PT86370B

PT86370B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para administracao por via nasal contendo fosfolipidos

Info

Publication number: PT86370B
Application number: PT86370A
Authority: PT
Inventors: Anders Robert Sorensen; Philip Edgar Hansen
Original assignee: Novo Industri As
Priority date: 1986-12-16
Filing date: 1987-12-15
Publication date: 1990-11-20
Also published as: EP0272097B1; FI94024B; CA1326210C; NO883627D0; HU209247B; CN87108340A; NZ222907A; PT86370A; AU606121B2; IL84835A; IE873408L; EP0272097A3; EP0272097A2; FI883783L; ES2044957T3; DE3780925T2; IE61110B1; MX9203640A; NO883627L; AU1085888A

Description

Processo para a preparação de composições farmacêuticas para administração por via nasal contendo fosfolípidos

A presente invenção refere-se a novas preparações farmacêuticas adoptadas para administração intranasal e a um processo para a sua preparação.

Antecedentes da invenção

Enquanto que uma medicação não invasiva, tal como por exemplo administração oral ou rectal de um fármaco é indubitavelmente a mais conveniente para um doente, a administração do fármaco por via parentérica é usualmente vista como a mais eficaz. Em especial, os fármacos que são inactivados ou pouco absorvidos no trato gastrintestinal e os fármacos que estão sujeitos a um metabolismo hepático numa primeira fase extensiva seguido da administração oral são usualmente administrados por via parentérica.

óbviamente que existem inconvenientes associados com a administração de fármacos por via parentérica tais como a necessidade de utensílios estéreis, dor e irritação causada por injecções reiteradas e risco potencial de infecção.

Portanto, foi idealizado um meio alternativo de libertação de um fármaco, que igualasse a administração parentérica no sentido de se realizar um primeiro passo de metabolismo. Uma alternativa tão promissora potencialmente consiste na administração de um fármaco por via nasal. Contudo, tal como o caso de outros métodos para medicação não invasiva, a biodisponibilidade de um fármaco após a administração intranasal é largamente imprevisível dependendo inter alia da natureza química do fármaco.

Assim, sabe-se que a progesterona e propanolol são absorvidos da cavidade nasal de modo a fornecerem níveis san guíneos praticamente iguais aos da administração endovenosa.

Conhecem-se outros exemplos para composições intranasais de agentes activos farmacêuticos com pesos moleculares até cerca de 1KD como por exemplo composições que contêm alcaloides ergopeptídicos dissolvidos em etanol aquoso administrados em aerossóis (Patente de Invenção Suiça N2 636,011), sais de aminas farmaceuticamente activas com ácidos gordos (Patente de Invenção Canadiana N2 988,852) e catecolamina suspensa num ácido gordo (ou éster) emulsionada com polioxietileno (Pedido de Patente de Invenção Europeia N2 160,501).

Nas últimas décadas desenvolveram-se vários fármacos polipeptídicos, principalmente sintéticos. De um modo geral, devido à absorção incompleta e à instabilidade digestiva no canal alimentar, os polipêptidos têm sido administrados por via parentérica. Esta é provavelmente a razão por que estudos especiais de libertação nasal de polipêptidos têm sido intensi' ..

* ficados durante os anos recentes. Descobriu-se que enquanto alguns péptidos mais pequenos (até cerca de 10 restos de aminoácidos) podem ser absorvidos razoavelmente bem por via intranasal a partir de formulações aquosas simples, geralmente a biodisponibilidade nasal dos polipéptidos maiores torna-se incompleta e variável e de modo crescente com o aumento do peso molecular (para uma revisão ver L. Illum: Archiv for Pharmaci og Chemi 9^ (1987), 127-135).

Com vista a eliminar as desvantagens encontradas principalmente nas composições de libertação nasal contendo polipéptidos mais extensos, tem sido imaginada a incorporação adicional de uma variedade de agentes de promoção da absorção bio compatível ou chamados reforçadores.

A este respeito faz-se referência à Patente de Invenção Europeia, publicação N2 111.841, que descreve o efeito de reforço da absorção de um ácido biliar e à Patente de Invenção Norte Americana N2 4.476.116, que utiliza agentes quelantes tais como o EDTA.

Para um doente diabético dependente da insulina naturalmente que são altamente preferidas as composições nasais adaptadas para libertarem a insulina, relativamente às preparações presentemente disponíveis para a administração parentérica com a condição da insulina ser absorvida da cavidade nasal por forma a proporcionar uma eficácia razoável e um conteúdo constante para tais composições tem sido projectada uma variedade de agentes reforçadores da absorção, principalmente agentes tensioactivos.

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X •β

Na Patente de invenção Britânica N^ 1.527.605 estão descritos reforçadores tensioactivos iónicos e não iónicos tais como sais de ácidos biliares e éteres de álcoois superiores de polioxietileno, enquanto que a utilização de um éter específico de álcool superior de polioxietileno, nomeadamente éter laurílico de polioxietileno - 9 está descrito em: R. Salzman et Al., New England J. of Med. 312, 1078-1684 (1985). Na Patente de invenção Norte Americana N2 4.548.922 estão descritos outros reforçadores, por exemplo sais do ácido taurodi-hidrofusídico.

A estrutura química de reforçadores conhecidos até agora, desvia-se consideravelmente da dos constituintes conhecidos das membranas celulares, incluindo os da cavidade nasal, este aspecto poderá possivelmente explicar a sua natural inclinação para provocar irritação nasal ou mesmo dano permanente à membrana nasal, particularmente durante a administração crónica. Podem ser considerados nesta base reforçadores mais afins com outros agentes tensioactivos de ocorrência fisiológica, como os fosfolípidos. Contudo de acordo com os dados descritos na Patente de Invenção Britânica N2 1.527.605 (supra) os fosfolípidos numa mistura de lecitina de cadeia longa, normalmente disponível, não possuem efeito de reforço sobre a absorção detectável nas formulações nasais, que contêm insulina.

Presentemente descobriu-se de um modo supreendente que as fosfatidilcolinas e fosfatidiletanolaminas de cadeia de comprimento médio, reforçam substancialmente a absorção intranasal de compostos activos do ponto de vista farmacêutico, em

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X especial polipeptidos, sem causar dano ou irritação na mucosa nasal. A absorção intranasal é ainda reforçada nas formulações em que um ácido gordo, por exemplo um óleo vegetal, está misturado com o fosfolípido.

Resumo da invenção

De acordo com o primeiro aspecto da presente invenção esta proporciona uma preparação para a administração intranasal que consiste num agente activo do ponto de vista farmacêutico e num sitema reforçador de absorção constituído, pelo menos, por um fosfolípido de fórmula geral I.

H-CH-OR'

CH-OR

I H-CH-O-P(O) (OH)-OR' na qual,

R· e R, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo, alquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, alcadienilcarbonilo, alcatrienilcarbonilo ou alcatetraenilcarbonilo com menos de 14 átomos de carbono, com a condição dos símbolos R' e R não representarem um átomo de hidrogénio, e

R' representar um grupo hidrofílico escolhido entre os grupos

2-(trimetilamónio)r-etilo, 2-aminoetilo, 2-carboxi-2-aminoetilo, 2,3“di“hidroxipropilo e penta-hidroxiciclo-hexilo, consistindo portanto em fosfatidil derivados de colina (lecitinas), etanolamina, glicerol, serina e inositois, respectivamente. Eventualmente, mas de preferência, o sistema reforçador da absorção

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V também compreende um óleo gordo numa mistura com os fosfolípido(s).

De acordo com o segundo aspecto da presente invenção proporciona-se um processo de preparação das composiçães para a administração intranasal, que consiste em dispersar pelo menos um fosfolípido de fórmula geral I, facultativamente mas de um modo preferível, misturado com um óleo gordo num dissolvente líquido ou sólido conjuntamente com o agente activo do ponto de vista farmacêutico em solução ou sob a forma de pó, cujo dissolvente pode eventualmente incorporar agentes tampão pd, agentes conservantes e agentes controladores da pressão osmótica.

Aspectos preferidos e sua descrição detalhada

Uma sub-classe preferida de compostos de fórmula geral I, são os compostos em que R' e R representam, cada um, um grupo alquilcarbonilo. Ainda uma outra classe preferida dos compostos de fórmula geral I são os compostos nos quais R' representa

2-(trimetilamónio)-etilo, como por exemplo os compostos conhecidos como lecitinas. Ainda um outro aspecto preferido dos compostos de fórmula geral I, na qual R’ e R representam, cada um, um grupo alquilocarbonilo com cerca de 4 átomos de carbono, de preferência não mais do que 12 átomos de carbono. A sub-classe mais preferida dos compostos de fórmula geral I são os compostos em que R' e R representam cada um, um grupo nonilcarbonilo.

A preparação preferida da presente invenção consiste numa mistura que contém 2 fosfolípidos de fórmula geral I. Um destes dois fosfolípidos pode ser, de um modo conveniente, um composto em que R' e R representam, cada um, octanoílo, decanoílo ou lauroílo. 0 outro destes dois fosfolípidos pode, de um modo conveniente, ser um composto no qual um dos dois substituintes representados por R* e R é um átomo de hidrogénio e o outro dos dois substituintes representados por R' e R é um grupo octanoílo, decanoílo ou dodecanoílo (lauroílo).

Compostos exemplificativos preferidos de fórmula geral I são:

Dioctanoíl-L- X - fosfatidilcolina,

Dioctil-O-L- tK-fosfatidilcolina,

Didecanoíl-L- Á -fosfatidilcolina,

Didecil-O-L- -Λ -fosfatidilcolina,

Decil-O-L- X -lisofatidilcolina,

Dilauroíl-L- 4 -fosfatidilcolina,

Lauroíl-L- X -lisofosfatidilcolina.

Os compostos de fórmula geral I, alguns dos quais são conhecidos, podem ser preparados por métodos conhecidos.

óleo gordo eventualmente incorporado no sistema reforçador de absorção da presente invenção é de preferência um óleo vegetal, mais preferivelmente óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de coco, óleo de milho, azeite, óleo de girassol ou as suas misturas.

Num outro aspecto preferido da presente invenção o agente activo do ponto de vista farmacêutico consiste num polipéptido. Um grupo de polipéptidos preferidos é constituído pela insulina e derivados da insulina, por exemplo insulina modificada por métodos químicos ou enzimáticos ou por tecnologia de DNA recombinante,

ou misturas dessas insulinas, proinsulina e glucagon. Outros polipéptidos preferidos são as hormonas da paratiróide, a hormona antagonista da paratiróide, calcitonina, vasopressina, renina, proeactiva, hormona do crescimento, hormona de estimulação da tiroide, corticotropina, factor de libertação da corticotropina, hormona de estimulação da folicolina, hormona luteinizante, Gonadotropina coriónica, péptidos arteriais, interferon, activador de plasminogénico de tecido, gamaglobulinas, factor VII, factor VIII, hormona de libertação da hormona do crescimento, hormona de libertação da hormona luteinizante, somatostatina e colecistoquinina.

A preparação da presente invenção pode ser líquida, por exemplo adaptada a administração sob a forma de um aerossol ou de um sólido, por exemplo um pó aceitável para pulverização. As preparações líquidas tais como as composições aquosas, serão usualmente incluídas como agentes adjuvantes, por exemplo um sistema de tampão de pH, de preferência um tampão de fosfato, citrato ou tampões de acetato, um agente conservante ou um agente controlador da pressão osmótica, por exemplo glicerol ou cloreto de sódio. As composições em pó podem conter um agente activo do ponto de vista farmacêutico e um sistema reforçador de absorção numa mistura com diluentes em pó aceitáveis para a administração nasal ou as suas misturas, por exemplo celulose ou os seus derivados, por exemplo éteres celulósicos ou carboximetilcelulose sódica, amido ou amido parcialmente degradado, como as dextrinas, um ácido gordo de cadeia longa ou um seu sal, por exemplo estearato de alumínio ou um polímero orgânico, p^r exemplo um derivado do

ácido acrílico ou veículos inorgânicos tais como talco ou terra de diatomaceas.

A adição suplementar de polímeros de absorção de água, por exemplo polietilenoglicol ou polivinil pirrolidona podem ser adequados para melhorar a adesão da composição em pó à mucosa nasal.

As preparações líquidas preferidas são aquelas em que o dissolvente é a água. Tais preparações podem ser preparadas por dispersão do sistema reforçador de absorção em meio aquoso que contenha o agente activo do ponto de vista farmacêutico e agentes adjuvantes, conduzindo-se a dispersão por qualquer método habitualmente utilizado para suspensões ou emulsões por exemplo por tratamento ultra-sónico. A correcção da fase aquosa para o valor neutro (isto é para um valor de pd compreendido entre cerca de

6,5 até cerca de 8) pode ser realizada em qualquer das fases de preparação. De preferência, preparam-se microemulsões em que a dimensão das partículas dispersas ou gotículas é da ordem de 1ONM facilitando portanto a sua passagem através da mucosa nasal.

Estas micro-emulsões podem ser esterilizadas por filtração. 0 conteúdo em fosfolípido de fórmula geral I e em óleo gordo nas composições preferidas da presente invenção está compreendido entre 0,01% a lu% P/V e 0,01% até 50% P/V, respectivamente, na preparação. Devido ao facto de as proteases e peptidases estarem associadas com a mucosa nasal (ver, R. E. Stratford e V.H.L. Lee: Int. Journ. Pharmaceutics 30 (1986), 73 - 82) pode ser adequado incorporar inibidores da peptidase e da protease biocompatíveis nas composições que contêm o polipéptido.

10, / / *

A concentração do agente farmacéuticamente activo nas composições da presente invenção dependerá evidentemente do agente escolhido, em particular, na sua eficácia, em comparação com a sua biodisponibilidade por administração nasal e por outras vias de administração, por exemplo com injecção por via parentérica e na frequência desejada de administração associado com a dose simples desejada da composição.

Tais dados farmacológicos podem ser obtidos de modo rotineiro pelos técnicos a partir de experiências animais, por exemplo, em termos de valores de índices, como os que são avaliados para as preparações de insulina nos exemplos que aqui a seguir se fornecem.

Tomando a insulina como exemplo, a sua concentração nas composições da presente invenção pode estar compreendida entre cerca de 5 a 1000 unidades internacionais (U.I.) por ml, preferencialmente entre 50 a 5uu unidades internacionais por ml.

As composições de insulina da presente invenção contêm de preferência insulina bovina, porcina ou humana.

Um modo exemplificativo para a preparação das composições de insulina da presente invenção em que o dissolvente é a água consiste na dissolução da insulina, por exemplo insulina de zinco cristalizada, por exemplo a insulina de elevado grau de pureza descrita na Patente de Invenção Britânica N2 1.285.025, em água na presença de um ácido, por exemplo um ácido clorídrico. Uma solução aquosa de um agente conservante, por exemplo de fenol ou de um alquil fenol, tal como o cresol ou P-hidroxi-benzoato de metilo, é preparada separadamente, eventualmente também contendo

um agente que torne a solução isotónica, tal como o cloreto de sódio ou o glicerol. Além disso, a solução conservante pode conter um agente tampão tal como o fosfato de sódio, citrato de só dio, acetato de sódio ou tris (tris-hidroxi-metilamino-metano) e um inibidor da protease. A solução conservante resultante é em seguida misturada com a solução de insulina ácida seguida da adição de uma base, por exemplo uma solução de hidróxido de sódio, para correcção do valor de pH para um valor próximo da neutralidade. 0 fosfolípido de fórmula geral I eventualmente na mistura com o óleo gordo pode ser adicionado à solução de insulina sob a fo.r ma de uma solução ou de uma emulsão que é preparada mediante dissolução ou suspensão do fosfolípido de fórmula geral I na água e, se necessário, submetendo esta suspensão a um tratamento por ultra

-sons antes da mistura com a solução de insulina.

Alternativamente, a solução do fosfolípido ou emulsão pode, se apropriado, conter um agente tampão e um agente conservante. Após mistura, o valor do pH da preparação de insulina pode ser corrigido para a neutralidade .Fínálmente,a solução de insulina-resultante < conpletada par? wi volunE calculado mediante a adição de água.

As composiçães da presente invenção podem ser utilizadas em qualquer dispositivo de distribuição de dosagem adaptado para a administração intranasal. 0 dispositivo pode ser construído tendo em vista alcançar um medidor óptimo exacto e a compatibilidade dos seus elementos de construção, tal como o contentor, válvula e actuador, com a composição nasal podendo ser baseado num sistema de bomba mecânico, por exemplo um mobilizador de dose exacta ou um sistema de aerossol pressurizado. 0 sistema de aerossol requere

um propulsor inerte relativamente à composição. Propulsores adequados podem ser escolhidos entre os gases tais como os fluorocarbonetos, hidrocarbonetos, azoto e dioxido de azoto ou as suas misturas.

Para ,ma±>res detalhes da prática da presente invenção fornecem-se através dos exemplos seguintes, que, contudo, não devem ser considerados como impondo qualquer espécie de limite ao âmbito da presente invenção.

material inicial de insulina utilizado nos exemplos de 1 a 12 continha cerca de 2o a JOjUg de zinco por Mg de azoto.

óleo de soja e o óleo de amendoim tinham diferentes graus de pureza que correspondem aos estabelecidos na U.S.P. XXI e N.F. XVI, respectivamente.

Exemplo I

Dissolveram-se 772 mg de insulina humana em 40 ml de ácido clorídrico 0,u2 M e 1,6 g de glicercl anidro foram posterior mente adicionados. Em seguida adicionaram-se 80 ml de água. Corrigiu-se o valor do pH para 7,4 com uma solução de hidróxido de sódio a 0,2 M. Dissolveu-se 1 g de didecanoílo Ir X -fosfatidilcolina em 2 ml de etanol a 96% e injectou-se por meio de uma seringa hipodérmica em 10 ml de água destilada. A solução turva resultante foi submetida a um tratamento de ultra-sons com uma sonda ultra-sónica de energia elevada durante 10 minutos resultando uma solução coloidal que se adicionou à solução de insulina sob agitação adicionando-se depois 100 ml de água destilada. Esta preparação, contendo 200 unidades internacionais por ml de insulina

13/foi acondicionada num aerossol apropriado para a administração nasal e administraram-se 100 ml na cavidade nasal de coelhos NZW machos. Uma preparação idêntica, mas isenta de didecanoílo-Ir^-fosfatidilcolina, também foi ensaiada nos coelhos.

Para intervalos de tempo fixados, recolheram-se as amostras de sangue da veia marginal da orelha e determinou-se a concentração de glicose pelo método da hexoquinase.

Os resultados foram:

Glicose	no sangue	em percentagem da	taxa inicial:
Minutos após o tratamento	0	30	6u	90	120
Insulina sem aditivo	lOu	100	103	99	lôu
Insulina com didecanonoíl L- fosfatidil- colina	100	56	65	70	81

Exemplo 2

Dissolveram-se lOu mg de didecanoíl L- Ά -fosfatidilcolina em 100 mg de óleo de soja e a solução foi adicionada com 5 ml de tampão de fosfato de sódio a 0,ul M, de pH 7,4.

A mistura foi emulsionada por tratamento ultra-sónico;

adicionaram-se 2 ml da solução de insulina de 40U unidades por ml a uma emulsão e corrigiu-se o pH para 7,4, adicionando-se em seguida 10 ml de água.

Após a aplicação nasal desta composição em coelhos, controlou-se a concentração de glicose sanguínea durante 12o minutos. A área total da curva onde os valores da glicose sanguínea simples estão expressos sob a forma de percentagem do valor inicial foi avaliada pelo método do triângulo. 0 índice foi em seguida calculado de acordo com a fórmula seguinte:

I índice = 0,053 x A/D em que A é a área sobre a curva para a preparação de ensaio, D representa a dose da preparação em ensaio e o factor 0,053 é um factor derivado empiricamente de uma aplicação subcutânea de uma preparação de insulina que actuou em jejum.

teste conduzido deste modo para emulsão de insulina nasal tinha um índice de 24%.

Uma preparação idêntica mas isenta de óleo vegetal apresentou um índice de 12% a 15%.

Exemplos de 3 a 12

As preparações dos Exemplos de 3 a 6, 8 e 12 foram preparadas de modo análogo ao descrito no Exemplo I enquanto que as preparações do Exemplo 7 e de 9 a 11 foram preparadas pelo método do Exemplo 2. No quadro são utilizadas as abreviaturas seguintes:

KJ: Fosfatidilcolina

DDPC: Didecanoíl fosfatidilcolina

DDPC: Dilauril fosfatidilcolina

Os conteúdos em percentagem são em peso por volume. Todas as preparações continham 80 unidades internacionais por ml de insulina.

Exemplo Κώ	Fosfolípido	óleo vegetal	índice
3 4 5	0,5% lauroíl lisoPC 0,5% miristoíl lisoPC 0.5% stearoíl lisoPC	nenhum	10.9% 3.8% 0.8%
6	u,5% DDPC + u,2% lauroíl lisoPC	nenhum	13.9%
7	0,5%DDPC + 0,2% lauroíl lisoPC	óleo de amendoim 2%	21.9%
8	0,5% didecil-υ-ΡΟ	nenhum	21.9%
9	0,5% didecil-υ-ΡΟ + 0,5% ddpc	óleo de amendoim 1%	28.7%
10	0,5% DDPC 0,5% DDPC	óleo de amendoim 1%	18.9%
11	0,5% DDPC 0,5% dimiristoíl PC	óleo de amendoim 1%	14.3%
12	0,5% DDPC	nenhum	11%

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Os dados mostram o efeito de reforço da absorção superior de fosfatidilcolinas com grupos alquilo ou acilo na cadeia de comprimento médio

Exemplo 13

Dissolveram-se 10o mg de didecanoíl Ir·«A -fosfatidilcolina em 100 mg de óleo de soja e adicionou-se a solução a 5 ml de tampão de fosfato de sódio a 0,01 M de pH 7,4 que continha 160 mg de glicerol. Após emulsificação da mistura por tratamento com ultra-sons adicionaram-se 100 mg de glucagon à emulsão, corrigiu-se o pH para 7,4 e adicionou-se 10 ml de água.

A seguir à aplicação nasal desta composição a coelhos, controlou-se a concentração de glicose nas amostras de sangue retiradas da veia marginal da orelha pelo método de hexoquinase.

As concentrações de glicose sanguínea que se seguem foram obtidas com o tempo seguinte:

Minutos após o
tratamento	0	15	30	6o	120
Sistema reforçador isento de glucagon	106	107	115	111	107
Sistema reforçador com glucagon	100	144	178	188	163

Claims

1. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, para administração por via nasal, contendo um agente acti vo sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se dispersar uma quantidade eficaz de pelo menos um fosfolípido de formula geral

H-CH-OR'

I

CH-OR (I)

I

H-CH-O-P(O) (OH)-OR'” na qual

R’ e R, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo, alquilcarbonilo, alcenilcarbonilo, alcadienilcarbonilo, alcatrienilcarbonilo ou alcatetraenilcarbonilo com menos de 14 átomos de carbono com a condição de os símbolos R’ e R” não representarem um átomo de hidrogénio, e

R’ representa um grupo hidrofílico escolhido entre grupos 2-(trimetilamonio)-etilo, 2-aminoetilo, 2-carboxi-2-aminoetilo, 2,3-dihidroxipropilo ou 2,3,4,5,6-pentahidroxiciclohexilo₇ como um sistema que aumenta a absorção, eventualmente misturado com um oleo gordo, no seio de um dissolvente líquido ou solido contendo eventualmente agentes tampão, conservantes e controlado res da pressão osmõtica, juntamente com o agente activo sob o ponto de vista farmacêutico quer em solução quer sob a forma de um po.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um fosfolípido de formula geral I na qual R' representa um grupo 2-(trimetilamónio)-etilo.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri^ zado pelo facto de se utilizar um fosfolípido de formula geral I na qual R' e R representam, cada um, um grupo alquilo ou alquilcarbonilo com 4 a 12 ãtomos de carbono, de preferência, um grupo alquilcarbonilo.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri zado pelo facto de se utilizar um fosfolípido de formula geral I na qual R’ e R representam, cada um, um grupo nonilcarbonilo.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri zado pelo facto de se utilizar um fosfolípido de formula geral I na qual R’ e R representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de se utilizar o sistema que aumenta a absorção misturado com um óleo gordo.

7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteri zado pelo facto de se utilizar como oleo gordo um oleo vegetal escolhido, de preferência, entre oleo de soja, oleo de amendoim, oleo de coco, oleo de milho, azeite e oleo de girassol.

8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de se utilizar o fosfolípido de fórmula geral I em uma proporção compreendida entre 0,01 e 10% (p/v), de preferência compreendida entre 0,5 e 5% (p/v), da compo sição.

9. - Processo de acordo com as reivindicações 6 e 7, caracterizado pelo facto de se utilizar o óleo gordo em uma propor ção compreendida entre 0,01 e 50% (p/v) da composição, de preferência compreendida entre 0,1 e 10% (p/v).

10. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindica-19 ções 1 a 9, caracterizado pelo facto de se utilizar um polipepti do como agente activo sob o ponto de vista farmacêutico.

11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracte rizado pelo facto de se utilizar como polipeptido a insulina ou um seu derivado ou as suas misturas.

12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de se utilizar insulina em uma proporção compreen dida entre 5 e 1000 unidades internacionais por ml da composição,· de preferência entre 50 e 500 unidades internacionais.

13. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se utilizar como polipeptido o glucagon.