorozott szénhidrogének, szénhidrogének, a nitrogén és dinitrogénoxid vagy ezek keveréke. Célszerű a propelláns anyagok mellőzésével más megoldást választani.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
Az 1-12. példákban alkalmazott inzulin kiindulási anyag körülbelül 20-30 pg cinket tartalmaz 1 mg nitrogénre vonatkoztatva.
A szójaolajat és a mogyoróolajat az U. S. P. XXI., illetve N. F. XVI. tisztasági fokú minőségben alkalmazzuk.
1. példa
772 mg humán inzulint oldunk 40 ml 0,02 mólos sósavban és 1,6 g vízmentes glicerint adunk az oldathoz. Ezután annyi desztillált vizet adunk az oldathoz, hogy térfogata 80 ml legyen. Az oldat pH értékét 0,2 mólos nátriumhidroxid oldattal 7,4 értékre állítjuk be. 1,0 g didekanoil-L-a-foszfatidil-kolint 2 ml etanolban (96%-os) oldunk és fecskendővel 10 ml desztillált vízbe injektáljuk. A kapott zavaros oldatot nagy energiájú ultrahangos készülékkel kezeljük 10 percig, majd a kapott kolloid oldatot keverés közben az inzulin oldathoz adjuk. Az elegyhez 100 ml térfogatra kiegészítő mennyiségű desztillált vizet adunk. A formált alakot, ami 200 I. U./ml inzulint tartalmaz, megfelelő nazális adagolásra alkalmas spray-ben eloszlatjuk, és hím NZW nyulak orrüregébe 100 pl preparátumot adagolunk. Hasonló formált alakot, amely nem tartalmaz didekanoil-L-a-foszfatidil-kolint, készítünk és nyulakon ezt is vizsgálatnak vetjük alá. Meghatározott időintervallumokban vérmintát veszünk a külső fül vénából és a glükózkoncentrációt hexokináz eljárással meghatározzuk.
A kapott tesztvizsgálati eredmények:
| A vér glükóztartalma a kezdeti glükóztartalom %-ában | |||||
| Kezelés után eltelt idő/perc | 0 | 30 | 60 | 90 | 120 |
| Inzulin adalékanyag nélkül | 100 | 100 | 103 | 99 | 100 |
| Inzulin didekanoil-L-afoszfatidil-kolinnal | 100 | 56 | 65 | 70 | 81 |
2. példa
100 mg didekanoil-L-a-foszfatidil-kolint adunk 100 mg szójaolajhoz, és az oldatot 5 ml 0,01 mólos nátriumfoszfát pufferhez (pH 7,4) adjuk.
Az elegyet ultrahangos kezeléssel emulgeáljuk, majd 2 ml 400 egység/ml koncentrációjú inzulin oldatot adunk az emulzióhoz, és a pH-értéket 7,4 értékre állítjuk be. Ezután 10 ml térfogatra kiegészítő vizet adunk az emulzióhoz.
HU 209 247 Β
A formált alak nyulaknak történő nazális adagolása után 120 percig a vér glükóz koncentrációját mérjük. A glükóz koncentrációnak megfelelő görbe alatti területet a kezdeti érték százalékában adjuk meg, és háromszög módszerrel becsüljük. Az index értéket az alábbi képlettel számoljuk:
Index = 0,053xA/D, ahol
A a görbe alatti terület a vizsgált formált alak esetében,
D a vizsgált formált alak dózisa és a 0,053 faktor kísérletileg kapott állandó a gyorsan ható inzulin formált alak szubkután alkalmazása esetében.
A vizsgált nazális inzulin emulzió 24 indexszel rendelkezik.
Hasonló formált alakot állítunk elő növényi olaj nélkül, és az 12-15% indexszel rendelkezik.
3-12. példa
A 3-6. és 8. valamint 12. formált alakokat az 1. példa szerinti eljárással, a 7. és 9-11. példák szerinti formált alakokat pedig a 2. példa szerinti eljárással állítjuk elő. A táblázatban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
Foszfatidil-kolin: PC
Didekanoil-foszfatidil-kolin: DDPC
Dilauril-foszfatidil-kolin: DLPC
A százalékos értékeket súly%-ban adjuk meg. Valamennyi formált alak 801. U./ml inzulint tartalmaz.
| Pél- da szám | Foszfolipid | Növényi olaj | Index |
| 3 | 0,5% lauroil-lysoPC | nincs | 10,9% |
| 4 | 0,5% mirisztoillysoPC | nincs | 3,8% |
| 5 | 0,5% sztearoillysoPC | nincs | 0,8% |
| 6 | 0,5% DDPC + 0,2% lauroil lysoPC | nincs | 13,9% |
| 7 | 0,5% DDPC + 0,2% lauroillysoPC | mogyoróolaj 2% | 21,9% |
| 8 | 0,5% didecyl-O-PC | nincs | 21,9% |
| 9 | 0,5% didecyl-O-PC + 0,5% DDPC | mogyoróolaj 1% | 28,7% |
| 10 | 0,5% DDPC 0,5% DLPC | mogyoróolaj 1% | 18,9% |
| 11 | 0,5% DDPC 0,5% dimirisztoil-PC | mogyoróolaj 1% | 14,3% |
| 12 | 0,5% DDPC | nincs | 11% |
Az adatok azt mutatják, hogy közepes vagy hosszúszénláncú acilcsoportot vagy alkilcsoportot tartalmazó foszfatidil-kolinok alkalmazása esetében az abszorpció nagyban megnövekszik.
13. példa
100 mg didekanoil-L-a-foszfatidil-kolint oldunk 100 ml szójaolajban, majd az oldatot 5 ml 0,01 mólos nátriumfoszfát pufferhez adjuk (pH 7,4), amely 160 mg glicerint tartalmaz. A keveréket ultrahangos kezeléssel emulzifikáljuk, majd 100 mg glukanont adunk az emulzióhoz és pH értékét 7,4 értékre állítjuk be, majd térfogatát vízzel 10 ml-re egészítjük ki.
A formált alakot nyulaknak nazálisán adagoljuk, majd a vérminták (a külső fül vénából nyert minták) glükóz koncentrációját hexokináz módszerrel mérjük.
Az alábbi vér glükóz tartalmat tapasztaljuk:
| A kezelés utáni percek | 0 | 15 | 30 | 60 | 120 |
| Glukanon az abszorpciót segítő anyag nélkül | 100 | 107 | 113 | 111 | 107 |
| Glukanon az abszorpciót segítő anyaggal | 100 | 144 | 178 | 188 | 163 |
14. példa
4,53 g humán inzulint mozsárban 395,47 mg alfaciklodextrinnel eldörzsölünk, és így 0,3 IU/mg inzulint tartalmazó készítményt nyerünk.
A készítményt nyulakon vizsgáljuk, melyeket a nazális inzulin-készítménnyel kezeltünk, 20 mg/állat mennyiségben. A kezelést követő 0., 15., 30., 60. és 120. percben vérmintákat vettünk, és a vér glükóz-koncentrációját meghatároztuk. A vérkoncentrációkat a kezdeti glükóz-koncentráció %-ában fejeztük ki, és kiszámítottuk háromszög módszenei az átlagos vér-glükóz koncentráció-időgörbe és az f(idő) = 100 görbe közötti területet. A nazális készítmény és egy gyorsan ható inzulin-készítmény standard, szubkután injekciójának hatására kapott hipoglikémiás érték összehasonlításából az alábbi képlet szerint határoztunk meg egy indexet:
index = 0,053xA/D, ahol
A a vizsgálati készítmény görbéje feletti terület,
D a vizsgált készítmény dózisa IU/állat egységben kifejezve, és a
0,053 érték egy empirikusan számított faktor, melyet a gyorsan ható inzulin-készítmény szubkután adagolása esetén állapítottunk meg.
A találmány szerinti készítmény a fentiek szerint
42-es indexszel rendelkezett.
75. példa
2,91 mg humán inzulint mozsárban 717,09 mg, alfa-ciklodextrinnel dörzsölünk el.
A kapott port 80 mg didekanoil-foszfatidil-kolintazonos mennyiségű, 30 tf/tf% vizet tartalmazó etanollal permetezünk be, majd száradni hagyjuk.
A száraz port 0,7 mm lyukméretű szitán engedjük át, majd 0,2 mm lyukméretű szitán áttörve kapjuk a 0,1 IU/mg inzulin-koncentrációjú készítményt.
A 14. példa szerint nyulakon vizsgálva a fenti készítmény 88-as indexszel rendelkezett.
HU 209 247 Β
16. példa
A 14. példában leírtak szerint járunk el, melynek során 2,3 mg humán inzulinból 537,7 mg alfa-ciklodextrinből és 60 mg didekanoil-foszfatidil-kolin 4 tf/tf% vizet tartalmazó etanolos oldatából kiindulva 0,1 IU/mg inzulin-tartalmú készítményt állítunk elő.
A 14. példa szerint nyulakon vizsgálva a fenti készítmény 95-ös indexszel rendelkezett.
17. példa mg humán glükagont mozsárban 796 mg alfa-ciklodextrinnel dörzsölünk el, és igy 5 mg/g glükagon-tartalmú készítményt nyerünk.
A készitményt nyulakon vizsgáltuk, melynek során 6 nyulat kezeltünk a nazális glükagon-készítménnyel, az adagolás 20 mg/állat dózisban történt kezelést követő 0., 15., 30., 60. és 120. percben vérmintákat vettünk, és meghatároztuk a vér glükóz-koncentrációját. A vérkoncentrációkat a kezdeti glükóz-koncentráció %-ában fejeztük ki, és kiszámítottuk háromszög módszerrel az átlagos vér-glükóz koncentráció-időgörbe és az f(idő) = 100 görbe közötti területet. Ezt a területet az adagolási dózissal elosztva a kezelés hiperglikémiás hatásának értékét kapjuk meg.
A fenti vizsgálatban a készítmény 74876 terület/dózis értéket adott.
18. példa
A 15. példában leírtak szerint járunk el, és 4 mg humán glükagonból, 716 mg alfa-ciklodextrinből és 80 mg didekanoil-foszfatidil-kolin 4 tf/tf% vizet tartalmazó etanollal készített oldatából 5 mg/g glükagon koncentrációjú készítményt állítunk elő. A 17. példa szerinti vizsgálatban a készítmény 107 683 terület/dózis értéket adott.
19-20. példa
A jelen példa szerinti készítményeket az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. Az indexet a 2. példa szerint számítottuk ki.
| Példa száma | Foszfolipid | Növényi olaj | Index |
| 19. | 1% dimirisztoil-foszfatidíl-glicerol | nincs | 13,7% |
| 20. | 1% dilauroil-foszfatidil-etanol-amin | nincs | 18,4% |
21. példa
664 mg alfa-ciklodextrint 5,5 ml vízben oldunk, és az oldathoz 35,8 mg bioszintetikus humán növekedési hormont (B-hGH, Novo Nordisk A/S, Koppenhága) adunk, majd az oldatot fagyasztva szántjuk. A kapott porból 600 mg-ot 250 μΐ 96%-os etanollal granuláljuk, 0,7 és 0,3 mm lyukméretű szitán törjük keresztül, és szárítóberendezésben szilikagél felett szárítjuk. A kapott nazális készítmény 3 IU/20 mg B-hGH-t tartalmaz.
A nazális készítmény biológiai alkalmasságát az alábbiakban leírt módon előállított, intravénás adagolásra alkalmas oldattal szemben vizsgáltuk:
1,364 mg B-hGH-t 1 ml vízben oldottunk, és pH =
8,4 értékű, 1% humán szérum albumint tartalmazó karbonát/glicin pufferral 5,3 ml végtérfogatra hígítottunk.
A kapott injekció-oldat 0,754 IU/ml B-hGH-t tartalmazott.
A kísérletet körülbelül 2,5 kg súlyú hím NZW nyulakon végeztük, melynek során 6 állat tartozott a nazális csoportba, míg 3 az intravénásba. A kísérlet során az állatokat rögzítettük, és a vérminta vételére a fül artériába katétereket ültettünk be.
A nazális csoportban mindegyik állatnak 20 mg készitményt adagoltunk. Az állatok orrüregébe juttatáshoz speciálisan kialakított, jól definiálható légnyomást létrehozó fecskendőt alkalmaztunk. 0,5 ml-es vérmintákat szedtünk jéggel hűtött és heparint tartalmazó kémcsövekbe, a kísérleti vegyületek adagolása előtt 5 perccel, és az adagolást követő 10., 20., 30., 40., 50.,
60., 75., 90., 120., 180. és 240. percben.
A kontroll csoportban minden állatnak intravénásán 250 μΐ injekció-oldatot adagoltunk. A vérmintákat az adagolás előtt 5 perccel és az adagolást követően a 10., 20., 30., 40., 50., 60., 75., 90. és 120. perc múlva vettük. A vérmintákat a hGH-ELISA módszerrel, immun reaktív hGH-val összehasonlítva analizáltuk.
A nazális por biológiai alkalmassága 31%-nak bizonyult.
22. példa
608 mg alfa-ciklodextrint 5,0 ml vízben oldunk, 35,8 mg B-hGH-t adunk az oldathoz, és fagyasztva szárítjuk. A kapott porból 552 mg-ot 48 mg DDTC 200 μΐ 96%-os etanollal készített oldatával granuláljuk,
0,7 és 0,3 mm lyukméretű szitán törjük át, és szárítószekrényben szilikagél felett szárítjuk. A nazális porkészítmény 3 IU/20 mg D-hGH-t tartalmaz. A 20. példában leírtak szerint vizsgálva, a készítmény biológiai alkalmassága 36%-nak bizonyult (az intravénás készítménnyel szemben).
23. példa
552 mg alfa-ciklodextrint 4,6 ml vízben oldunk, majd az oldathoz 35,8 g B-hGH-t adunk, és fagyasztva szárítjuk. A kapott porból 504 mg-ot 96 mg DDPC 200 μΐ 96%-os etanollal készített oldatával granulálunk, 0,7 és 0,3 mm lyukméretű szitán áttörjük, és szárítószekrényben szilikagél felett szárítjuk. A nazális porkészítmény 3 IU/20 mg D-hGH-t tartalmaz. A 20. példában leírtak szerint vizsgálva, a készítmény biológiai alkalmassága 44%-nak bizonyult (az intravénás készítménnyel szemben).
24-27. példa
A jelen példa szerinti készítményeket a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 100 mg szójaolaj helyett 100 mg kókuszolajaCkukoricaolajat, olívaolajat, illetve napraforgóolajátaföalmazva. Az indexet a 2. példában megadottak szerint számítottuk ki.
HU 209 247 Β
| Példa száma | Foszfolipid | Növényi olaj | Index |
| 24. | 1 % didekanoilfoszfatídil-kolin | 1 % kókuszolaj | 25% |
| 25. | 1% didekanoilfoszfatidil-kolin | 1 % kukoricaolaj | 23% |
| 26. | 1 % didekanoilfoszfatidil-kolin | 1 % olívaolaj | 23% |
| 27. | 1 % didekanoilfoszfatidil-kolin | 1 % napraforgóolaj | 23,5% |
28. példa
A találmány szerinti készítménynek az emberi orr nyálkahártya toleranciájára vonatkozó vizsgálatokat a
20. és 21. példa szerinti készítményekkel (a továbbiakban: H és I készítmény) vizsgáltuk. Két külön napon 8-8 egészséges önként jelentkezőnek két szippantás H vagy I készítményt adagoltunk, mindkét orrlyukba egyet-egyet, ahol az adag 20 mg vizsgált készítményt tartalmazott. Az adagolást, eldobható pipettával mért, kis mennyiségű sűrített levegővel végeztük. A por adagolása előtt 10 perccel és azt követően 108 perccel orrtükrözést hajtottunk végre. A por adagolása előtti és utáni eredményeket összehasonlítottuk, és a por által okozott irritációt „nincs”, „enyhe”, „mérsékelt” vagy „súlyos” kategóriába soroltuk. Mint az alábbi táblázatból látható, az I készítményben levő didekanoil-foszfatidil-kolin csaknem teljesen kiküszöböli a hasonló, azonban foszfolipidet nem tartalmazó készítmény irritáló tulajdonságait.
| Az orrnyálkahártya irritációja | Készítmény | |
| H | I | |
| nincs | 0 | 6 |
| enyhe | 4 | 1 |
| mérsékelt | 3 | 1 |
| súlyos | 1 | 0 |
| Összesen | 8 | 8 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (14)
1. Eljárás intranazális adagolású formált alak előállítására, mely egy gyógyászatilag aktív polipeptidet, és egy abszorpciót segítő rendszert tartalmaz, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű foszfolipidet, ahol az általános képletben
R’ és R” jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkil-karbonil-csoport, alkenil-karbonil-csoport, alkadienilkarbonil-csoport, alkatrienil-karbonil-csoport vagy alkatetraenil-karbonil-csoport, amely csoportok legfeljebb 14 szénatomot tartalmaznak, azzal a feltétellel, hogy R’ és R” mindegyikének jelentése nem lehet hidrogénatom, és
R’” jelentése hidrofil csoport, amely 2-(trimetil-ammónio)-etil-csoport-etil-csoport, 2-amino-etil-csoport vagy 2,3-dihidroxi-propil-csoport lehet, és adott esetben valamely zsírolajat és más, szokásos gyógyszeradalékot szokásos intranazális készítménnyé alakítunk, ahol az (I) általános képletű foszfolipidet legalább 0,5 t/tf% mennyiségben alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1987.07.16.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű foszfolipidet alkalmazunk, ahol R’”, jelentése 2-(trimetil-ammónio)-etilcsoport.
(Elsőbbsége: 1986.12.16.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű foszfolipidet alkalmazunk, ahol R’ és R” mindegyikének jelentése 4-12 szénatomszámú alkilcsoport vagy alkil-karbonil-csoport, előnyösen alkil-karbonil-csoport.
(Elsőbbsége: 1986.12.16.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű foszfolipidet alkalmazunk, ahol R’ és R” jelentése egyaránt nonil-karbonilcsoport.
(Elsőbbsége: 1986.12.16.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű foszfolipidet alkalmazunk, ahol R’ vagy R” egyikének jelentése hidrogénatom.
(Elsőbbsége: 1986.12.16.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy zsírolajat is alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1987.07. 16.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy zsírolajként növényi olajat, így szójaolajat, mogyoróolajat, kókuszolajat, kukoricaolajat, olívaolajat vagy napraforgóolajat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1987.07. 16.)
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű foszfolipidet 0,5-5 t/tf% mennyiségben alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1987.07.16.)
9. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a zsírolajat 0,01-50 t/tf%, előnyösen 0,1-10 t/tf% mennyiségben alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1987.07. 16.)
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polipeptidként inzulint, inzulin-származékot, inzulin és legalább egy inzulinszármazék keverékét vagy inzulin-származékok keverékét alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1987.07.16.)
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az inzulint 5-1000, előnyösen 50-500 nemzetközi egység/ml mennyiségben alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1987.07.16.)
12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polipeptidként glükagont alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1987.07.16.)
13. A 6-12. igénypontok bármelyike szerinti eljá7
HU 209 247 Β rás, azzal jellemezve, hogy legalább egy foszfolipid és zsírolaj elegyét egy folyékony vagy por állapotú, gyógyszerészetileg aktív hatóanyaggal együtt folyékony vagy szilárd hígítóanyagban diszpergálunk, amely hígítóanyag adott esetben puffért, tartósító és ozmózis nyomást fenntartó adalékanyagokat tartalmaz.
(Elsőbbsége: 1987.07. 16.)
14. Eljárás gyógyászati eszköz előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6-13. igénypontok bármelyike szerint előállított formált alakot egy önmagában ismert, intranazális adagolásra alkalmas adagolóeszközbe töl5 tünk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK604286A DK604286D0 (da) | 1986-12-16 | 1986-12-16 | Praeparat |
| DK370087A DK370087D0 (da) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | Produkt med forbedrede egenskaber |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT57592A HUT57592A (en) | 1991-12-30 |
| HU209247B true HU209247B (en) | 1994-04-28 |
Family
ID=26067181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88642A HU209247B (en) | 1986-12-16 | 1987-12-15 | Process for producing nasally administrable pharmaceutical dosage form |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0272097B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0768149B2 (hu) |
| KR (1) | KR890700036A (hu) |
| CN (1) | CN1034105C (hu) |
| AT (1) | ATE79039T1 (hu) |
| AU (1) | AU606121B2 (hu) |
| CA (1) | CA1326210C (hu) |
| CS (1) | CS273139B1 (hu) |
| DE (1) | DE3780925T2 (hu) |
| ES (1) | ES2044957T3 (hu) |
| FI (1) | FI94024C (hu) |
| GR (1) | GR3005381T3 (hu) |
| HU (1) | HU209247B (hu) |
| IE (1) | IE61110B1 (hu) |
| IL (1) | IL84835A (hu) |
| MX (1) | MX9203640A (hu) |
| NO (1) | NO175566C (hu) |
| NZ (1) | NZ222907A (hu) |
| PT (1) | PT86370B (hu) |
| RU (1) | RU1837869C (hu) |
| WO (1) | WO1988004556A1 (hu) |
| YU (1) | YU46978B (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6939559B1 (en) | 1998-04-21 | 2005-09-06 | Teijin Limited | Pharmaceutical composition for application to mucosa |
Families Citing this family (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5690954A (en) * | 1987-05-22 | 1997-11-25 | Danbiosyst Uk Limited | Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material |
| US5571500A (en) * | 1987-06-24 | 1996-11-05 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases through administration by inhalation of autoantigens |
| US5645820A (en) * | 1987-06-24 | 1997-07-08 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
| US5849298A (en) * | 1987-06-24 | 1998-12-15 | Autoimmune Inc. | Treatment of multiple sclerosis by oral administration of bovine myelin |
| US5641474A (en) * | 1987-06-24 | 1997-06-24 | Autoimmune, Inc. | Prevention of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
| US5571499A (en) * | 1987-06-24 | 1996-11-05 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
| EP0308181A1 (en) * | 1987-09-14 | 1989-03-22 | Novo Nordisk A/S | Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof |
| GB8723846D0 (en) * | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
| ES2061688T3 (es) * | 1987-11-13 | 1994-12-16 | Smithkline Beecham Farma | Composiciones farmaceuticas que comprenden una calcitonina y un glicirricinato como mejorador de la absorcion. |
| GB8822857D0 (en) * | 1988-09-29 | 1988-11-02 | Patralan Ltd | Pharmaceutical formulations |
| AU639228B2 (en) * | 1989-02-17 | 1993-07-22 | Transave, Inc. | Lipid excipient for nasal delivery and topical application |
| IT8920486A0 (it) * | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Isf Spa | Composizioni farmaceutiche. |
| GB8918879D0 (en) * | 1989-08-18 | 1989-09-27 | Danbiosyst Uk | Pharmaceutical compositions |
| US5725871A (en) * | 1989-08-18 | 1998-03-10 | Danbiosyst Uk Limited | Drug delivery compositions comprising lysophosphoglycerolipid |
| GB9007052D0 (en) * | 1990-03-29 | 1990-05-30 | Skua Investments Ltd | Pharmaceutical formulations |
| GB9012663D0 (en) * | 1990-06-07 | 1990-08-01 | Erba Carlo Spa | Galenic formulations containing cyclodextrins |
| IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| IT1250691B (it) | 1991-07-22 | 1995-04-21 | Giancarlo Santus | Composizioni terapeutiche per somministrazione intranasale comprendenti ketorolac. |
| DK36492D0 (da) * | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Praeparat |
| EP0566135A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transmucosal composition comprising a peptide and a cytidine derivative |
| DE4214953C2 (de) * | 1992-05-06 | 1995-05-18 | Arrowdean Ltd | Arzneimittel zur Erhöhung des Testosteronspiegels |
| DE4218291A1 (de) * | 1992-06-03 | 1993-12-09 | Mattern Et Partner Pharmazeuti | Dosierspray für pernasale Applikation |
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| SI9300468A (en) * | 1992-10-14 | 1994-06-30 | Hoffmann La Roche | Injectable composition for the sustained release of biologically active compounds |
| US6794357B1 (en) | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US5747445A (en) * | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| CZ295827B6 (cs) | 1994-03-07 | 2005-11-16 | Nektar Therapeutics | Způsob aerosolizace dávky inzulinu, inzulinový přípravek a jeho použití |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US6165976A (en) | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| DE19536246A1 (de) * | 1994-09-30 | 1996-04-04 | Juergen Dr Regenold | Pharmazeutische Zusammensetzung |
| EE9700138A (et) | 1994-12-22 | 1997-12-15 | Astra Aktiebolag | Aerosoolravimvormid |
| SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
| US6524557B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| US5869602A (en) | 1995-03-17 | 1999-02-09 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
| US5780014A (en) * | 1995-04-14 | 1998-07-14 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin |
| US5653987A (en) * | 1995-05-16 | 1997-08-05 | Modi; Pankaj | Liquid formulations for proteinic pharmaceuticals |
| US5856446A (en) * | 1995-07-07 | 1999-01-05 | Autoimmune Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with low dose type II collagen |
| JPH11292787A (ja) * | 1995-08-15 | 1999-10-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 |
| US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US20020052310A1 (en) | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
| JP3149958B2 (ja) | 1996-08-30 | 2001-03-26 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ｇｌｐ―１誘導体 |
| US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6017545A (en) * | 1998-02-10 | 2000-01-25 | Modi; Pankaj | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| DE69942307D1 (de) | 1998-02-27 | 2010-06-10 | Novo Nordisk As | N-terminal veränderte glp-1 abkömmlinge |
| ATE466027T1 (de) | 1998-02-27 | 2010-05-15 | Novo Nordisk As | Abkömmlinge von glp-1 analogen |
| DE69942305D1 (de) | 1998-02-27 | 2010-06-10 | Novo Nordisk As | Derivate von glp-1 und exendin mit verlängertem wirkdauer-profil |
| JP2002523333A (ja) | 1998-07-31 | 2002-07-30 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ｉｉ型糖尿病を予防するためのｇｌｐ−１及び類似体の利用 |
| US6956021B1 (en) | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| US6290987B1 (en) | 1998-09-27 | 2001-09-18 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Mixed liposome pharmaceutical formulation with amphiphiles and phospholipids |
| US6849263B2 (en) | 1998-12-21 | 2005-02-01 | Generex Pharmaceutical Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications |
| US6271200B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-08-07 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Proteinic drug delivery system using aerosolized membrane-mimetic amphiphiles |
| US7087215B2 (en) | 1998-12-21 | 2006-08-08 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents |
| US6436367B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-08-20 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Aerosol formulations for buccal and pulmonary application |
| US6540982B1 (en) * | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
| ES2253353T3 (es) | 2000-03-08 | 2006-06-01 | Novo Nordisk A/S | Reduccion del colesterol serico. |
| GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
| CA2433335C (en) | 2000-12-29 | 2010-04-20 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| WO2003000158A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Bentley Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition |
| US7244703B2 (en) | 2001-06-22 | 2007-07-17 | Bentley Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment |
| AU2002352836B2 (en) | 2001-11-20 | 2005-09-29 | Alkermes, Inc. | Improved particulate compositions for pulmonary delivery |
| GB0205327D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | compounds |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| EP2264065B1 (en) | 2003-08-05 | 2017-03-08 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
| KR101186851B1 (ko) | 2003-08-05 | 2012-10-02 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 신규의 인슐린 유도체 |
| WO2005027978A2 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Novo Nordisk A/S | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides |
| WO2005092301A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Universita' Degli Studi Di Parma | Insulin highly respirable microparticles |
| CN1299770C (zh) * | 2004-05-31 | 2007-02-14 | 刘近周 | 多功能鼻腔和鼻窦洁疗液 |
| BRPI0518761A2 (pt) | 2004-12-02 | 2008-12-09 | Domantis Ltd | fusço de droga, conjugado de droga, Ácido nucleico recombinante, construÇço de Ácido nucleico, cÉlula hospedeira, mÉtodo para produzir uma fusço de droga, composiÇço farmacÊutica, droga, mÉtodo de tratamento e/ou prevenÇço de uma condiÇço em um paciente, mÉtodo de retardo ou prevenÇço de progressço de doenÇa, e, mÉtodo para diminuir a absorÇço de alimentos por um paciente |
| ES2428510T3 (es) | 2005-02-02 | 2013-11-08 | Novo Nordisk A/S | Derivados de insulina |
| WO2006082205A1 (en) | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
| EP1991576B1 (en) | 2006-02-27 | 2010-09-29 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
| AU2007247109B2 (en) | 2006-05-09 | 2012-03-15 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
| EP2024390B1 (en) | 2006-05-09 | 2015-08-19 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
| US20100216691A1 (en) | 2007-07-16 | 2010-08-26 | Novo Nordisk A/S | Protease Stabilized, Pegylated Insulin Analogues |
| EP2178912B1 (en) | 2007-08-15 | 2015-07-08 | Novo Nordisk A/S | Insulin analogues with an acyl and aklylene glycol moiety |
| CN101784563B (zh) | 2007-08-15 | 2015-02-04 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 具有包括含亚烷基二醇的氨基酸的重复单位的酰基部分的胰岛素 |
| US8691759B2 (en) | 2008-03-18 | 2014-04-08 | Novo Nordisk A/S | Protease stabilized, acylated insulin analogues |
| BRPI0909397A2 (pt) | 2008-03-31 | 2015-12-15 | Glaxo Group Ltd | composição, uso de uma composição, formulação, dispositivo de liberação, ácido nucléico, vetor, célula hospedeira, e, métodos para produzir um polipeptídeo de fusão |
| EP2262539B1 (en) | 2008-04-01 | 2015-07-15 | Novo Nordisk A/S | Insulin albumin conjugates |
| US8551454B2 (en) | 2009-03-13 | 2013-10-08 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Device for intranasal administration |
| US8277781B2 (en) | 2009-03-13 | 2012-10-02 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Device for intranasal administration |
| MX2011010151A (es) | 2009-03-27 | 2011-12-14 | Glaxo Group Ltd | Fusiones y conjugados de farmaco. |
| WO2011039096A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Glaxo Group Limited | Drug fusions and conjugates with extended half life |
| AU2011322495A1 (en) | 2010-10-27 | 2013-04-11 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections administered with varying injection intervals |
| MX350838B (es) | 2011-02-11 | 2017-09-18 | Grain Proc Corporation * | Composicion de sal. |
| WO2012136790A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Glaxo Group Limited | Compositions comprising fusion proteins or conjugates with an improved half -life |
| WO2012136792A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Glaxo Group Limited | Cck compositions |
| WO2013083826A2 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 agonists |
| AU2013255880B2 (en) | 2012-05-01 | 2017-07-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition |
| US9970002B2 (en) | 2012-12-12 | 2018-05-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for functional nucleic acid delivery |
| US9867869B2 (en) | 2012-12-12 | 2018-01-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Insulin derivatives for diabetes treatment |
| AU2014359894B2 (en) | 2013-12-06 | 2020-09-17 | Baikang (Suzhou) Co., Ltd | Bioreversable promoieties for nitrogen-containing and hydroxyl-containing drugs |
| HRP20200222T4 (hr) * | 2015-02-17 | 2022-12-23 | Eli Lilly And Company | Nazalna praškasta formulacija, namijenjena liječenju hipoglikemije |
| US20210369799A1 (en) | 2018-11-04 | 2021-12-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Nasal compositions and methods |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3594476A (en) * | 1969-05-12 | 1971-07-20 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
| GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| NL193099C (nl) * | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
| DE3228629A1 (de) * | 1982-07-31 | 1984-02-02 | Reifenrath, Rainer Richard Otto, Dr., 3104 Unterlüß | Pharmazeutisches erzeugnis zur behandlung der atemwege und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3323389A1 (de) * | 1983-06-29 | 1985-01-10 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen | Auf schleimhaeute des mundes, der nase und/oder des rachens wirkende arzneimittel auf der basis von heparin und tensiden |
| GB8327330D0 (en) * | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Parsons W J | Membrane analogue emulsions |
| WO1985005029A1 (en) * | 1984-05-09 | 1985-11-21 | Medaphore Inc. | Oral insulin and a method of making the same |
| GB8501015D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Riker Laboratories Inc | Drug |
| IL78425A (en) * | 1985-04-15 | 1991-05-12 | Lilly Co Eli | Intranasal formulation containing insulin |
| IT1187743B (it) * | 1985-09-26 | 1987-12-23 | Prodotti Formenti Srl | Composizioni farmaceutiche a base di destrorfano per applicazione instranasale |
-
1987
- 1987-12-14 NZ NZ222907A patent/NZ222907A/xx unknown
- 1987-12-15 PT PT86370A patent/PT86370B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 EP EP87311054A patent/EP0272097B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-15 DE DE8787311054T patent/DE3780925T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-15 MX MX9203640A patent/MX9203640A/es unknown
- 1987-12-15 AU AU10858/88A patent/AU606121B2/en not_active Ceased
- 1987-12-15 JP JP63501126A patent/JPH0768149B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-15 ES ES87311054T patent/ES2044957T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-15 IL IL8483587A patent/IL84835A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 HU HU88642A patent/HU209247B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 AT AT87311054T patent/ATE79039T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 KR KR1019880700999A patent/KR890700036A/ko not_active Ceased
- 1987-12-15 WO PCT/DK1987/000158 patent/WO1988004556A1/en active IP Right Grant
- 1987-12-15 IE IE340887A patent/IE61110B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-16 YU YU228487A patent/YU46978B/sh unknown
- 1987-12-16 CS CS930487A patent/CS273139B1/cs unknown
- 1987-12-16 CA CA000554555A patent/CA1326210C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-16 CN CN87108340A patent/CN1034105C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-08-15 FI FI883783A patent/FI94024C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-15 NO NO883627A patent/NO175566C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-15 RU SU884356382A patent/RU1837869C/ru active
-
1992
- 1992-08-06 GR GR920401718T patent/GR3005381T3/el unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6939559B1 (en) | 1998-04-21 | 2005-09-06 | Teijin Limited | Pharmaceutical composition for application to mucosa |
| US7235247B2 (en) | 1998-04-21 | 2007-06-26 | Teijin Pharma Limited | Pharmaceutical composition for application to mucosa |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU209247B (en) | Process for producing nasally administrable pharmaceutical dosage form | |
| US5179079A (en) | Nasal formulation and intranasal administration therewith | |
| US5514673A (en) | Pharmaceutical composition containing lipophilic drugs | |
| EP0308181A1 (en) | Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof | |
| CA1222948A (en) | Enhancement of intranasal absorption of calcitonin by formulation with surfactants | |
| KR100508695B1 (ko) | 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법 | |
| JP2747073B2 (ja) | ヒト成長ホルモン製剤 | |
| US5171737A (en) | Emulsions | |
| KR100217258B1 (ko) | 경비조성물 | |
| EP0193372A2 (en) | Intranasally applicable powdery pharmaceutical composition | |
| JPH11292787A (ja) | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 | |
| US5026825A (en) | Intranasal calcitonin formulations | |
| US6060465A (en) | Bile acids and their derivatives as glycoregulatory agents | |
| JPH0219092B2 (hu) | ||
| JP3498041B2 (ja) | プラルモレリン含有点鼻用製剤 | |
| IL127423A (en) | A medicinal preparation for giving and penetrating mucous membranes in the nose, mouth and throat | |
| JPH01308235A (ja) | ヒト成長ホルモン経鼻剤 | |
| SI8712284A (sl) | Pripravki za nazalno uporabo in postopki za njihovo pridobivanje | |
| US20170128542A1 (en) | Non-aqueous glucagon formulations | |
| NO901161L (no) | Transmucosale avgivelsesformuleringer og en fremgangsmaateved fremstilling derav. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |