JPH01308235A - ヒト成長ホルモン経鼻剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はヒト成長ホルモン（ソマトトロピン）の鼻内投
与用医薬組成物に関する。

（従来の技術） ヒト成長ホルモンは脳下垂体前葉から分泌されるア玄ノ
酸１９１個２分子量２万２，０００のポリペプチドであ
る。成長ホルモンの特徴は、生物による種特異性が高く
ヒトには霊長類以上の成長ホルモンしか効果がない。こ
の成長ホルモンの生理作用としては■ソマトメジンの生
産を促し。

骨、軟骨の増殖を促進する。■細胞へのアミノ酸の取込
み、蛋白合成を高め、一方アミノ酸や蛋白の分解を抑え
る。■中性脂肪を分解して脂肪酸を放出する。■ブドウ
糖を動員してエネルギー源を補給する。■ナトリウム、
カリウム等の電解質を貯える等幅広く、物質代謝の各側
面で成長促進作用をしている。

従来、この成長ホルモンは、皮下注射、筋肉注射により
投与されてきたが、投与回数が頻繁である、投与時に疼
痛を伴なう等の難点があった。

一方、最近になって経口投与において難吸収性のポリペ
プチドを経鼻ルートにより投与する方法が提案されてお
り５例えば２分子量の大きなペプチドはそのままでは経
鼻吸収がされ難いため、吸収促進剤を含有させ投与され
ている（特開昭５９−８９６１９．同５９−１３０８２
０号公報）。

しかし、これらの吸収促進剤も全てのポリペプチド類に
ついて吸収効果を高めるとは限らない。

また、経鼻吸収促進剤として公知のものであってもエー
テル型界面活性剤のように内部への薬物透過機能を発揮
するが、鼻粘膜を破壊し５強７　　　　℃・組織障害性
を有するものもある。

（課題を解決するだめの手段） 本発明者等はヒ）・成長ホルモンの吸収を促進させ、か
つ実用に供し得る投与形態につし・て鋭意研究を重ねた
結果、ある種の吸収促進剤を添加し、且つ経鼻投与とす
ることによりヒト成長ホルモンの吸収を顕著に増加させ
ることを見出し本発明を完成した。

即ち２本発明は、ヒト成長ホルモン及びｏ　−’−アシ
ルカルニチンまたはその塩を鼻粘膜に適用するに適した
液体希釈剤または担体中に含まぜてなる鼻内投与用医薬
組成物に関する。

本発明で用いられるヒト成長ホルモンはヒト脳下垂体か
ら直接抽出されたものや、遺伝子工学的に大腸菌から得
られたもの等いずれであってもよい。

また、ｏ−アシルカルニチンは、カルニチン（γ−トリ
メチルーβ−ヒドロキシアミノ酪酸）の水酸基がアシル
化された次式で示される化合物である。

（ＣＨ３）３Ｎ＋ＣＨ２ＣＨＣＴ−１２ＣＯＯ−Ｒ （式中Ｒは炭素数２個乃至２０個のアシル基を意味する
。） 本発明で使用される０−アシルカルニチンは直鎖または
分枝状の低級乃至高級のｏ　−アシルカルニチンのいず
れでもよいか、好ましくは炭素数８個乃至１途個の　０
−アシルカルニチンが用いられる。特に好ましいものは
０−オクタノイルカルニチン、０−ラウロイルカルニチ
ンおよび　０−バルミトイルカルニチンである。これら
は、単独で用いてもよく、また２種以」二を混合して用
いてもよい。また、　　ｏ　−アシルカルニチンは、そ
れらの塩の形態で用いてもよい。塩としては、たとえば
塩酸塩２臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩
、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が挙げ
られる。

本発明の鼻内投与用医薬組成物は水性溶液。

ヒドロゲルまたは固体粉末の形態とすることができる。

水性溶液はヒト成長ホルモン及び　０−アシルカルニチ
ン又はその塩を水または緩衝液に常法により溶解して製
造され、このとき必要に応じ添加剤を添加、溶解しても
よい。水性溶液は安定性の点からｐＨ５，５〜８，５が
好ましい。

添加剤としては経鼻剤用に通常用いられる。

殺菌、防腐剤、増粘剤、界面活性剤、安定化剤等を加え
ることができる。

殺菌、防腐剤は鼻内用組成物に通常用いられるものでよ
く、パラオキン安息香酸エステル。

プロピレングリコール、［化ベンゼトニウム。

ソルビン酸（Ｎａ）等が例として挙げられる。

増粘剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、テギストラン等を用いることができる。

界面活性剤は各種添加剤の分散、乳化剤として添加され
、粘膜刺激のほとんどない非イオン性界面活性剤が好ま
しい。これらの非イオン性界面活性剤としては、たとえ
ばポリオキシエチレンモノステアレー１・、ポリオギシ
エチレンンルビクンモノオレ−１−、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油等が用℃・られる。

安定化剤としてはゼラチンやアルブミンが挙げられる。

投与形態としては、鼻腔内投与のため滴下容器、スプレ
ー容器または具用エアゾールアプリケークなどを用いて
１滴下あるいは噴霧投与する方法が使用される。

粉末形態の場合２通常の粉剤の場合と同様。

更ニマンニノト、イノシトール、グルコース等を加え、
溶解後、凍結乾燥し、得られた固体を微粉末として経鼻
投与する。このような粉剤はカプセルに充填し、該カプ
セルを、針を備えたスプレー器具にセントして針を貫通
させ、カプセルの上下に微小孔をあけ、空気をゴム球等
で送り込み粉剤を噴出させる方法等が採られる。

水性ゲル剤の場合、一般に用いられるゲル基剤５例えば
天然ガム類、ヒドロキシグロビルセルロース、結晶セル
ロース等のセルロース類、カーボポール等のアクリル酸
重合体、ビニル重合体又はヒアルロン酸等の多糖類等を
用いてもよい。

本発明の医薬組成物における有効成分たるヒト成長ホル
モン、０−アシルカルニチンまたはその塩及び各種添加
剤の使用割合は特に限定されず。

溶液、ゲル、粉末の形態等に応じ適宜法めることができ
る。ヒト成長ホルモンの配合量はヒト成長ホルモン点鼻
用組成物が水性溶液の形態の場合１３〜８００　ｍｇ／
ｍｌの濃度が一般的であり、好ましくは２７〜２４０１
１１ｇ　／　ｍｌの濃度である。投与量は算用組成物が
液体のときは４０〜３００μ／、７回または４０〜３０
０ｍｇ／回で・ある。

投与回数は１日１〜５回が適当で゛ある。また。

０−アシルカルニチンまたはその塩の配合量は種類によ
って異なる。算用組成物が液体の場合は通常ヒト成長ホ
ルモンに対する重量比が１　：　０．００７〜２．３の
範囲であり、好ましくは１：ＱＯ７〜０８が、また固体
又は半固体の場合は通常１：０Ｏ０７〜１５０好ましく
は１：００７〜５０が用いられる。

（作　用） 本発明のヒト成長ホルモン経鼻剤においては。

後記実験例で示すようにＯ−アシルカルニチンを吸収促
進剤として用いることにより、鼻粘膜からの吸収効率を
顕著に高めることができ、ヒト成長ホルモンの優れた投
与方法といえる。

（実施例及び効果） 以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが２
本発明はこれに限定されるものではない。

実施例　１ クエン酸ＮＮａ１００１ＴＩ、グリシン１０２　ｍｇ、
塩化ベンザルコニウム０．４１Ｔ１ｇ、炭酸水素ナトリ
ウム１２８ｍｇ。

ＥＤＴＡ２Ｎａ４ＩＴ１ｇ、マンニトール１０２．４　
ｍｇ、を蒸留水３ｍｌに溶解した。得られた溶液にヒト
成長ホルモン１５００ＩＵ　（５００１１１ｇ）および
生薬に対する重量比０４８相当量のオクタノイルカルニ
チン（Ｎ−クロリド体）を加え、４ｍｌとし溶解した。

実施例２−５ 実施例１においてオクタノイルカルニチン（Ｎ−クロリ
ド体）の代わりに各吸収促進剤を以下の割合で使用し、
溶液組成物を得た。

第　　１　　表 実施例　６ マンニトール１００ｍｇ、カーボポール９３４５００ｍ
ｇ。

炭素水素ナトリウム３Ｑｍｇを蒸留水２００　ｍｌに攪
拌溶解した。得られた溶液にヒト成長ホルモン３００Ｉ
Ｕ（１００Ｉｎｇ）及び主薬に対する重量比０２相当量
のバルミトイルカルニチン（Ｎ−クロリド体）を加え溶
解した。凍結乾燥後、得られた個体を粋砕し、篩過（３
２Ｍｅｓｈ　−４２Ｍｅｓｈ　）により組成物を得た。

実施例　７ マンニトール８０ｍｇ、カーボボール９４１．３５０■
。

ヒト成長ホルモン１．００１ＴＩｇ及び主薬に対する重
量比２相当量のラウロイルカルニチン（Ｎ−クロリド体
）を混合し得られた固体を粉砕Ｉ〜＋　ｉ１ｉ？ｊ過（
３２Ｍｅｓｈ　−４２Ｍｅｓｈ　）により組成物を得た
。

実施例　８ ヒト成長ホルモン２１．０■と主薬に対する重量比０２
相当量のオクタノイルカルニチン（Ｎ−クロリド体）を
グロピレングリコール］、、５　ｇ　Ｋ溶解し、あらか
じめ溶解しておいた白色ワセリン７ｇとステアリルアル
コール１ｇとの混合物］、、５ｍ７に加え攪拌し、親水
性軟膏を得た。

実験例　１　いｎ　ｖｉｖｏラット経鼻吸収実験法）使
用前２０時間悶絶（水は自由に与え）したＷｉｓ−ｔａ
ｒ系雄性ラッう（９週令、　２６０−２９０ｇ、財団法
人動物繁殖研究所、　＋１こ３−４）を用℃・、腹腔内
麻酔をペンドパルビクールナｌ−リウム（５０ｍｇ／ｋ
ｇ、　６４．８１１１ｇ／ｍｌ。

０．１　ｍｌ／　１３０　ｇ　ｒａｔ、　Ｓｏｍｎｏｐ
ｅｎｔｙｌ　、　ＰＩ　ＴＭＡＮ−ＭＯＯＲＥ　）によ
り行った。解剖板にラットを固定し鼻「］蓋竹管ｎａｓ
ｏｐａｌａｔｉｎｅ　）を合成接着剤（Ａ、］ｏｎｅ　
Ａｌｐｈａ　Ａ、東亜化学工業）で閉じイ）。麻酔後１
．Ｃ１後にエノペンドルフピペノ）　（２００／４１１
）により試験液（２，５ｍｇ／ｋｇ　６．２５ｍｇ／ｍ
ｔ。

４、０　／ｉＬ／　１．　ＯＯｇｒａｔ）を注入した。

一定時間後（０，０，２５゜０．５．０．７５　、１．
２．３．４．、６時間）に採血（約０．１．３ｍｌ　）
　Ｌ。

その０．１　ｍｌと水０．１．　ｍｌを合わせ全血とし
た。採血時に必要により腹腔内麻酔（２５ｍｇ／　ｋ、
ｇ　）を行った。

また、バイオアベを唱算するために静注を行っブこ。

各採血時における成長ホルモン濃度を第１図に示した。

尚、上記の経鼻吸収実験に用いた試験液は２表１のコン
トロール、対照及び実施例３である。ここで対照として
タウロコール酸を用いて℃・るが、用いた量は２局所刺
激を考慮して、実用量の限界重量比０．０８を添加した
。

この結果、吸収促進剤を含まないコントロールのパイオ
アベラビリティ−は０５％とほとんど吸収されず、また
、公知の吸収促進剤であるタウロコール酸Ｎａは局所刺
激が懸念されるうえ（Ｊｊ〕ｈａｒｍ、Ｓｃｉ、。

−］１− のパイオアベラビリティ−は、１」３％てあったのに対
し２本発明の組成物（実施例３）は１９２％と高いパイ
オアベラビリティ−示した。

【図面の簡単な説明】

第１図はラット血漿中のヒト成長ホルモン濃度の時間変
化を示ず図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）ヒト成長ホルモン及びｏ−アシルカルニチンまた
   はその塩を鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または
   担体中に含ませてなるヒト成長ホルモンの鼻内投与用医
   薬組成物。（２）ｏ−アシルカルニチンが炭素数６個乃
   至１８個のアシル基を有するｏ−アシルカルニチンまた
   はその塩である特許請求の範囲第（１）項記載のヒト成
   長ホルモンの鼻内投与用医薬組成物。 （３）ｏ−アシルカルニチンがｏ−オクタノイルカルニ
   チン、ｏ−ラウロイルカルニチンまたはｏ−パルミトイ
   ルカルニチン若しくはそれらの塩である特許請求の範囲
   第（１）項記載のヒト成長ホルモンの鼻内投与用医薬組
   成物。