BG63161B1

BG63161B1 - Фенилхетероциклени съединения като инхибитори на циклооксигеназа-2

Info

Publication number: BG63161B1
Application number: BG100247A
Authority: BG
Inventors: Yves Ducharme; Jaques Gauthier; Petpiboon Prasit; Yves Leblanc; Zhaoyin Wang; Serge Leger; Michel Therien
Original assignee: Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie
Priority date: 1993-06-24
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 2001-05-31
Also published as: CN1129576C; WO1995000501A2; NO307253B1; US5536752A; LV12209B; US5550142A; YU49053B; JPH09500372A; LV12209A; FI956119A; CA2278241C; CN1058008C; TW326042B; SK150295A3; DK0705254T3; ATE165825T1; US5474995A; UA48939C2; JP2977137B2; SA94150039B1

Abstract

Съединенията намират приложение при лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа-2. Изобретението се отнася и до някои фармацевтични препарати, съдържащи съединения с формула.

Description

(54) ФЕНИЛХЕТЕРОЦИКЛЕНИ СЪЕДИНЕНИЯ КАТО ИНХИБИТОРИ НА ЦИКЛООКСИГЕНАЗА-2

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до съединения и до фармацевтични състави, които ги съдържат, за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа, и до методи за лечение с тях.

Предшестващо състояние на техниката

Нестероидните противовъзпалителни лекарствени средства имат противовъзпалителна, аналгетична и антипиретична активност и подтискат хормониндуцираните маточни контракции, както и определени типове злокачествен растеж, главно чрез инхибиране на простагландин G/Н-синтетаза, известна още като циклооксигеназа. До неотдавна беше охарактеризирана само една форма на циклооксигеназа, отговаряща на циклооксигеназа-1, или на конститутивния ензим, първоначално идентифициран в говежди семинални везикули. Наскоро е клониран генът на втора индуцирана форма на циклооксигеназата (циклооксигеназа-2), секвениран и охарактеризиран от пиле, мишка и човек. Този ензим е различен от циклооксигеназа-1, която също е клонирана.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до нови съединения за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа-2, с формула

в която R¹ е избран от групата S(O)2CH3, S(O)2NH2, R² е избран от групата моно- или дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, С1-6 алкокси, С_ь6 алкилтио, CF₃, С_1ч алкил.

За целите на изобретението С_|6 алкил включва метил, етил, пропил, 2-пропил, втор.пропил, трет.-пропил, бутил, пентил, хексил, 1,1-диметилетил и подобни. С_м алкокси включ5 ва метокси, етокси, пропокси, изопропокси и подобни. C_14j алкилтио включва метилтио, пропилтио, изопропилтио и подобни групи.

Примери за съединения съгласно изобретението са:

3- (4-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-флуорофенил) -4- [4- (аминосулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (2,4-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсул15 фонил)фенил]-2-(5Н)-фуранон,

3- (3,4-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (2,6-дофлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (2,5-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (3,5-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-бромофенил) -4- [4- (метилсулфо25 нил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н)-фуранон,

3- (4-метоксифенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3-(фенил)-4-[4-(метилсулфонил)фенил]2-(5Н)-фуранон,

3- (2-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (2-бромо-4-флуорофенил) -4- [4- (метил35 сулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (2-бромо-4-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-хлоро-2-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (З-бромо-4-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (3-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (2-хлоро-4-флуорофенил) -4- [4- (метил45 сулфонил)-фенил]-2-(5Н)-фуранон,

3- (2,4-дихлорофенил) -4- ]4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (3,4-дихлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3-(2,6-дихлорофенил)-4-[4-(метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (З-хлоро-4-флуорофенил) -4- [4- (метил сулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-трифпуорометилфенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (З-флуоро-4-метоксифенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (З-хлоро-4-метоксифенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (2-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-метилтиофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (3-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (2-хлоро-6-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (З-бромо-4-метилфенил) -4- [4- (метил сулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-бромо-2-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (3,4-дибромофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2-(5Н)-фуранон,

3- (4-хлоро-З-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-бромо-З-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-бромо-2-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (3,4-дихлорофенил) -4- [4- (аминосулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (3,4-дифлуорофенил) -4- [4- (аминосулфонил)фенил] -2-(5Н)-фуранон,

Изобретението се илюстрира със съединенията:

3- (3,4-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон и 3- (фенил) -4[4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон.

Някои от описаните съединения съдържат един или повече асиметрични центрове и поради това могат да се получат като диастереоизомери и оптични изомери. Настоящото изобретение включва тези възможни диастереоизомери.

Някои от описаните съединения съдържат олефинни двойни връзки и ако не е конкретизирано друго, се има предвид, че включват както е, така и Z геометрични изомери.

Във второ приложение изобретението обхваща фармацевтични препарати за потискане на циклооксигеназата и за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназата, обхващащи фармацевтично приемлив носител и нетоксично терапевтично ефективно количест во от съединение с формула XXXIII, както е описано по-горе.

В рамките на това приложение изобретението обхваща фармацевтични препарати за потискане на циклооксигеназа-2 и за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа-2, включващи фармацевтично приемлив носител и нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с формула XXXIII, както е описано по-горе.

В трето приложение изобретението обхваща метод за потискане на циклооксигеназата и за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназата, успешно лекувани с активен агент, който селективно потиска СОХ-2 (циклооксигеназа-2) с предпочитание пред СОХ-1 (циклооксигеназа-1), както е описано, което включва прилагане върху пациент, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с формула XXXIII, както е описано.

За целите на описанието за дадено съединение се казва, че потиска специфично СОХ-2 с предпочитание пред СОХ-1, ако отношението на неговата 1С₅₀-концентрация за потискане на СОХ-1 към 1С₅₀-концентрацията за потискане на СОХ-2 е 100 или повече от 100.

Фармацевтичните препарати, обект на изобретението, съдържат като активна съставка съединение с формула XXXIII или фармацевтично приемлива негова сол и могат да съдържат също фармацевтично приемлив носител, по избор и други лечебни съставки. Терминът “фармацевтично приемливи соли” се отнася за соли, получени от фармацевтично приемливи нетоксични бази, които включват неорганични и органични бази. Солите, получени от неорганични бази, включват алуминиеви, амониеви, калциеви, медни, феро-, фери-, литиеви, магнезиеви, манганиеви соли, манганови, калиеви, натриеви, цинкови и други подобни. Предпочитани са амониевите, калциевите, магнезиевите, калциевите и натриевите соли. Солите, получени от фармацевтично приемливи органични нетоксични бази, включват соли на първични, вторични и третични амини, заместени амини, включващи природни заместени амини, циклични амини и базични йонообменни смоли, като аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν-дибензилетилендиамин, диетиламин, 2диетиламиноетанол, 2-диметиламиноетанол, етаноламин, етилендиамин, N-морфолин, N-етил пиперидин, глюкамин, глюкозамин, хистидин, хидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминови смоли, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и други подобни.

В методите за лечение, които следват подолу, в данните за съединенията с формула ХХХШ се включват също и фармацевтично приемливите соли.

Съединението с формула XXXIII е приложимо за успокояване на болка, треска и възпаление при различни състояния, включително ревматична треска, симптоми, свързани с грип или други вирусни инфекции, обикновена простуда, болки във врата и кръста, дисменорея, главоболие, зъбобол, навяхвания и разтягания, миозит, невралгия, синовит, артрит, включително ревматоиден артрит, дегенеративни болести на ставите (остеоартрит), подагра и анкилозиращ спондилит, бурзит, изгаряния, наранявания, състояния след хирургични и стоматологични процедури. Освен това такова съединение може да потисне неопластични клетъчни трансформации и растежа на туморни метастази и, следователно, може да се използва за лечение на рак. Съединенията с формула XXXIII могат също да бъдат прилагани за лечение на деменция, включваща пресенилна и сенилна деменция и по-конкретно деменция, свързана с болестта на Алцхаймер (т.е. деменция на Алцхаймер).

Съединенията с формула XXXIII простаноидно индуцираната контракция на гладката мускулатура чрез предотвратяване синтезата на простаноиди (простагландини), предизвикващи контракции, и поради това могат да се използват за лечение на дисменорея, преждевременно раждане и астма.

Поради тяхната висока СОХ-2 активност и/или тяхната селективност към СОХ-2 в сравнение с СОХ-1, дефинирано по-горе, съединенията с формула XXXIII могат да се окажат полезни като алтернатива на конвенционалните нестероидни противовъзпалителни лечебни средства (NSAID’S), по-специално, където такива нестероидни противовъзпалителни средства са противопоказни, както е при пациенти със стомашна язва, гастрит, ограничени ентерити, улцеративен колит, дивертикулит или с анамнеза за повтарящи се гастроинтестинални лезии; гастроинтестинални кървения, смущения в кръвосъсирването, включващи анемия като хипопротромбинемия, хемофилия или други проблеми, свързани с кръвотечения (включително такива, свързани с намалени или нарушени функции на тромбоцитите); бъбречни болести (напр. нарушени ренални функции); пациенти в предоперативна подготовка или при вземане на антикоагуланти; и пациенти, податливи на астма при приемане на нестероидни противовъзпалителни лекарства.

Съединенията с формула XXXIII могат да се използват като частични или пълни заместители на традиционните NSAID’S в препарати, където те се прилагат едновременно с други агенти или съставки. По такъв начин в следващи насоки изобретението обхваща фармацевтични препарати за лечение на СОХ-2 обусловени болести, както е дефинирано погоре, като препаратите включват нетоксично терапевтично ефективно количество от съединението с формула XXXIII, дефинирано погоре, и една или повече съставки като друг болкоуспокояващ агент, включващ ацетоминофен или фенацетин; потенциращ агент като кофеин; Н2-антагонист, алуминиев или магнезиев хидроксид; симетикон, противохиперемичен агент, включващ фенилефрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, епинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилхекседрин или леводезоксиефедрин; противокашличен агент, включващ кодеин, хидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстраметорфан; диуретик; антихистамин. Изобретението обхваща и метод за лечение на обусловени от циклооксигеназата болести, който включва въвеждане в пациент, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксично, терапевтично ефективно количество от съединение с формула XXXIII, по избор съвместно с една или повече от изброените по-горе съставки.

Съединенията, предмет на изобретението, са инхибитори на циклооксигеназа-2 и поради това са подходящи за лечение на болестите, обусловени от циклооксигеназа-2, изброени по-горе. Тази активност се илюстрира чрез тяхната способност да потискат селективно циклооксигеназа-2 в сравнение с циклооксигеназа-1. Съответно, в един от тестовете, способността на съединенията, предмет на изобретението, да лекуват болестите, обусловени от циклооксигеназата, може да бъде демонстрирана чрез измерване на количеството простаглан дин Е₂ (PGE₂), синтезиран в присъствието на арахидонова киселина, циклооксигеназа-1 или циклооксигеназа-2 и съединение с формула XXXIII. Стойностите IC50 представляват концентрацията на инхибитора, необходима да намали синтезата на PGE₂ до 50% спрямо тази в неинхибираната контрола. Илюстрация на това са съединенията от примерите, които са над 100 пъти по-ефективни за потискане на СОХ-2, отколкото за потискане на СОХ-1. В допълнение, при всичките съединения IC_J0 за СОХ-2 е от 1 пМ до 1 μΜ. За сравнение, ибупрофен има 1С₅₀ за СОХ-2 1 μΜ, а индометацинът има IC_J0 за СОХ-2 приблизително 100 пМ. За лечение на всички заболявания, обусловени от циклооксигеназата, съединенията с формула XXXIII могат да бъдат прилагани орално, локално, парентерално, чрез инхалационен спрей или ректално в лекарствени форми, съдържащи конвенционални нетоксични фармацевтично приемливи носители, добавки, усилващи действието, и вехикули. Използванията термин “парентерално” включва подкожни, интравенозни, интрамускулни, интрастернални инжекционни или инфузионни техники. В допълнение към третирането на топлокръвни животни като мишки, плъхове, коне, говеда, овце, кучета, котки и т.н., съединението, предмет на изобретението, е ефективно и за лечение на хора.

Както е посочено по-горе, фармацевтични препарати за лечение на болестите, обусловени от циклооксигеназа-2, могат по избор да включват една или няколко от изброените погоре съставки.

Фармацевтичните препарати, съдържащи активна съставка, могат да бъдат във форма, подходяща за орално приложение, като таблетки, пилюли, дражета, водни или маслени суспензии, пудри или гранули, емулсии, твърди или меки капсули, сиропи или елексири. Препаратите, предназначени за орална употреба, могат да бъдат приготвени съгласно всеки от известните, професионално издържани методи за производство на фармацевтични препарати и такива препарати могат да съдържат един или повече агенти, избрани от групата на подслаждащите средства, вкусови и ароматизиращи агенти, оцветители и консерванти, с цел да се получат фармацевтично привлекателни и приятни на вкус препарати. Таблетките съдържат активната съставка в смес с нетоксични фармацевтично приемливи ексци пиенти, които са подходящи за производството на таблетки. Ексципиентите могат да бъдат инертни разредители като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосфат или натриев фосфат; гранулиращи или разграждащи се агенти, например царевично нишесте или алгинова киселина; свързващи агенти, например, нишесте, желатин или арабска гума; и омасляващи агенти като магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк. Таблетките могат да бъдат непокрити или пък могат да бъдат с покритие съгласно възприетите технологии с цел да се забави разграждането и абсорбцията им в стомашно-чревния тракт и по този начин да се постигне по-продължителен ефект. Например, като материал за удължаване времето на действие може да се използва глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Таблетките могат да бъдат покрити също и по технология, описана в US №№ 4 256 108, 4 166 452 и 4 265 874, за да се получат таблетки с осмотично регулирано отделяне на лечебната съставка.

Препаратите за орално приложение могат да бъдат също във формата на твърди желатинови капсули, в които активната съставка е смесена с инертен твърд носител, например, калциев карбонат, калциев фосфат или каолин, или като меки желатинови капсули, в които активните съставки са смесени с вода или са в маслена среда, например фъстъчено масло, течен парафин или маслиново масло.

Водните суспензии съдържат активния материал в смес с ексципиенти, подходящи за производството на водни суспензии. Такива ексципиенти са суспендиращи агенти, например, натриева карбоксиметилцелулоза, натриев алгинат, поливинилпиролидон, трагакантова или арабска гума; диспергиращи или овлажняващи агенти могат да бъдат природни фосфатиди, например лецитин или кондензационни продукти на алкиленоксид с мастни киселини, например, полиоксиетиленстеарат, или кондензационни продукти на етиленоксид с дьлговерижни алифатни алкохоли, например, хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти на етиленоксид с частични естери, получени от мастни киселини и хекситол като полиоксиетилен сорбитол моноолеат, или кондензационни продукти на етиленоксид с частични естери, получени от мастни киселини и хекситол анхидриди, например, полиетилен сор битан моноолеат. Водните суспензии могат да съдържат също един или повече консерванти, например етил- или η-пропил, р-хидроксибензоат, един или повече оцветители, един или повече ароматизиращи агенти и един или по- 5 вече подсладители като захароза, захарин или аспартам.

Маслените суспензии могат да бъдат приготвени чрез суспендиране на активната съставка в растително масло, например фъстъче- 10 но масло, маслинено масло или в минерално масло като течен парафин. Маслените суспензии могат да съдържат агенти за сгъстяване, например пчелен восък, твърд парафин или цетилов алкохол. За да се получи приятен на 15 вкус и мирис препарат за орално приложение, могат да бъдат прибавени подслаждащи агенти като тези, посочени по-горе, и ароматизиращи агенти. Препаратите могат да бъдат консервирани чрез прибавяне на антиоксидант 20 като аскорбинова киселина.

Пудри и гранули, подходящи за получаване на водна суспензия след прибавяне на вода, съдържат активната съставка в смес с деспергиращ или овлажняващ агент, суспен- 25 диращ агент и един или повече консерванти. Подходящи диспергиращи или овлажняващи агенти и суспендиращи агенти са дадени погоре. Допълнителни ексципиенти, например подслаждащи, ароматизиращи и оцветяващи 30 агенти, също могат да присъстват.

Фармацевтичните препарати на изобретението могат да бъдат и във форма на водномаслена емулсия. Маслената фаза може да бъде растително масло, например маслинено или 35 фъстъчено масло, или минерално масло, например течен парафин, или пък смес от тях. Подходящи емулгиращи агенти могат да бъдат природни фосфатиди, например лецитин и естери или частични естери, получени от мас- 40 тни киселини и хекситолови анхидриди, например, сорбитан моноолеат, както и кондензационни продукти на споменатите частични естери с етиленоксид, например полиоксиетилен сорбитан моноолеат. Емулсиите могат също така 45 да съдържат подсладители и ароматизиращи агенти.

Сиропи и еликсири могат да бъдат приготвени с подсладители, например глицерол, пропиленгликол, сорбитол или захароза. Та- 50 кива препарати могат също да съдържат омекотител, консервант, ароматизиращи агенти и оцветители. Фармацевтичните препарати могат да бъдат във формата на стерилна, подходяща за инжектиране водна или маслена суспензия. Тази суспензия може да се приготви съгласно известните технологии, като се използват споменатите по-горе подходящи диспергиращи или овлажняващи и суспендиращи агенти. Стерилният, подходящ за инжектиране препарат, може да бъде също стерилна инжекционна форма или суспензия в нетоксичен, приемлив за парентерално приложение разредител или разтворител, например разтвор в 1,3бутандиол. Между приемливите вехикули и разтворители, които могат да се използват, са вода, Рингеров разтвор и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това стерилни стабилни масла конвенционално се прилагат като разтворител или суспендираща среда. За тази цел може да се използва всяко фиксирано недразнещо масло, включително синтетични монои диглицериди. Освен това за изготвянето на инжекционни форми намират приложение някои мастни киселини като олеинова киселина. .

Съединенията с формула XXXIII могат също да бъдат приложени във формата на cj£ позитории за ректално приложение на лече(^ ното средство. Тези препарати могат да бъд^д.. приготвени чрез смесване на лекарството с пс^ ходящ недразнещ ексципиент, който е с твъ^,. да консистенция при обикновени температу^ но е течен при ректална температура и поради това се разтопява в ректума, освобождавайки лечебното средство. Такива материали са какаовото масло и полиетиленгликолите.

За локално приложение се използват кремове, мехлеми, желета, разтвори или суспензии и т.н., съдържащи съединение с формула XXXIII (за целите на това приложение локалната апликация може да включи жабурене на устата и гаргара).

За третиране на посочените по-горе състояния и процеси, подходящите дозировки са от порядъка на около 0,01 mg до около 140 mg/kg телесно тегло ежедневно,алтернативно, около 0,5 mg до около 7 g дневно за възрастни пациенти. Например, възпаление може да бъде ефективно третирано чрез приложение на около 0,01 до 50 mg/kg телесно тегло от съединението дневно, алтернативно, около 0,5 до около 3,5 g на пациент дневно, като предпочитаните дози са от 2,5 до 1 g дневно.

Количеството на активната съставка, коя6 то може да се комбинира с носителя, за да се получи формата на единичната доза, варира в зависимост от лекувания пациент и конкретния начин на приложение. Например, препарат, предназначен за орално приложение при хора, може да съдържа от 0,5 mg до 5 g от активния агент, комбиниран с подходящо количество от носителя, което може да варира от 5 до 95% от общото количество на препарата. Формите на единичната доза съдържат обикновено от 1 mg до 500 mg активна съставка, типично 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg и 1000 mg.

Разбира се, специфичното ниво на дозата при всеки конкретен пациент зависи от лични фактори, включващи възраст, телесно тегло, общо здравословно състояние, пол, начин на хранене, продължителност на приложение, начин на приложение, скорост на екскрецията, комбиниране с други лекарства, както и от тежестта на конкретното заболяване, което е подложено на лечение.

Методи на синтеза

Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат получени съгласно следните методи.

Метод А β-хлорвинилалдехид III може да се получи от кетон II и реагента на Вилсмайер (DMF-POCl₃), като се използва общият метод, описан от Weissenfels (Z.Chem. 1966, 6, 471). Тиофеновото съединение IV се получава от III, като се използва общият метод, описан от Weissenfels (Z.Chem. 1973, 13, 57). Тиоловото съединение V може да се получи след окисляване на съединение IV (R^a=-Sme) с еквивалент на т-СРВА, след което полученият 5 сулфоксид се третира с TFAA при нагряване с обратен хладник. Сулфонамидната група (VI) след това може да бъде получена чрез метода на Kharash (J.Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 3240). Хидролизата на съединение VI и декарбокси10 лирането с Cu-бронз в хинолин дава съединение VII. Съединение VII (R⁴=H) може да бъде третирано с халогениращ агент, например бром в оцетна киселина, за да може да се получи 5бромтиофен (VII, R^Br). Когато се желае да 15 има нитрилна група на С-5, това може да бъде постигнато от VI чрез амидиране, като се използва методологията на Weinreb (Tetrahedron Letters, 1977, 4171), последвана от дехидратиране чрез TFAA. Групата CF₃ може да бъде въве20 дена на пето място (С-5) на съединение VII чрез метода на Girard (J.Org. Chem.1983,48, 3220).

Въвеждането на алкилна група на С-5 може да се постигне чрез реакцията на FriedelCrafts върху VII (RM-I) и ацилхлорид, С1-С0алкил от началния ред и катализатор като TiCl₄с последваща редукция. При RMde това може да се постигне от естера (RMZOjMe) чрез DIBAL-Н-редукция, последвана от деоксигенериране, като се използва методът на Lau 30 (J.Org. Chem. 1986, 51, 3038). Третични алкохоли (R=-C(CH₃)₂OH могат да се получат от VI и MeMgBr. Тези третични алкохоли могат също да бъдат деоксигенирани, като се използва методът на Lau. По подобен начин тиофен 35 IX може да се получи от кетон VIII.

МЕТОД А

IV (R⁴=-CO₂Me)

R^a=SO_zMe

МЕТОА А (ПРОДЪЛЖЕНИЕ)

R²«PhCO₂H

[R⁴]* ^{r4= Br}

VII R⁴ «С,-С₆алкил

R⁴ =CF₃

VI

1. амиаиране

- \

2. TFAA

R⁴=CN

MeMgBr VI --------VI (R⁴ = -C(CH₃)₂OH)

Метод B.

Кетон X може да се превърне в тиофе- 45 новото съединение XI, като се използват общите методи, описани в Метод А. Тиофен XII може да се получи чрез присъединяване на метал към XI с n-BuLi, прекъсване на реакцията с метилфосфониев двухлорид и прибавяне на вода или амоняк (X’ = ОН или NH₂). По подобен начин другият позиционен изомер XIV може да бъде получен от кетон XIII.

МЕТОД В

2. Me(CI)₂PO

3. Η₂0μλμΝΗ₃

1.n-BuU

□Н или ΝΗ₌

Метод С.

Бромирането на кетон II дава а-бромкетон XV, който след това се превръща в тиазол метод с

XVI след третиране с тиоамид. По подобен начин кетон VIII може да бъде превърнат в тиазол XVII.

VIII ——

Метод D.

Кетон XV може да бъде превърнат в имидазоловото съединение XV²²² след третиране с

МЕТОД D формамид, като се използва методът на Brederick et al., Chem Ber.1953, p.88.

Метод E.

Пироловото съединение XX може да се получи от дикетона XIX, като се използват общите методи на Friedman et al, J. Org. Chem. 1965, 30, p.854, Dimroth et al., Ber. 1956, 56, 2602, K. Dimroth et al, Ann. 1961, 634, 102.

Свободната NH-група на пирола може да бъде ацилирана с С1-СО-нисш алкил в присъс15 твие на база, например Et₃N. Могат да бъдат получени също и алкилирани продукти чрез използване на алкилхалиди като реагенти с база като NaH.

.хЛ“	ГА MeO'^X^^N''~^zMeO
XIX	NaH/DMF O’C до стайна теиператара

180° С

МЕТОД Е

Метод F.

Съединенията от типа XXV могат да бъдат получени от лесно достъпните 4-заместени фенилацетилхлориди ХХ1а. Реакцията на ди(3бутенил) кадмий с 4-заместен фенилацетилхлорид дава кетон XXI. Озонолиза на XXI дава кетоалдехида XXIb, който циклизира чрез основа и дава циклопентенон XXII. Прибавяне на арилмагнезиев бромид или ариллитий към XXII дава алилов алкохол XXIV. Окисляване на XXIV с пиридинхлорхромат дава желания 2,3-дизаместен циклопентенон XXV. За получаване на съединение XXV (R'=SO₂Me)ce използва 4-метилтиофениллитий с последващо окисление посредством магнезиева сол на монопероксифталовата киселина (ММРР) или на m-хлорпероксибензоената киселина (тСРВА),за да се въведе в XXV желаната метилсулфонилова група.

МЕТОД F

XXla

Μ

XXIII /X/

Метод G

Метод G следва същия ход, както метод F, с изключение на това, че като изходен материал се използва R'-съдържащ кисел хло рид. R² се въвежда в по-късен стадий чрез ре акция на присъединяване на карбонилна гру· па, последвана от РРС-окисление.

METOA S

Метод Η.

4,5-дизаместените изотиазоли и изотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксиди могат да бъдат получени чрез общия метод, описан от В. Schulze et al, Helvetica Chimica Acta, 1991, 74, 1059. Алдехид III (R^a =SO₂Me) или XXXVII се третиΜΕΤΟΑ Η ра с излишък на NH₄SCN в ацетон при нагряване с обратен хладник, за да се получат съответните 4,5-дизаместени изотиазоли XXX и XXVIII, чието окисляване с водороден прекис дава XXXI и XXIX.

MeO₂S

VIII (R^a = SO₂Me)

XXVII

NH<SCN

H₂O₂, AcOH

XXVIII

ο

XXIX

III (Ra » SO₂Me) nh₄scn

XXX

H₂O₂, AcOH

O--S.-NH O

Метод 1

Подходящо заместен арилбромметилкетон се подлага на реакция с подходящо заместена арилоцетна киселина в разтворител ка то ацетонитрил в присъствие на база, например триетиламин, и след това се третира с 1,8диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ен (DBU), за да се получи или лактон XXXIII или XXXV.

XXXI

МЕТОД I	R¹
R¹ .		Ιίι
А	r^2/xco₂h	L

I	□снова
		θ'
XXXII		XXXIII
	0	R¹
A		iii
У	□снова	r²Jy°
ΗΟ₂υ		Vo
XXXIV		XXXV

R^a е моно- или дизаместян *енил или моно-или дизамвстен нетвроарил

Метод J

Всеки един от лактоните XXXIII и XXXV в разтворител като THF се подлага на реак ция с редуциращ агент като диизобутилалуминиев хидрид или литиев борхидрид при -78°С, за да се получи фуран XXXVI.

МЕТОД J	R¹
XXXIII	1. DIBAL-H	iii
ИАИ .
XXXV	2; H⁺	. V0 XXXVI

Метод К

Получаването на лактами XXXVII и XXXIX може да се постигне чрез същата ре акция, както е описано в Метод I, с изключение на това, че се използва подходящ амид XXXVIII.

МЕТОД К

Rg^CONHR³

Основа

R¹

XXXVII

		R¹
R¹ η	R₂Xx^Br	ό
	Основа
^CONHR³		Vnr³
XXXVIII		XXXIX

Метод L:

Метил-2-хидроксиизобутират се силилира с TMSC1, за да се получи TMS-етерът XLI, който се третира с 4-метилтиофениллитий, за да се получи кетон XLII. Десилиране, послед вано от ацилиране, дава кетоестера XLIV, който може да бъде циклизиран до лактен XLV чрез основна катализа. Окисляването на XLV с ММРР или тСРВАдава желания продукт XLVI.

МЕТОД L	SMe A
OH	TMSCI	OTMS O 7>0Ме
0	имидазол
XL		XLI
OTMS^x	Γθ	N-B1I4NF	OH
		^T X	/yV
0			0
XUI			XLIII

Пиридмн , DMAP

XLIII

Алтернативен метод за получаване на хидроксикетона XLIII представлява окисляването на известния от литературата (J.Org.Chem. 1991 56, 5955-8; Sulfur Lett. 1991, 123-3) кетон XLVII. Смес от XLVII, водоразтворима основа, например NaOH, органични разтворители

Метод N-:

като въглероден тетрахлорид/толуен и катализатор на фазовия трансфер като ALIQUAT 336 се разбърква на въздух при стайна температура, за да се получи XLIII. Съединение XLIII е описано също BUS4 321 118ив Org. Coat. 1986, 6,175-95.

катализатор

XLVIII разтворител

Метод N

При провеждане на реакция на ацетиленовото производно XLVIII с въглероден окис и вода в присъствие на подходящ катализатор се получава смес от съединението XXXIII и неговия изомер XXXV. Изомерите могат да бъ дат разделени чрез стандартни процедури като хроматография и кристализация. Примери за подходящи катализатори и условия са PdCl₂във воден НС1 и EtOH, загрети до 50-150°С и налягане 50-150 атмосфери, или Rh/CO) _|2 (или Rh₆(CO)₁₆) във воден THF (или ацетон, аце тонитрил, бензол, толуол, EtOH, МеОН), съдържащ триалкиламин, при 50-150°С и налягане 20-300 атмосфери. Виж Takahashi et al.,

Organomettallics 1991, 10, 24-93-24-98; и Tsuji et al., J.Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1289-1292.

LV

		.S(O)₂Me
	AU	R»aAk«A,apnA
0^
0	R
	LVI

1,4-Присъединяването към XLIX на 4метилтиофенил-органометалните реагенти L в присъствие на медни соли и улавянето на получения енолат с триалкилсилилхлорид като TMSC1 или TIPSC1 дава кетенацетала L. След това кетенацеталът може да бъде окислен до субституирания бутенолид LII чрез метода на Ito, като се използват каталитични количества Pdj(OAc)₂ Cu(OAc)₂ и О₂ в МеОН или чрез метода на Magnus, като се използват PhIO/TMSN3 и Bu4NF. Въвеждането на йод с цел да се получи съединението LIII може да стане чрез третиране на LII с 1₂ в присъствие на пиридин. Катализираното чрез паладий свързване по Susuki или Stille на LIII с подходящ арилов или алкилов партньор като бороновата киселина LIV дава бутенолида LV. Сулфидът може да бъде окислен до сулфон чрез различни оксидиращи агенти като пероцетна киселина, МРРМ, ММРР, или Н₂О₂, за да се получи желаното съединение LVI. Виж Y.Ito et al., J.Am. Chem.Soc.1979, 101, 494; и P. Magnus et al., Tet. Lett. 1992, 2933.

В съответствие c гореизложеното, в един друг аспект изобретението е насочено към метод за получаване на съединение с формула XXXIII

R¹

XXXIII което включва:

(al) провеждането в органичен разтворител на реакция на съединение с формула ΧΧΧΙΓ

XXXII* с бромен реагент, за да се получи съеди нение с формула XXXII включващ:

(bl) провеждане на реакция на ацетиленово съединение с формула XLVIII ^Br^o

XXXII

За целите на изобретението органичният разтворител може да бъде дефиниран като включващ (но не само) метиленхлорид, хлороформ, въглероден тетрахлорид и оцетна киселина. Също така, бромният реагент може да бъде дефиниран като включващ (но не само) бром, пиридинпербромидихидробромид, CuBr₂ и N-бромсукцинимид.

(а2) провеждане на реакция в безводен полярен разтворител на съединение с формула XXX²² със съединение с формула

R2/ \СО₂Н в присъствието на база, за да се получи съединение с формула А

R¹

° Ϊ (аЗ) провеждане в^Аневоден полярен разтворител на реакция на съединение с формула А със силна основа, за да се получи съединение с формула XXXIII.

За целите на изобретението безводният полярен разтворител може да бъде дефиниран като включващ, но не само, ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, 2-бутанон и тетрахидрофуран. По подобен начин, основата се дефинира като включваща, но не само, три-С,.₃алкиламин като триетиламин. Освен това силната основа се дефинира като включваща, но не само, амидин, гуанидин, литиев диизопропиламид и калиев бис-(триметилсилил) амид.

Като алтернатива, изобретението има за цел метод за получаване на съединение с формула XXXIII

XLVIII с въглероден окис и вода в присъствието на подходящ катализатор, за да се получи съединение с формула XXXIII и XXXV.

XXXV

За целите на изобретението подходящи катализатори включват, но не само, Ru₄(CO) 12, Со₂(СО)₈ или PdCl₂ във воден THF или ацетон, ацетонитрил, бензол, толуол, метилов алкохол или етилов алкохол.

Друга цел на изобретението е метод за получаване на съединение с формула XXIII

R¹

XXXIII включващ:

(с 1) провеждане на реакция на съединение с формула LIII

LIIX

XXXIII с реагент с формула (HO₂BR² във воден разтворител от рода на бензол, толуол, THF, MeOH, DME или EtOH и в присъствието на подходящ паладиев катализатор, за да се получи съединение с формула LV

SCH₃

LV (с2) окисляване на съединение с формула LV, за да се получи съединение с формула ХХХШ.

За целите на това описание катализато5 рът се определя като включващ, на не само, паладиев катализатор. Разтворителят може да включва, но не само, бензол, толуол, THF, MeOH, DME или EtOH.

Във всички алтернативни методи R1 и 10 R2, отнасящи се до съединенията с формула XXXIII, са като дефинираните по-горе в разделите Подробно описание и Претенции.

Представителни съединения

Таблици I и II илюстрират съединенията 15 с формула XXXIII.

Таблица I

Метод

Пример

Таблица I (продължение)

Пример 7	Метод F
8	Η
9	I
10	I
11	J
12	L

Таблица I (продължение)

Пример

Метод

I

Таблица I (продължение)

Пример : 20

Метод

I

Таблица I (продължение)

S0₂Me

SO₂Me

Пример

Метод

SO₂Me

Таблица I (продължение)

Пример

Метод

I

Таблица I (продължение)

Пример Метод

Н

SO₂Me

L + М

L + M

L + М

Таблица II

Таблица II (продължение)

ОН

он

Таблица II (продължение)

ОН

он

SO₂NH₂

Таблица II (продължение).

Таблица II (продължение) f i

Таблица II (продължение)

ТаБлииа II (продължение)

Таблица II (продължение)

SO₂NH₂

Таблица II (продължение)

Таблица II (продължение!

Таблица II (продължение)

ОМе

Ме Ме

Тестове за определяне на биологичната активност 45

Съединенията с обща формула XXXIII могат да бъдат тестувани чрез използване на следните методи за определяне на тяхната циклооксигеназа-2-инхибираща активност. 50

Потискане на циклооксигеназната активност

Съединенията са тестувани като инхибитори на циклооксигеназната активност чрез анализ на циклооксигеназата в цели клетки и в микрозомна фракция. И двата теста измерват синтезата на простагландин Е_г (PGE₂) в отговор на въздействие с арахидонова киселина чрез радиоимунологично определяне. Клетките, използвани в теста с цели клетки, от които са получени и микрозомите за микро зомния тест, са човешки остеосаркома 143-клетки (които специфично експесират циклооксигеназа-2) и човешки U-937-клетки (които специфично експресират циклооксигеназа-1). При тези тестове 100% активност се дефинира, като разлика между синтезата на простагландин Е₂ при отсъствие и при добавяне на арахидронат. Стойностите IC_J0 представляват концентрацията на предполагаемия инхибитор, необходима да редуцира синтезата на PGE₂ до 50% спрямо тази в неинхибираната контрола. Представителни резултати са показани в таблица 3.

Представителен тест - седем на лапа на плъх. Протокол

Мъжки плъхове Sprague-Dawley (150-200 g) са оставени да гладуват през нощта и между 9-10 часа сутринта им е дадено per os изследваното съединение или носител (5% Туин-80 или 1 % метоцел). Един час по-късно се нанася линия с маркер на нивото над сгъвката на една от задните лапи с цел да се дефинира площта на лапата, която подлежи на наблюдаване. Обемът на лапата (Voh) се измерва чрез плетизмометър (Ugo-Basile, Италия), основан на принципа на изместване на водата.

След това животните са инжектирани субплантарно в лапата с 50 1 % разтвор на carrageenan (караджинан - растителен желатин от ирландски лишей) във физиологичен разтвор (FMC 5 Corp. Maine) с инсулинова спринцовка/игла калибър 25 (т.е. 500 желатин на лапа). Обемът на лапата се измерва три часа по-късно (V_Jh) и се изчислява неговото увеличение (V_3hV_oh). Животните се ефтаназират чрез задушаjq ване в СО₂ и се регистрира наличието или липсата на стомашни лезии. Стомашните лезии са изразени като сумата от всички увреждания в mm. Стойностите за едемата на лапите се сравняват с контролната група (инжектиран носител) и се изчислява процентното потискате, вземайки за 100% стойностите в контролната група. Тъй като максимумът от 60-70% потискане (едема на лапата) се получава със стандартни NSAIDs, ЕО_м-стойностите се използват за сравнение. Всички третирани групи са кодирани, за да се елиминира субективността на наблюдателя при отчитането. При този протокол ED_M за индометацина е 1,0 mg/kg. Представителни резултати са представени в таблица IV.

Таблица III*

Цели клетки

Микрофони

При мер	Кани. (нМ)	СОХ-2 . %инхиб.	СОХ-1 %инхиб .	Конц . (нМ)	СОХ-2 %инхиб.	СОХ-1 _ %инхиб.
1	100	96	12	100	53	8
2	10	69	0	10	49	25
3	10 '	42		10	33	19
3	100	100		100	76	12
4				10	47	2
5	10	0	0	10	43	31
6	100	78		100	19	16
7	100	74	0	1000	58	16
8	10	41
8	100	89
9	100	83		100	37	9
10	100	95		100	71	12
11	100	39		100	46	7
12	100	54
13	ю	41		10	52	7
13	100	84		10	58	10
14	10	73		10	45.	29
14	100	89		100	63	0
14	1000	101		1000	69	0

Пример	Конц.	СОХ-2	СОХ-1	Конц .	СОХ-2	СОХ-1 <
	(нМ)	%инхиб .	%инхиб.	(нМ)	%инхиб.	%мнхи5«
15	20	39
15	80	76
15	160	95
16	20	41
16	40	50
16	160	85
17	40	41
17	160	77
18	40	24
18	160	58
19	40	21
19	160	59
20	10	70
20	40	91
21	10	50
21	40	94
22	20	39
22	160	98
23	20	50
23	160	88
24	40	43
24	160	78
25	160	40
26	80	27
26	160	39
27	20	38
27	160	97

Пример	Конц . (нМ)	СОХ-2 %инхиБ.	СОХ-1 %инхиБ.		Конц . (нМ)	СОХ-2 %и н х и 5 .	СОХ-1 %инхиБ.
28	20	48
28	160	.69
29	20	78
29	160	85
30	160	30
31	20	49
31	160	87
32	5	43
32	10	73		-
32	40	92
32	80	99
33	160	6
-34	10	30
'34	40	80
34	160	102
·' 35	20	32
35	40	57
35	160	83
36	10	11
. 36	40	50
36	160	89
37	10	53
37	40	82
37	160	93
• 38	10	25
38	40	63
38	160	88
39	ю	.17

Принер	Конц. (нМ)	СОХ-2	СОХ-1		Конц. (нМ)	СОХ-2	СОХ-1
	%инхиб.	%инхиб.		%инхиб.	%инхи6.
39	160	84
40	10	43
40	40	72
40	160	96
41
41
42	20	10
42	160	44 .
43	10	78
43	40	101
44	20	14
44	40	55
44	160	106
45	10	16
45	40	61
45	160	101
46	10	76
46	40	94
46	160	97
47	10	61
47	40	74
47	. 160	101
48	10	7
48	160	47
49	10	53
49	40	91
49	80	99
50	80	42

Пример	Конц. (нМ)	СОХ-2 %инхиб .	СОХ-1 %инхиб.	Конц . (нМ)	СОХ-2 %инхиб.	СОХ-1
%инхиб.
51	5	49
51	20	95
51	40	102
52	10	50
52	40	82
52	160	102
53	10	54
53	40	96
53	160	102
54	10	81
54	80	91
54	160	99
55	10	48
55	80	59
55	160	65

*В теста с цели клетки Ибнпро*еньт ина IC50 за СОХ-1 1000 мМ и IC50 за СОХ-2 3000 нМ. По подобен начин, Индометацинът има IC50 за СОХ-1 100 нМ и IC50 за СОХ-2 10 нМ.

ТАБЛИЦА IV

ED30frr / кг)	структура
-3.00		_zS0₂Me
	JU
	ο
	^s Γι
	U	F
>10.00	f''	_S0₂Me
		Γ
	^Sx J
		π
	A,	II F

-3.00		so₂nh₂ у 'f
>3.00		so₂nh₂
3.00	. XJ
	s J

	Μ
1.10		,SO₂Me
	JU
	<с ^S Γ^ΪΙ
		⁴F

<0.30	Η s^z	ъ	,F SO₂NH₂
0.42			_,S0₂Me
		Г	Г
	0	A	F
0.034			.so₂nh₂
			1
	0	A'	F

2.03

1.49

0.35

	.- .. ...
0,88	°vk 0 Br^z	o 13	_xSO₂Me
	Cl
0.47		Air	_,SO₂Me
		M
	°\X
	0	X^J
	F'		Cl
0.71		A	_z,SO₂Me
		U
	°\X
	0	V
		Cl

0.43

2.17

0.81

0.68		Γί	.SO₂Me
			\
	°0		С1
	0		I ОМе
0.16		г	-SO₂Me г

	0	I

-1.00			,SO₂Me
		Дчх	г

	0	Ч/	SMe

'0.33

0.46

0.76

0.48

0.46

0.26

0.55

0.25

0.1-.3

-0.10

0.13

0.07

Изобретението се илюстрира със следните примери, които не ограничават обхвата му, освен в случаите, когато се твърди друго.

(i) Всички процедури се извършват при стайна температура или при температура на околната среда, т.е. при температура от 1825°С; изпаряването на разтворителя се провежда с използване на ротационен изпарител при понижено налягане (600-4000 паскала; 4,530 mm живачен стълб) при температура на водната баня 60°С; ходът на реакциите с проследява чрез тънкослойна хроматография (TLC), а времето на реакциите е дадено само за илюстрация; точките на топене са некоригирани и “d” означава разлагане; представените точки на топене са тези, получени за веществата, синтезирани, както е описано; полиморфизъм може да води до изолиране в някои препарати на вещества с различни точки на топене; структурата и чистотата на всички крайни продукти се осигурява с една от следните техники; TLC, мас-спектрометрия, ядрено -магнитна резонансСъкращенията по-долв имат на (NMR) спектрометрия или микроаналитични данни; добивите са дадени, данните само за илюстрация; когато са дадени от NMR са във формата на делта (δ) стойности за главни5 те диагностични протони, представени в части на милион (ppm) спрямо тетраметилсилан (TMS) като вътрешен стандарт, определен при 300 MHz или 400 MHz при използване на указания разтворител; общоприетите съкращения, из10 ползвани за формата на сигнала, са: s. - синглет; d.- дублет; t.-триплет; т. - мултиплет; br.

- широк; и т.н.: в допълнение “AR” означава ароматен сигнал; химическите символи имат своето общоприето значение; използвани са също 15 така следните съкращения; ν (обем), w (тегло),

Ь.р. (точка на кипене), т.р. (точка на то-пене), L (литър-1), mL (милилитьр ml), g (грам-г), mg (милиграм-mg), mol (молове), mmol (милимолове) eq )еквивалент (и)).

Съкращенията по-долу имат отбелязаните значения отбелязаните значения а

Ас	<= ацетил
Вп	“ бензил
DBU	= 1.в-диазабицикло[5.4.0.]нндец-7-ен
DIBAL.	=> диизобатилаламиниев хидрид
DMAP	=· 4-(диметиламино)пиридин
DMF	= Ν,Ν-диметилФОрмамид
Et-ϊΝ	^β триетиламин
LDA	=· литиев диизопропиламид
iTi-CPBA	= метахлорпербензоена киселина
ММРР	= монопероксифталова киселина
МРРМ	= монопероксифталова киселина, магнезиева сол, е>Н_:аО
Ms	= метанс!злФОнил=мезил=50-.»Ме
MsO	«= метансилФОнат=мезилат
NSAID	= нестероидни противовъзпалително сдедство
OXONE”	= 2KHS0e.«KHS0A’K:₌S0«.
PCC	^а пиридинхлорхромат
PDC	» пиридиндихромат
Ph	= Фенил

Phe	« Бензендиил
Pye	=³ пиридиндиил
r.t.	® стайна температура
rac .	=» рацемичен
SAM	» аминосwафонил или салФонанид или SO^NHs*
TBAF	« тетра-п-бутиламониев Флморид
Th	=³ 2- или 3-тиенил
TFAA	- анхидрид на триФЛУОрцетната киселина
THF	= тетрахидрофуран
Thi	®s тиоФендиил
TLC	« тънкослойна хроматография
TMS-CN	== трипетилсилилцианид
Tz	» 1Н (или 2Н)-тетразол-5—ил
C.₅H_t)	^я алил

Съкращения за алкилни грчпи

Ме	«	метил
Et	ua	етил
п-Рг	a	нормален пропил
i-Pr	OS	изопронил
n-Bu	a	нормален Бетил
i-Bu	e	изобмтил
s-Bu	»	вторичен батил
•t-Bu	K8	третичен битил
c-Pr	a	циклопропил
c-Bu	as	циклобатил
c-Pen	S3	циклопентил
c-Hex	.	циклохексил

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

3- (4-Аминосулфонил) -фенил) -2- (4-флуорфенил) -5- (2-хидрокси-2-пропил) тиофен

Етап 1. 1-(4-Флуорфенил) -2-(4- (метилтио) фенил) етанон

Към 4-флуорбензалдехид (5,40 g) в 1,2дихлоретан (43,50 ml) се прибавят TMS-CN (4,32 g) и Znl₂ (44 mg). След 0,5 h престой на стайна температура разтворителят се отстранява под вакуум. Към получения TMS-цианхидрин (9,20 g) в THF (42,0 ml) при -78°С на капки се прибавя 0,51 М разтвор на LDA в THF (88,9 ml). След период от 0,5 h в продължение на половин час на капки се добавя THF-разтвор (30,0 ml) на 4-(хлорметил)тиоанизол (9,93 g). След 18 h престой при + 5“С получената смес се третира с TBAF (57,5 ml), след това с 25% воден разтвор на NH₄OAc (100 ml) и се екстрахира с EtOAc (2 х 150 ml). След изпаряване към непречистения кетон се прибавя смес от Et₂O и хексан (200 ml) в съотношение 10:1. След разбъркване в продължение на 10 h и филтруване, продуктът на този етап се получава чрез филтруване под формата на 2,40 g твърдо вещество.

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ 2,45 (3H,s), 4,34 (3H,s) 7,19-7,29 (6H,m,) 8,14 (2H,q).

Етап 2. Цис,транс-3-хлор-3-(4-флуорфенил) -2- (4-метилтио) -фенил) пропенал

В разтвор на 1 - (4-флуорфенил)-2-(4метилтио) фенилетанон (2,50 g) в 1,2-дихлоретан (27,0 ml) се включват 3,3 М (11,6 ml) от реагента на Вилсмайер (каталога на Aldrich, 1992-1993 и DMAP (1,17 g). След престой в продължение на 4 h на 80°С реакционната смес се екстрахира с EtOAc и 25% воден разтвор на NH₄OAc. След изпаряване под вакуум и изсушаване за няколко часа продуктът от Етап 2 се използва като такъв в следващата стъпка.

Ή NMR (CD₃COCD₃); δ 2,40 и 2,48 (3H,2s), 6,90-7,80 (8H,m), 9,55 (lH,s)

Етап 3. 5-(4-флуорфенил) -4-(4- (метилтио) фенил)-тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина

Към разтвор на цис, транс 3-хлор-3-(4флуорфенил) -2-(4- (метилтио) фенил) пропенал (3,00 g) в пиридин (12,0 ml) се прибавят метилтиогликолат (1,16 ml) и Et₃N (4,09 ml). След това получената смес се нагрява в продълже ние на 2 часа на 80°С. След екстракция с EtOAc и промиване с 3N НС1 продуктът от Етап 3 се пречиства чрез флашхроматография (30% EtOAC в хексан) (2,00 g).

N NMR (CDjCOCD₃): δ 2,48 (3H,s), 3,88 (3H,s), 7,11 (2H,t), 7,21 (4H,s), 7,37 (2H,q), 7.80 (lH,s).

Етап 4. 5-(4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил) фенил) тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина

Към разтвор на 5-(4-флуорфенил)-4-(4метилтио) фенил) тиофен-2- метилов естер на карбоксиловата киселина (5,60 g) в СН₂С1₂(84 ml) при 0°С на порции се прибавя 50 до 60% ш-СРВА (5,39 g). След като тънкослойната хроматография покаже, че реакцията е протекла докрай (50% EtOAc в хексан), реакционната смес се екстрахира с наситен NaHCO₃изсушава над Na₂SO₄, филтрува се и се изпарява до сухо с цел получаване на съединението от етап 4 под формата на бяла пяна (5,00 g).

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ 2,75 (ЗН, s), 3,92 (3,H,s), 7,15 (2H, t), 7,40 (2H, q), 7,52 (2H,d), 7,66 (2H, d), 7,90 (lH,s).

Етап 5. 4-(4-(аминосулфонил) фенил-5(4-фулорфенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина

5- (4-флуорфенил) -4- (4-метилсулфонил)фенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина (0,500 g) се разтваря в TFAA (10,0 ml) и се нагрява в продължение на половин час с обратен хладник. След това разтворителят се отстранява под вакуум и полученият остатък се изпарява 10 пъти с разтвор Et₃N-MeOH (1:1) (100 ml) за получаване на вискозно масло след изпомпване в продължение на няколко часа. Маслото се разтваря в НО Ас (10 ml) и се третира при + 10°С с С1₂ в НОАс (1,9М) (3,5 ml). След 20 min разтворителят се отстранява при понижено налягане и след изпомпване към получената маса от продукта се прибавя THF (20,0 ml). След няколко минутно продухване с NH₃ при 0°С реакционната смес се разбърква на стайна температура в продължение на половин час. След екстракция с разтвор на EtOAc - 25% NH₄OAc и флашхроматография (30 до 40% EtOAc в хексан) продуктът на този етап се получава под формата на бяло твърдо вещество (0,210 g).

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ 3,90 (3H,s), 6,55 (2H,bs), 7,13 (2H, t), 7,40 (2H, q), 7,46 (2H,d), 7,83 (2H, d), 7,90 (lH,s).

Етап 6. 3-(4-аминосулфонил) фенил)-2(4-флуорфенил) -5- (2-хидрокси-2-пропил) тиофен

Към 4- (4-аминосулфонил) фенил) -5- (4флуорфенил)-тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина (0,460 g) в THF (7,50 ml) при 0°С се добавя MeMgBr (1,4 М) в толуенTHF-разтвор (5,00 ml). Следа това сместа се разбърква за няколко часа на стайна температура. Реакцията се прекратява чрез прибавянето на 25%-ен разтвор на NH₄OAc, екстрахира се с EtOAc и се изсушава над Na₂SO₄. Съединението от този етап се пречиства чрез флашхроматография (40 до 50% EtOAc в хексан) (0, 300 g).

Ή NMR (CD₃COCD₃): δ 1,65 (6H,s), 4,52 (1H, s), 6,55 (2H, bs), 7,09 (3H,m), 7,34 (2H,dd), 7,30 (2H,m), 7,43 (2H,d),7,82 (2H,d). Аналитично изчислено за C₁₉H₁₈,FNO₃S₂; C 58,31; H 4,60; N 3,58. Намерено: C 57,94; H 4,66; N 3,44.

Пример 2. 3-(4-аминосулфонил) фенил) 2- (4-флуорфенил)тиофен

Етап 1. 4-(4-аминосулфонил) фенил)-5(4-флуорфенил)тиофен-2-карбоксилова киселина

Към разтвор на 4-(4-(аминосулфонил) фенил-5-(4-флуорфенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина (пример 1, етап 5) (0,210 g) в THF (2,0 ml) се добавят МеОН (1,0 ml) IN NaOH 1,0 ш1)и няколко капки 10 N NaOH. Получената смес се нагрява на 45°С за 2 h часа и след това реакцията се разпределя между EtOAc и HCL (3N) за получаване на продукта от този етап под формата на бяло твърдо вещество (0,200 g).

Ή NMR (CD₃COD₃) δ 6,60 (2H,s), 7,15 (2H, t), 7,35 (2H, q), 7,45 (2H,d), 7,82 (2H,d), 7,87 (lH,s).

Етап 2. 4-(4-аминосулфонил) фенил)-2(4-флуорфенил) тиофен

Към разтвор на 3-(4-(аминосулфонил (фенил (-2- (4-флуорфенил) тиофен-2-карбоксилова киселина (0,280 g) в хинолин (4,0 ml) се добавя Cu-бронз (0,300 g). След половин час инкубиране на 180°С под азот реакционната смес се екстрахира с EtOAc и 3N НС1, изсушава се над Na₂SO₄ и се пречиства чрез флашхроматография (30% EtOAc в хексан) за получаване на съединението от този етап под формата на бяло твърдо вещество (0,180 g).

Ή NMR (CDjCOCDj); δ 6,60 (2H, bs),

7,15 (2H,t), 7,29 (lH,d), 7,35 (2H,q), 7,45 (2H,d), 7,60 (lH,d), 7,83 (2H,d).

Аналитично изчислено за C_I6H₁₂FNO₂S₂:

C 57,65; H 3,60; N 4,20

Намерено: C 57,62; H 3,59 N 4,15.

Пример 3. 3-(4-(аминосулфонил) фенил) 2- (4-флуорфенил) -5-(2-пропил) тиофен

Ή NMR (CD₃COCD₃); δ 1,40 (6Η, d),

3,25 (Ш, септалет), 6,58 (2Н, bs), 7,05 (lH,s),

7,15 (2H,t), 7,32 (2H, dd), 7,46 (2H,d), 7,80 (2H,d).

Аналитично изчислено за C„H_isFNO₂S₂:

C 60,80; H 4,80; N 3,73.

Намерено: C 60,59; H 4,45; N 3,60.

C 60,59; H 4,45 N 3,60.

Пример 4. 3-(4-(Аминосулфонил)фенил)2-циклохексилтиофен

Ή NMR (CDj)₂)CO) δ 1,24-1,40 (3H,m), l,40-l,56(2H,m), 1,65-1,85 (3H,m), 1,90-2,0 (2H,m), 3,18 (lH,m), 6,58 (2H,bs), 7,05 (lH,d), 7,37 (lH,d), 7,58 (2H,d), 7,97 (2H,d).

Пример 5. 5-(4-карбоксифенил)-4-(4-(метилсулфонил) фенил) тиофен-2-карбоксилова киселина

Етап 1. 4-(2-(4-метилтиофенил)-1-оксоетил) метилов естер на бензоената киселина

Към метил-4-формилбензоат (10,30 g) в 1,2-дихлоретан на стайна температура се прибавят TMS-CN (6,58 ml) и Znl₂ (2,00 g) и след половин час престой на стайна температура разтворителят се отстранява под вакуум. Към получения TMS-цианхидрин (5,00 g) в THF (22 ml) при -78°С на капки се добавя 0,87 М разтвор на LDA в THF (26,2 ml). След 0,5 h, на капки, в продължение на половин час се добавя THF-разтвор (10,0 ml) на 4-(хлорметил)тиоанизол. След това температурата се довежда бавно до -20°С, след това до 5°С за 2 h и се добавя IM TBAF в THF (50,0 ml). След добавянето на 25% воден разтвор на NH₄OAc реакционната смес се екстрахира с EtOAc, изсушава се над Na₂SO₄, изпарява се под вакуум и се пречиства чрез флашхроматография (20 до 30% EtOAc в хексан) за получаване на съединението от този етап под формата на бяло твърдо вещество (7,00 g).

Етап 2. 4-(1-оксо-2-(4-(метилсулфонил) фенил) етил) метилов естер на бензоената киселина

Към 7,10 g 4-(2-(4-(метилтиофенил)-1оксо-етил) метилов естер на бензоената киселина в МеОН (100 ml) на 0°С се добавя оксон (21,0 g) в H₂O (20 ml). След няколко часа престой на стайна температура реакционната смес се екстрахира с EtOAc и Н₂О с цел след флашхроматография (50 до 100% EtOAc в хексан) продуктът от този етап да се получи под формата на бяло твърдо вещество (3,20 g).

Ή NMR (CD₃COCD₃) δ 3,10 (ЗН, s), 3,95 (ЗН, s), 4,65 (2Н, s), 7,60 (2Н, d), 7,96 (2Н, d), 8,20 (4Н, q).

Етап 3. Цис, транс 4-(1-хлор-3-оксо-2(4- (метилсулфонил) -фенил) -1 -пропенил) метилов естер на бензоената киселина

Към разтвор на 4-(1-оксо-2-((4-метилсулфонил) фенил) етил) бензоена киселина (1,70 g) в 1,2-дихлоретан (15 ml) се добавят 3,3 М реагент на Вилсмайер (6,2 ml) и DMAP (0,624 g). Получената смес се нагрява на 80°С в продължение на 4 h. След това реакционната смес се екстрахира с 25% воден разтвор на NH₄OAc и EtOAc. След изсушаване над Na₂SO₄ и изпаряване съединението от този етап се получава под формата на масло и се използва в следващата стъпка.

Етап 4.5-(4-(метоксикарбонил)фенил-4(4- (метилсулфонил) -фенил) тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина

Получен от 4-(1-хлор-3-оксо-2-(4-метилсулфонил) -фенил) -1 -пропенил) метилов естер на бензоената киселина, както в пример 1, етап 3.

Ή NMR (CDjCOCDj) δ 3,13 (ЗН, s), 3,85 и 3,92 (6H, 2s), 7,50 (2Н, d), 7,55 (2Н, d), 7,90 (2Н, d), 7,92 (2Н, d).

Етап 5. 5-(4-(карбоксифенил)-4-(4-(метил) сулфонил) фенил) -тиофен-2-карбоксилова киселина

Получена от 5-(4-(метоксикарбонил)фенил) -4- (4- (метил) сулфонил) фенил )тиофен-2-метилов естер на карбоксиловата киселина, както в пример 2, етап 1.

Ή NMR (CD₃COCD₃) δ 3,15 (ЗН, s), 7,50 (2H, d), 7,62 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,98 (1H, s), 8,05 (2H, d).

Аналитично изчислено за C₁₉H₁₄O₆S₂.0,l H₂O:

C 56,46; Η 3,51.

Намерено: С 56,18; Н 3,51.

Пример 6. 4-(4-флуорфенил)-2-метил-5(4- (метилсулфонил) фенил) тиазол

Етап 1. 1-(4-флуорфенил)-2-(4-(метилсулфонил) фенил)етанон

Към 1 - (4-флуорфенил) -2- (4- (метилтио) фенил) етанон от пример 1, етап 1, (17,9 g) в разтвор на СН₂С1₂-МеОН (272,0 ml/27,0 ml) при 0°С се прибавя МРРМ (28,0 g). След това охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква един час на стайна температура. При 0°С се прибавя допълнително количество МРРМ (28,0 g) и реакционната смес се оставя за 1,5 h на стайна температура. Неразтворимият материал се филтрува с последващо изпаряване на разтворителите, след което остатъкът се екстрахира с СН₂С1₂NaHCO₃. След изпаряване под вакуум полученото твърдо вещество се промива с етерхексан (1:1) и се филтрува за получаване на съединението от този етап 16,8 g.

Ή NMR (CD₃COCD₃) δ 3,13 (ЗН, s), 3,58 (2Н, s), 7,29 (2Н, t), 7,55 (2Н, d), 7,88 (2Н, d), 8,20 (2Н, dd).

Етап 2. 2-бром-1-(4-флуорфенил)-2-(4(метилсулфонил) фенил) -етанон

Към 1-(4-флуорфенил)-2-(4-метилсулфонил) фенил)-етанон (1,00 g) в СН₂С1₂, съдържащ СНС1₃ (1,0 ml) и СС1₄ (1,0 ml), се добавя бром (0,614 g). След едночасов престой на пряка слънчева светлина реакцията се прекратява с Na₂S₂O₄, екстрахира се с СН₂С1₂, изсушава се над Na₂SO₄ и се изпарява, за да се получи съединението от този етап, което се използва в следващата стъпка (1,10 g).

Ή NMR (CD₃COCD₃) δ 3,10 (ЗН, s), 7,05 (1Н, s), 7,30 (2H, t), 7,87 (2H, d), 7,95 (2H, d), 8,25 (2H, dd).

Етап 3. 4-(4-флуорфенил)-2-метил-5-(4(метил сулфонил) фенил) -тиазол

Към 2-бром-1 - (4-флуорфенил) -2- (4- (метилсулфонил) фенил)-етанон (1,10 g) в етанол (15,0 ml) се добавят тиоацетамид (0,266 g) и пиридин (0,300 ml). След два часа нагряване с обратен хладник реакционната смес се екстрахира с EtOAc, 25% NH₄OAc и се пречиства чрез флашхроматография (50% EtOAc в хексан, след това 90% Et₂O в хексан), за да се получи съединението на този етап (0,320 g).

•Н NMR (CD₃COCD₃) δ 2,72 (ЗН, s),

3,15 (ЗН, s), 7,09 (2Н, t), 7,52 (2Н, dd), 7,60 (2Н, d), 7,92 (2Н, d).

Аналитично изчислено за C₁₇H₁₄FNO₂S₂: С 58,78; Н 4,03; N 4,03.

Намерено: С 58,71; Н 4,17; N 3,85.

Пример 7.2-(4-флуорфенил)-3-(4-(метилсулфонил) фенил) -2-циклопентен-1 -он

Етап 1. 1-(4-флуорфенил)-5-хексен-2-он Към суспензия от 14,6 g (80 mmol) CdCl₂ в 200 ml етер, охладена до 0°С се прибавя на капки 115 ml 1,3 М разтвор на З-бутен-1-магнезиев бромид. Сместа се нагрява един час с обратен хладник, след което етерът се отстранява чрез дестилация. Добавя се бензен (500 ml), последвано от 17,5 g (100 mmol) 4-флуорфенилацетилхлорид. След един час нагряване с обратен хладник реакцията се прекратява с 200 ml наситен воден NH₄C1, 50 ml IN НС1 и се екстрахира с 200 ml хексан/EtOАс в съотношение 1:1. Органичната фаза се изсушава над MgSO₄ и концентрирана. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография, като елуирането се извършва с 4:1 хексан/EtO Ас, за да се получат 15 g от продукта на този етап.

Ή NMR (CD₃C1₃) δ 2,40 (2Η, t), 2,53 (2H, t), 3,63 (2H, s), 4,90-4,98 (2H, m), 5,675,78 (1H, m), 6,98 (2H, t), 7,13 (2H, m).

Етап 2. 1-(4-флуорфенил)-5-оксо-2-пентанон

Разтвор на 14 g 1-(4-флуорфенил)-5-хексен-2-он в 200 ml 3:1 СН₂С1₂/МеОН се охлажда до -78°С и се третира с излишък на озон. Получената смес се третира с 15 g трифенилфосфин и се разбърква един час на стайна температура. Реакционната смес се концентрира и се подлага на флашхроматография с 3:1 хексан/EtOAc, за да се получат 8 g кетоалдехид, продукт на този етап.

Ή NMR (CDC1₃) δ 2,72 (4Η, s), 3,71 (2H, s), 6,99 (2H, t), 7,14 (2H, m), 9,73 (1H, s).

Етап 3. 2- (4-флуорфенил) -2-циклопентен-1-он

Разтвор на 8 g 1-(4-флуорфенил)-5-оксо-2-пентанон в 300 ml МеОН се третира с 2 g NaOMe. Сместа се разбърква 2 h и след това реакцията се прекратява с 5 ml НОАс. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флашхроматография, като елуирането се извършва с 3:1 хексан/EtO Ас за получаване на 7 g от продукта на този етап.

Ή NMR (CDC1₃) δ 2,57 (2Η, m), 2,68 (2H, m), 7,04 (2H, J=8,8 Hz, t), 7,67 (2H, J=8,8, 5,5 Hz, dd), 7,77 (1H, m).

Етап 4.1 -(4- (метилтио) фенил) -2- (4-флуорфенил) -2-циклопентен-1 -ол

Към разтвор на 3,86 g (19 mmol) 4-бромтиоанизол в 90 ml Et₂O, охладен на -78°С, на капки се добавя 22 ml 1,7 М разтвор на t-BuLi в пентан (38 mmol). Реакционната смес се разбърква за 15 min на -78°С и към нея се добавят 2,23 g 2-(4-флуорфенил)-2-циклопентен-

1-он в 10 ml Et₂O. След разбъркване за 15 min при -78°С реакционната смес се затопля до 0°С и реакцията се прекратява с 50 ml наситен NH₄C1. Продуктът се екстрахира със 100 ml EtOАс, изсушава се над Na₂SO₄ и се пречиства чрез флашхроматография, елуира се с 4:1 хексан/EtOAc за получаване на 3,4 g от желания продукт.

Ή NMR (CDCip δ 2,12 (1Η, s), 2,34 (2H, m), 2,44 (ЗН, s), 2,45-2,52 (1H, m), 2,562,65 (1H, m), 6,37 (1H, m), 6,84 (2H, J=8,7 Hz, t), 7,17 (2H, J=8,3 Hz, d), 7,24-7,33 (4H, m).

Етап 5. 2-(4-флуорфенил)-3-(4-(метилтио) фенил) -2-циклопентен-1 -он

Към суспензия от РСС (4,5 g, 20,9 mmol) и 10 g безводни 4А-молекулни сита в 150 ml СН₂С1₂ се прибавя разтвор на 2,2 g (7,3 mmol) 1 - (4- (метилтио) фенил) -2- (4-флуорфенил) -2циклопентен-1-ол в 20 ml СН₂С1₂. Сместа се разбърква един час на стайна температура и след това се разрежда с 300 ml Et₂O. След филтруване и концентриране остатъкът се подлага на флашхроматография с 2:1 хексан/ EtOАс за получаване на 1,5 g от продукта на този етап.

Ή NMR (CDC1₃) δ 2,45 (ЗН, s), 2,68 (2H, m), 3,00 (2H, m), 7,02 (2H, J=8,6 Hz, t), 7,11 (2H, J=8,6 Hz, d), 7,15-7,23 (4H, m).

Етап 6. 2- (4-флуорфенил) -3-(4- (метилсулфонил) фенил) -2-циклопентен-1 -он

Към разтвор на 50 mg (0,17 mmol) 2-(4флуорфенил) -3 - (4-метилтио) фенил) -2-циклопентен-1-он в 8 ml 10:1 СН₂С1₂/МеОН се прибавят 124 mg (0,2 mmol) МРРМ. Реакционната смес се разбърква на стайна температура в продължение на 2 h и след това се разрежда с 10 ml 1:1 хексан/EtOAc. След филтруване и концентриране остатъкът се пречиства чрез флашхроматография, елуира се с 2:1 EtOАс/ хексан за получаване на 45 mg от продукта на този етап.

Ή NMR (ацетон-dp δ 2,67 (2Η, m), 3,14 (ЗН, s), 3,16 (2H, m), 7,05-7,10 (2H, m), 7,20-7,25 (2H, m), 7,63 (2H, d), 7,93 (2H, d).

Пример 8. 4-(4-(метилсулфонил)фенил)5- (4-флуорфенил) -изотиазол

Към разтвор на 338 mg (1 mmol) цис, транс З-хлор-З- (4-флуорфенил) -2- (4- (метилсулфонил)фенил)пропенал в 5 ml ацетон се прибавят 230 mg (3 mmol) NH₄SCN. Реакционната смес се нагрява в продължение на 3 h с обратен хладник и след това реакцията се прек ратява с 20 ml наситен NaHCO₃. Продуктът се екстрахира със 100 ml EtOAc, изсушава се над Na₂SO₄, концентрира се и се пречиства чрез флашхроматография, елуира се с 3:2 хексан/ EtOAc за получаване на 250 mg от продукта на този етап.

Ή NMR (CDC1₃) δ 8,57 (ΙΗ, s), 7,93 (ЗН, d), 7,50 (2H, d), 7,30 (2H, t), 7,08 (2H, t).

Пример 9.3-(4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Етап 1. 2-бром-1 -(4- (метилсулфонил) фенил) етанон

Към разтвор на 197 g 4-(метилтио)ацетофенон (цитат: JACS, 1952, 74 р. 5475) в 700 ml МеОН и 3500 ml СН₂С1₂ се прибавят 881 g ММРР в продължение на 30 min. След престой от 3 h на стайна температура реакционната смес се филтрува и филтратът се промива с 2 1 наситен воден разтвор на NaHCO₃ и 1 1 солеви разтвор. Водната фаза се екстрахира допълнително с 21 CHjClj. Обединените екстракти се изсушават над Na₂SO₄ и се концентрират за получаване на 240 g 4- (метилсулфонил) ацетофенон под формата на бяло твърдо вещество.

Към охладен (-5’0 разтвор на 174 g 4(метилсулфонил)ацетофенон в 2,5 1 СНС1₃ се добавят последователно 20 mg А1С1₃ и разтвор на 40 ml Вг₂ в 300 ml СНС1₃. След това реакционната смес се третира с 1,5 1 вода и хлороформът се отделя. Водният слой се екстрахира с 1 1 EtOAc. Обединените екстракти се изсушават над Na₂SO₄ и се концентрират. Суровият продукт рекристализира от 50/50 EtOAc/хексан за получаване на 210 g 2-бром-1-(4-метилсулфонил) фенил) етанон под формата на бяло твърдо вещество.

Етап 2.

Към продукта от Етап 1 (216 mg), разтворен в ацетонитрил (4 ml), се добавя Et₃N (0,26 ml), последвано от добавяне на 4-флуорфенилоцетна киселина (102 mg). След един час и половина престой на стайна температура се добавят 0,23 ml DBU. Реакционната смес се разбърква още 45 min и след това се третира с 5 ml IN НС1. Продуктът се екстрахира с EtOAc, изсушен над Na₂SO₄ и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография (40% EtOAc в хексан) за получаване на 150 mg от съединението на този етап под формата на твърдо вещество.

Ή NMR (CD₃COCD₃) δ 3,15 (ЗН, s), 5,36 (ЗН, s), 7,18 (2H, J=8,9 Hz, t), 7,46 (2H,

m), 7,7 (2H, J=8,6 Hz, d), 7,97 (2H, J=8,68, d).

Пример 10. 3-(4-флуорфенил)-4-(4-аминосулфонил) фенил) -2- (2Н) -фуранон

Ή NMR (CD₃COCD₃) δ 5,34 (ЗН, s), 6,67 (2H, bd), 7,18 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,61 (2H, m), 7,90 (2H, m).

Т.т. 187-188°C (d)

Пример 11. 3-(4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил) фенил) фуран

Етап 1.

Към продукта от пример 10 (0,2 g) в THF (5 ml) и толуен (3 ml) на -78°С бавно се прибавя разтвор на DIBAL (0,72 ml, 1М в толуен). След 15 min разтворът се загрява до 0°С за още 15 min. След това сместа се излива в охладен воден разтвор на натриево-калиев тартарат и EtOAc. Органичният слой се разбърква половин час с няколко кристала камфор-сулфониева киселина. След това този разтвор се концентрира и пречиства чрез флашхроматография за получаване на продукта от този етап.

Ή NMR (CDC1₃) δ 3,1 (ЗН, s), 7,02 (2Н, J=8,9, t), 7,18 (2Н, m), 7,4 (2Н, J-8,8 Hz, d), 7,58 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,85 (2H, J=8,8 Hz, d).

Пример 12. 5,5-диметил-З-(4-флуорфенил) -4- (4-метилсулфонилфенил) -2- (5Н) -фуранон

Етап 1. Метил 2-триметилсилилоксиизобутират

Към 1,2 ml (10,4 mmol) разтвор на метил 2-хидроксиизобутират в 50 ml СН₂СН₂ се добавят 1,2 g (17,6 mmol) имидазол и 2,1 ml (16,6 mmol) TMSC1. Сместа се разбърква в продължение на 1,5 h на стайна температура и реакцията се прекратява чрез прибавяне на 20 ml Н₂О. Органичният слой се изсушава над MgSO₄, концентрира се и се пропуска през къса силикагелна колонка, елуирана с 9:1 хексан/EtOAc. Изпаряването на разтворителя довежда до получаването на 1,27 g от съединението на Етап 1 под формата на безцветно масло.

Ή NMR (CD₃COCD₃) δ 0,08 (9Η, s), 1,38 (6H, s), 3,67 (ЗН, s).

Етап 2. 2-триметилсилилокси-4'-(метилтио) изобутирофенон

Разтвор на 204 mg (1,0 mmol) 4-бромтиоанизол в 2,5 mi THF се охлажда до -78°С и се третира с 0,42 ml 2,5М разтвор на n-BuLi в хексан. След разбъркване на -78°С за 1 h се прибавя разтвор на 380 mg (2,0 mmol) метил

2-триметилсилилоксиизобутират в 2 ml THF. Сместа се разбърква 2 h на -78°С и след това реакцията се прекратява с NH₄OAc-6y<t>ep. Продуктът се екстрахира с EtOAc, изсушен над MgSO₄, и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография при елуиране с 19:1 хексан/EtOAc за получаване на 95 mg от продукта на този етап.

Ή NMR (CD₃COCD₃) δ 0,05 (9Η, s), 1,52 (6H, s), 2,53 (ЗН, s), 7,33 (2H, d), 8,12 (2H, d).

Етап 3. 2-хидрокси-4'-(метилтио) изобутирофенон

Към разтвор на 40 mg (0,14 mmol) 2триметилсилилокси-4'- (метилтио) изобутирофенон в 2 ml THF се прибавя 0,2 ml 1 М n-Bu₄NF в THF. Получената смес се разбърква 30 min и след това реакцията се прекратява с 10 ml НН₄ОАс-буфер. Продуктът се екстрахира с EtOAc, изсушен над MgSO₄ и концентриран. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография при елуиране с 4:1 хексан/EtOAc за получаване на 25 mg от продукта на етап 3.

Ή NMR (CD₃COCDj) δ 1,50 (6Η, s), 2,54 (ЗН, s), 4,68 (1H, s), 7,30 (2H, d), 8,15 (2H, d).

Етап 4. 2-(4-флуорфенилацетокси)-4'(метилтио) -изобутирофенон

Към разтвор на 72 mg (0,34 mmol) 2хидрокси-4'-(метилтио) изобутирофенон в 1,7 ml СН₂С1₂ се добавят 0,2 ml пиридин и 140 mg (0,81 mmol) 4-флуорфенилацетилхлорид. Сместа се разбърква на стайна температура през нощта и след това реакцията се прекратява с ИН₄ОАс-буфер. Продуктът се екстрахира с EtOAc, изсушен над MgSO₄, и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография при елуиране с 8:1 хексан/ EtOAc за получаване на 95 mg от продукта на този етап.

Ή NMR (CD₃COCD₃) δ 1,62 (ЗН, s), 1,67 (ЗН, s), 2,48 (ЗН, s), 3,79 (2H, s), 7,0-7,3 (6H, m), 7,78 (2H, d).

Етап 5.5,5-диметил-3-(4-флуорфенил-4(метилтиофенил) -2- (5Н) -фуранон

Към разтвор на 95 mg 2-(4-флуорфенилацетокси)-4'-(метилтио) изобутирофенон в 4 ml СН₂С1₂ се прибавя 0,2 ml 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен. Сместа се разбърква 4 h и се разрежда с МН₄ОАс-буфер. Продуктът се екстрахира с EtOAc, изсушава се над MgSO₄ и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография при елуиране с 20:1 толуен/EtOAc за получаване на 75 mg от продукта на този етап.

Н NMR (CD₃COCD₃) δ 1,58 (6Н, s), 2,50 (ЗН, s), 7,03 (2Н, dd), 7,25-7,35 (4Н, т), 7,41 (2Н, dd).

Етап 6. 5,5-диметил-3-(4-флуорфенил)4- (4-метилсулфонилфенил) -2- (5Н) -фуранон

Към разтвор на 81 mg 5,5-диметил-3-(4флуорфенил) -4- (4-метил-тиофенил) -2-оксо-2Ндихидрофуран в 1,8 ml СН₂С1₂ и 0,2 ml МеОН се добавят 250 mg МРРМ. Реакционната смес се разбърква на стайна температура за един час и след това реакцията се прекратява с воден NaHCO₃. Продуктът се екстрахира с EtOAc, изсушава се над MgSO₄ и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез флашхроматография при елуиране с 1:1 хексан/EtOAc за получаване на 73 mg от продукта на етап 6.

Ή NMR (CD₃COCD₃) δ 1,62 (6Η, s),

3,15 (ЗН, s), 7,02 (2H, dd), 7,40 (2H, dd), 7,65 (2H, d), 8,03 (2H, d).

Пример 13. 2-((4-аминосулфонил)фенил)3- (4-флуорфенил)тиофен

Ή NMR (CD₃COCD₃) δ 6,60 (2H, bs), 7,12 (2Н, t), 7,25 (1Н, d), 7,35 (2Н, m), 7,45 (2Н, d), 7,65 (1Н, d), 7,85 (2H, d).

Анализ: Изчислено за C₁₆H_I2FNS₂O₂

C 57,65; H 3,60; N 4,20

Намерено: C 57,55; H 3,79; N 4,03

Пример 14. 3-(4-(трифлуорацетиламиносулфонил) фенил) -2- (4-флуорфенил) тиофен

Ή NMR (300 MHz, CD₃COCD₃) δ 7,15 (2H, t), 7,30 (ЗН, m), 7,45 (2Н, d), 7,65 (ΙΗ, d), 7,95 (2H, d).

Пример 15. 3-(2,4-дифлуорфенил)-4-(4(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C₁₇H,₂F₂O₄S

С 58,28; Н 3,45; S 9,15

Намерено: С 58,27; Н 3,50; S 9,27

Пример 16. 3-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Към разтвор на 3,4-дифлуорфенилоцетна киселина (Aldrich Chimical) (10 g) и 2-бром-

1-(4-(метилсулфонил)фенил)етанон (пример 9, етап 1) (17,3 g) в ацетонитрил (200 ml) на стайна температура бавно се прибавя триетиламин (20,2 ml). След 1 h престой на стайна температура сместа се охлажда на ледена баня и се третира с 17,4 ml DBU. След 2 h на 0°С сместа се третира с 200 ml IN НС1 и продук тът се екстрахира с EtOAc, изсушен над Na₂SO₄, и се концентрира. Остатъкът се нанася на върха на силикагелна колона (порьозна стъклена фуния), елуирана със 75% EtOAc/хексан, и след изпаряване на разтворителя и подмяната му с етилацетат се получават 10 g от съединението съгласно примера.

Анализ: Изчислено за C_I7H₁₂F₂O₄S

С 58,28; Н 3,45; S 9,15

Намерено: С 58,02; Н 3,51; S 9,35.

Пример 17. 3-(2,6-дифлуорфенил) -4-(4(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C_I7H₁₂F₂O₄S

С 58,28; Н 3,45; S 9,15

Намерено: С 58,18; Н 3,50; S 9,44.

Пример 18. 3-(2,5-дифлуорфенил)-4-(4(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C₁₇H_I2F₂O₄S

С 58,28; Н 3,45; S 9,15

Намерено: С 58,89; Н 3,51; S 9,11.

Пример 19. 3-(3,5-дифлуорфенил)-4-(4(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C₁₇H_I2F₂O₄S

С 58,28; Н 3,45; S 9,15

Намерено: С 58,27; Н 3,62; S 9,32.

Пример 20.3-(4-бромфенил) -4-(4- (метилсулфонил) фенил) -2-(5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C₁₇H_I3BrO₄S

С 51,94; Н 3,33; S 8,16

Намерено: С 51,76; Н 3,42; S 8,21.

Пример 21.3-(4-хлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Н NMR (300 MHz, CDClj) δ 7,93 (2Н, d), 7,49 (2Н, d), 7,35 (4Н, m), 5,16 (2Н, s), 3,06 (ЗН, s).

Пример 22.3-(4-метоксифенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C₁₈H_I(.O₅S

С 62,78; Н 4,68; S 9,31

Намерено: С 62,75; Н 4,72; S 9,39.

Пример 23.3-(фенил)-4-(4-(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Към разтвор на фенилоцетна киселина (27,4 g, 201 mmol) и 2-бром-1-(4-(метилсулфонил)фенил)етанон (пример 9, етап 1) (60 g, 216 mmol, 1,075 екв.) в ацетонитрил (630 ml) на 25°С бавно се прибавя триетиламин (30,8 ml, 1,1 екв.). Сместа се разбърква за 20 min на стайна температура и след това се охлажда на ледена баня. Бавно се добавя DBU (60,1 ml, 3 екв.). След разбъркване в продължение на 20 min в ледената баня реакцията протича докрай и сместа се подкислява с IN НС1 (промяна в цвета от тъмнокафяво до жълто). След това се прибавят 2,4 1 вода и лед, разбърква се в продължение на няколко минути, след което утайката се филтрува и се промива с вода (получава се 64 g суров влажен продукт). Субстанцията се разтваря в 750 ml дихлорметан (изсушена над MgSO₄, филтрувана) и се прибавят 300 g силикагел. Разтворителят се изпарява почти до сухо (до слепване на силикагела). Остатъкът се нанася на върха на край на силикагелна колона (порьозна стъклена фуния), елуирана с 10% EtOAc/CH₂Cl₂, като след изпаряване на разтворителя и подмяната му с етилацетат се получават 36,6 g (58%) от съединението съгласно примера.

Анализ: Изчислено за C₁₇H_I4O₄S

С 64,95; Н 4,49; S 10,20

Намерено: С 64,63; Н 4,65; S 10,44. Пример 24.

3- (2-хлорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C_I7H_I3C1O₄S

С 58,54; Н 3,76; S 9,19 Намерено: С 58,59; Н 3,80; S 9,37 Пример 25.

3- (2-бром-4-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C₁₇H₁₂BrFO₄S

С 49,75; Н 2,93 Намерено: С 49,75; Н 3,01 Пример 26.

3- (2-бром-4-хлорфенил) -4- (4- (метилсулфонил)фенил) -2- (5Н) -фуранон

Ή NMR (300 MHz, ацетон-dp δ 7,95 (2Η, d), 7,85 (1H, d), 7,63 (2H, dd), 7,55 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 5,50 (2H, s), 3,15 (3H, s).

Пример 27.

3- (4-хлор-2-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Ή NMR (300 MHz, ацетон-dp δ 8,0 (2Η, d), 7,70 (2H, d), 7,50-7,30 (ЗН, m), 5,35 (1H, s), 3,15 (3H, s).

Пример 28.

3- (З-бром-4-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C,,H₁₂BrFO₄S

С 49,75; Н 2,93 Намерено: С 49,44; Н 2,98 Пример 29.

3- (3-хлорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C₁₇H_I3C1O₄S

С 58,54; Н 3,76

Намерено: С 58,29; Н 3,76 Пример 30.

3- (2-хлор-4-флуорфенил) -4-(4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C₁₇H₁₂C1FO₄S

С 55,67; Н 3,30

Намерено: С 55,67; Н 3,26 Пример 31.

3- (2,4-дихлорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C_I7H₁₂C1₂O₄S

С 53,28; Н 3,16; S 8,37

Намерено: С 52,89; Н 3,23; S 8,58 Пример 32.

3- (3,4-дихлорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено C_I7H₁₂C1₂O₄S

С 53,28; Н 3,16; S 8,37

Намерено: С 53,07; Н 3,32; S 8,51 Пример 33.

3- (2,6-дихлорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C_I7H_I2C1₂O₄S

С 53,28; Н 3,16; S 8,37

Намерено: С 52,99; Н 3,22; S 8,54 Пример 34.

3- (З-хлор-4-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Ή NMR (300 MHz, ацетон-dp d 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,60 (1H, d), 7,25-7,40 (2H, m), 5,35 (2H, s), 3,15 (3H, s).

Пример 35.

3- (4-трифлуорметилфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Ή NMR (CD₃COCD₃) δ 8,10 (2Η, d), 7,82-7,93 (4H, m), 7,75 (2H, d), 5,55 (2H, s), 3,30 (ЗН, s).

Пример 36.

3- (З-флуор-4-метоксифенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за С₁₈Н₁₃РО₅8

С 59,66; Н 4,17

Намерено: С 59,92; Н 4,37 Пример 37.

3- (З-хлор-4-метоксифенил) -4- (4-метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C_I8H₁₃C1O₃S

С 57,07; Н 3,99

Намерено: С 57,29; Н 4,15

Пример 38.

3- (З-бром-4-метоксифенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за С₁₈Н₁₅ВгО₃8

С 51,08; Н 3,57

Намерено: С 51,38; Н 3,62

Пример 39.

3- (2-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C₁₇H_I3FO₄S

С 61,44; Н 3,49

Намерено: С 61,13; Н 3,85

Пример 40.

3- (4-метилтиофенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Ή NMR (300 MHz, ацетон-dp d 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,25 (2H, d), 5,35 (2H, s), 3,15 (ЗН, s), 2,55 (ЗН, s).

Пример 41.

3- (3-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон

Ή NMR (300 MHz, CDCip d 7,93 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,35 (1H, m), 7,12 (3H, m), 5,18 (2H, s), 3,06 (3H, s).

Пример 42.

3- (З-хлор-6-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Ή NMR (300 MHz, ацетон-dp d 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,55-7,65 (1H, m), 7,40 (1H, d), 7,30 (1H, m), 5,60 (2H, s), 3,15 (3H, s).

Пример 43.

3- (З-бром-4-метилфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C_l8H_|3BrO₄S

С 53,08; Н 3,71

Намерено: С 53,06; Н 3,83

Пример 44.

3- (4-бром-2-флуорфенил) -4-(4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C₁₇H₁₂BrFO₄S

С 49,65; Н 2,94

Намерено: С 49,76; Н 3,00

Пример 45.

3- (3,4-дибромфенил) -4- (4- (метил сулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Ή NMR (300 MHz, ацетон-dp δ 8,0 (2Η, d), 7,80 (1H, d), 7,75 (3H, m), 7,25 (1H, d), 5,35 (2H, s), 3,15 (sH, s).

Пример 46.

3- (4-хлор-З-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C_I7H_]2C1FO₄S

С 55,67; Н 3,30

Намерено: С 55,45; Н 3,30 Пример 47.

3- (4-бром-З-флуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C_l7H₎₂BrFO₄S

С 49,66; Н 2,94; S 7,80

Намерено: С 49,79; Н 3,01; S 7,51 Пример 48.

3- (4-бром-2-хлорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C₁₇H₁₂BrC10₄S

С 47,74; Н 2,83; S 7,50

Намерено: С 47,92; Н 2,84; S 7,42 Пример 49.

3- (2-нафтил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C₂₁H₁₆O₄S

С 69,22; Н 4,43

Намерено: С 69,22; Н 4,46 Пример 50.

3- (7-хинолинил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Анализ: Изчислено за C₂₀H₁₅NO₄S

С 65,74; Н 4,14; N 3,83

Намерено: С 65,34; Н 4,40; N 3,80 M.S. (DC1, СН₄) изчислено за М⁺, 365 Намерено за М⁺+ 1,366

Пример 51.

3- (3,4-дихлорфенил) -4-(4- (аминосулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Ή NMR (400 MHz, CD₃COCD₃) δ 7,92 (2H, dd), 7,64 (ЗН, dm), 7,60 (1Н, dd), 7,32 (1H, dd), 6,70 (1H, bs), 5,38 (2H, s).

Пример 52.

3- (3,4-дифлуорфенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Ή NMR (400 MHz, CD₃COCD₃) δ 7,92 (2H, dd), 7,64 (2Н, dd), 7,30-7,45 (2Н, m), 7,22 (1Н, m), 6,68 (2H, bs), 5,37 (2H, s).

Пример 53.

3- (З-хлор-4-метоксифенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -2- (5H) -фуранон

Анализ: Изчислено за C_I7H₁₄CINO₅S

С 53,76; Н 3,72; N 3,69

Намерено: С 53,32; Н 3,84; N 3,59 M.S. (DC1, СН₄) изчислено за М⁺, 379 Намерено за М⁺+ 1,380

Пример 54.

Анализ: Изчислено за C_l7H_I4BrNO_sS

С 48,13; Н 3,33; N 3,30

Намерено: С 48,26; Н 3,40; N 3,28 M.S. (DC1, СН₄) изчислено за М⁺, 423 Намерено за М⁺ + 1,424 Пример 55.

3- (фенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) -

2-(5Н)-фуранон

Под азот в 20-милилитрова стъклена ампула се прибавят 1 g 2-(4-(метилсулфонил) фенил) фенилацетилен, 20 mg Rh₄(CO)₁₂, 1,5 g Et₃N, 10 ml THF, 1 ml вода и ампулата се поставя в 100-милилитров автоклав от неръждаема стомана. Реакционната система се продухва три пъти с CO и след това се довежда на стайна температура до първоначалното СОналягане от 100 at. Реакцията се провежда за 5 h на 100°С. След това разтворът се разрежда с 50 ml бензен и се промива със солев разтвор (IN НС1). Бензеновият разтвор се изсушава над Na₂SO₄ и се концентрира. Суровите продукти се разделят чрез колонна хроматография върху силикагел при елуиране с 2 : 1 EtOAc/хексан за получаване на съединението съгласно примера и неговия позиционен изомер.

Пример 56.

3- (фенил) -4- (4- (метилсулфонил) фенил) 2-(5Н)-фуранон

Етап 1:2-триметилсилилокси-4-(4-(метилтио)фенил) -3,4-дихидрофуран

Към разтвор на 3,86 g (19 mmol) 4-бромтиоанизол в 90 ml Et₂O, охладен на -78°С, на капки се прибавят 22 ml 1,7 М разтвор на tBuLi в пентан (38 mmol). Реакционната смес се разбърква 15 min на -78°С, прибавят се 3,8 g Cui и реакционната смес се оставя да се затопли до -40°С за 30 min. Добавя се разтвор на 1,7 g 2 (5Н)-фуранон в 10 ml THF. След 1 h разбъркване на капки се прибавят 2 ml прясно дестилиран TMSC1. След това реакционната смес се третира с 2 ml Et₃O и 50 ml наситен NaHCO₃ и се екстрахира със 100 ml етер. Етерният слой се изсушава над Na₂SO₄ и се концентрира до суровия продукт на този етап, който се използва в следващата стъпка без по-нататъшно пречистване.

Етап 2: 4-(4-(метилтио)фенил)-2-(5Н)фуранон

Към разтвор на 4 g Pd(OAc)₂ в 100 ml ацетонитрил на капки, под азот, на стайна температура се прибавя суровият продукт от Етап 1 (5 g). След 10 h престой на стайна температура сместа се кондензира при понижено наля70 гане и остатъкът се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел, като елуирането се извършва с 2 : 1 хексан/EtOAc, за да се получи съединението от този етап.

Етап 3: 3-йод-4-(4-(метилтио)фенил)-2(5Н)-фуранон

Към разтвор на 3 g от продукта на Етап 2 в 30 ml пиридин се прибавят 8,7 g 1₂. Сместа се разбърква 24 h и след това се разрежда с 200 ml етер, промива се със 100 ml 5N НС1 и 50 ml 5N Na₂S₂O₃. Етерният слой се изсушава над Na₂SO₄ и се концентрира, за да се получи съединението от този етап.

Етап 4: 3-(фенил)-4-(4-(метилтио)фенил) -2- (5Н) -фуранон

Смес от 4 g от продукта на Етап 3, 3,7 g PhB(OH)₂, 0,4 g Ph₃As, 0,4 g PdCl₂(PhCN)₂ в 100 ml бензен и 15 ml 2N NaOH се нагрява 6 h c обратен хладник. След това се добавя етер (200 ml) и сместа се промива със 100 ml наситен NaHCO₃. Органичният слой се изсушава над MgSO₄ и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел, като елуирането се извършва с 4 : 1 хексан/EtOAc за получаване на съединението от този етап.

Етап 5: 3-(фенил)-4-(4-(метилсулфонил) фенил) -2- (5Н) -фуранон

Към разтвор на 3 g от продукта на Етап 4 в 80 ml 10 : 1 СН₂С1₂/МеОН се прибавят 5,5 g МРРМ. Реакционната смес се разбърква на стайна температура 2 h и след това се разрежда със 100 ml 1 : 1 хексан/EtOAc. След филтруване и концентриране остатъкът се пречиства чрез флашхроматография при елуиране с 2 : 1 EtOAc/хексан за получаване на съединението от този етап.

Claims

Патентни претенции

1. Съединение с формула XXXIII в която R' е избран от групата S(O)₂CH₃, S(O)₂NH₂, R² е избран от групата моно- или дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, С₁₆алкокси, С, ₆алкилтио, CF₃, С, ₆алкил,
2. Съединение с формула XXXIII съгласно претенция 1, в която R¹ е избран от групата S(O)₂CH₃, S(O)₂NH₂, и R² е моноили дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, избран от групата флуоро, хлоро и бромо.
3. Съединение съгласно претенция 1, избрано от:

3- (4-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2-(5Н)-фуранон,

3- (4-флуорофенил) -4- [4- (аминосулфонил)фенил] -2-(5Н)-фуранон,

3- (2,4-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2-(5Н)-фуранон,

3- (3,4-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (2,6-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2-(5Н)-фуранон,

3- (2,5-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (3,5-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-бромофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-метоксифенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2-(5Н)-фуранон,

3- (фенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] 2-(5Н)-фуранон,

3- (2-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2-(5Н)-фуранон,

3- (2-бромо-4-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (2-бромо-4-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-хлоро-2-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (З-бромо-4-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (3-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2-(5Н)-фуранон,

3- (2-хлоро-4-флуорофенил) -4-]4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (2,4-дихлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (3,4-дихлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (2,6-дихлорофенил) -4- [4- (метилсулфо- нил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (З-хлоро-4-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-трифлуорометилфенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон, 5

3- (З-флуоро-4-метоксифенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (З-хлоро-4-метоксифенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (2-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфо- 10 нил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-метилтиофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (3-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон, 15

3- (2-хлоро-6-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (З-бромо-4-метилфенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-бромо-2-флуорофенил) -4- [4- (метил- 20 сулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3-(3,4-дибромофенил)-4- [4-(метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-хлоро-З-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон, 25

3- (4-бромо-З-флуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (4-бромо-2-хлорофенил) -4- [4- (метилсулфонил) -фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3-(3,4-дихлорофенил)-4-[4-(метилсулфо- 30 нил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,

3- (3,4-дифлуорофенил) -4- [4- (метилсулфонил)фенил] -2- (5Н) -фуранон,
4. 3- (-3,4-дифлуорофенил) -4- [4- (метил- сулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон, 35
5. 3- (фенил) -4- [4- (метилсулфонил) фенил] -2- (5Н) -фуранон,
6. Фармацевтичен състав за лечение на възпалително заболяване, поддаващо се на лечение с нестероидно противовъзпалително сред- 40 ство, характеризиращ се с това, че включва нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенции 1, 2, 3,

4 или 5.
7. Метод за лечение на артрити, болка, 45 възпаление и дисменорея, характеризиращ се с това, че на пациента се прилага нетоксично терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1, заедно с фармацевтично приемлив носител. 50
8. Метод за получаване на съединение с формула XXXIII в която R¹ е избран от групата S(O)2CH3, S(O)2NH2, R² е избран от групата моно- или дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, С| 6алкокси, С₁₆алкилтио, CF₃, С^алкил, характеризиращ се с това, че съединение с формула А се обработва в неводен полярен разтворител със силна основа.
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че:

а) съединение с формула XXXII

R¹ взаимодейства в неводен полярен разтворител със съединение с формула Ri^^COiH в присъствие на основа, като се получава съединение с формула А

R1

Ь) обработка на съединение с формула А в неводен полярен разтворител със силна основа.
10. Метод съгласно претенция 9, харак теризиращ се с това, че:

al) съединение с формула ΧΧΧΙΓ

R¹ (ΧΧΧΙΓ)

Ο взаимодейства в органичен разтворител с бромиращо средство, като се получава съединение с формула XXXII

R¹ а2) съединение с формула XXXII взаимодейства в неводен полярен разтворител със съединение с формула в присъствие на основа, като се получава съединение с формула А

R¹ аЗ) обработка на съединение с формула А в неводен полярен разтворител със силна основа, като се получава съединение с форму-
11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че R¹ е избран от групата S(O)₂CH₃, S(O)₂NH₂, R² е избран от групата моно- или дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, избран от групата флуоро, хлоро и бромо, метокси, метил.
12. Съединение с формула А

R¹ в която R¹ е избран от групата S(O)2CH3, S(O)2NH2, R² е избран от групата моно- или дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, С16алкокси, С, ₆алкилтио, CF₃, С₁₆алкил.
13. Метод за получаване на съединение с формула XXXIII в която R¹ е избран от групата S(O)2CH3, S(O)2NH2, R² е избран от групата моно- или дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, С,.6алкокси, С_{| 6}алкилтио, CF₃, С.^алкил, характеризиращ се с това, че:

bl) ацетиленово съединение с формула XLVIII взаимодейства с въглероден монооксид и вода в присъствие на подходящ катализатор, като се получават съединения с формула XXXIII и XXXV

О
14. Метод за получаване на съединение с формула XXXIII в която R¹ е избран от групата S(O)2CH3, R² е избран от групата моно- или дизаместен фенил, където заместителите са избрани от групата водород, халоген, С16алкокси, С_{| 6}алкилтио, CF₃, С_|6алкил, характеризиращ се с това, че:

cl) съединение с формула LIII взаимодейства с реагент с формула (HO)₂BR² във воден разтворител в присъствие на подходящ катализатор, като се получава съединение с формула LV (LV) с2) окисление на съединение с формула LV за получаване на съединение с формула XXXIII.
15. Съединение с формула XXXIII, как-

5 то е дефинирано в претенции 1-5, което се използва за лечение на възпалителни заболявания, поддаващи се на лечение с нестероидно противовъзпалително средство.
16. Съединение съгласно претенция 4 или 10 5, което се използва за лечение на възпалителни заболявания, поддаващи се на лечение с нестероидно противовъзпалително средство.
17. Използване на съединение с формула I съгласно претенции 1 - 5 за производство

15 на лекарствено средство за лечение на възпалителни заболявания, поддаващи се на лечение с нестероидно противовъзпалително средство.
18. Използване на съединение съгласно 20 претенция 4 или 5 за производство на лекарствено средство за лечение на възпалителни заболявания, поддаващи се на лечение с нестероидно противовъзпалително средство.
19. Нестероиден противовъзпалителен 25 фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа приемливо противовъзпалително количество от съединение с формула I съгласно претенции 1-5 или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацев30 тично приемлив носител.
20. Нестероиден противовъзпалителен фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа приемливо противовъзпалително количество от съединение с формула I

35 съгласно претенция 4 или 5 или негова сол, заедно с фармацевтично приемлив носител.