[go: up one dir, main page]

FI114913B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen lähtöaine - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen lähtöaine Download PDF

Info

Publication number
FI114913B
FI114913B FI20012510A FI20012510A FI114913B FI 114913 B FI114913 B FI 114913B FI 20012510 A FI20012510 A FI 20012510A FI 20012510 A FI20012510 A FI 20012510A FI 114913 B FI114913 B FI 114913B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
cyclooxygenase
phenyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
FI20012510A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20012510A (fi
Inventor
Yves Leblanc
Yves Ducharme
Jacques Yves Gauthier
Petpiboon Prasit
Zhaoyin Wang
Serge Leger
Michel Therien
Original Assignee
Merck Frosst Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26767192&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI114913(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Frosst Canada Inc filed Critical Merck Frosst Canada Inc
Publication of FI20012510A publication Critical patent/FI20012510A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114913B publication Critical patent/FI114913B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

11 491 ?-
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen lähtöaine (jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 956119) 5 Keksinnön taustaa Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden, jotka on tarkoitettu syklo-oksigenaasin välittämien sairauksien hoitoon, valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoista lähtöainetta .
io Ei-steroidiset anti-inflammatoriset lääkkeet to teuttavat suurimman osan anti-inflammatorisesta, analgeet-tisesta ja antipyreettisestä aktiivisuudestaan ja inhiboivat hormoni-indusoituja kohdun supistuksia ja tiettyjen syöpätyyppien kasvua inhiboimalla prostaglandiini-G/H-syntaasia, joka 15 tunnetaan myös syklo-oksigenaasina. Viime aikoihin asti on karakterisoitu vain yksi syklo-oksigenaasimuoto, joka vastaa syklo-oksigenaasi-1:ä tai konstitutiivientsyymiä, joka alunperin identifioitiin naudan rakkularauhasissa. Äskettäin on kloonattu, sekvensoitu ja karakterisoitu kana-, hiiri- ja ih-20 mislähteistä geeni toiselle indusoituvalle syklo-oksigenaasi-muodolle (syklo-oksigenaasi-2:lie). Tämä entsyymi eroaa syklo-oksigenaasi-1 : stä, joka on nyt myös kloonattu, sekvensoitu ja , karakterisoitu lammas-, hiiri- ja ihmislähteistä. Toinen syk- looksigenaasimuoto, syklo-oksigenaasi-2, indusoituu nopeasti ; 25 ja helposti useiden aineiden vaikutuksesta, joita ovat mm. mi- togeenit, endotoksiini, hormonit, sytokiinit ja kasvutekijät.
’ Koska prostaglandiineilla on sekä fysiologisia että patologi- ti: siä merkityksiä, olemme päätelleet, että konstitutiivi- entsyymi, syklo-oksigenaasi-1, suureksi osaksi vastaa prosta-Ί· 30 glandiinien endogeenisesta perusvapautumisesta ja on siten tärkeä niiden fysiologisissa toiminnoissa, kuten gastrointes-' , tinaalisen kokonaisuuden ja munuaisten veren virtauksen yllä- y pitämisessä. Sitä vastoin olemme päätelleet, että indusoituva ·' muoto, syklo-oksigenaasi-2, vastaa pääasiassa prostaglandiini- 35 en patologisista vaikutuksista, jolloin vasteessa sellaisille . : aineille kuin inflammatoriset aineet, hormonit, kasvutekijät ja sytokiinit esiintyisi entsyymin nopea induktio. Siten syk-lo-oksigenaasi-2:n selektiivisellä inhibiittorilla on saman- 2 1U913 laiset anti-inflammatoriset, antipyreettiset ja analgeettiset ominaisuudet kuin tavanomaisella ei-steroidisella anti-inflammatorisella lääkkeellä, ja lisäksi se inhiboisi hormoni-indusoituja kohdun supistuksia ja sillä oli mahdollisia syövän 5 vastaisia vaikutuksia, mutta pienempi kyky indusoida joitakin mekanismipohjaisia sivuvaikutuksia. Erityisesti tällaisella yhdisteellä pitäisi olla pienemmät gastrointestinaalisen toksisuuden mahdollisuudet, pienemmät munuaissivuvaikutusten mahdollisuudet, pienempi vaikutus verenvuotoaikoihin ja mahdol-10 lisesti pienempi kyky indusoida astmakohtauksia aspiriinille herkissä astmapotilaissa.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Keksintö koskee menetelmää uusien yhdisteiden valmis-15 tamiseksi, joilla on kaava XXXVI
R1
XXXVI
20 I
R2^/S
; ja joka on käyttökelpoinen syklo-oksigenaasi-2:n välittämien sairauksien hoidossa, jossa kaavassa: ; 25 R1 on S(0)2CH3 tai S(0)2NH2, ja ! ♦ ’ ; R2 on fenyyli tai fenyyli joka on mono- tai disubstituoitu ha- I · . | logeenilla, joka on fluori, kloori tai bromi.
Keksinnön mukaisen menetelmän tunnusmerkit on esitetty oheisessa patenttivaatimuksessa 1.
_ 3 0 Keksintöä kuvaa esimerkki: 3- (4 - f luorifenyyli) -4- (4- (metyylisulfonyyli) -. fenyyli) f uraan i.
Jotkut tässä kuvatut yhdisteet sisältävät yhden tai usempia asymmetrisiä keskuksia ja voivat siten lisätä di-: 35 astereomeerien ja optisten isomeerien määrää. Tämän keksinnön tarkoitetaan käsittävän tällaiset mahdolliset diastereomeerit sekä niiden raseemiset ja isomeereiksi erotetut enantiomeeri-sesti puhtaat muodot ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät I · 114913 3 suolat.
Jotkut tässä kuvatut yhdisteet sisältävät olefiinisia kaksoissidoksia, ja ellei toisin ole mainittu, niiden tarkoitetaan käsittävän sekä E- että Z-geometriset isomeerit.
5 Farmaseuttiset koostumukset syklo-oksigenaasin inhi- boimiseksi ja tässä esitettyjen syklo-oksigenaasin välittämien sairauksien hoitamiseksi sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja ei-toksisen terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan XXXVI mukaista edellä kuvattua yhdistettä. io Farmaseuttiset koostumukset syklo-oksigenaasi-2:n in- hiboimiseksi ja tässä esitettyjen syklo-oksigenaasi-2:n välittämien sairauksien hoitamiseksi sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja ei-toksisen terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan XXXVI mukaista edellä kuvattua yhdistettä.
15 Menetelmässä syklo-oksigenaasin inhiboimiseksi ja syk lo-oksigenaasin välittämien sairauksien hoitamiseksi, edullisesti hoitamiseksi aktiivisella aineella, joka selektiivisesti inhiboi COX-2:a paremmin kuin COX-l:ä, kuten tässä on esitetty, tässä esitetyn kaavan XXXVI mukaisen yhdisteen ei-20 toksisen terapeuttisesti tehokkaan määrä annetaan tällaisen hoidon tarpeessa olevalle potilaalle.
·. Tämän selityksen tarkoituksiin yhdisteen sanotaan se lektiivisesti inhiboivan COX-2:a paremmin kuin COX-l:ä, jos COX-1-inhibitio IC50-pitoisuuden suhde COX-2-inhibition IC50-; 25 pitoisuuteen on 100 tai enemmän.
: Farmaseuttiset koostumukset sisältävät aktiivisena ai- • neosana kaavan XXXVI mukaista yhdistettä tai sen farmaseutti- ' sesti hyväksyttävää suolaa, ja ne voivat myös sisältää far maseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja mahdollisesti muita ;· 30 terapeuttisia aineosia. Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" viittaa suoloihin, jotka on valmistettu farmaseutti- * , sesti hyväksyttävistä ei-toksisista emäksistä, jotka käsittä- » * '* vät epäorgaaniset emäkset ja orgaaniset emäkset. Suoloja, jot- i ka on johdettu epäorgaanisista emäksistä, ovat mm. alumiini-, 35 ammonium-, kalsium-, kupari-, rauta(III)-, rauta(II)-, liti-um-, magnesium-, mangaani (III) - (manganic), mangaani (II)-(manganous), kalium-, natrium-, sinkki- ja niiden kaltaiset suolat. Erityisen edullisia ovat ammonium-, kalsium-, magnesi- 114913 4 um-, kalium- ja natriumsuolat. Suoloja, jotka on johdettu farmaseuttisesti hyväksyttävistä orgaanisista ei-toksisista emäksistä, ovat mm. primääristen, sekundääristen ja tertiääristen amiinien, substituoitujen amiinien, mukaan lukien luonnossa 5 esiintyvien substituoitujen amiinien, syklisten amiinien ja emäksisten ioninvaihtohartsien, kuten arginiinin, betaiinin, kofeiinin, koliinin, Ν,Ν-dibentsyylietyleenidiamiinin, dietyy-liamiinin, 2-dietyyliaminoetanolin, 2-dimetyyliaminoetanolin, etanoliamiinin, etyleenidiamiinin, N-etyylimorfoliinin, ίο N-etyylipiperidiinin, glukamiinin, glukosamiinin, histidiinin, hydrabamiinin, isopropyyliamiinin, lysiinin, metyyliglu-kamiinin, morfoliinin, piperatsiinin, piperidiinin, poly-amiinihartsien, prokaiinin, puriinien, teobromiinin, tri-etyyliamiinin, trimetyyliamiinin, tripropyyliamiinin, tro-15 metamiinin ja niiden kaltaisten suolat.
On selvää, että seuraavassa hoitomenetelmien selityksessä viittausten kaavan XXXVI mukaisiin yhdisteisiin tarkoitetaan käsittävän myös farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat .
20 Kaavan XXXVI mukainen yhdiste on käyttökelpoinen ki vun, kuumeen ja tulehduksen lievityksessä erilaisissa tiloissa, joihin kuuluu mm. kuumereuma, oireissa, jotka liitty-. vät influenssaan tai muihin virusinfektioihin, vilustumiseen, alaselän ja niskan kipuun, kuukautishäiriöön, päänsärkyyn, ; j 25 hammassärkyyn, nyrjähdyksiin ja venähdyksiin, myitikseen, her- ‘ : mosärkyyn, nivelkalvon tulehdukseen, niveltulehdukseen, mukaan lukien nivelreuman, degeneratiivisiin nivelsairauksiin (luu-·...·’ niveltulehdukseen) , kihtiin ja jäykistävään sel- kärankatulehdukseen, limapussin tulehdukseen, palohaavoihin, :* 30 vammoihin, kirurgisten ja hammasoperaatioiden jälkeen. Lisäksi * * · * tällainen yhdiste voi inhiboida solujen neoplastisia transfor- , maatioita ja metastaattista kasvaimen kasvua ja siten niitä ; · voidaan käyttää syövän hoidossa. Kaavan XXXVI mukaiset yhdis- » · ’···* teet voivat myös olla käyttökelpoisia dementian hoidossa, mu- : 35 kaan lukien ennenaikaisen vanhuudentylsistymisen ja vanhuuden- • * » · tylsistymisen, ja erityisesti Alzheimerin tautiin liittyvän dementian (so. Alzheimerin dementian) hoidossa.
Kaavan XXXVI mukaiset yhdisteet inhiboivat myös pros- 114913 5 tanoidi-indusoitua sileän lihaksen supistumista estämällä su-pistuskykyisten prostanoidien synteesin, ja siten niillä voi olla käyttöä kuukautishäiriön, ennenaikaisen synnytyksen ja astman hoidossa.
5 Koska kaavan XXXVI mukaisilla yhdisteillä on suuri syklo-oksigenaasi-2- (C0X-2-) aktiivisuus ja/tai parempi se-lektiivisyys syklo-oksigenaasi-2:a kuin syklo-oksigenaasi-1:ä (COX-l:ä) kohtaan, kuten edellä on määritelty, ne osoittautuvat käyttökelpoisiksi vaihtoehtona tavanomaisille ei- io steroidisille anti-inflammatorisille lääkkeille (NSAID:lle) erityisesti, kun tällaisilla ei-steroidisilla anti-inflammatorisilla lääkkeillä voi olla kontraindikaatoita, kuten potilaissa, joilla on mahahaavoja, mahalaukun tulehdus, alueellinen suolitulehdus, haavainen paksusuolitulehdus, umpi-15 pussin tulehdus tai toistuvien gastrointestinaalisten vaurioiden historia; GI-verenvuotoa, koagulaatiohäiriöitä, mukaan lukien anemian, kuten veren protombiinin niukkuuden, hemofilian tai muut verenvuoto-ongelmat (mukaan lukien vähentyneeseen tai huonontuneeseen verihiutaleiden toimintaan liittyvät on- 20 gelmat); munuaissairaus (esim. huonontunut munuaisten toiminta) ; leikkaukseen menevissä potilaissa tai potilaissa, jotka saavat antikoagulantteja; ja potilaissa, jotka ovat alttiita ; NSAID-indusoidulle astmalle.
Samoin kaavan XXXVI mukaiset yhdisteet ovat käyttökel-! 25 poisia tavanomaisten NSAID-lääkkeiden osittaisena tai täy-; dellisenä korvikkeena valmisteissa, joissa niitä ennen pitkää annetaan yhdessä muiden aineiden tai aineosien kanssa. Siten muissa aspekteissa keksintö mahdollistaa farmaseuttiset koostumukset edellä määriteltyjen syklo-oksigenaasi-2:n välittämi-30 en sairauksien hoitamiseksi, jotka koostumukset sisältävät ei-;toksisen terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan XXXVI mukais-. ta yhdistettä, kuten edellä on määritelty, ja yhtä tai useam- paa aineosaa, kuten toista kivun lievittäjää, joka käsittää asetominofeenin tai fenasetiinin; tehostajaa, joka käsittää : : : 35 kofeiinin; H2-antagonistia, alumiini- tai magnesiumhydroksi- dia, simetikonia, verentungosta poistavaa ainetta, joka käsittää fenyyliefriinin, fenyylipropanoliamiinin, pseudofedriinin, oksimetatsoliinin, epinefriinin, nafatsoliinin, ksylome- 114913 6 tatsoliinin, propyyliheksedriinin tai levodesoksiefedriinin; yskänlääkettä, joka käsittää kodeiinin, hydrokodonin, kara-mifeenin, karbetapentaanin tai dekstrametorfäänin; diureettia; sedatiivista tai ei-sedatiivista antihistamiinia. Lisäksi kek-5 sintö mahdollistaa menetelmän syklo-oksigenaasin välittämien sairauksien hoitamiseksi, joka menetelmä käsittää kaavan XXXVI mukaisen yhdisteen ei-toksisen terapeuttisesti tehokkaan määrän antamisen, mahdollisesti yhdessä yhden tai useamman sellaisen aineosan kanssa, kuin juuri edellä lueteltiin, tällais-io ta hoitoa tarvitsevalle potilaalle.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat syklo-oksigenaasi-2:n inhibiittoreita ja siten käyttökelpoisia syklo-oksigenaasi-2:n välittämien edellä lueteltujen sairauksien hoidossa. Tätä aktiivisuutta kuvaa niiden kyky seis lektiivisesti inhiboida syklo-oksigenaasi-2:a paremmin kuin syklo-oksigenaasi-1:ä. Siten yhdessä analyysissä tämän keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden kyky hoitaa syklo-oksigenaasin välittämiä sairauksia voidaan osoittaa mittaamalla arakidonihapon, syklo-oksigenaasi-1:n tai syklo-ok-20 sigenaasi-2:n ja kaavan XXXVI mukaisen yhdisteen läsnä ollessa syntetisoituneen prostaglandiini-E2: n (PGE2:n) määrä. IC50-, ·. arvot kuvaavat inhibiittorin pitoisuutta, joka tarvitaan PGE2- ’. synteesin palauttamiseen 50 %:iin saadusta verrattuna inhiboi- mattomaan kontrolliin. Esimerkkinä tästä aspektista olemme to-*; ; 25 denneet, että esimerkkien yhdisteet ovat yli 100 kertaa tehok- ’* j kaampia COX-2:n inhiboinnissa kuin COX-l:n inhiboinnissa. Li- ' * säksi niillä kaikilla on COX-2-IC50, joka on 1 nM - 1 μΜ. Ver- tailun vuoksi ibuprofeenin IC50 C0X-2:a kohtaan on 1 μΜ ja in-dometasiinin IC50 COX-2:a kohtaa on suunnilleen 100 nM. Minkä ;· 30 tahansa näistä syklo-oksigenaasin välittämistä sairauksista hoitamista varten kaavan XXXVI mukaiset yhdisteet voidaan an-. taa oraalisesti, paikallisesti, parenteraalisesti, inhalaa- tiosumutteena tai rektaalisesti annostusyksikköformulaatioina, * * ’···* jotka sisältävät tavanomaisia ei-toksisia farmaseuttisesti hy- : 35 väksyttäviä kantajia, adjuvantteja ja vehikkelejä. Termi pa- :*·,· renteraalinen tässä käytettynä käsittää ihonalaiset injektiot, laskimonsisäiset, lihaksensisäiset, rintalastansisäiset injektio- tai infuusiotekniikat. Lämminveristen eläinten, kuten 114913 7 hiirten, rottien, hevosten, nautakarjan, lammasten, koirien, kissojen, jne. hoitamisen lisäksi keksinnön mukainen yhdiste on tehokas ihmisten hoidossa.
Kuten edellä on esitetty, määriteltyjen syklo-oksi-5 genaasi-2:n välittämien sairauksien hoitoon tarkoitetut farmaseuttiset koostumukset voivat mahdollisesti käsittää yhtä tai useampia aineosia, kuten edellä on lueteltu.
Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät aktiivista aineosaa, voivat olla muodossa, joka sopii oraaliseen ίο käyttöön, esimerkiksi tabletteina, pillereinä, pastilleina, vesipitoisina tai öljypitoisina suspensioina, dispergoituvina jauheina tai rakeina, emulsioina, kova- tai pehmeinä kapseleina tai siirappeina tai eliksiireinä. Oraaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset voidaan valmistaa minkä tahansa alalla 15 farmaseuttisten koostumuksien valmistamista varten tunnetun menetelmän mukaisesti, ja tällaiset koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampia aineita, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat makeutusaineet, aromiaineet, väriaineet ja säilöntäaineet, jotta saataisiin farmaseuttisesti hienoja ja 20 miellyttäviä valmisteita. Tabletit sisältävät aktiivista aineosaa seoksena ei-toksisten farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, jotka sopivat tablettien valmistukseen. Näitä täyteaineita voivat olla esimerkiksi inertit laimen- » ; timet, kuten kalsiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, laktoosi, 1! 25 kalsiumfosfaatti tai natriumfosfaatti; granulointi- ja hajot- ; tavat aineet, esimerkiksi maissi tärkkelys tai algiinihappo,- sideaineet, esimerkiksi tärkkelys, gelatiini tai akaasia, ja *·. voiteluaineet, esimerkiksi magnesiumstearaatti, steariinihappo tai talkki. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai ne voi-30 daan päällystää tunnetuilla menetelmillä hajoamisen ja absorp-; tion gastrointestinaalisella alueella viivyttämiseksi ja siten • ‘ . jatkuvan vaikutuksen aikaansaamiseksi pidemmäksi ajaksi. Voi- daan käyttää esimerkiksi aikaviiveainetta, kuten glyseryylimo-;· nostearaattia tai glyseryylidistearaattia. Ne voidaan myös | 35 päällystää menetelmällä, joka on kuvattu US-patentissa 4 256 108; 4 166 452 ja 4 265 874, osmoottisten terapeuttisten tablettien muodostamiseksi kontrolloitua vapautumista varten.
Oraaliseen käyttöön tarkoitetut formulaatiot voidaan 8 114913 myös tarjota kovagelatiinikapseleina, joissa aktiivinen aineosa on sekoitettu inertin kiinteän laimentimen, esimerkiksi kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin tai kaoliinin, kanssa, tai pehmeinä gelatiinikapseleina, joissa aktiiviset aineosat 5 on sekoitettu veden tai öljyväliaineen, esimerkiksi maapähkinäöljyn, parafiiniöljyn tai oliiviöljyn, kanssa.
Vesipitoiset suspensiot sisältävät aktiivista ainetta seoksena täyteaineiden kanssa, jotka sopivat vesipitoisten suspensioiden valmistukseen. Tällaisia täyteaineita ovat sus-io pendointiaineet, esimerkiksi natriumkarboksimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, natrium-alginaatti, polyvinyylipyrrolidoni, kumitragantti ja ku-miakaasia; dispergointi- tai kostutusaineet voivat olla luonnossa esiintyvää fosfatidia, esimerkiksi lesitiiniä, tai alky-15 leenioksidin kondensaatiotuotteita rasvahappojen kanssa, esimerkiksi polyoksietyleenistearaattia, tai etyleenioksidin kondensaatiotuotteita pitkäketjuisten alifaattisten alkoholien kanssa, esimerkiksi heptadekaetyleenioksiketanolia, tai etyleenioksidin kondensaatiotuotteita osittaisten esterien kans-20 sa, jotka on johdettu rasvahapoista ja heksitolista, kuten po-lyoksietyleenisorbitolimono-oleaattia, tai etyleenioksidin kondensaatiotuotteita osittaisten esterien kanssa, jotka on johdettu rasvahapoista ja heksitolianhydrideistä, esimerkiksi polyetyleenisorbitaanimono-oleaattia. Vesipitoiset suspensiot 25 voivat myös sisältää yhtä tai useampia säilöntäaineita, esi-• merkiksi etyyli- tai n-propyyli-, p-hydroksibentsoaattia, yhtä tai useampia väriaineita, yhtä tai useampia aromiaineita ja yhtä tai useampia makeutusaineita, kuten sakkaroosia, sakarii-nia tai aspartaamia.
:* 30 Öljypitoiset suspensiot voidaan formuloida suspen- doimalla aktiivinen aineosa kasviöljyyn, esimerkiksi maa-. pähkinäöljyyn, oliiviöljyyn, seesamiöljyyn tai kookosöljyyn, tai mineraaliöljyyn, kuten parafiiniöljyyn. Öljypitoiset sus-pensiot voivat sisältää sakeutusainetta, esimerkiksi mehiläis-: 35 vahaa, kovaa parafiinia tai setyylialkoholia. Makeutusaineita, kuten edellä esitettyjä, ja aromiaineita voidaan lisätä, joi- • loin saadaan miellyttävä oraalinen valmiste. Nämä koostumukset voidaan tehdä säilyviksi lisäämällä antioksidanttia, kuten as- 114913 9 korbiinihappoa.
Dispergoituvat jauheet ja rakeet, jotka sopivat vesipitoisen suspension valmistamiseen vettä lisäämällä, tarjoavat aktiivisen aineosan seoksena dispergointi- tai kostutusaineen, 5 suspendointiaineen ja yhden tai useamman säilöntäaineen kanssa. Sopivista dispergointi- tai kostutusaineista ja suspen-dointiaineista ovat esimerkkeinä jo edellä mainitut. Muita täyteaineita, esimerkiksi makeutus-, aromi- ja väriaineita, voi myös olla läsnä.
ίο Kaavan XXXVI yhdistettä sisältävät farmaseuttiset koostumukset voivat myös olla öljy vedessä -emulsioiden muodossa. Öljyfaasi voi olla kasviöljy, esimerkiksi oliiviöljy tai maapähkinäöljy, tai mineraaliöljy, esimerkiksi parafiiniöljy, tai näiden seokset. Sopivia emulgointiaineita voivat oils la luonnossa esiintyvät fosfatidit, esimerkiksi soijapapu, lesitiini ja esterit tai osittaiset esterit, jotka on johdettu rasvahapoista ja heksitolianhydrideistä, esimerkiksi sorbi-taanimono-oleaatti, ja mainittujen osittaisten esterien kon-densaatiotuotteet etyleenioksidin kanssa, esimerkiksi polyok-20 sietyleenisorbitaanimono-oleaatti. Emulsiot voivat myös sisältää makeutus- ja aromiaineita.
. Siirapit ja eliksiirit voidaan formuloida makeutus- aineiden kanssa, esimerkiksi glyserolin, propyleeniglykolin, sorbitolin tai sakkaroosin kanssa. Tällaiset formulaatiot voi-i 25 vat myös sisältää ärsytystä lievittäviä aineita, säilöntä- ja ; aromi- ja väriaineita. Farmaseuttiset koostumukset voivat olla steriilin injektoitavan vesipitoisen tai öljypitoisen suspen-.* sion muodossa. Tämä suspensio voidaan formuloida tunnetun alan mukaisesti käyttäen niitä sopivia dispergointi- tai kostutus-, 30 aineita ja suspendointiaineita, jotka on mainittu edellä. Ste- ;riili injektoitava valmiste voi myös olla steriili injektoi-. tava liuos tai suspensio ei-toksisessa parenteraalisesti hy- väksyttävässä laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi liu-’·;·* oksena 1,3-butaanidiolissa. Hyväksyttäviä vehikkelejä ja liu- : : : 35 ottimia, joita voidaan käyttää, ovat vesi, Ringerin liuos ja isotoninen natriumkloridiliuos. Lisäksi steriilejä sitoutuneita öljyjä käytetään tavallisesti liuottimena tai suspendointi-väliaineena. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää mitä tahansa 10 114913 mietoa sitoutunutta öljyä, mukaan lukien synteettiset mono-tai diglyseridit. Lisäksi rasvahapoilla, kuten öljyhapolla, on käyttöä injektoitavien aineiden valmistuksessa.
Kaavan XXXVI mukaiset yhdisteet voidaan myös antaa pe-5 räpuikkojen muodossa lääkkeen rektaalista antamista varten. Nämä koostumukset voidaan valmistaa sekoittamalla lääke sopivan ärsyttämättömän täyteaineen kanssa, joka on kiinteä tavallisissa lämpötiloissa, mutta nestemäinen peräsuolen lämpötilassa ja siten sulaa peräsuolessa, jolloin lääke vapautuu. io Tällaisia aineita ovat kaakaovoi ja polyetyleeniglykolit.
Paikallista käyttöä varten käytetään voiteita, salvoja, hyytelöitä, liuoksia tai suspensioita, jne., jotka sisältävät kaavan XXXVI mukaista yhdistettä. (Tämän hakemuksen tarkoituksiin paikallinen käyttö käsittää suuvedet ja kur-15 lausvedet.)
Annostustasot, jotka ovat suuruusluokkaa noin 0,01 mg - noin 140 mg/kg kehon painosta vuorokaudessa, ovat käyttökelpoisia edellä ilmoitettujen tilojen hoidossa, tai vaihtoehtoisesti noin 0,5 mg - noin 7 g potilasta kohti vuorokaudessa.
20 Esimerkiksi tulehdusta voidaan tehokkaasti hoitaa antamalla noin 0,01 - 50 mg yhdistettä kilogrammaa kohti kehon painosta : . vuorokaudessa tai vaihtoehtoisesti noin 0,5 mg - noin 3,5 g ,. : potilasta kohti vuorokaudessa, edullisesti 2,5 mg - 1 g poti- » · : _ lasta kohti vuorokaudessa.
i 25 Aktiivisen aineosan määrä, joka voidaan yhdistää kan- ’ ; taja-aineiden kanssa yksittäisen annostusmuodon aikaan saamiseksi, riippuu hoidettavasta potilaasta ja kyseessä ole-vasta antotavasta. Esimerkiksi ihmisille oraaliseen antamiseen tarkoitettu formulaatio voi sisältää 0,5 mg - 5 g aktiivista 30 ainetta seostettuna kantaja-aineen tarkoituksenmukaisen ja so- ; pivan määrän kanssa, joka vaihtelee noin 5 %:sta noin 95 %:iin » > * . kokonaiskoostumuksesta. Annostusyksikkömuodot sisältävät yleensä noin 1 mg - noin 500 mg aktiivista aineosaa, tavaili- * » ’·;** sesti 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, : : : 35 600 g, 800 mg tai 1 000 mg.
On kuitenkin ymmärrettävä, että spesifinen annostaso mille tahansa tietylle potilaalle riippuu erilaisista tekijöistä, joita ovat ikä, kehon paino, yleinen terveydentila, 114913 11 sukupuoli, ruokavalio, antoaika, antotapa, erittyrnisnopeus, lääkeyhdistelmä ja kyseessä olevan hoidettavan sairauden vakavuus .
Synteesimenetelmät 5 Tämän keksinnön mukaisesti yhdisteet voidaan valmistaa seuraavien menetelmien mukaisesti.
Menetelmä I (lähtöaineen valmistus)
Sopivasti substituoitu aryylibromimetyyliketoni saate-io taan reagoimaan sopivasti substituoidun aryylietikkahapon kanssa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnä ollessa ja sitten käsitellään 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenillä (DBU:lla), jolloin saadaan joko laktoni XXXIII tai XXXV.
15 Menetelmä I
R1 R1 Aj 20 [Λ r2^co2h s™- r2~V/
Br\A0 r° o :::: 25 xxxii xxxm ·;·! ·...· I o
f|) |J
30 T
‘· J Emäs R^'^v'^ . ho2ct \-o xxxiv xxxv > : : 35 * · * · (R2 on mono- tai disubstituoitu fenyyli tai mono- tai di-substituoitu heteroaryyli) 114913 12
Menetelmä J:
Joko laktonit XXXIII tai XXXV, jotka ovat liuotti-messa, kuten THF:ssa, saatetaan reagoimaan pelkistimen, kuten di-isobutyylialumiinihydridin tai litiumboorihydridin, kanssa 5 -78 °C:ssa, jolloin saadaan furaani XXXVI.
Menetelmä J
R1
10 ^111 1. DIBAL-H IM
tai _ U Λ
XXXV
2·H*
15 XXXVI
Kaavan XXXIII
20 R1
ifS
XXXIII
i 25 y-o
O
mukainen yhdiste voidaan valmistaa menetelmässä, jossa: (a) yhdiste, jolla on kaava XXXII' 30 < □ 1 . *: I xxxii'
saatetaan reagoimaan orgaanisessa liuottimessa bromireagenssin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava XXXII
i3 114913 Ψ
I XXXII
φ 5 Br^A0 Tämän selityksen tarkoituksiin orgaaninen liuotin määritellään siten, että se käsittää näihin kuitenkaan rajoittumatta metyleenikloridin, kloroformin, hiilitetrakloridin ja io etikkahapon. Samalla tavalla bromireagenssi määritellään siten, että se käsittää näihin kuitenkaan rajoittumatta bromin, pyridiniumperbromidivetybromidin, CuBr2:n ja N- bromisukkinimidin.
(a2) Yhdiste, jolla on kaava XXXII, saatetaan reals goimaan ei-vesipitoisessa polaarisessa liuottimessa yhdisteen kanssa, jolla on kaava r2^co2h 20 emäksen läsnä ollessa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava A ^ K ” Λλγ-
O
(a3) kaavan A mukaista yhdistettä käsitellään ei-vesipitoisessa polaarisessa liuottimessa vahvalla emäksellä, · 30 jolloin saadaan kaavan XXXIII mukainen yhdiste.
Tämän selityksen tarkoituksiin ei-vesipitoinen po-,* , laarinen liuotin määritellään siten, että se käsittää näihin kuitenkaan rajoittumatta asetonitriilin, propionitriilin, ase- ' » '·;* tönin, 2-butanonin ja tetrahydrofuraanin. Samalla tavalla emäs ; 35 määritellään siten, että se käsittää näihin kuitenkaan rajoit- tumatta tri-Ci-3-alkyyliamiinin, kuten trietyyliamiinin. Lisäksi vahva emäs määritellään siten, että se käsittää näihin kuitenkaan rajoittumatta amidiinin, guanidiinin, litiumdi- 114913 14
isopropyyliamidin ja kalium-bis-(trimetyylisilyyli)amidin. Vaihtoehdossa yhdiste, jolla on kaava XXXIII
R1 5 r5^ xxxiii v*°
io O
voidaan valmistaa menetelmässä, jossa:
(bl) asetyleeniyhdiste, jolla on kaava XLVIII
15 r-^ XLVIII
1r—i \—c=c-r! 20 saatetaan reagoimaan hiilimonoksidin ja veden kanssa sopivan katalyytin läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava XXXIII ja XXXV.
t t : : 25 D ?2 xxxv Ό :· 30 Tämän selityksen tarkoituksiin sopivia katalyyttejä ; ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta Ru4(CO)i2, Co2(CO)8 tai ,·, PdCl2 vesipitoisessa THF:ssa tai asetonissa, asetonitriilissä, • t ; bentseenissä, tolueenissa, metyylialkoholissa tai etyylialko- holissa.
; 35 Toisessa vaihtoehdossa yhdiste, jolla on kaava XXXIII
* · # » · is 114913 R1 0 5 R2V? yo o/
voidaan valmistaa menetelmässä, jossa: io (cl) yhdiste, jolla on kaava LIU
SCHg
JL LIU
15 iT
yo o 20 saatetaan reagoimaan kaavan (HO)2BR2:n mukaisen reagenssin kanssa vesipitoisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolu-eenissa, THF:ssa, MeOH:ssa, DME:ssa tai EtOHrssa, ja sopivan : palladiumkatalyytin läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste,
jolla on kaava LV
25 SCH3 ; |( η lv ;· 30 * λ ' :: V-o o :a • · (c2) kaavan LV mukainen yhdiste hapetetaan, jolloin » ;·* saadaan kaavan XXXIII mukainen yhdiste.
35 Tämän selityksen tarkoituksiin katalyytti määritellään '·,· siten, että se käsittää näihin kuitenkaan rajoittumatta palla- diumkatalyytit. Samalla tavalla liuottimen tarkoitetaan käsittävän näihin kuitenkaan rajoittumatta bentseenin, tolueenin, 114913 16 THF:n, MeOHrn, DME:n tai EtOH:n.
Kaikissa menetelmävaihtoehdoissa Ri ja R2 ovat edellä yksityiskohtaisen kuvauksen osassa ja kaavan XXXVI mukaisia yhdisteitä koskevissa patenttivaatimuksissa määritellyt.
5 Esimerkkiyhdisteet
Taulukossa I valaistaan kaavan XXXVI ja XXXIII mukaisia yhdisteitä. Kaavan XXXIII yhdisteet (esimerkit 9 ja 10) ovat lähtöaineita keksinnön mukaisessa menetelmässä.
io Taulukko I
Esimerkki Menetelmä 15 9 * ^^S02Me
o tJF
o10 ‘ ^^S02NH2
(ΟγΝ 11 J
f ^So2Me » 114913 17
Kokeeet biologisen aktiivisuuden määrittämistä varten
Kaavan XXXVI mukaiset yhdisteet voidaan tutkia käyttäen seuraavia kokeita niiden syklo-oksigenaasi-2:a inhiboivan 5 aktiivisuuden määrittämiseksi.
Syklo-oksigenaasiaktiivisuuden inhibitio
Yhdisteet tutkittiin syklo-oksigenaasiaktiivisuuden inhibiittoreina kokosolu- ja mikrosomaalisissa syklo-oksi-genaasikokeissa. Nissä molemmissa kokeissa mitattiin pros-io taglandiini-E2 :n (PGE2:n) synteesiä vasteessa arakidonihapolle käyttäen radioimmunoanalyysiä. Solut, joita käytettiin ko-kosolukokeisiin ja joista valmistettiin mikrosomit mikrosomaa-lisia kokeita varten, olivat ihmisen luukasvain 143 -soluja (jotka spesifisesti ilmentävät syklo-oksigenaasi-2:a) ja ihmi-15 sen U-937-soluja (jotka spesifisesti ilmentävät syklo-oksigenaasi-1:ä). Näissä kokeissa 100 %:n aktiivisuus määritellään ilman arakidonaatin lisäystä tapahtuvan prostaglandii-ni-E2:n synteesin ja arakidonaattilisäyksen kanssa tapahtuvan prostaglandiini-E2:n synteesin välisenä erona. IC5o-arvot ku-20 vaavat oletetun inhibiittorin pitoisuutta, joka vaaditaan palauttamaan PGE2-synteesin 50-%risesti verrattuna inhiboi-mattomana kontrollina saatuun. Esimerkkitulokset on esitetty • taulukossa II.
• ·
Edustava rotankäpäläödeemakoemenettely ; ; 25 Koiraspuolisia Sprague-Dawley-rottia (150 - 200 g) pi- ' dettiin paastolla yön yli ja niille annettiin po joko vehikke- •li· ' * liä (5 % tween 80 ra tai 1 % methocelrä) tai koeyhdistettä klo 9-10. Yhden tunnin kuluttua piirrettiin viiva käyttäen pysyvää merkintäainetta toisen takakäpälän nilkan yläpuolen tasol- 30 le käpälän tarkkailtavan alueen määrittämiseksi. Käpälän tila- vuus (V0h) mitattiin käyttäen plethysmometriä (Ugo-Basile, , Italia) veden syrjäyttämisen periaatteen avulla. Sen jälkeen eläimiin injektoitiin jalkapohjaan 50 μΐ l-%rista karragenaa-
» I
nin suolaliuosta (FMC Corp., Maine) käpälään käyttäen insulii-: 35 niruiskua, jossa oli neula numero (gauge) 25 (so. 500 pg kar- :‘.tj ragenaania käpälää kohti) . Kolmen tunnin kuluttua käpälän ti lavuus (V3h) mitattiin ja laskettiin käpälän tilavuuden kasvut (V3h - V0h) - Eläimet tapettiin C02-afyksioinnilla ja arvioitiin 114913 18 mahavaurioiden puuttuminen tai läsnäolo. Mahapistemäärät ilmoitettiin kokonaisvaurioiden summana millimetreinä. Käpälä-ödeema tuloksia verrattiin vehikkelikontrolliryhmään ja laskettiin inhibition prosentuaalinen osuus pitäen vertailuryhmän 5 arvoja 100 %:na. Koska 60 - 70 %:n maksimi-inhibitio (käpälä-ödeema) saatiin standardi-NSAID-lääkkeillä, ED30-arvoja käytettiin vertailun vuoksi. Kaikki käsittelyryhmät koodattiin tarkkailijan vaikutuksen eliminoimiseksi. Tällä menettelyllä ED30 indometasiinille on 1,0 mg/kg.
10 Taulukko II*
Kokosolut Mikrosomit
Esim. Pit. I COX-2 I COX-1 Μ Plt* I COX-2 I COX-l i __(nM) % inhib. % inhib. (nM) % inhib. % inhib.
11 100 39 100 46 7 15 ---- --- 20 .: * Kokosolukokeessa ibuprofeenin IC50 COX-1:ä kohtaan on 1000 nM ja IC50 COX-2:a kohtaan on 3 000 nM. Samalla tavalla indo-I 25 metasiinin IC50 COX-1:ä kohtaan on 100 nM ja IC50 COX-2:a koh-• taan on 10 nM.
Keksintöä valaistaan nyt seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä, joissa, ellei toisin ole mainittu: 30 (i) kaikki käsittelyt toteutettiin huoneen- tai ympä- ristön lämpötilassa eli lämpötilavälillä 18 - 25 °C; liuotti-. men haihdutus toteutettiin käyttäen kiertohaihdutinta alipai- neessa (600 - 4 000 Pa; 4,5 - 30 mmHg) haudelämpötilan ollessa ’;·* enintään 60 °C; reaktioiden kulkua seurattiin ohutkerroskroma- ; 35 tografian (TLC:n) avulla ja reaktioajat on esitetty ainoastaan valaisemistarkoituksessa; sulamispisteet ovat korjaamattomia ja "d" viittaa hajoamiseen; esitetyt sulamispisteet on saatu kuvatulla tavalla valmistetuille aineille; polymorfismi voi 114913 19 joissakin valmistuksissa johtaa eri sulamispisteet omaavien aineiden erottumiseen; kaikkien lopputuotteiden rakenne ja puhtaus varmistettiin ainakin yhdellä seuraavista menetelmistä: TLC, massaspektrometria, ydinmagneettinen reso- 5 nanssi- (NMR-) spektrometria tai mikroanalyyttiset tulokset; saannot on esitetty ainoastaan valaisemistarkoituksessa; kun NMR-tulokset on esitetty, ne ovat delta- (δ-) arvojen muodossa tärkeimmille diagnostisille protoneille ilmoitettuna miljoonasosina (ppm) sisäisenä standardina toimivan tetra-io metyylisilaanin (TMS:n) suhteen määritettynä 300 MHz:n tai 400 MHz:n taajuudella käyttäen ilmoitettua liuotinta; signaalin muodolle käytetyt tavalliset lyhenteet ovat: s, singletti; d, dupletti; t, tripletti; m, multipletti; br, leveä; jne.; lisäksi "Ar" tarkoittaa aromaattista signaalia; kemiallisilla 15 symboleilla on tavanomaiset merkityksensä; myös seuraavia lyhenteitä on käytetty: v (tilavuus), w (paino), kp. (kiehumispiste), sp. (sulamispiste), 1 (litraa), ml (millilitraa), g (grammaa), mg (milligrammaa), mol (moolia), mmol (milli-moolia) , ekv. (ekvivalenttia).
20 Seuraavilla lyhenteillä on ilmoitetut merkitykset:
Ac = asetyyli . Bn = bent syy li . DBU = 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni DIBAL = di-isobutyylialumiinihydridi [ 25 DMAP = 4-(dimetyyliamino)pyridiini DMF = N,N-dimetyyliformamidi ’ ‘ Et3N = trietyyliamiini LDA = litiumdi-isopropyyliamidi m-CPBA = metaklooriperbentsoehappo ;· 30 MMPP = monoperoksiftaalihappo
;MPPM = monoperoksiftaalihapon magnesiumsuola 6 H2O
, Ms = metaanisulfonyyli = mesyyli = S02Me » · I »
MsO = metaanisulfonaatti = mesylaatti * · NSAID = ei-steroidinen anti-inflammatorinen lääke 35 OXONEr = 2KHS05-KHS04-K2S04 PCC = pyridiniumkloorikromaatti PDC = pyridiniumdikromaatti
Ph = fenyyli 114913 20
Phe = bentseenidiyyli
Pye = pyridiinidiyyli r.t. = huoneenlämpötila ras. = raseeminen 5 SAM = aminosulfonyyli tai sulfonamidi tai SO2NH2 TBAF = tetra-n-butyyliammoniumfluoridi
Th = 2- tax 3-tienyyli TFAA = trifluorietikkahappoanhydridi THF = tetrahydrofuraani 10 Thi = tiofeenidiyyli TLC = ohutkerroskromatografia TMS-CN = trimetyylisilyylisyanidi
Tz = lH(tai 2H)-tetratsol-5-yyli C3H5 = allyyli 15 Alkyyliryhmän lyhenteet
Me = metyyli
Et = etyyli n-Pr = normaali propyyli i-Pr = isopropyyli 20 n-Bu = normaali butyyli i-Bu = isobutyyli , s-Bu = sekundäärinen butyyli : t-Bu = tertiäärinen butyyli ; c-Pr = syklopropyyli ! 25 c-Bu = syklobutyyli ' ; c-Pen = syklopentyyli c-Hex = sykloheksyyli
Esimerkki 9 (lähtöaineen valmistus) 30 3-(4-fluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)fenyyli)- : 2-(5H)-furanoni ‘ . Vaihe 1: 2-bromi-l-(4-(metyylisulfonyyli)fenyyli)- ‘* etanoni *
Liuokseen, jonka muodosti 197 g 4-(metyylitio) ase-; : : 35 tofenonia (viite: JACS, 1952, 74, s. 5475) 700 ml:ssa MeOH:a ja 3500 ml:ssa CH2Cl2:a, lisättiin 881 g MMPP:ä 30 minuutin aikana. Kun reaktioseos oli ollut 3 tuntia huo neenlämpötilassa, se suodatettiin ja suodos pestiin 2 1:11a 21 114913 kylläistä NaHC03:n vesiliuosta ja 1 1:11a suolaliuosta. Vesi-faasia uutettiin edelleen 2 1:11a CH2Cl2:a. Yhdistetyt uutteet kuivattiin Na2S04:lla, väkevöitiin, jolloin saatiin 240 g 4-(metyylisulfonyyli)asetofenonia valkoisena kiinteänä aineena.
5 Jäähdytettyyn (-5 °C) liuokseen, jonka muodosti 174 g 4-(metyylisulfonyyli)asetofenonia 2,5 l:ssa CHCl3:a, lisättiin 20 mg AlCl3:a ja sen jälkeen liuos, jonka muodosti 40 ml Br2:a 300 ml:ssa CHCl3:a. Sen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin 1,5 1:11a vettä ja CHCI3 erotettiin. Vesipitoista kerrosta uutet-10 tiin 1 1:11a EtOAc:a. Yhdistetyt uutteet kuivattiin Na2S04:lla ja väkevöitiin. Raakatuote uudelleenkiteytettiin 50/50-suhtei-sesta EtOAc:n ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 210 g 2-bromi-1-(4-(metyylisulfonyyli)fenyyli)etanonia valkoisena kiinteänä aineena, is Vaihe 2:
Vaiheen 1 tuotteeseen (216 mg) , joka oli liuotettu asetonitriiliin (4 ml), lisättiin Et3N:a (0,26 ml) ja sen jälkeen 4-fluorifenyylietikkahappoa (102 mg) . Kun seos oli ollut 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa, lisättiin 0,23 ml DBU:a. Reak-20 tioseosta sekoitettiin vielä 45 minuuttia ja sitten käsiteltiin 5 ml :11a 1 N HC1:a. Tuote uutettiin EtOAc:lla, kuivattiin Na2SC>4:lla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin flash-; kromatografiällä (40 % EtOAc:a heksaanissa), jolloin saatiin 150 mg otsikon yhdistettä kiinteänä aineena.
I 25 ^-NMR (CD3COCD3) δ 3,15 (3H, s), 5,36 (3H, s), 7,18 (2H, J = ; 8,9 Hz, t) , 7,46 (2H, m), 7,7 (2H, J = 8,65 Hz, d) , 7,97 (2H, : J = 8,68, d).
Esimerkki 10 (lähtöaineen valmistus) 3-(4-fluorifenyyli)-4-(4-(aminosulfonyyli)fenyyli)-2-• ‘ 30 (5H)-furanoni ^-NMR (CD3COCD3) δ 5,34 (2H, s), 6,67 (2H, bd) , 7,18 (2H, m), . 7,46 (2H, m), 7,61 (2H, m), 7,90 (2H, m).
Sp. 187 - 188 °C (d) .
! ♦ * 114913 22
Esimerkki 11 3-(4-fluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)fenyy-li)f uraani
Vaihe 1: 5 Esimerkin 10 tuotteeseen (0,2 g), joka oli THF:ssa (5 ml) ja tolueenissa (3 ml), lisättiin hitaasti -78 °C:ssa DIBAL-liuosta (0,72 ml, 1 M tolueenissa). 15 minuutin kuluttua liuos lämmitettiin 0 °C:seen vielä 15 minuutiksi. Sen jälkeen tämä seos kaadettiin jäähdytettyyn natriumkaliumtartraatin ve-io siliuokseen ja EtOAc:iin. Orgaanista kerrosta sekoitettiin 0,5 tuntia muutaman kamferisulfonihappokiteen kanssa. Sen jälkeen tämä liuos väkevöitiin ja puhdistettiin flash-kromatografiällä, jolloin saatiin otsikon yhdiste.
^-NMR (CDC13) 3,1 (3H, s), 7,02 (2H, J = 8,9, t) , 7,18 (2H, 15 m), 7,4 (2H, J = 8,8 Hz, d), 7,58 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,85 (2H, J = 8,8 Hz, d).
Esimerkki 55 (lähtöaineen valmistus) 3- (fenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)fenyyli)-2-(5H)-furanoni 20 20 ml:n lasiampulliin lisätään 1 g 2-(4-(metyyli sulfonyyli) fenyyli)fenyyliasetyleeniä, 20 mg Rh4(C0)i2:a, 1,5 g . Et3N:a, 10 ml THF:a, 1 ml vettä typpiatmosfäärissä ja ampulli pannaan 100 ml:n ruostumatonta terästä olevaan autoklaaviin. Reaktiosysteemiä huuhdotaan kolme kertaa CO:11a, sitten saate-25 taan huoneenlämpötilassa 100 atm:n (10 133 kPa:n) alku-CO-'· · paineeseen. Reaktio toteutetaan 100 °C:ssa 5 tunnin aikana.
* ’ Sen jälkeen liuos laimennetaan 50 ml :11a bentseeniä ja pestään suolaliuoksella, 1 N HCl:lla. Bentseeniliuos kuivataan Na2S04:lla ja väkevöidään. Raakatuotteet erotetaan pylväskro-·· 30 matografiällä silikageelillä eluoiden 2:1-suhteisella EtOAc:n ja heksaanin seoksella, jolloin saadaan otsikon yhdiste ja sen .* . alueisomeeri.
; Esimerkki 56 (lähtöaineen valmistus) '*··' 3- (fenyyli) -4- (4- (metyylisulfonyyli) fenyyli) -2- (5H) - i! :*: 35 furanoni
Vaihe 1: 2-trimetyylisilyylioksi-4-(4-(metyylitio)- fenyyli)-3,4-dihydrofuraani
Liuokseen, jonka muodostaa 3,86 g (19 mmol) 4-bro- 114913 23 mitioanisolia 90 ml:ssa Et20:a, joka on jäähdytetty -78 °C:seen, lisätään 22 ml t-BuLi:n 1,7 M liuosta pentaanissa (38 mmol) tipoittain. Reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia -78 °C:ssa ja lisätään 3,8 g Cul:a ja reaktioseoksen annetaan 5 lämmetä -40 °C:seen 30 minuutin aikana. Lisätään liuos, jonka muodostaa 1,7 g 2-(5H)-furanonia 10 ml:ssa THF:a. Sekoitetaan 1 tunti, minkä jälkeen lisätään tipoittain 2 ml juuri tislattua TMSCl:a. Sen jälkeen reaktioseosta käsitellään 2 ml:11a Et3N:a ja 50 ml:lla kyll. NaHC03:a ja uutetaan 100 ml:lla eet-io teriä. Eetterikerros kuivataan Na2SC>4:lla ja väkevöidään raa-katuotteena olevaksi otsikon yhdisteeksi, joka käytetään seu-raavassa vaiheessa ilman jatkopuhdistusta.
Vaihe 2: 4-(4-(metyylitio)fenyyli)-2-(5H)-furanoni
Liuokseen, jonka muodostaa 4 g Pd(OAc)2=a 100 mlrssa is asetonitriiliä, lisätään tipoittain vaiheen 1 raakatuote (5 g) käyttäen typpeä suojakaasuna huoneenlämpötilassa. Kun seos on ollut 10 tuntia huoneenlämpötilassa, se kondensoidaan alipaineessa ja jäännös puhdistetaan flash-kromatografiällä silika-geelillä eluoiden 2:1-suhteisella heksaanin ja EtOAcrn seok-20 sella, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Vaihe 3: 3-jodi-4-(4-(metyylitio)fenyyli)-2-(5H)- furanoni . Liuokseen, jonka muodostaa 3 g vaiheen 2 tuotetta 30 mlrssa pyridiiniä, lisätään 8,7 g I2:a. Seosta sekoitetaan 24 j 25 tuntia ja sitten laimennetaan 200 ml:11a eetteriä, pestään 100 : ml :11a 5 N HCl:a ja 50 mlrlla 5 N Na2S203:a. Eetterikerros kui- * vataan Na2S04:lla ja väkevöidään, jolloin saadaan otsikon yh- : diste.
Vaihe 4: 3-(fenyyli)-4-(4-(metyylitio)fenyyli)-2-(5H)- 30 furanoni
Seosta, jonka muodostavat 4 g vaiheen 3 tuotetta, 3,7 g PhB(OH)2:a, 0,4 g Ph3As:a, 0,4 g PdCl2 (PhCN) 2 ra 100 mlrssa [· bentseeniä ja 15 mlrssa 2 N NaOHra, refluksoidaan 6 tuntia.
Sen jälkeen lisätään eetteriä (200 ml) ja seos pestään 100 35 mlrlla kylläistä NaHC03:a. Orgaaninen kerros kuivataan j MgS04:lla ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan flash- kromatograf iällä silikageelillä eluoiden 4:1-suhteisella heksaanin ja EtOAcrn seoksella, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
114913 24
Vaihe 5: 3-(fenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)fenyyli)- 2-(5H)-furanoni
Liuokseen, jonka muodostaa 3 g vaiheen 4 tuotetta 80 ml:ssa 10:1-suhteista CH2Cl2:n ja MeOH:n seosta, lisätään 5,5 5 g MPPM:ä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sitten laimennetaan 100 ml :11a 1:1-suhteista heksaanin ja EtOAcm seosta. Suodatetaan ja väkevöidään, minkä jälkeen jäännös puhdistetaan flash-kromatografiällä eluoiden 2:1-suhteisella EtOAc:n ja heksaanin seoksella, jolloin saadaan ίο otsikon tuote.
‘ * » * *

Claims (4)

114913
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5 furaanijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R1 10 ifi XXXVI 15 jossa R1 on S(0)2CH3 tai S(0)2NH2, ja R2 on fenyyli tai fenyyli joka on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, joka on fluori, kloori tai bromi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on . 20 ; R1 jL xxxiii 25 \ ‘ \~o o ; jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavan XXXVI . ’ ; yhteydessä, saatetaan reagoimaan pelkistimen kanssa ja ·*, 30 hapotetaan. t I
;* ; 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan XXXVI mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi jossa R1 tarkoittaa samaa kuin vaatimuksessa 1 ja R2 on fenyyli tai fenyyli joka 114913 on monosubstituoitu halogeenilla, joka on fluori, kloori tai bromi.
3. Yhdisteet, joiden kaava on 5 R1 10 .X f XXXIII r2vS y° 15 0 jossa R1 on S(0)2CH3 tai S(0)2NH2, ja 20 R2 on fenyyli tai fenyyli joka on mono- tai disubstituoitu ; halogeenilla, joka on fluori, kloori tai bromi.
« : 4. Patenttivaatimuksen 3, kaavan XXXIII mukaiset yhdisteet, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin vaatimuksessa 3 ja R2 on 25 fenyyli tai fenyyli joka on monosubstituoitu halogeenilla, joka on fluori, kloori tai bromi. .* » t I I · ' f * f » · 114913
FI20012510A 1993-06-24 2001-12-19 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen lähtöaine FI114913B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8219693A 1993-06-24 1993-06-24
US8219693 1993-06-24
US17946794 1994-01-10
US08/179,467 US5474995A (en) 1993-06-24 1994-01-10 Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
PCT/CA1994/000318 WO1995000501A2 (en) 1993-06-24 1994-06-09 Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors
CA9400318 1994-06-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI20012510A FI20012510A (fi) 2001-12-19
FI114913B true FI114913B (fi) 2005-01-31

Family

ID=26767192

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI956119A FI112222B (fi) 1993-06-24 1995-12-19 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi
FI20012510A FI114913B (fi) 1993-06-24 2001-12-19 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen lähtöaine

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI956119A FI112222B (fi) 1993-06-24 1995-12-19 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (36)

Country Link
US (5) US5474995A (fi)
EP (4) EP0754687A1 (fi)
JP (1) JP2977137B2 (fi)
KR (1) KR100215358B1 (fi)
CN (2) CN1058008C (fi)
AT (1) ATE165825T1 (fi)
AU (1) AU6967494A (fi)
BG (1) BG63161B1 (fi)
BR (1) BR9406979A (fi)
CA (5) CA2364039A1 (fi)
CY (1) CY2098B1 (fi)
CZ (1) CZ288175B6 (fi)
DE (1) DE69410092T2 (fi)
DK (1) DK0705254T3 (fi)
ES (1) ES2115237T3 (fi)
FI (2) FI112222B (fi)
HK (1) HK1027474A1 (fi)
HR (1) HRP940373A2 (fi)
HU (1) HU227913B1 (fi)
IL (3) IL123002A (fi)
LV (1) LV12209B (fi)
MX (1) MX9404749A (fi)
NO (1) NO307253B1 (fi)
NZ (1) NZ267386A (fi)
PL (1) PL178203B1 (fi)
RO (1) RO115354B1 (fi)
RU (1) RU2131423C1 (fi)
SA (1) SA94150039B1 (fi)
SG (1) SG52703A1 (fi)
SI (1) SI0705254T1 (fi)
SK (1) SK284114B6 (fi)
TW (1) TW326042B (fi)
UA (1) UA48939C2 (fi)
WO (1) WO1995000501A2 (fi)
YU (1) YU49053B (fi)
ZA (1) ZA944501B (fi)

Families Citing this family (469)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663180A (en) * 1983-10-29 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Substituted cyclopentenes for the treatment of inflammation
US6492413B2 (en) * 1993-01-15 2002-12-10 G.D. Searle & Co. 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
CA2297592A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
GB9420616D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Merck Sharp & Dohme Method, compositions and use
US6090834A (en) * 1993-05-21 2000-07-18 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
GB9602877D0 (en) * 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
CA2180651A1 (en) * 1994-01-10 1995-07-13 Yves Ducharme Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
JPH10504542A (ja) * 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US6426360B1 (en) * 1994-07-28 2002-07-30 G D Searle & Co. 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6239172B1 (en) * 1997-04-10 2001-05-29 Nitrosystems, Inc. Formulations for treating disease and methods of using same
GB2294879A (en) * 1994-10-19 1996-05-15 Merck & Co Inc Cylcooxygenase-2 Inhibitors
JPH10507765A (ja) * 1994-10-27 1998-07-28 メルク フロスト カナダ インコーポレーテツド シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用なスチルベン誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
ES2191069T3 (es) * 1994-12-21 2003-09-01 Merck Frosst Canada Inc Diaril-2-(5h)-furanonas como inhibidores de cox-2.
PL185510B1 (pl) * 1995-02-13 2003-05-30 Searle & Co Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5691374A (en) * 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
AU5886296A (en) 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6156776A (en) * 1995-06-08 2000-12-05 Yu; Dingwei Tim Diaryl substituted thiazoles useful in the treatment of fungal infections
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
CA2224563A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
US6136839A (en) * 1995-06-12 2000-10-24 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US5968974A (en) * 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5786515A (en) * 1995-09-15 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Synthesis of α-chloro or fluoro ketones
AU6981996A (en) * 1995-09-27 1997-04-17 Merck Frosst Canada Inc. Compositions for treating inflammation containing certain prostaglandins and a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
UA57002C2 (uk) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
JP2000510816A (ja) * 1995-10-17 2000-08-22 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ−２の検出法
CA2234642C (en) * 1995-10-30 2005-07-26 Merck Frosst Canada Inc. 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6222048B1 (en) * 1995-12-18 2001-04-24 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors
DK1193265T3 (da) * 1996-01-26 2007-02-19 Searle Llc Fremgangsmåde til fremstilling af 4-2-(aryl eller heterocyclo)-1H-imidazol-1-yl-benzensulfonamider
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
AU710675B2 (en) * 1996-02-01 1999-09-30 Merck Frosst Canada Ltd. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
DE69703791T2 (de) * 1996-02-01 2001-06-21 Merck Frosst Canada & Co., Halifax Diphenylstibene als prodrugs zu cox-2-inhibitoren
US5733909A (en) * 1996-02-01 1998-03-31 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
JP2000504723A (ja) 1996-02-13 2000-04-18 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ―２阻害剤および５―リポキシゲナーゼ阻害剤投与の免疫抑制効果
ES2243978T3 (es) 1996-02-13 2005-12-01 G.D. SEARLE &amp; CO. Composiciones que comprenden un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un antagonista del receptor de leucotrieno b4.
ATE223732T1 (de) 1996-02-13 2002-09-15 Searle & Co Arzneimittelkombinationen mit immunosuppressiven wirkungen welche cyclooxygenase-2 inhibitoren und leukotrien lta4 hydrase-inhibitoren enthalten
CN1255396C (zh) * 1996-03-18 2006-05-10 卫材株式会社 含有稠环的羧酸衍生物
AU706518B2 (en) * 1996-03-29 1999-06-17 Merck Frosst Canada & Co. Bisarylcyclobutene derivates as cyclooxygenase inhibitors
FR2747123B1 (fr) * 1996-04-04 1998-06-26 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylidene tetrahydrofurane, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5807873A (en) * 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
US6180651B1 (en) * 1996-04-04 2001-01-30 Bristol-Myers Squibb Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
SI22713B (sl) * 1996-04-12 2009-12-31 Searle & Co Substituirani benzensulfonamidni derivati kot predzdravila COX-2 inhibitorjev
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
WO1997040012A1 (en) * 1996-04-23 1997-10-30 Merck Frosst Canada Inc. Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
WO1997044027A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
SK284330B6 (sk) * 1996-05-17 2005-01-03 Merck & Co., Inc. Použitie 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanónu
AU775030B2 (en) * 1996-05-17 2004-07-15 Merck Frosst Company Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
HRP970289A2 (en) * 1996-05-31 1998-04-30 Merck & Co Inc Process for preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US6677364B2 (en) 1998-04-20 2004-01-13 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
DE69733135T2 (de) * 1996-06-10 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Substituierte imidazole mit cytokinin-inhibirender wirkung
GB9615867D0 (en) * 1996-07-03 1996-09-11 Merck & Co Inc Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
TR199900298T2 (xx) * 1996-08-14 1999-05-21 G.D. Searle &Co. 4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il) BenzenS�lfonamidin kristal halinde bi�imi.
US6586458B1 (en) * 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US5939069A (en) * 1996-08-23 1999-08-17 University Of Florida Materials and methods for detection and treatment of immune system dysfunctions
FR2753449B1 (fr) * 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
EP0932402B1 (en) 1996-10-15 2004-07-21 G.D. Searle LLC Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5985930A (en) 1996-11-21 1999-11-16 Pasinetti; Giulio M. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide
AU5377698A (en) * 1996-12-10 1998-07-03 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
ES2201466T3 (es) * 1997-03-14 2004-03-16 MERCK FROSST CANADA &amp; CO. `(metilsulfonil)fenil-2-(5h)-furanonas con enlace con oxigeno como inhibidores de cox-2`.
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
WO1998041511A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Merck Frosst Canada & Co. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6307047B1 (en) * 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
ES2231757T3 (es) 1997-09-05 2005-05-16 Glaxo Group Limited Composiciones farmaceutica que comprenden derivados de 2,3-diaril-pirazolo (1,5-b) piridazina.
ES2239402T3 (es) * 1997-09-12 2005-09-16 MERCK FROSST CANADA &amp; CO. 2-aminopiridinas como inhibidores de ciclooxigenasa-2.
US6004950A (en) * 1997-09-12 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6034089A (en) * 1997-10-03 2000-03-07 Merck & Co., Inc. Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors
US6020339A (en) * 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6080876A (en) * 1997-10-29 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
EP1028951A1 (en) * 1997-10-30 2000-08-23 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5h)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
EP1027048A2 (en) * 1997-10-31 2000-08-16 G.D. Searle & Co. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors against premature labor
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
AU1703799A (en) * 1997-12-17 1999-07-05 Cornell Research Foundation Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
RU2241458C2 (ru) 1997-12-22 2004-12-10 Эро-Селтик, С.А. Комбинации агонист/антагонист опиоида
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
FR2775477B1 (fr) * 1998-02-27 2000-05-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene heterocycliques, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
CA2339140A1 (en) * 1998-08-31 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Method of treating neurodegenerative diseases
DE19842833B4 (de) 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
JP2002528435A (ja) * 1998-10-27 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メチルチオフェニルヒドロキシケトンの合成
ES2234324T3 (es) * 1998-11-02 2005-06-16 MERCK &amp; CO., INC. Combinaciones de un agonista 5ht1b/1d y un inhibidor selectivo de cox-2 para el tratamiento de la migraña.
BR9915011A (pt) 1998-11-03 2001-08-07 Glaxo Group Ltd Compostos, método para a preparação dos mesmos, composição farmacêutica, métodos de tratamento de um indivìduo humano ou animal sofrendo de uma condição que é mediada pela inibição seletiva de cox-2 e sofrendo de um distúrbio inflamatório, e, uso de um composto
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6155267A (en) * 1998-12-31 2000-12-05 Medtronic, Inc. Implantable medical device monitoring method and system regarding same
ATE425749T1 (de) * 1999-01-27 2009-04-15 Cornell Res Foundation Inc Behandlung von mit her-2/neu-uberexprimierung einhergehendem krebs
EP1157025B1 (en) 1999-02-27 2004-03-10 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridines
US6277873B1 (en) 1999-03-25 2001-08-21 Dingwei Tim Yu Oxadiazole antifungal agents
SK286314B6 (en) * 1999-04-14 2008-07-07 Pacific Corp 4,5-Diaryl-3(2H)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
KR20010094161A (ko) * 2000-04-04 2001-10-31 서경배 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
IL136025A0 (en) * 1999-05-14 2001-05-20 Pfizer Prod Inc Combination therapy for the treatment of migraine
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
US6066667A (en) * 1999-08-17 2000-05-23 Ashbrook; Charles D. Substituted furanones, compositions and antiarthritic use
AU6976400A (en) * 1999-09-08 2001-04-10 Merck Frosst Canada & Co. 1,2,3-thiadiazoles and their use as cox-2 inhibitors
EP1216037A2 (en) * 1999-09-21 2002-06-26 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents
ATE432269T1 (de) 1999-10-08 2009-06-15 Merial Sas Polymorphe form b von 3-(cyclopropylmethoxy)-4- 4-(methylsulfonyl)phe yl -5,5-dimethyl-5h-furan-2- on
EP1099695A1 (en) * 1999-11-09 2001-05-16 Laboratoire Theramex S.A. 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
ES2200787T3 (es) 1999-12-03 2004-03-16 Pfizer Products Inc. Derivados de acetileno como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
DE60001623T2 (de) 1999-12-03 2003-12-18 Pfizer Products Inc., Groton Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur Verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes Mittel
AP2002002532A0 (en) 1999-12-03 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as ant-inflammatory/analgesic agents.
DK1104759T3 (da) 1999-12-03 2004-01-26 Pfizer Prod Inc Heteroarylphenylpyrazolforbindelser som antiinflammatoriske/analgetiske midler
OA11831A (en) * 1999-12-08 2005-08-23 Pharmacia Corp Polymorphic crystalline forms of celecoxib.
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
PL351944A1 (en) * 1999-12-08 2003-07-14 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
GB9930358D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
NZ519781A (en) * 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
DE10001166A1 (de) 2000-01-13 2001-07-19 Merckle Gmbh Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung
ES2328446T5 (es) 2000-02-04 2014-02-27 Children's Hospital Research Foundation Uso de lipasa ácida lisosomal para tratar la aterosclerosis y enfermedades asociadas
DK2092936T3 (da) 2000-02-08 2013-06-17 Euro Celtique Sa Orale opioid-agonist-formuleringer sikret mod forfalskning
ES2312413T3 (es) 2000-02-08 2009-03-01 Euro-Celtique S.A. Composiciones de liberacion controlada que contienen un agonista y antagonista de opioide.
AU2001253749A1 (en) 2000-04-25 2001-11-07 Pharmacia Corporation 2-fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH &amp; CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
CA2412651A1 (en) * 2000-05-22 2001-11-29 Dr. Reddy's Research Foundation Novel compounds having antiinflammatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2411960C (en) 2000-06-13 2010-10-12 Wyeth Analgesic and anti-inflammatory compositions containing cox-2 inhibitors
US6465509B2 (en) * 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
CA2415577C (en) * 2000-07-20 2010-10-19 Lauras As Use of cox-2 inhibitors for preventing immunodeficiency
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
WO2002017896A2 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Peter Van Patten Combination for the treatment of migraine comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and acetylsalicylic acid
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
AU2001295038A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-V antagonist
DE10057366A1 (de) * 2000-11-18 2002-05-23 Mahle Gmbh Verfahren zur gießtechnischen Herstellung eines Kolbens mit einem gekühlten Ringträger
US6919352B2 (en) 2000-12-15 2005-07-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
ES2243579T3 (es) 2000-12-15 2005-12-01 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazolopirideno.
CA2432642A1 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Subhash P. Khanapure Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
AUPR283801A0 (en) * 2001-02-01 2001-03-01 Australian National University, The Chemical compounds and methods
EP1363669A2 (en) * 2001-02-02 2003-11-26 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
DE10107683A1 (de) 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
DE60201074T2 (de) 2001-03-08 2005-09-15 Smithkline Beecham Corp. Pyrazolopyridinderivate
JP4237497B2 (ja) 2001-03-30 2009-03-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロピリジン類、その調製方法及びその治療用化合物としての使用
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
WO2002083672A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Smithkline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
WO2002088124A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo'1,5-a!pyridine derivatives
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
WO2002089798A2 (en) * 2001-05-04 2002-11-14 Merck & Co., Inc. Method and compositions for treating migraines
ES2361148T3 (es) 2001-05-11 2011-06-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso.
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
OA12613A (en) * 2001-05-31 2006-06-09 Pharmacia Corp Skin-permeable composition comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor a monohydric alcohol.
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
HUP0400266A2 (hu) 2001-06-21 2004-08-30 Smithkline Beecham Corp. Imidazo[1,2-a]piridin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk herpeszvírus-fertőzések megelőzésére vagy kezelésére
DE60204823T2 (de) 2001-07-05 2005-12-29 Pfizer Products Inc., Groton Heterocyclo-alkylsulfonyl Pyrazole als entzündungshemmende/analgetische Mittel
SI1416842T1 (sl) 2001-07-18 2009-06-30 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije oksikodona in naloksona
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
PT1414451E (pt) 2001-08-06 2009-07-31 Euro Celtique Sa Formulações agonistas de opióides com antagonista libertável e sequestrado
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
GB0119477D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
WO2003018575A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
EA200400352A1 (ru) * 2001-09-26 2004-12-30 Фармация Корпорейшн Органолептически приемлемые распадающиеся во рту композиции
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003031446A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Smithkline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
KR100810468B1 (ko) 2001-10-10 2008-03-07 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
KR100824233B1 (ko) * 2001-10-10 2008-04-24 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난3,4-디하이드로-1ｈ-나프탈렌 유도체
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
US20050107404A1 (en) 2001-12-06 2005-05-19 Fraley Mark E. Mitotic kinesin inhibitors
FR2833164B1 (fr) * 2001-12-07 2004-07-16 Oreal Compositions cosmetiques antisolaires a base d'un melange synergique de filtres et utilisations
DE60222465T2 (de) 2001-12-11 2008-06-05 Smithkline Beecham Corp. Pyrazolopyridin-derivate als antiherpesmittel
DE10162120A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Dihydrofuranone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20040082940A1 (en) * 2002-10-22 2004-04-29 Michael Black Dermatological apparatus and method
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US7985771B2 (en) * 2002-01-31 2011-07-26 Monsanto Technology Llc Furanone derivatives
US6667330B2 (en) 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
DE20321531U1 (de) 2002-04-05 2007-11-22 Euro-Celtique S.A. Lagerstabiles pharmazeutisches Präparat, das Oxycodon und Naloxon umfaßt
WO2003084917A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-16 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy) -phenyl) -cyclopent-1-enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
US7329401B2 (en) 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
WO2003088814A2 (en) 2002-04-17 2003-10-30 The Cleveland Clinic Foundation Systemic marker for monitoring anti-inflammatory and antioxidant actions of therapeutic agents
PL373523A1 (en) * 2002-04-22 2005-09-05 Pfizer Products Inc. Indol-2-ones as selective inhibitors of cyclooxygenase-2
GB0210121D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
CA2484897C (en) 2002-05-09 2015-10-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Soluble st2 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target
WO2003095623A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof
KR100804827B1 (ko) * 2002-05-17 2008-02-20 씨제이제일제당 (주) 티아졸리딘-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20030225054A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Jingwu Duan Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents
KR100465455B1 (ko) * 2002-06-24 2005-01-13 씨제이 주식회사 2-티옥소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100478467B1 (ko) 2002-06-24 2005-03-23 씨제이 주식회사 피라졸-3-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US7087630B2 (en) * 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7211598B2 (en) * 2002-06-28 2007-05-01 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrozone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
CA2491479A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
KR100467668B1 (ko) * 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US7235560B2 (en) * 2002-08-19 2007-06-26 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivative as selective COX-2 inhibitors
DE10238045A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
SI1551372T1 (en) 2002-09-20 2018-08-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES
US8303511B2 (en) * 2002-09-26 2012-11-06 Pacesetter, Inc. Implantable pressure transducer system optimized for reduced thrombosis effect
EP1546148A1 (en) 2002-10-03 2005-06-29 SmithKline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
DE60335957D1 (de) * 2002-10-08 2011-03-17 Rinat Neuroscience Corp Verfahren zur behandlung von postoperativen schmerzen durch verabreichung eines antikörpers gegen nervenwachstumsfaktor und diesen enthaltende zusammensetzungen
US7255860B2 (en) 2002-10-08 2007-08-14 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
AU2003284981B2 (en) * 2002-10-30 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
GB0225548D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003283096A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-07 Merck Frosst Canada And Co. Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
AU2003291757A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
KR100470075B1 (ko) 2002-11-21 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
KR100491317B1 (ko) 2002-11-26 2005-05-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100470076B1 (ko) 2002-11-27 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
PT1572173E (pt) 2002-12-13 2010-05-10 Warner Lambert Co Ligando alfa-2-delta para tratar sintomas do tracto urinário inferior
JP2006512367A (ja) * 2002-12-19 2006-04-13 ファルマシア・コーポレーション シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を抗ウイルス剤と組み合わせて使用する、ヘルペス・ウイルス感染症の治療の方法及び組成物
US20040171664A1 (en) * 2002-12-20 2004-09-02 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
ES2215474B1 (es) * 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
ES2697876T3 (es) * 2002-12-24 2019-01-29 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos anti-NGF y procedimientos de uso de los mismos
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
ATE546134T1 (de) * 2002-12-26 2012-03-15 Pozen Inc Mehrschichtige dosierformen enthaltend naproxen und triptane
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20070265606A1 (en) * 2003-02-14 2007-11-15 Reliant Technologies, Inc. Method and Apparatus for Fractional Light-based Treatment of Obstructive Sleep Apnea
KR20050111598A (ko) 2003-02-19 2005-11-25 리나트 뉴로사이언스 코퍼레이션 신경 성장 인자 길항제 및 ｎｓａｉｄ를 투여함으로써통증을 치료하는 방법 및 그것을 함유하는 조성물
JP2006520779A (ja) * 2003-03-20 2006-09-14 ファルマシア コーポレイション 抗炎症薬の分散性処方物
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US20060135506A1 (en) * 2003-04-22 2006-06-22 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093814A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
EA009646B1 (ru) 2003-05-30 2008-02-28 Рэнбакси Лабораториз Лтд. Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
BRPI0410807A (pt) * 2003-06-06 2006-06-27 Glaxo Group Ltd composição farmacêutica, e, método pata tratar um mamìfero sofrendo de ou susceptìvel a condições associadas com dor cefálica
EP1638573A4 (en) * 2003-06-20 2009-12-02 Merck & Co Inc USE OF SELECTIVE CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ENDOMETRIOSIS
JP2007522084A (ja) * 2003-06-24 2007-08-09 ファルマシア・コーポレーション 悪心を伴う片頭痛の治療
US20050101597A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-12 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitior and a non-NMDA glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
AU2004266705A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1668008A4 (en) * 2003-08-28 2009-02-25 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED DIETETIC COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND APPLICATION METHODS
AU2004315596B2 (en) 2003-08-29 2011-11-24 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis
US20050113409A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
EP1663229B1 (en) 2003-09-25 2010-04-14 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0323581D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0323584D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2860792B1 (fr) 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US20050100594A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nilendu Sen Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor
JP4864719B2 (ja) * 2003-11-26 2012-02-01 ファイザー・プロダクツ・インク Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体
JP4625812B2 (ja) 2003-12-05 2011-02-02 ザ クリーブランド クリニック ファウンデーション 心臓血管疾患に対するリスクマーカー
US7070816B2 (en) * 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
US7067159B2 (en) * 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
WO2005070006A2 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
US20050203081A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-15 Jinbo Lee Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
TW200602337A (en) * 2004-02-25 2006-01-16 Wyeth Corp Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
AU2005243247B2 (en) * 2004-04-07 2012-03-01 Regents Of The University Of Minnesota Methods for treating bone cancer pain by administering a nerve growth factor antagonist
EP1742932A1 (en) * 2004-04-28 2007-01-17 Pfizer Limited 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
GB0410121D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US20080138282A1 (en) * 2004-06-03 2008-06-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Radiolabeled Arylsulfonyl Compounds and Uses Thereof
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
PT1765292T (pt) 2004-06-12 2017-12-29 Collegium Pharmaceutical Inc Formulações de fármacos dissuasoras de abuso
CN1980938B (zh) 2004-07-01 2010-11-03 默沙东公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
AU2005266088A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Pharmacia Corporation Compositions for treatment of inflammation and pain using a combination of a COX-2 selective inhibitor and a LTB4 receptor antagonist
EP2494992A1 (en) 2004-08-24 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases or conditions in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
US7622142B2 (en) * 2004-09-14 2009-11-24 New Chapter Inc. Methods for treating glioblastoma with herbal compositions
US8271093B2 (en) * 2004-09-17 2012-09-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Systems and methods for deriving relative physiologic measurements using a backend computing system
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
WO2006042192A2 (en) 2004-10-06 2006-04-20 The Brigham And Womens's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
US20080300292A1 (en) * 2004-11-08 2008-12-04 Nitromed, Inc Nitrosated and Nitrosylated Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Ophthalmic Disorders
JP2008520578A (ja) * 2004-11-15 2008-06-19 ニトロメッド インコーポレーティッド 複素環式の酸化窒素供与体基を含む利尿化合物、組成物および使用方法
EA200801909A1 (ru) 2004-12-23 2009-06-30 Глэксо Груп Лимитед Соединения пиридина для лечения заболеваний, опосредованных действием простагландина
NZ555693A (en) 2004-12-27 2010-10-29 Eisai R&D Man Co Ltd Matrix type sustained-release preparation containing donepezil
AU2006206249A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nicox S.A. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
NZ560386A (en) * 2005-01-31 2009-12-24 Mylan Lab Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
AU2006336387A1 (en) * 2005-02-16 2007-08-02 Nicox S.A. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
JP2008531697A (ja) * 2005-02-28 2008-08-14 ニトロメッド インコーポレーティッド 酸化窒素増強基を含む心血管化合物、組成物および使用法
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1861093A2 (en) * 2005-03-09 2007-12-05 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use
WO2006110918A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
WO2006118265A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. 抗痴呆薬を含有する組成物
WO2006121887A2 (en) * 2005-05-05 2006-11-16 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
WO2006123242A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP1883614A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-14 Nicox Sa ORGANIC NITRIC OXIDES IMPROVING SALTS FROM NON-SUBSTITUTE INFLAMMATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
EP2174658A1 (en) 2005-05-31 2010-04-14 Mylan Laboratories, Inc Compositions comprising nebivolol
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
PE20070427A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
EP1942909A4 (en) * 2005-10-04 2010-01-06 Nitromed Inc METHODS OF TREATING RESPIRATORY DISORDERS
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
WO2007059311A2 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
TW200735866A (en) 2005-11-18 2007-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for the treatment of proliferative disorders
US20090053328A1 (en) * 2005-12-20 2009-02-26 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Glutamic Acid Compounds, Compositions and Methods of Use
EP1971340A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-24 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
EP1978964A4 (en) 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
DK2001496T3 (en) 2006-03-15 2017-09-18 Brigham & Womens Hospital Inc USE OF GELSOLIN FOR DIAGNOSTICATION AND TREATMENT OF INFLAMMATION DISEASES
US8067414B2 (en) * 2006-03-29 2011-11-29 Nicox S.A. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
HUE035654T2 (en) 2006-04-19 2018-05-28 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods for inhibiting CSF-1R signaling
CA2659082A1 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
KR20150029762A (ko) 2006-06-19 2015-03-18 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 약제학적 조성물
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20080208179A1 (en) * 2006-10-26 2008-08-28 Reliant Technologies, Inc. Methods of increasing skin permeability by treatment with electromagnetic radiation
US8513329B2 (en) 2006-10-31 2013-08-20 Bio-Tec Environmental, Llc Chemical additives to make polymeric materials biodegradable
DK2087033T3 (da) 2006-10-31 2020-03-16 Bio Tec Env Llc Kemiske additiver til at gøre polymermaterialer biologisk nedbrydelige
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
KR20090092307A (ko) 2006-12-22 2009-08-31 레코르다티 아일랜드 리미티드 하요도 장애에 대한 α2δ 리간드 및 ＮＳＡＩＤｓ의 복합 치료
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
JP2010516679A (ja) * 2007-01-19 2010-05-20 マリンクロット インコーポレイテッド 診断用および治療用シクロオキシゲナーゼ−２結合リガンド
WO2008106692A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200849035A (en) 2007-04-18 2008-12-16 Tethys Bioscience Inc Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
JP2010533205A (ja) 2007-07-12 2010-10-21 トラガラ ファーマシューティカルズ，インク． 癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療するための方法および組成物
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2200607A4 (en) 2007-09-10 2012-02-22 Calcimedica Inc COMPOUNDS MODULATING INTRACELLULAR CALCIUM
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
GB2460915B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0917719A2 (pt) 2008-08-27 2019-11-19 Calcimedica Inc compostos que modulam cálcio intracelular
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
CN101429181A (zh) * 2008-12-18 2009-05-13 毛近隆 对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
US9271940B2 (en) 2009-03-10 2016-03-01 Purdue Pharma L.P. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
MY174452A (en) 2009-10-14 2020-04-19 Schering Corp Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
EP2512247B1 (en) 2009-12-16 2014-06-04 N30 Pharmaceuticals, Inc. Novel thiophene inhibitors of s-nitrosoglutathione reductase
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2013518618A (ja) 2010-02-01 2013-05-23 ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン 再狭窄を治療および予防するための遠隔虚血コンディショニング
KR20190000368A (ko) 2010-03-31 2019-01-02 더 호스피탈 포 식 칠드런 심근 경색 후 결과를 개선시키기 위한 원격 허혈 처치의 사용
AU2011248579A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2011248877B9 (en) 2010-04-27 2015-11-05 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
US9115132B2 (en) 2010-07-09 2015-08-25 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2011292261B2 (en) 2010-08-17 2015-05-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
DK3333188T3 (da) 2010-08-19 2022-03-07 Zoetis Belgium S A Anti-NGF-antistoffer og deres anvendelse
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012027710A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
PT2826467T (pt) 2010-12-22 2017-10-25 Purdue Pharma Lp Formas envolvidas de dosamento de libertação controlada resistentes à adulteração
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
IN2013MN02170A (fi) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
WO2012162243A2 (en) 2011-05-20 2012-11-29 Alderbio Holdings Llc Anti-cgrp compositions and use thereof
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9221809B2 (en) 2011-10-31 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
SG11201407402TA (en) 2012-05-11 2014-12-30 Reset Therapeutics Inc Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
JP6629069B2 (ja) 2012-06-06 2020-01-15 ゾエティス・エルエルシー イヌ化抗ｎｇｆ抗体およびその方法
AU2013323508B2 (en) 2012-09-28 2017-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are ERK inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
US8846657B2 (en) 2012-12-20 2014-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
JP6208261B2 (ja) 2013-02-05 2017-10-04 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップＰｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ Ｌ．Ｐ． タンパリング抵抗性医薬製剤
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
TWI634114B (zh) 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
WO2015006181A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
MX2016000810A (es) 2013-07-23 2016-08-05 Euro Celtique Sa Combinacion de oxicodona y naloxona para su uso en el tratamiento de dolor en pacientes que sufren de dolor y una enfermedad que resulta la disbiosis intestinal y/o aumento del riesgo de la translocacion bacteriana intestinal.
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
US10413520B2 (en) 2014-01-29 2019-09-17 Crystalgenomics, Inc. Oral pharmacological composition including 5-{4-(amino sulfonyl)phenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2H)-furanone having crystalline structure with excellent stability
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
RU2563876C1 (ru) * 2014-11-11 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) Способ получения 2,2-диалкил-4,5-диарилфуран-3(2н)-онов
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
WO2016144849A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
US10329294B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of IRAK4 activity
EP3292213A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
KR102444717B1 (ko) 2016-04-15 2022-09-16 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 인간화 항-pacap 항체 및 그의 용도
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
US11083706B2 (en) 2016-07-21 2021-08-10 Conopco, Inc. Lactams for use in the treatment of skin lesions
BR112019001134A2 (pt) 2016-07-21 2019-04-30 Unilever N.V. uso de lactama e composição farmacêutica
WO2018015280A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Unilever Plc 4-(4-chlorophenyl)-5-methylene-pyrrol-2-one and 5-methylene-4-(p-tolyl)pyrrol-2-one for use in the treatment of gram negative bacterial infections
US11096924B2 (en) 2016-09-07 2021-08-24 Trustees Of Tufts College Combination therapies using immuno-dash inhibitors and PGE2 antagonists
EP3525785A4 (en) 2016-10-12 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
BR112020017701A2 (pt) 2018-03-12 2020-12-29 Zoetis Services Llc Anticorpos anti-ngf e métodos dos mesmos
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US12173026B2 (en) 2018-08-07 2024-12-24 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3853305B1 (en) 2018-09-19 2024-10-02 ModernaTX, Inc. High-purity peg lipids and uses thereof
EP3852732A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 ModernaTX, Inc. Peg lipids and uses thereof
CN113660934A (zh) * 2018-11-21 2021-11-16 特默罗制药股份有限公司 罗非昔布的纯化形式、制备方法和用途
CN110452198B (zh) * 2019-09-03 2021-03-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452199B (zh) * 2019-09-03 2021-03-30 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
US10945992B1 (en) 2019-11-13 2021-03-16 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of rofecoxib and related methods
MX2022007535A (es) 2019-12-17 2022-09-23 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de prmt5.
CN114014824B (zh) * 2020-12-09 2023-06-13 上海科技大学 一种杂环化合物的应用
WO2022188709A1 (zh) * 2021-03-11 2022-09-15 南京明德新药研发有限公司 噻吩类化合物及其应用
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof
JP2024532143A (ja) 2021-08-27 2024-09-05 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 抗ｃｇｒｐ抗体を使用した群発頭痛の治療

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH423473A (de) * 1963-01-19 1966-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines photographischen Farbenbildes unter Verwendung neuer Thiophenverbindungen als Farbstoffbildner für Purpurfarbstoffe
DE1938904A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-05 Innothera Lab Sa 1-Phenylpyrrole
US3743656A (en) * 1969-05-01 1973-07-03 Wyeth John & Brother Ltd Thiophene and furan lower alkanoic acids and derivatives
GB1381860A (en) * 1971-06-03 1975-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Tetrazole derivatives
JPS4891058A (fi) * 1972-03-10 1973-11-27
JPS4891061A (fi) * 1972-03-10 1973-11-27
US3957791A (en) * 1972-09-25 1976-05-18 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-piperazino-quinoline nitrates
JPS50121261A (fi) * 1974-03-12 1975-09-23
GB1479297A (en) * 1974-07-04 1977-07-13 Beecham Group Ltd 4-substituted butan-2-ones but-3-en-2-ones butan-2-ols and but-3-en-2-ols and pharmaceutical compositions containing them
US4229207A (en) * 1975-08-15 1980-10-21 Ciba-Geigy Corporation Esters of 1,2-diphenyl-cyclohex-1-ene-4-carboxylic acid
GB2000170B (en) * 1977-06-06 1982-02-24 Eastman Kodak Co Electrophoretic migration imaging materials and process
EP0003002B1 (de) * 1977-12-22 1984-06-13 Ciba-Geigy Ag Verwendung von aromatisch-aliphatischen Ketonen als Photoinitiatoren, photopolymerisierbare Systeme enthaltend solche Ketone und neue aromatisch-aliphatische Ketone
US4206220A (en) * 1978-07-13 1980-06-03 Interx Research Corporation Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4302461A (en) * 1979-08-09 1981-11-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
US4381311A (en) * 1980-12-29 1983-04-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols
US4427693A (en) * 1981-08-05 1984-01-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
US4820827A (en) * 1982-03-03 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2,3-diaryl-5-bromothiophene compounds of use for the treatment of inflammaton and dysmenorrhea
ATE17480T1 (de) * 1982-03-03 1986-02-15 Du Pont Entzuendungshemmende und/oder schmerzstillende 2,3-diaryl-5-halo thiophene.
US4432974A (en) * 1982-03-04 1984-02-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-silyl thiophenes
US4477463A (en) * 1982-05-10 1984-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles
JPS5916884A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規フラン化合物
US4543207A (en) * 1982-12-25 1985-09-24 Nippon Petrochemicals Company, Limited Electrical insulating oil and oil-filled electrical appliances
US4539332A (en) * 1983-11-14 1985-09-03 Merck & Co., Inc. 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4968817A (en) * 1984-07-27 1990-11-06 National Distillers And Chemical Corporation Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol
US4652582A (en) * 1985-01-09 1987-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
JPS6368581A (ja) * 1986-09-11 1988-03-28 Sekisui Chem Co Ltd α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
DE3718527A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen
EP0300688A1 (en) * 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3817808A1 (de) * 1987-07-21 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen
DE3739882A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Bayer Ag Substituierte hydroxylamine
US4929525A (en) * 1987-12-08 1990-05-29 Fuji Electric Co., Ltd. Photoconductor for electrophotography containing azo or disazo compound
US5229386A (en) * 1989-01-05 1993-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5145860A (en) * 1989-01-05 1992-09-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5217971A (en) * 1989-01-05 1993-06-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
EP0388909A3 (en) * 1989-03-22 1991-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
EP0407217A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-09 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US5207817A (en) * 1989-09-23 1993-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 5H-furan-2-one derivatives
DE4014420A1 (de) * 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag 5h-furan-2-on-derivate
JPH05506215A (ja) * 1990-04-17 1993-09-16 アラーガン、インコーポレイテッド 抗炎症剤としての５および／または４位で置換した２（５ｈ）―フラノン
GB9012936D0 (en) * 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH04279672A (ja) * 1991-03-06 1992-10-05 Mita Ind Co Ltd フェニレンジアミン系化合物およびそれを用いた電子写真感光体
JP3014162B2 (ja) * 1991-04-24 2000-02-28 積水化学工業株式会社 α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
IT1254558B (it) * 1992-03-26 1995-09-25 Mini Ricerca Scient Tecnolog Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3
US5274072A (en) * 1992-05-04 1993-12-28 Eastman Kodak Company Polyester composition having copolymerized therein a light absorbing compound
CA2297592A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
EP0714391A1 (en) * 1993-08-19 1996-06-05 Warner-Lambert Company Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone and 2(5h)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
CA2180651A1 (en) 1994-01-10 1995-07-13 Yves Ducharme Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN1129576C (zh) 2003-12-03
WO1995000501A2 (en) 1995-01-05
NO307253B1 (no) 2000-03-06
US5536752A (en) 1996-07-16
LV12209B (en) 1999-03-20
US5550142A (en) 1996-08-27
YU49053B (sh) 2003-08-29
JPH09500372A (ja) 1997-01-14
LV12209A (lv) 1999-01-20
FI956119A (fi) 1995-12-19
CA2278241C (en) 2006-03-14
CN1058008C (zh) 2000-11-01
TW326042B (en) 1998-02-01
SK150295A3 (en) 1997-01-08
DK0705254T3 (da) 1999-01-25
ATE165825T1 (de) 1998-05-15
US5474995A (en) 1995-12-12
UA48939C2 (uk) 2002-09-16
JP2977137B2 (ja) 1999-11-10
SA94150039B1 (ar) 2005-09-19
CN1125944A (zh) 1996-07-03
HUT74070A (en) 1996-10-28
CA2176974A1 (en) 1994-12-25
BR9406979A (pt) 1996-03-05
IL123002A (en) 2001-04-30
NZ267386A (en) 1998-02-26
CA2364039A1 (en) 1995-01-05
RU2131423C1 (ru) 1999-06-10
EP0822190A1 (en) 1998-02-04
FI20012510A (fi) 2001-12-19
IL110031A0 (en) 1994-10-07
HK1027474A1 (en) 2001-01-12
EP0705254A1 (en) 1996-04-10
FI956119A0 (fi) 1995-12-19
BG63161B1 (bg) 2001-05-31
CA2163888A1 (en) 1995-01-05
NO955256L (no) 1996-02-23
RO115354B1 (ro) 2000-01-28
AU6967494A (en) 1995-01-17
US6239173B1 (en) 2001-05-29
ES2115237T3 (es) 1998-06-16
MX9404749A (es) 1995-01-31
CA2176973A1 (en) 1994-12-25
SG52703A1 (en) 1998-09-28
HU227913B1 (en) 2012-05-29
CN1295065A (zh) 2001-05-16
EP0754687A1 (en) 1997-01-22
SI0705254T1 (en) 1998-08-31
BG100247A (bg) 1996-06-28
AU6197096A (en) 1996-10-31
EP0705254B1 (en) 1998-05-06
CA2278241A1 (en) 1994-12-25
US5710140A (en) 1998-01-20
CA2176973C (en) 2000-08-22
FI112222B (fi) 2003-11-14
WO1995000501A3 (en) 1995-04-13
ZA944501B (en) 1995-03-13
PL178203B1 (pl) 2000-03-31
DE69410092D1 (en) 1998-06-10
KR100215358B1 (ko) 1999-08-16
IL110031A (en) 2000-01-31
IL123002A0 (en) 1998-08-16
CA2176974C (en) 1999-08-24
EP0980866A3 (en) 2000-03-08
EP0980866A2 (en) 2000-02-23
CY2098B1 (en) 2002-04-05
HRP940373A2 (en) 1996-12-31
DE69410092T2 (de) 1998-12-17
AU691119B2 (en) 1998-05-07
CZ314695A3 (en) 1996-05-15
NO955256D0 (no) 1995-12-22
PL312196A1 (en) 1996-04-01
HU9503319D0 (en) 1996-01-29
YU40394A (sh) 1997-08-22
CZ288175B6 (en) 2001-05-16
SK284114B6 (sk) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114913B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen lähtöaine
FI108792B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi
FI106376B (fi) Menetelmä COX-inhibiittoreina käyttökelpoisten fenyyliheterosyklien valmistamiseksi
EP0828724B1 (en) Diaryl-5-oxygenated-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
US5521213A (en) Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
DE69512930T2 (de) Stilben-derivate verwendbar als cyclooxygenase-2 hemmer
JP4425921B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとして作用するジアリール２−（５ｈ）−フラノンの酸化窒素放出プロドラッグ
JP2002503647A (ja) ビアリル−酢酸誘導体および該化合物のｃｏｘ−２阻害薬としての使用
BRPI0011172B1 (pt) derivados do 4,5-diaril-3(2h)-furanona como inibidores de ciclooxigenase-2
WO2010069150A1 (zh) 对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用
ES2278980T3 (es) Derivados de 4&#39;-metanosulfonil-bifenilo como un inhibidor muy selectivo de ciclooxigenasa-2.
JP2000510444A (ja) シクロオキシゲナーゼ抑制剤としてのビスアリールシクロブテン誘導体
US6486194B2 (en) Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
JP2001518087A (ja) 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのα−メチレン−γ−ラクトン類
JP2003528086A (ja) 抗炎症活性を有する新規イミダゾール誘導体
JP3490406B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環
AU2004240700B2 (en) Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5H)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
JP2021512097A (ja) ベンズアミド化合物ならびにその調製方法、使用および医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 114913

Country of ref document: FI

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MERCK FROSST COMPANY

Free format text: MERCK FROSST COMPANY

MM Patent lapsed