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TWI634114B - 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物 - Google Patents

作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物 Download PDF

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TWI634114B
TWI634114B TW103116311A TW103116311A TWI634114B TW I634114 B TWI634114 B TW I634114B TW 103116311 A TW103116311 A TW 103116311A TW 103116311 A TW103116311 A TW 103116311A TW I634114 B TWI634114 B TW I634114B
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劉東
民生 張
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永恒生物科技公司
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Abstract

本發明提供新穎呋喃酮化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，作為Raf激酶抑制劑，尤其BRAF激酶抑制劑，其為用於治療Raf激酶相關疾病或病症(諸如黑素瘤、癌症及白血病)之有效治療劑。本發明亦提供用於製備此等新穎呋喃酮化合物之方法及製程、含有此等呋喃酮化合物之醫藥組合物，及使用此等呋喃酮化合物之治療方法。

Description

作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
本發明係關於新穎的呋喃酮化合物及其組合物，其適用作激酶抑制劑，該等激酶抑制劑適用於治療過度增殖性疾病，諸如各種癌症、黑素瘤及白血病。
激酶為將磷酸基自ATP轉移至目標蛋白質的酶之超家族。人類基因組中存在超過518種編碼之激酶，包括90種酪胺酸激酶、388種絲胺酸/蘇胺酸激酶及40種非典型激酶(Manning,G.等人，Science,2002,298(5600)：1912-1934)。其在細胞活化、增殖、分化、遷移、血管滲透性等中起重要作用。激酶之功能障礙與多種疾病有關，諸如癌症、炎症、心血管疾病、糖尿病及神經元病症。已研發若干種激酶抑制劑用於治療癌症，包括但不限於伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、帕佐潘尼(pazopanib)、依維莫司(evrolimus)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)及貝伐珠單抗(bevacizumab)(Knight,Z.A.等人，Nat.Rev.Cancer,2010,10(2)：130-137)。
BRAF為絲胺酸/蘇胺酸特異性蛋白激酶之Raf激酶家族之成員。BRAF在調節MAPK/ERK信號傳導途徑中起重要作用，MAPK/ERK信 號傳導途徑影響細胞分裂、增殖、分化及分泌。RAS/RAF/MEK/ERK途徑充當信號轉導物以將細胞外信號(諸如激素、細胞激素及各種生長因子)傳送至細胞核中，引導多種生化及生理過程，包括細胞分化、增殖、生長及細胞凋亡(McCubrey,J.A.等人，Biochim.Biophys.Acta,2007,1773(8)：1263-84)。RAS/RAF/MEK/ERK途徑在許多人類癌症中頻繁突變(Downward,J.,Nat.Rev.Cancer,2003,3(1)：11-22)。BRAF中之突變引起多種人類癌症且許多此等腫瘤依賴於BRAF/MEK/ERK途徑之組成性活化之發現結果使藥物研發努力集中於搜尋靶向BRAF突變體(尤其BRAFV600E之最常見形式)之小分子抑制劑(Davies,H.等人，Nature,2002,417：949-954)(Flaherty,K.T.等人，New Engl.J.Med.,2010,363：809-819)。已發現BRAF突變造成超過50%惡性黑素瘤、約45%乳頭狀甲狀腺癌、10%結腸直腸癌，且亦在卵巢癌、乳癌及肺癌中有所發現(Cantwell-Dorris,E.R.等人，Molecular Cancer Therapy,2011,10：385-394)。最近報導幾乎所有毛細胞白血病患者均攜帶BRAFV600E突變且酶抑制引起疾病顯著緩解(Sascha,D.等人，New Engl.J.Med.,2012,366：2038-2040)。已報導BRAF特異性抑制劑(諸如威羅菲尼(Vemurafenib)(RG7204)、PLX-4720、GDC-0879及達波菲尼(Dabrofenib)(GSK2118436))可在臨床前及臨床研究中有效引起腫瘤消退(Flaherty,K.T.等人，New Engl.J.Med.,2010,363：809-819；Kefford,R.A.等人，J.Clin.Oncol.,2010,28：15s)。
因此，特異性調節BRAFV600E激酶活性之小分子之鑑別及研發將作為用於成功治療多種BRAFV600E激酶相關疾病或病症(諸如癌症)之治療性方法。
本發明提供新穎的呋喃酮化合物，其為用於治療與激酶活性相關之疾病或病症，尤其與BRAFV600E激酶活性相關之過度增殖性疾病 或病症(例如黑素瘤、癌症及白血病)的有效治療劑。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物(尤其水合物)或前藥，其中：A1及A2係獨立地選自CH及N；G為N或CX4；R1係選自氫、鹵素、NR11R14、OR12及S(O)0-2R13；R11係選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基及雜芳基，除氫以外的各基團均可視情況經取代；R12、R13及R14係獨立地選自氫、烷基及環烷基；R2a及R2b係獨立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基及雜芳基組成之群；或R2a及R2b與其連接之碳原子一起形成選自由以下組成之群的環狀部分：環烷基、環烯基及雜環基，其各自視情況經取代；R3係選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基及NR31R32；R31及R32係獨立地選自氫及烷基；X1至X4係獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、烷氧基及胺基；U係選自-NH-、-NHC(O)-、NHS(O)n-、NHC(O)O-、NHC(O)NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)NH-、-C(O)NH-、-S-、-SO2-及-S(O)nNH-，其中各n獨立地為1或2；及W係選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基及 雜芳基；其各自視情況經取代。在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其含有任何此等新穎化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥及醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本發明提供治療個體中過度增殖性疾病或病症的方法，該方法包含投與個體治療有效量之任何本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。本發明化合物典型地以含有至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥調配物或劑型形式投與患者。
在另一態樣中，本發明提供新穎的呋喃酮化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥的用途，其係用於製造用以治療與激酶活性有關之疾病或病症的藥劑。
本發明之其他態樣及實施例將經由以下說明、實例及申請專利範圍更好地瞭解。
在一個實施例中，本發明提供式(II)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R1、R2a、R2b、X1-3、G、U、W係如式I中定義。
在另一實施例中，本發明提供式(III)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R2a、R2b及X1至X4係如式I中定義；R11係選自氫、視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代的烷基：烷基、芳基、雜芳基、氰基、環烷基、雜環基、鹵素、羥基、NR15R16、OR17及S(O)0-2R18；R15係選自氫及視情況經取代之烷基、C(O)R19及C(O)OR19；R16係選自氫及視情況經取代之烷基；R17係選自烷基、C(O)R20、C(O)NHR20；R18係選自烷基、烷氧基、鹵素及羥基；R19為視情況經取代之烷基；R20係選自氫及視情況經取代之烷基；及W係選自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代的烷基：羥基、鹵素、氰基、烷基、烷氧基；及視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代的芳基：羥基、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、胺基及硝基。
在另一實施例中，本發明係關於式(IV)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R2a及R2b係獨立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基及雜芳基組成之群；或R2a及R2b與其連接之碳原子一起形成選自由以下組成之群的環狀部分：環烷基、環烯基及雜環基；R11係選自氫、視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代的烷基：烷基、芳基、雜芳基、氰基、環烷基、雜環基、鹵素、羥基、NR15R16、OR17及S(O)0-2R18；其中R15係選自氫及視情況經取代之烷基及C(O)OR19，R16係選自氫及視情況經取代之烷基；R17係選自烷基、C(O)R20及C(O)NHR20；R18係選自烷基、烷氧基、鹵素及羥基；R19為視情況經取代之烷基；R20係選自氫及視情況經取代之烷基；X1至X4係獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、烷氧基及胺基；及Y1至Y5係獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、烷氧基及胺基。
在一個較佳實施例中，X2及X4為氫，且X1及X3係獨立地選自氟(F)及氯(Cl)。
在另一個較佳實施例中，Y1至Y5係獨立地選自氫及鹵素；Y1至Y5中不超過兩者為鹵素。
在另一個較佳實施例中，R2a及R2b為視情況經取代之烷基，或R2a及R2b與其連接之碳原子一起形成選自由以下組成之群的環狀部分：環烷基及雜環基，其各自視情況經取代。
其他態樣及實施例可見於本文中提供之說明中。
本發明之醫藥組合物或調配物包括適用於口服、鼻用、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道及/或非經腸投藥之組合物或調配物。與所選投藥途徑無關，藉由熟習此項技術者已知的方法將活性成分調配成醫藥學上可接受之劑型。
將與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之宿主、特定投藥模式及所有其他上述因素而定。將與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量通常為可有效產生治療作用之最低劑量的活性成分的量。
製備醫藥調配物或組合物之方法包括使活性成分與載劑及視情況選用之一或多種配合劑聯合之步驟。通常，藉由將活性成分均勻混合至液體載劑或細粉狀固體載劑或其兩者中且接著視需要使產物成形來製備調配物。
適用於經口投與之本發明調配物之例示性、非限制性實例可呈膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基底，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃著)、散劑、顆粒形式，或呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式，或呈水包油或油包水液體乳液形式，或呈酏劑或糖漿形式，或呈片劑(使用惰性基質，諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或漱口劑及其類似物形式，其各自含有預定量之活性成分。
在本發明之用於經口投與之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似物)中，將前藥、活性成分(呈其微米尺寸化形式)與熟習此項技術者已知的一或多種醫藥學上可接受之載劑混合。可用於本發明之醫藥組合物中之適當水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適當混合物。可保持適當流動性，例如藉由使用塗佈材料(諸如卵磷脂)、藉由保持所需粒度及藉由使用界面活性劑。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及分散劑。組 合物中亦可能需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。此外，可藉由包含延遲吸收之試劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來引起可注射醫藥形式之延長吸收。
在一些情況下，為延長活性成分之作用，需要減緩自皮下或肌肉內注射之藥物之吸收。此可藉由使用水溶性較弱之結晶或非晶形材料之液體懸浮液實現。則活性成分之吸收率取決於其溶解率，而溶解率又可取決於晶體尺寸及結晶形式。
調配物可存在於單位劑量或多劑量密封容器中，例如安瓿及小瓶，且可儲存於僅需在臨用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)之凍乾條件下。臨時注射溶液及懸浮液可由上述類型之無菌散劑、顆粒及錠劑製備。
除非另有特定定義，否則本申請案中之任何術語均具有一般熟習此項技術者所理解之普通含義。
如本文中所用，除非上下文明確說明，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數形式。
除非另有說明，否則本發明中之所有芳基、環烷基、雜芳基及雜環基均可如其各別定義中之每一者中所描述經取代。舉例而言，芳基烷基(諸如苯甲基)之芳基部分可如術語「芳基」之定義中所描述經取代。
如本文中所用之術語「烷氧基」係指經由氧原子連接至母體分子部分之C1-C10，較佳C1-C6烷基。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)及第三丁氧基((CH3)3CO-)。
如本文中所用之術語「烷基」係指藉由自飽和碳中之一者移除氫而自直鏈或分支鏈飽和烴獲得之基團。烷基較佳含有一個至十個碳原子，更佳含有一個至六個碳原子。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、異丙基及第三丁基。
本文中所用之術語「芳基」係指自C6-C12(較佳C6-C10)芳族碳環之芳環移除氫原子衍生之基團。芳基可為單環、雙環或多環。芳基之較佳實例包括苯基及萘基。
本文中所用之術語「氰基」係指-CN。
本文中所用之術語「環烷基」係指自單環飽和碳環之飽和碳環移除氫原子而衍生之基團，較佳具有三個至八個，更佳具有三個至六個碳原子。環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環戊基及環己基。當環烷基在環中含有一或多個雙鍵但不為芳族時，其形成「環烯基」。
本文中所用之術語「鹵基」及「鹵素」係指F、Cl、Br或I。
本文中所用之術語「鹵烷氧基」係指C1-C6(較佳C1-C4)鹵烷基經由氧原子連接至母體分子部分。
本文中所用之術語「鹵烷基」係指經至少一個鹵素原子取代之C1-C10，較佳C1-C6，更佳C1-C4烷基。鹵烷基可為所有氫原子均由鹵素取代之烷基。鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)三氟甲基(CF3-)、1-氯乙基(ClCH2CH2-)及2,2,2-三氟乙基(CF3CH2-)。
本文中所用之術語「雜芳基」係指5至10員單環或雙環芳族基團在芳環中包含一或多個，較佳一個至三個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。如熟習此項技術者熟知，雜芳基環與其全碳對應物相比芳族特性較弱。因此，為本發明之目的，雜芳基僅需具有一些程度之芳族特性。雜芳基之說明性實例包括(但不限於)吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基及苯并噻吩基。
如本文中所用之術語「雜環基」係指3至10員單環或雙環非芳族基團，其在非芳族環中包含一或多個，較佳一個至三個獨立地選自 氮、氧及硫之雜原子。本發明中之雜環基可經由基團中之碳原子或氮原子連接至母體分子部分。雜環基可為飽和或不飽和的，例如在環中含有一或多個雙鍵。雜環基之實例包括(但不限於)嗎啉基、噁唑啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫嗎啉基及吲哚啉基或其類似基團。
如本文中所用之術語「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指-OH。
如本文中所用之術語「硝基」係指-NO2。
如本文中所用之術語「側氧基」係指「=O」。
除非另有特定定義，否則當任何基團(例如烷基、烯基、「環烷基」、「芳基」、「雜環基」或「雜芳基」)描述為「視情況經取代」時，其意謂該基團經一個至五個，較佳一個至三個獨立地選自以下之取代基取代或未經取代：鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基、醯基、氰基、硝基及胺基或其類似基團，限制條件為該取代不會違背一般熟習此項技術者已知的習知鍵結原則。當片語「視情況經取代」在基團清單之前使用時，其意謂所列舉之各基團可視情況經取代。
本發明之化合物可以醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式存在。如本文中所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂任何無毒鹽，其在投與受體時能夠提供本發明化合物或本發明化合物之前藥。鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備或藉由使適合氮原子與適合酸反應來獨立地製備。通常用於形成醫藥學上可接受之鹽的酸包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、二硫化氫，以及有機酸，諸如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、二酒石酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、麩胺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對溴苯基磺酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸以及相關無機及有機酸。
可藉由使羧基與適合鹼(諸如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或氨或有機一級胺、二級胺或三級胺反應，在化合物之最終分離及純化期間製備鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹽之陽離子包括(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁以及無毒四級胺陽離子，諸如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶及N-甲基嗎啉。
如本文中所用之術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個，較佳一個至三個溶劑分子(無論有機或無機)之物理締合物。此物理締合包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如當一或多個，較佳一個至三個溶劑分子併入晶形固體之晶格中時。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇化物、甲醇化物及異丙醇化物。溶合方法通常為此項技術中已知。
如本文中所用之術語「治療有效量」係指足以展示有意義之患者效益(例如持續降低病毒負荷)之各活性組分之總量。當應用於單獨投與之個別活性成分時，該術語僅指該成分。當應用於組合時，該術語係指產生治療作用(無論組合、依序或同時投與)之活性成分之組合量。
如本文中所用之術語「醫藥學上可接受」係指彼等化合物、物質、組合物及/或劑型在正確醫學判斷範疇內適用於與患者之組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且具有合理效益/風險比，並有效達成其預期用途。
術語「患者」包括人類及其他哺乳動物。
術語「治療」係指：(i)預防易患疾病、病症及/或病狀但尚未被診斷為患病之患者罹患該疾病、病症或病狀；(ii)抑制該疾病、病症或病狀，亦即阻滯其發展；及(iii)緩解該疾病、病症或病狀，亦即引 起該疾病、病症及/或病狀消退。
合成方法
結合以下合成流程將更好地理解本發明之化合物及方法，該等流程說明可用於製備本發明化合物之方法。熟習此項技術者可基於本發明容易地設計其他反應流程。
胺1-1係購得或根據文獻程序製備。其經磺醯氯處理或由保護基(Boc、Cbz等)保護以產生1-2。溴化物1-2經由標準條件轉化成相應酸酯1-3(流程1)。
醛2-1與鋰化之炔丙醇2-2反應產生醇2-3。用MnO2或戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)氧化2-3產生酮2-4(流程2)。
或者，受保護之炔丙醇2-6經nBuLi(或其他強鹼)處理，接著與甲氧基甲基醯胺2-5反應產生酮2-7，其在脫除保護基後產生2-4(流程2)。
醇2-4經Et2NH處理得到環化產物3-1。用NBS或Br2進行溴化得到溴化物3-2，其與酸酯3-3在鈴木(Suzuki)反應條件下反應產生3-4。進一步修改R1及/或U-W得到3-5。
縮寫
以下流程及實例之說明中使用之縮寫為：DCM表示二氯甲烷；DIEA或DIPEA表示二異丙基乙胺；DMAP表示N,N-二甲基胺基吡啶；DME表示乙二醇二甲醚；DMF表示N,N-二甲基甲醯胺；DMP表示戴斯-馬丁高碘烷；DMSO表示二甲亞碸；EDCI或EDC表示1-(3-二乙基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；ESI表示電噴霧電離；Et表示乙基；EtOAc表示乙酸乙酯；g表示公克；h表示小時； HATU表示六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲；HBTU表示六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲；HPLC表示高效液相層析；mCPBA表示3-氯過苯甲酸；Me表示甲基；MeOH表示甲醇；mg表示毫克；min表示分鐘；MS表示質譜分析法；NBS表示N-溴丁二醯亞胺；NMR表示核磁共振；Pd(dppf)Cl2表示[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；PG表示保護基；Ph表示苯基；PPh3表示三苯基膦；PTSA表示對甲苯磺酸單水合物；rt表示室溫；TEA表示三乙胺；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氫呋喃；TLC表示薄層層析；tBOC或Boc表示第三丁氧基羰基。
實例
結合以下說明性、非限制性實例可更好地理解本發明之化合物及方法。
實例1
步驟1A
酸1a(300mg，1.76mmol)，N,O-二甲基羥基胺(257mg，2.64mmol)、DIPEA(0.95mL，5.3mmol)及HBTU(0.80g，2.1mmol)於CH2Cl2(16mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。添加飽和NaHCO3溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到無色油狀物1b(330mg，88%產率)。
步驟1B
在-78℃向1c(290μL，1.5mmol)於THF(6mL)中之溶液中逐滴添加2.5M nBuLi(0.6mL，1.5mmol)。在-78℃攪拌45分鐘後，混合物用1b(320mg，1.5mmol)於THF(2mL)中之溶液處理。反應混合物在-78℃攪拌3小時，且藉由飽和NH4Cl溶液淬滅。水溶液用乙酸乙酯 萃取三次。合併之有機萃取物用鹽水洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到黃色油狀物1d(250mg，54%產率[82%計數回收1b])加回收之1b(110mg)。
步驟1C
對甲苯磺酸單水合物(200mg，1.05mmol)及1d(250mg，0.81mmol)於CH2Cl2(8mL)中之混合物在室溫攪拌45分鐘。溶液用CH2Cl2稀釋且用水、飽和NaHCO3溶液及水洗。有機部分經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到淺棕色油狀物1e(165mg，86%產率)。
步驟1D
將Et2NH(0.11mL，1.06mmol)逐滴添加至1c(0.25g，1.06mmol)於EtOH(6mL)中之溶液中。所得混合物在室溫攪拌2小時。在旋轉蒸發器上移除EtOH，且殘餘物用EtOAc溶解。有機層用水、鹽水洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到所需產物1f(0.13g，52%產率)。
步驟1E
向在冰浴中之1f(100mg)於CCl4(10ml)中之溶液中添加AcOH(0.2ml)及溴(0.1mL)。反應混合物在0℃至20℃攪拌2小時。添加Na2S2O5溶液，且所得混合物用CH2Cl2萃取三次。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到所需產物1g(96mg，72%產率)。MS(ESI)：m/z=315[M+H]+
步驟1F
1h(330mg，1.14mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(450mg)、KOAc(330mg)及Pd(dppf)Cl2(70mg)於1,4-二噁烷(6ml)中之混合物在密封管中在100℃下於N2下攪拌18小時。反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濃縮濾液且藉由矽膠層析純化，得到所需產物1i(320 mg，82%產率)。
步驟1G
1g(25mg)、1i(32mg)、Na2CO3(2M，0.12mL)及Pd(dppf)Cl2(13mg)於1.4-二噁烷(0.8ml)中之混合物在80℃下於N2下攪拌2小時。添加水，且混合物用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到黃色油狀物1j(35mg)。MS(ESI)：m/z=446[M+H]+。
步驟1H
1j(35mg)及4M HCl於二噁烷(1mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。移除溶劑，且殘餘物溶解於CH2Cl2中。添加吡啶(36μL)及1k(20μL)。將混合物攪拌隔夜。添加飽和NaHCO3溶液以淬滅反應物。反應混合物用CH2Cl2萃取三次。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到黃色油狀物1l(27mg)。MS(ESI)：m/z=522[M+H]+。
步驟1I
向1l(27mg)於CH2Cl2(1ml)中之溶液中添加mCPBA(17mg)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加硫代硫酸鈉溶液(1M)以淬滅反應物。混合物用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到所需產物1m(22mg)。MS(ESI)：m/z=554[M+H]+。
步驟1J
1m(9mg)及NH4OH(0.4mL)於1,4-二噁烷(1.5mL)中之混合物在密封管中於80℃下攪拌4小時。藉由逆相製備型HPLC純化反應混合物得到標題化合物1(3mg)。MS(ESI)：m/z=491[M+H]+。
實例2
1m(13mg)及(S)-(1-胺基丙-2-基)胺基甲酸甲酯(10μL，根據WO 2011/25927中描述之程序製備)於NMP(0.8mL)中之混合物在密封小瓶中於90℃下攪拌18小時。藉由逆相製備型HPLC純化反應混合物得到標題化合物2(4mg)。MS(ESI)：m/z=606[M+H]+。
實例3
使用與實例1中步驟1J類似的程序自1m及3-胺基丙腈製備標題化合物3。MS(ESI)：m/z=544[M+H]+。
實例4
步驟4A
向3-溴-2-氟苯胺4a(228mg)於DCM(5ml)中之溶液中添加2,6-二氟苯-1-磺醯氯(280mg)、吡啶(120mg)及DMAP(3mg)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1N HCl以淬滅反應物，且接著有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由層析純化殘餘物得到所需產物4b(200mg，47%產率)。
步驟4B
4b(100mg)、雙(頻哪醇根基)二硼(83.7mg)、KOAc(53.7mg)及Pd(dppf)Cl2(20mg)於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物在微波反應器中在100℃下於N2下攪拌1小時。添加水以淬滅反應物。混合物用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到所需產物4c(50mg，39%產率)。LC-MS m/z=412[M-H]-
步驟4C
2-(甲硫基)嘧啶-4-甲醛4d(600mg，3.90mmol)於THF(5mL)中之溶液在-78℃下攪拌10分鐘。在-78℃下將n-BuLi(8.57mmol)添加至混合物中。混合物在-78℃下攪拌10分鐘，接著添加1-乙炔基環戊醇4e。混合物在-78℃下攪拌30分鐘。添加飽和NH4Cl溶液以淬滅反應物。反應混合物用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到所需產物4f(363mg，37%產率)。MS(ESI)：m/z=265[M+H]+
步驟4D
在冰浴中，向4f(363mg，30.2mmol)於DCM(10ml)中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(644mg)。反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由LC-MS發現4f完全轉化成4g。添加硫代硫酸鈉溶液(1M)以淬滅反應物。反應混合物用DCM萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到所需產物4g(261mg，73%產率)。MS(ESI)：m/z=263[M+H]+
步驟4E
在室溫下，向4g(261mg，0.996mmol)於EtOH(5ml)中之溶液中添加Et2NH(77mg)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在4g完全轉化成4h後，混合物用水淬滅，且接著用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到所需產物4h(160mg，61%產率)。MS(ESI)：m/z=263[M+H]+
步驟4F
在冰浴中，向4h(160mg，0.613mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加AcOH(0.2ml)及溴(102mg)。反應混合物在0℃至5℃下攪拌2小時。添加飽和NaHCO3溶液以淬滅反應物。有機萃取物用鹽水洗滌， 經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由層析純化殘餘物得到所需產物4i(180mg，86%產率)。MS(ESI)：m/z=341[M+H]+
步驟4G
4i(10mg)、4c(14.5mg)、Na2CO3(5.6mg)、Pd(dppf)Cl2(2.1mg)及水(1mL)於1.4-二噁烷(4ml)中之混合物在微波中於100℃下在N2下攪拌45分鐘。添加水以淬滅反應物。混合物用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到黃色產物4j(12mg，39%產率)。LC-MS m/z=548[M+H]+
步驟4H
向4j(12mg)於DCM(2ml)中之溶液中添加mCPBA(13mg)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加硫代硫酸鈉溶液(1M)以淬滅反應物。混合物用DCM萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到所需產物4k(12mg，95%產率)。
步驟4I
4k(12mg)及NH4OH(2ml)於1,4-二噁烷中之混合物在90℃下攪拌12小時。將水及EtOAc添加至混合物中。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物得到標題化合物4(4mg)。MS(ESI)：m/z=517[M+H]+。
經由與實例1步驟1A至1J中所描述類似的條件自3,5-二甲基己-1-炔-3-醇及相應胺製備實例5至10(表1)。
實例11
步驟11A
向11a(212mg，0.81mmol)及吡啶(0.16mL)於DCM(3ml)中之溶液中添加2,6-二氟苯-1-磺醯氯(132mg，0.97mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水處理且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到所 需產物11b(290mg)。
步驟11B
中間物11b(180mg)、雙(頻哪醇根基)二硼(170mg)、KOAc(130mg)及Pd(dppf)Cl2(36mg)於1,4-二噁烷(8mL)中之混合物在密封管中於100℃下在N2下攪拌18小時。添加水以淬滅反應物。反應混合物經Celite®過濾且用EtOAc洗滌。濃縮濾液且藉由矽膠層析純化得到所需產物11c(150mg，75%產率)。
步驟11C
1g(33mg)、11c(56mg)、Na2CO3(2M於水中，0.2mL)、Pd(dppf)Cl2(8mg)於1,4-二噁烷(1.5mL)中之混合物在80℃下於N2下攪拌18小時。添加水，且混合物用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到黃色油狀物11d(43mg)。MS(ESI)：m/z=556[M+H]+。
步驟11D
向11d(43mg)於DCM(2ml)中之溶液中添加mCPBA(30mg)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。移除溶劑。藉由矽膠層析純化所得殘餘物得到所需產物11e(25mg)。
步驟11E
11e(25mg)及NH4OH(0.2ml)於1,4-二噁烷(1.5mL)中之混合物在78℃下攪拌4小時。移除溶劑。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物得到標題化合物11(20mg)。MS(ESI)：m/z=525[M+H]+。
實例12
使用與實例11中所描述類似的程序自11a及2,5-二氟苯-1-磺醯氯製備上述化合物。MS(ESI)：m/z=525[M+H]+。
實例13
步驟13A
1g(27mg)、13a(28mg)、Na2CO3(2M於水中，0.15mL)、Pd(dppf)Cl2(25mg)於1,4-二噁烷(1.5mL)中之混合物在80℃下於N2下攪拌3小時。添加水，且混合物用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物得到13b(15mg)。MS(ESI)：m/z=380[M+H]+。
步驟13B
13b(7mg)、吡啶(20μL)及2,4-二氟苯-1-磺醯氯(12μL)於DCM(0.7mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。藉由蒸發移除溶劑。藉由矽膠層析純化所得殘餘物得到所需產物13c(7mg)。MS(ESI)：m/z=556[M+H]+。
步驟13C
向13c(7mg)於CH2Cl2(1ml)中之溶液中添加mCPBA(8mg)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。藉由蒸發移除溶劑。藉由矽膠層析純化所得殘餘物得到氧化產物，其與NH4OH(0.1mL)及1,4-二噁烷(0.8mL)一起於密封小瓶中在80℃下攪拌2小時。藉由矽膠層析純化反應混合物，得到標題化合物13(4.8mg)。MS(ESI)：m/z=525[M+H]+。
實例14
根據與實例13中所描述的程序類似的程序自化合物13b及3-氟苯-1-磺醯氯製備上述化合物。MS(ESI)：m/z=507[M+H]+。
實例15
根據與實例13中所描述的程序類似的程序自化合物13b及2-氟苯-1-磺醯氯製備上述化合物。MS(ESI)：m/z=507[M+H]+。
實例16
使用與實例1及11中所描述的程序類似的程序製備上述化合物。MS(ESI)：m/z=497[M+H]+。
實例17
根據與實例4中所描述的程序類似的程序自化合物4i及3-溴-2-氯苯胺製備上述化合物。MS(ESI)：m/z=533[M+H]+。
實例18
根據與實例4中所描述的程序類似的程序自化合物4i及2,5-二氯苯胺製備上述化合物。MS(ESI)：m/z=567[M+H]+。
使用與實例1、4及11中所描述的程序類似的程序製備實例19至29(表2)。
生物分析法
BRAF V600E 酶活性分析法：使用自Life Technologies(Grand Island,NY)購得之LanthaScreen激酶分析套組進行BRAFV600E酶分析法。分析法係根據分析套組中提供之程序進行。簡言之，酶反應係在室溫(22±1℃)下、在384孔板中、在各種濃度下、在存在或不存在測試化合物之情況下、在含有BRAFV600E(20ng/mL)、ATP(2μM)、螢光素-MAP2K1惰性受質(0.4μM)、HEPES(50mM，pH 7.5)、0.01% BRIJ-35、MgCl2(10mM)及EGTA(1mM)之激酶反應緩衝液中進行60分鐘。各反應之最終反應體積為10μl。藉由添加補充有激酶淬滅緩衝液(最終10mM)及Tb-抗pMAP2K1(最終2nM)之10μl TR-FRET稀釋緩衝液激酶來停止反應。板在室溫下再培育60分鐘，且用Victor 5(Perkin Elmer)在340nM激發波長以及495nM及520nM發射波長下讀取螢光信號。分析信號測定為藉由發射濾波器在520nM下量測之FRET特異性信號與藉由Tb特異性發射濾波器在495nM下量測之信號之比率。在GraphPad Prism中使用適當程式藉由標繪濃度之對數與抑制百分比來計算IC50值。實例化合物之IC50值展示於表3中。
細胞增殖分析法：A375、Colo-205、Calu-6及SW-480細胞係自美國菌種保藏中心(USA)購買。所有細胞在推薦培養基及血清濃縮物中培養。細胞保持在37℃下具有5% CO2之濕潤氛圍中。對於細胞增殖分析法，細胞在96孔板中以每孔1,000至5,000個細胞之密度接種且 在補充有5%至10% FBS之培養基中在37℃下培養隔夜。在第二天，將各種濃度之測試物件或媒劑對照物(1% DMSO)添加至細胞培養物中。處理3天後，藉由CellTiter-Glo® Luminestceaent細胞活力分析法(Promega)分析細胞生長。使用GraphPad Prism藉由標繪濃度之對數與細胞生長之抑制百分比來計算IC50值。實例化合物之IC50值展示於表3中。
上述較佳實施例及實例僅出於說明目的提供且不意欲限制本發明之範疇。基於本發明，對所揭示實施例之的各種變化及改變將對熟 習此項技術者顯而易見，且可在不偏離本發明之精神及範疇的情況下做出該等變化及改變，包括(但不限於)與化學結構、取代基、衍生物、調配物及/或製備方法有關的變化及改變。

Claims (34)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure TWI634114B_C0001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A1及A2獨立地為CH或N；G為N或CX4；R1係選自由氫、鹵素、-NR11R14、-OR12或-S(O)0-2R13組成之群；R11係選自由氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基及雜芳基組成之群，除氫以外的各基團視情況經一個至五個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基、醯基、氰基、硝基及胺基；R12、R13及R14係獨立地選自由氫、烷基及環烷基組成之群；R2a及R2b係獨立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基及雜芳基組成之群；或者R2a及R2b與其連接之碳原子一起形成選自由以下組成之群的環狀部分：環烷基、環烯基及雜環基，各視情況經一個至五個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基、醯基、氰基、硝基及胺基；R3係選自由氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基及NR31R32組成之群；R31及R32獨立地為氫或烷基；X1至X4係獨立地選自由氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、烷氧基及胺基組成之群；U係選自由以下組成之群：-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)n-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)NH-、-C(O)NH-、-S-、-SO2-及-S(O)nNH-，其中各n獨立地為1或2；及W係選自由烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基及雜芳基組成之群，各視情況經一個至五個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基、醯基、氰基、硝基及胺基。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1為CH，且A2為CH。
  3. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1為CH或N，且A2為N。
  4. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1為N，且A2為CH。
  5. 如請求項4之化合物，其具有式(II)：
    Figure TWI634114B_C0002
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為氮(N)。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為CX4。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中U為-NHS(O)2-或-S(O)nNH-。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的烷基：羥基、鹵素、氰基及烷氧基；或視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的芳基：鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基及胺基。
  10. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-NR11R14。
  11. 如請求項10之化合物，其中R14為氫，其具有式(III)：
    Figure TWI634114B_C0003
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R11為氫或視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之基團取代的烷基：芳基、雜芳基、氰基、環烷基、雜環基、鹵素、羥基、-NR15R16、-OR17及-S(O)0-2R18；R15為氫、視情況經取代之烷基、C(O)R19或-C(O)OR19；R16為氫或視情況經取代之烷基；R17為烷基、-C(O)R20或-C(O)NHR20；R18為烷基、烷氧基、鹵素或羥基；R19為視情況經取代之烷基；R20為氫或視情況經取代之烷基；及W為視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-C10芳基：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、氰基、硝基及胺基；其中各「視情況經取代之烷基」係經一個至三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基、醯基、氰基、硝基及胺基。
  13. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中W為視情況經一個至三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基、醯基、氰基、硝基及胺基之苯基，其具有式(IV)：
    Figure TWI634114B_C0004
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Y1至Y5係獨立地選自由氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、烷氧基及胺基組成之群。
  14. 如請求項13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y1、Y2、Y3、Y4及Y5獨立地為氫或鹵素。
  15. 如請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y1、Y2、Y3、Y4及Y5中之一者或兩者為鹵素且其餘為氫。
  16. 如請求項13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中任何該鹵素為氟(F)或氯(Cl)。
  17. 如請求項16之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該鹵素為氟(F)。
  18. 如請求項13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1至X4獨立地為氫或鹵素。
  19. 如請求項18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2及X4為氫，X1及X3獨立地為氫、氟(F)或氯(Cl)。
  20. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為氫或視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群之基團取代的C1-C6烷基：C6-C10芳基、5至10員雜芳基、C3-C8環烷基、5至10員雜環基、鹵素、氰基、羥基、-NR15R16、-OR17及-S(O)2R18；R15為氫、C1-C4烷基或-C(O)OR19；R16為氫或C1-C4烷基；R17為C1-C4烷基、-C(O)R20或-C(O)NHR20；R18為烷基、烷氧基、鹵素或羥基；R19為C1-C4烷基；及R20為氫或C1-C4烷基。
  21. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b係獨立地選自由以下組成之群：氫，及各視情況經一個至三個獨立地選自由以下組成之群之取代基：鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基、醯基、氰基、硝基及胺基取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基及雜芳基。
  22. 如請求項21之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b獨立地為C1-C6烷基。
  23. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b與其連接之碳原子一起形成選自由以下組成之群的環狀部分：各視情況經一個至三個獨立地選自由以下組成之群之取代基：鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基、醯基、氰基、硝基及胺基取代之環烷基、環烯基及雜環基。
  24. 如請求項23之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a及R2b與其連接之碳原子一起形成C3-C8環烷基。
  25. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為氫、C1-C6烷基、
    Figure TWI634114B_C0005
    、
    Figure TWI634114B_C0006
    、
    Figure TWI634114B_C0007
    、
    Figure TWI634114B_C0008
  26. 如請求項13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R11為氫、C1-C6烷基、
    Figure TWI634114B_C0009
    、
    Figure TWI634114B_C0010
    、
    Figure TWI634114B_C0011
    、
    Figure TWI634114B_C0012
    R2a及R2b獨立地為C1-C6烷基；或R2a及R2b一起為-(CH2CH2CH2CH2)-或-(CH2CH2CH2CH2CH2)-；X1及X3獨立地為氫、氟或氯(Cl)；X2及X4為氫；及Y1、Y2、Y3、Y4及Y5中之一者或兩者為氟，且其餘為氫。
  27. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
    Figure TWI634114B_C0013
    Figure TWI634114B_C0014
    Figure TWI634114B_C0015
  28. 如請求項27之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
    Figure TWI634114B_C0016
    Figure TWI634114B_C0017
  29. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  30. 一種如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療個體之過度增殖性疾病或病症的藥劑。
  31. 如請求項30之用途，其中該過度增殖性疾病或病症與BRAFV600E激酶活性有關。
  32. 如請求項30之用途，其中該過度增殖性疾病或病症為癌症。
  33. 如請求項30之用途，其中該過度增殖性疾病或病症係選自黑素瘤；乳頭狀甲狀腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、乳癌及肺癌；及白血病。
  34. 一種如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療與激酶活性有關之疾病或病症的藥劑。
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