ES2952874T3 - Composiciones de péptidos GLP-1 y preparación de estas - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un primer tipo de gránulos y un segundo tipo de gránulos, en las que dicho primer tipo de gránulos comprende una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y ningún péptido GLP-1. y en el que dicho segundo tipo de gránulos comprende un péptido GLP-1 y ninguna sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, así como los gránulos intermedios, procesos para la preparación de los gránulos y composiciones, y uso del mismo en medicina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de péptidos GLP-1 y preparación de estas

La presente invención se dirige a composiciones que comprenden agentes farmacológicamente activos, tales como GLP-1, y a un agente de suministro, así como también a los procesos para su preparación y el uso de estos en medicina.

Antecedentes de la invención

Uno de los principales desafíos en el suministro oral de proteínas y péptidos es la incapacidad de transportar fácilmente estos compuestos a través de las membranas del tracto gastrointestinal. El agente de suministro SNAC ha demostrado previamente mejorar la biodisponibilidad de péptidos administrados por vía oral, tales como GLP-1 (7-36 amida) (Steinert y otros 2010, Steinert y otros 2009 y Beglinger y otros 2008). La presente invención se refiere a mejoras adicionales de la biodisponibilidad mediante la administración oral de composiciones de tales péptidos, en particular de péptidos GLP-1.

Resumen de la invención

En una modalidad la invención se refiere a un proceso de producción de un gránulo que consiste en una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante y/o un relleno, en donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (tal como SNAC) con un lubricante y/o un relleno; y b) granulación en seco de la mezcla de la etapa a.

En una modalidad, la invención se refiere a un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas: i. producir un gránulo que consiste en una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante y/o un relleno mediante: a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante, tal como estearato de magnesio y/o un relleno, tal como celulosa microcristalina; b) granulación en seco de la mezcla de la etapa a; ii. mezclar los gránulos que se obtienen en la etapa b) con una composición que comprende un péptido GLP-1; y iii opcionalmente añadir más lubricante, tal como el estearato de magnesio.

En una modalidad la invención se refiere a una composición farmacéutica o un gránulo que se obtiene mediante el proceso como se define en la presente descripción.

En una modalidad la invención se refiere a una composición o un gránulo como se define en la presente descripción para usar en medicina, tal como para el tratamiento de la diabetes o la obesidad, en donde dicha composición se administra por vía oral.

Descripción

Los presentes inventores descubrieron, sorprendentemente, que las propiedades de disolución de los comprimidos fabricados a partir de la misma composición (es decir, el mismo tipo y las mismas cantidades de excipientes y agente de suministro) se determinaron mediante el diseño de los gránulos a partir de los cuales se formaron los comprimidos.

Además, los presentes inventores descubrieron que el comportamiento de la disolución tenía, sorprendentemente, un efecto marcado sobre la biodisponibilidad del péptido g LP-1 de la composición, tal como el comprimido. Por lo tanto, los presentes inventores han demostrado que la biodisponibilidad de los comprimidos sólidos fabricados a partir de diversos diseños de gránulos puede predecirse a partir de datos in vitro, es decir, los datos de disolución. En una modalidad, esta invención proporciona composiciones, gránulos y métodos para su preparación con mejora en la biodisponibilidad del péptido GLP-1.

Generalmente, el término "biodisponibilidad" como se usa en la presente descripción se refiere a la fracción de una dosis administrada de un ingrediente farmacéutico activo (API) y/o de porciones activas, tales como un péptido GLP-1 como se define en la presente descripción, que alcanza la circulación sistémica sin cambios o en otra forma activa. Por definición, cuando un API y/o porciones activas se administran por vía intravenosa, su biodisponibilidad es del 100 %. Sin embargo, cuando se administra a través de otras vías (tales como por vía oral), su biodisponibilidad disminuye (debido a la absorción incompleta y/o al metabolismo de primer paso). El conocimiento sobre la biodisponibilidad es importante cuando se calculan las dosis para las vías de administración no intravenosas.

La biodisponibilidad oral absoluta se calcula como la exposición relativa del API y/o las porciones activas en la circulación sistémica después de la administración oral (estimada como el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo) en comparación con la exposición del API después de la administración intravenosa. Composiciones farmacéuticas

La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende gránulos que consisten en una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante y/o un relleno, una composición que comprende un péptido GLP-1 y opcionalmente más lubricante como se obtiene mediante los procesos de la invención.

En algunas modalidades la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un primer tipo y un segundo tipo de gránulos, en donde dicho primer tipo de gránulos consiste en una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante y/o un relleno y dicho segundo tipo de gránulos comprende un péptido GLP-1. En algunas modalidades el primer tipo de gránulos comprende un lubricante, tal como estearato de magnesio. En algunas modalidades el primer tipo de gránulos comprende un relleno, tal como celulosa microcristalina. En consecuencia, el primer tipo de gránulos comprende, además, un lubricante y opcionalmente un relleno. En algunas modalidades el segundo tipo de gránulos comprende, además, un relleno, tal como celulosa microcristalina. En algunas modalidades, el segundo tipo de gránulos comprende, además, un aglutinante, tal como povidona. En consecuencia, el segundo tipo de gránulos comprende, además, un relleno y opcionalmente un aglutinante. En algunas modalidades la composición comprende, además, un lubricante extragranular, tal como estearato de magnesio.

En algunas modalidades el ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se refiere como "NAC".

En algunas modalidades el primer tipo de gránulos que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico no contiene un péptido GLP-1. En algunas modalidades el segundo tipo de gránulos que comprende un péptido GLP-1 no contiene una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades la composición farmacéutica comprende un primer tipo y un segundo tipo de gránulos, en donde dicho primer tipo de gránulos comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y ningún péptido GLP-1, y en donde dicho segundo tipo de gránulos comprende un péptido GLP-1 y ninguna sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.

En algunas modalidades, el término “gránulo” se refiere a partículas congregadas en partículas más grandes.

En algunas modalidades la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, como se define en las reivindicaciones, en donde la liberación de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es simultánea con o más rápida que la liberación de dicho péptido GLP-1 como se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I). En algunas modalidades la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1 como se define en las reivindicaciones, en donde la liberación de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es simultánea con o más rápida que la liberación de dicho péptido GLP-1.

En algunas modalidades el término "liberación", cuando se usa con referencia al ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y comparado opcionalmente con la liberación del péptido GLP-1, se determina en 30 minutos, tal como en 25, 20, 15 minutos, o tal como en 10 o 5 minutos, como se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I). En consecuencia, la liberación puede determinarse dentro de 30 minutos de la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I). En algunas modalidades la liberación de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico cuando se refiere a "más rápido que" la liberación de dicho péptido GLP-1, se determina en 30 minutos, tal como en 25, 20, 15 minutos, o tal como en 10 o 5 minutos, como se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I). En algunas modalidades la liberación de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico cuando se refiere como "más rápido que" la liberación de dicho péptido GLP-1 se determina en 30 minutos, tal como en 25, 20, 15 minutos, o tal como en 10 o 5 minutos, como se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5.

En algunas modalidades la liberación de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico cuando se refiere a "simultánea con" la liberación de dicho péptido GLP-1 se determina en 30 minutos, tal como en 25, 20, 15 minutos, o tal como en 10 o 5 minutos, como se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I). En algunas modalidades, la liberación de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, cuando se refiere a "simultánea con" la liberación de dicho péptido GLP-1, se determina en 30 minutos, tal como en 25, 20, 15 minutos, o tal como en 10 o 5 minutos, como se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5.

En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones, en donde la cantidad de sal disuelta de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en los primeros 60 minutos como se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5. En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones, en donde la cantidad de sal disuelta de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en los primeros 30 minutos como se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5. En algunas modalidades la cantidad de sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en 55 minutos, tal como en 50, 45 o 40 minutos, como se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5. En algunas modalidades la cantidad de sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en 39 o 38 minutos, tal como en 37, 36 o 35 minutos, como se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5. En algunas modalidades la cantidad de sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en 34 minutos, tal como en 33, 32 o 31 minutos, como se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5. En algunas modalidades la cantidad de sal disuelta del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico alcanza su máximo en 31 minutos, tal como en 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55 o 60 minutos como se determina por la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) a pH 2,5.

En algunas modalidades la composición comprende gránulos que se han fabricado mediante granulación en seco. En algunas modalidades la composición comprende gránulos que se fabricaron mediante compactación con rodillo. En algunas modalidades, las piezas moldeadas del proceso de compactación con rodillo se trituran en gránulos. Como se usa en la presente descripción el término "composición" se refiere a una composición farmacéutica.

En algunas modalidades la composición tiene forma de una forma de dosificación sólida. En algunas modalidades la composición tiene forma de un comprimido. En algunas modalidades la composición tiene forma de una cápsula. En algunas modalidades la composición tiene forma de una bolsita.

En algunas modalidades, la composición o gránulo comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "excipiente" como se usa en la presente descripción, se refiere a cualquier componente distinto de los ingredientes terapéuticos activos. El excipiente puede ser una sustancia inerte, que es inerte en el sentido de que sustancialmente no tiene ningún efecto terapéutico y/o profiláctico en sí. El excipiente puede servir para diversos propósitos, por ejemplo, como un agente de suministro, potenciador de la absorción, vehículo, relleno (también conocidos como diluyentes), aglutinante, lubricante, deslizante, desintegrante, retardantes de la cristalización, agente acidificante, agente alcalinizante, conservante, antioxidante, agente tamponante, agente quelante, agentes formadores de complejos, agente surfactante, agentes emulsificante y/o solubilizantes, agentes edulcorantes, agentes humectantes, agente estabilizante, agente colorante, agente saborizante, y/o para mejorar la administración y/o la absorción de la sustancia activa. Un experto en la técnica puede seleccionar uno o más de los excipientes anteriormente mencionados con respecto a las propiedades deseadas particulares de la forma de dosificación oral sólida mediante experimentación de rutina y sin ninguna carga excesiva. La cantidad de cada excipiente usado puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las técnicas y excipientes que pueden usarse para formular formas de dosificación oral se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6ta Edición, Rowe y otros, Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, departamento de publicaciones de la Real Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña (2009); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21va Edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).

En algunas modalidades, la composición o gránulo comprende un relleno, tal como lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverización, a-lactosa, p-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-FloC®), celulosa microcristalina (diversos grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®), otros derivados de celulosa, sacarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, dextranos, maltodextrinas, dextrosa, fructosa, caolín, manitol, sorbitol, sacarosa, azúcar, almidones o almidones modificados (que incluye almidón de patata, almidón de maíz y almidón de arroz), fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio básico, hidrogenofosfato de calcio, fosfato dicálcico hidratado), sulfato de calcio, carbonato de calcio o alginato de sodio. En algunas modalidades el relleno es celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 101.

En algunas modalidades la composición o gránulo comprende un aglutinante, tal como lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverización, a-lactosa, p-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-FloC®), celulosa microcristalina (diversos grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®), hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (poco sustituida), hipromelosa (HPMC) (por ejemplo, Methocel E, F y K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd, tal como, por ejemplo, los grados de 4000 cps de Methocel E y Metolose 60 SH, los grados de 4000 cps de Methocel F y Metolose 65 SH, los grados de 4000, 15000 y 100000 cps de Methocel K; y los grados de 4000, 15000, 39000 y 100000 cps de Metolose 90 SH), polímeros de metilcelulosa (tales como, por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, otros derivados de celulosa, sacarosa, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (que incluye almidón de patata, almidón de maíz y almidón de arroz), lactato de calcio, carbonato de calcio, acacia, alginato de sodio, agar, carragenano, gelatina, goma guar, pectina, PEG o povidona. En algunas modalidades, el aglutinante es povidona, tal como povidona K 90.

En algunas modalidades la composición o gránulo comprende un desintegrante, tal como ácido algínico, alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, otros derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potásica, almidón glicolato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado o carboximetilalmidón (por ejemplo, Primogel® y Explotab®).

En algunas modalidades la composición o gránulo comprende un lubricante, tal como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metálico, talco, ceras, glicéridos, aceite mineral ligero, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, estearilfumarato de sodio, polietilenglicoles, alquilsulfatos o benzoato de sodio. En algunas modalidades la composición o gránulo comprende un lubricante, tal como silicato de magnesio, talco o sílice coloidal. En algunas modalidades el lubricante es estearato de magnesio.

En algunas modalidades, la composición o el gránulo comprende uno o más excipientes seleccionados a partir de retardadores de la cristalización, tales como Povidona, etcétera; agentes solubilizantes (conocidos, además, como surfactantes), tales como surfactantes aniónicos (por ejemplo, Plurónico o Povidona), surfactantes catiónicos, surfactantes no iónicos y/o surfactantes zwitteriónicos; agentes colorantes, que incluyen colorantes y pigmentos, tales como Óxido de Hierro Rojo o Amarillo, dióxido de titanio y/o talco; y/o agentes de control del pH, tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, citrato de sodio, fosfato dibásico de calcio y/o fosfato dibásico de sodio. En algunas modalidades la composición comprende al menos 60 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de aglutinante, 5-40 % (p/p) de relleno y menos de 10 % (p/p) de lubricante.

En algunas modalidades la composición comprende al menos 60 % (p/p), tal como 65-75 % (p/p), 60-80 % (p/p) o 50-90 % (p/p), de agente de suministro. En algunas modalidades la composición comprende al menos 70 % (p/p), tal como 70-80 % (p/p), de agente de suministro.

En algunas modalidades la composición comprende 0,1-10 % (p/p), tal como 0,2-4 % (p/p) o 0,5-3 % (p/p), de aglutinante. En algunas modalidades la composición comprende 1,5-2,5 % (p/p), tal como 1,7-2,3 % (p/p), 1,8-2,2 % (p/p) o 1,9-2,1 % (p/p), de aglutinante. En algunas modalidades la composición comprende 1 % (p/p) o 2 % (p/p) de aglutinante.

En algunas modalidades, la composición comprende 5-40 % (p/p), tal como 10-30 % (p/p) o 5-25 % (p/p), de relleno. En algunas modalidades la composición comprende 10-25 % (p/p), tal como 17-23 % (p/p), 18-22 % (p/p) o 19-21 % (p/p), de relleno. En algunas modalidades, la composición comprende 10,9 % (p/p) o 18 % (p/p) de relleno, o comprende un 19,5 % (p/p) o 20,5 (p/p) de relleno.

En algunas modalidades, la composición comprende 0,1-10 % (p/p) o 0,5-5 % (p/p), tal como 1-3,5 % (p/p) o 1 % (p/p), de lubricante. En algunas modalidades, la composición comprende 1,5-3 % (p/p), tal como 2,1-2,7 % (p/p), 2,2­ 2,6 % (p/p) o 2,3-2,5 % (p/p), de lubricante.

Aún más, la composición o gránulo de la invención puede formularse como se conoce en la técnica de formulaciones orales de compuestos insulinotrópicos.

La composición o gránulo puede administrarse en numerosas formas de dosificación, por ejemplo, como un comprimido; una cápsula tal como cápsulas duras, bolsita o un polvo. La composición o gránulo puede combinarse adicionalmente en un portador o sistema de suministro de fármacos, por ejemplo, para mejorar la estabilidad y/o la solubilidad o mejorar aún más la biodisponibilidad.

En algunas modalidades el peso del comprimido está en el intervalo de 150 mg a 1000 mg, tal como en el intervalo de 300-600 mg o 350-450 mg.

En algunas modalidades la invención se refiere a un primer gránulo que comprende al menos 75 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y opcionalmente menos de 20 % de relleno y ningún péptido GLP-1. En algunas modalidades la invención se refiere a un primer gránulo que comprende al menos 80 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y opcionalmente menos de 20 % de relleno y ningún péptido GLP-1. En algunas modalidades el primer gránulo comprende 75-90 % (p/p), tal como 78-88 % (p/p), 80-86 % (p/p) o 82-84 % (p/p), de agente de suministro. En algunas modalidades el primer gránulo comprende menos del 10 % (p/p), tal como 1-3 % (p/p), 1,5-2,5 % (p/p) o 1,9-2,3 % (p/p) de lubricante. En algunas modalidades el primer gránulo comprende menos del 20 %, tal como 10-20 % (p/p), 12-18 % (p/p) o 14-17 % (p/p), de relleno. En algunas modalidades el primer gránulo no comprende péptido GLP-1. En algunas modalidades el gránulo comprende al menos 80 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y opcionalmente menos de 20 % de relleno.

En algunas modalidades la composición comprende un segundo gránulo que comprende un péptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno y menos de 40 % (p/p) de aglutinante y ninguna sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades el segundo gránulo comprende al menos 1 %, tal como 1-70 % (p/p), 2-40 % (p/p) o 4-30 % (p/p), de péptido GLP-1. En algunas modalidades el segundo gránulo comprende al menos 20 %, tal como 40-80 % (p/p) o 50-75 % (p/p), de relleno. En algunas modalidades el segundo gránulo comprende menos del 30 %, tal como 5-30 % (p/p), 10-28 % (p/p) o 15-25 % (p/p), de aglutinante. En algunas modalidades el segundo gránulo no comprende sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades el gránulo comprende un péptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno y menos de 40 % (p/p) de aglutinante. En algunas modalidades el gránulo comprende un péptido GLP-1, al menos 50 % (p/p) de relleno y menos de 40 % (p/p) de aglutinante.

En algunas modalidades la composición comprende un primer y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo de gránulo comprende al menos 75 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante, opcionalmente menos de 20 % de relleno y ningún péptido GLP-1, y en donde el segundo tipo de gránulo comprende un péptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno, menos de 40 % (p/p) de aglutinante y ninguna sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades la composición comprende un primer y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo de gránulo comprende al menos 75 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante, menos de 20 % de relleno y ningún péptido GLP-1, y en donde el segundo tipo de gránulo comprende un péptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno, menos de 40 % (p/p) de aglutinante y ninguna sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades, la composición comprende un primer y un segundo tipo de gránulos, en donde el primer tipo de gránulo comprende al menos 75 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y ningún péptido GLP-1, y en donde el segundo tipo de gránulo comprende un péptido GLP-1, al menos 15 % (p/p) de relleno, menos de 40 % (p/p) de aglutinante y ninguna sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.

Métodos de preparación de composiciones farmacéuticas

La composición de la invención puede prepararse como se conoce en la técnica. En algunas modalidades la composición o el gránulo pueden prepararse como se describe en los ejemplos en la presente descripción. En algunas modalidades la composición puede granularse antes de comprimirse en forma de comprimidos. Los gránulos de la invención se fabrican mediante granulación en seco, tal como mediante compactación con rodillos. En algunas modalidades, las piezas moldeadas del proceso de compactación con rodillo se trituran en gránulos. La composición puede comprender una o más partes intragranulares y una parte extragranular, en donde las partes intragranulares se han granulado, y en donde la parte extragranular se ha añadido después de la granulación. Una primera parte intragranular puede comprender el péptido GLP-1 y uno o más excipientes, y una segunda parte intragranular puede comprender el agente de suministro y opcionalmente uno o más excipientes. Una primera parte intragranular puede comprender el péptido GLP-1, relleno y/o un aglutinante y una segunda parte intragranular puede comprender el agente de suministro, lubricante y relleno. La primera parte intragranular puede comprender el péptido GLP-1, relleno y/o aglutinante y una segunda parte intragranular puede comprender el agente de suministro, lubricante y/o relleno. En algunas modalidades la primera parte intragranular comprende el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido GLP-1), celulosa microcristalina y/o povidona y la segunda parte intragranular comprende el agente de suministro, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En algunas modalidades la primera parte intragranular comprende el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido GLP-1), celulosa microcristalina y/o povidona y la segunda parte intragranular comprende el agente de suministro, estearato de magnesio y/o celulosa microcristalina. La parte extragranular puede comprender un lubricante. En algunas modalidades la parte extragranular comprende estearato de magnesio. En algunas modalidades el término "relleno y/o aglutinante" o "relleno y/o un aglutinante" se refiere a un relleno y opcionalmente un aglutinante. En algunas modalidades, el término "lubricante y relleno" o "lubricante y/o relleno" se refiere a un lubricante y opcionalmente un relleno.

Para preparar una mezcla seca del material de formación de comprimidos, los diversos componentes se pesan, opcionalmente, se desaglomeran y después se combinan. La mezcla de los componentes puede llevarse a cabo hasta que se obtenga una mezcla homogénea.

Si van a usarse gránulos en el material para formar comprimidos, los gránulos pueden producirse de una manera conocida por un experto en la técnica, por ejemplo mediante técnicas de granulación en seco en las que el agente farmacéuticamente activo y/o los agentes de suministro se compactan con los excipientes para formar piezas moldeadas relativamente grandes, por ejemplo trozos o cintas, que se trituran mediante moledura, y el material triturado sirve como el material para formar comprimidos para más tarde comprimirse en forma de comprimidos. El equipamiento adecuado para la granulación en seco incluye, pero no se limita a, equipo de compactación con rodillo de Gerteis, tal como MINI-PACT0R Gerteis.

Para comprimir el material de formación de comprimidos en una forma de dosificación oral sólida, por ejemplo, un comprimido, puede usarse una prensa de comprimidos. En una prensa de formación de comprimidos, el material para la formación de comprimidos se rellena (por ejemplo, se alimenta a presión o se alimenta por gravedad) en una cavidad de troquel. Después, el material para la formación de comprimidos se comprime mediante un punzón con presión. Subsecuentemente, el compactado o comprimido resultante se expulsa de la prensa de formación de comprimidos. El proceso de compresión mencionado anteriormente se denomina subsecuentemente en la presente descripción como el "proceso de compresión". Las prensas de comprimidos adecuadas incluyen, pero no se limitan a, prensas de comprimidos rotativas y prensas de comprimidos excéntricas. Los ejemplos de prensas de comprimidos incluyen, pero no se limitan a, Fette 102i (Fette Gmbh), la Korsch XL100, la prensa de comprimidos giratoria Korsch PH 106 (Korsch AG, Alemania), la prensa de comprimidos excéntrica Korsch EK-0 (Korsch AG, Alemania) y la Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., Reino Unido).

En algunas modalidades el método de preparación del comprimido comprende i) granulación en seco de una mezcla que comprende el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido GLP-1), relleno y un aglutinante; ii) granulación en seco de una mezcla que consiste en una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, lubricante y relleno; iii) mezclar los gránulos con un lubricante; y después iv) compresión de la mezcla en comprimidos.

En algunas modalidades el método de preparación del comprimido comprende i) granulación en seco de una mezcla que comprende el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido GLP-1), relleno y un aglutinante; ii) granulación en seco de una mezcla que consiste en una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, lubricante y/o relleno; iii) mezclar los gránulos con un lubricante; y después iv) compresión de la mezcla en comprimidos.

En algunas modalidades la invención se refiere a un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas: i. producir un gránulo que consiste en una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante y/o un relleno mediante: a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno; b) granulación en seco de la mezcla de la etapa a; ii. mezclar los gránulos que se obtienen en la etapa b con una composición que comprende un péptido GLP-1; y iii opcionalmente añadir más lubricante. En algunas modalidades el proceso para producir una composición farmacéutica comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar un péptido GLP-1 con un relleno y/o a aglutinante; b) granulación en seco de la mezcla de la etapa a; c) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante y/o un relleno; d) granulación en seco de la mezcla de la etapa c; e) mezclar los gránulos que se obtienen en la etapa b con los gránulos que se obtienen en la etapa d; y f) opcionalmente añadir más lubricante.

En una modalidad la invención se refiere a un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar un péptido GLP-1 con un relleno y/o un aglutinante; b) granulación en seco de la mezcla de la etapa a; c) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante y/o un relleno; d) granulación en seco de la mezcla de la etapa c; e) mezclar los gránulos que se obtienen en la etapa b con los gránulos que se obtienen en la etapa d; y f) opcionalmente añadir más lubricante, en donde la mezcla de la etapa a no comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y en donde la mezcla de la etapa c no comprende un péptido GLP-1.

En una modalidad el gránulo comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante, opcionalmente un relleno y ningún péptido GLP-1. En una modalidad la invención se refiere a un proceso para producir un gránulo que consiste en una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante y/o un relleno, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (tal como ^s N^a C) con un lubricante y/o un relleno; y b) granulación en seco de la mezcla de la etapa a, en donde la mezcla de la etapa a no comprende un péptido GLP-1.

En una modalidad la composición comprende un gránulo que comprende un péptido GLP-1, un relleno, un aglutinante y ninguna sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En una modalidad el proceso para producir un gránulo comprende un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar un péptido GLP-1, opcionalmente un relleno y/o un aglutinante; y b) compactar con rodillo la mezcla de la etapa a, en donde la mezcla de la etapa a no comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.

En algunas modalidades, la etapa de mezclado que comprende la mezcla de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno antes de la granulación en seco tiene una duración de al menos 20 minutos. En algunas modalidades, la etapa de mezclado que comprende la mezcla de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno antes de la granulación en seco tiene una duración de al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como 50 minutos. En algunas modalidades, la etapa de mezclado que comprende la mezcla del primer tipo de gránulos que comprende un péptido GLP-1 con el segundo tipo de gránulos que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico tiene una duración de al menos 15 minutos o al menos 20 minutos, tal como al menos 25 minutos o al menos 30 minutos.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica se obtiene mediante el proceso como se define en la presente descripción.

En algunas modalidades, el gránulo comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante. En algunas modalidades, el gránulo comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante y un relleno. En algunas modalidades, el gránulo comprende un péptido GLP-1, un relleno y un aglutinante. En algunas modalidades, el gránulo se prepara de acuerdo con el proceso como se define en la presente descripción.

En algunas modalidades, la invención se refiere a un proceso para producir un gránulo que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (tal como SNAC) con un lubricante y/o un relleno; y b) granulación en seco de la mezcla de la etapa a. En algunas modalidades, la etapa de mezclado que comprende la mezcla de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno antes de la granulación en seco tiene una duración de al menos 20 minutos. En algunas modalidades, la etapa de mezclado que comprende la mezcla de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno antes de la granulación en seco tiene una duración de al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como 50 minutos.

En algunas modalidades, el proceso incluye una etapa para producir un gránulo que comprende un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas: a) mezclar un péptido GLP-1, opcionalmente un relleno y/o un aglutinante; y b) compactar con rodillo la mezcla de la etapa a.

En algunas modalidades el gránulo se obtiene mediante el proceso como se define en la presente descripción. En algunas modalidades el lubricante es estearato de magnesio. En algunas modalidades el relleno es celulosa microcristalina. En algunas modalidades el aglutinante es povidona.

En algunas modalidades el término "resistencia a la trituración de los comprimidos" tiene el significado definido en la sección 2.9.8 en la Farmacopea Europea 7.5, 7ma edición de 2012; la resistencia a la trituración puede medirse, entre otros, en Newton (N) o kilopondio (kP) mediante el uso de una velocidad de mandíbula de 20 N/s (1 kP es igual a 9,807 N).

En algunas modalidades, el término "fuerza de compactación con rodillo" significa la fuerza entre los rodillos del compactador de rodillo cuando los materiales se compactan en una tira continua de material comprimido, según se determina mediante un transductor de presión que convierte la presión hidráulica en señal eléctrica; la fuerza de compactación con rodillo puede medirse en kiloNewton (kN) o en kiloNewton por ancho del rodillo (kN/cm).

Métodos in vitro

La disolución de las composiciones puede determinarse como se describe en el Ensayo (V) en la presente descripción. En algunas modalidades la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) se lleva a cabo a cualquier pH de 1,0-8,0. En algunas modalidades la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 1,0. En algunas modalidades la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 2,5. En algunas modalidades la prueba de disolución mediante el uso del Ensayo (I) se lleva a cabo a pH 6,8.

Péptidos GLP-1.

En una modalidad, la composición comprende un péptido GLP-1. El término “péptido GLP-1”, como se usa en la presente descripción, se refiere a un compuesto, que activa total o parcialmente el receptor de GLP-1 humano. En algunas modalidades, el “péptido GLP-1” se une a un receptor de GLP-1, por ejemplo, con una constante de afinidad (K_D) o activa el receptor con una potencia (EC₅₀) por debajo de 1 μM, por ejemplo, por debajo de 100 nM como se mide mediante métodos conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, el documento WO 98/08871) y exhibe actividad insulinotrópica, donde la actividad insulinotrópica puede medirse mediante ensayos in vivo o in vitro conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el péptido GLP-1 puede administrarse a un animal con glucosa en sangre aumentada (por ejemplo, que se obtiene mediante el uso de una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT), un experto en la técnica será capaz de determinar una dosis de glucosa adecuada y un régimen de muestreo de sangre adecuado, por ejemplo, en dependencia de la especie del animal, para la IVGTT) y la concentración de insulina en plasma medida a lo largo del tiempo. En algunas modalidades el péptido GLP-1 se denomina como un agonista de GLP-1.

En algunas modalidades, el péptido GLP-1 es un GLP-1 análogo, que comprende opcionalmente un sustituyente. El término "análogo" como se usa en la presente descripción en referencia a un péptido GLP-1 (en lo sucesivo “péptido”) significa un péptido en donde al menos un residuo de aminoácido del péptido se ha sustituido con otro residuo de aminoácido, y/o en donde al menos un residuo de aminoácido se ha eliminado del péptido, y/o en donde al menos un residuo de aminoácido se ha añadido al péptido, y/o en donde al menos un residuo de aminoácido del péptido se ha modificado. Tal adición o eliminación de residuos de aminoácidos puede tener lugar en el extremo N-terminal del péptido y/o en el extremo C-terminal del péptido. En algunas modalidades, se usa una nomenclatura simple para describir el péptido GLP-1, por ejemplo, [Aib8] GLP-1(7-37) designa un análogo de GLP-1(7-37), en donde la Ala de origen natural en la posición 8 se ha sustituido con Aib. En algunas modalidades, el péptido GLP-1 comprende un máximo de doce, tal como un máximo de 10, 8 o 6 aminoácidos que se han alterado, por ejemplo, mediante sustitución, eliminación, inserción y/o modificación, en comparación con, por ejemplo, GLP-1(7-37). En algunas modalidades, el análogo comprende hasta 10 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, tales como hasta 9 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 8 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 7 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 6 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 5 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 4 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones o hasta 3 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, en comparación con, por ejemplo, GLP-1(7-37). A menos que se indique de cualquier otra manera, el GLP-1 solo comprende L-aminoácidos.

En algunas modalidades, el término “GLP-1 análogo” o “análogo de GLP-1”, como se usa en la presente descripción, se refiere a un péptido, o un compuesto, que es una variante del péptido similar al glucagón 1 humano (GLP-1(7-37)). El GLP-1(7-37) tiene la secuencia HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID NO: 1). En algunas modalidades, el término “variante” se refiere a un compuesto que comprende una o más sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones de aminoácidos.

En una modalidad el péptido GLP-1 exhibe al menos 60 %, 65 %, 70 %, 80 % o 90 % de identidad de secuencia con GLP-1(7-37) en toda la longitud de GLP-1(7-37). Como un ejemplo de un método para la determinación de la identidad de secuencia entre dos análogos, se alinean los dos péptidos [Aib8]GLP-1(7-37) y GLP-1(7-37). La identidad de secuencia de [Aib8]GLP-1(7-37) con relación a GLP-1(7-37) está dada por el número de residuos idénticos alineados menos el número de residuos diferentes dividido por el número total de residuos en GLP-1(7-37). En consecuencia, en dicho ejemplo la identidad de secuencia es (31-1)/31.

En una modalidad el extremo C-terminal del péptido GLP-1 es una amida.

En algunas modalidades, el péptido GLP-1 es GLP-1(7-37) o GLP-1(7-36)amida. En algunas modalidades, el péptido GLP-1 es exendina-4, cuya secuencia es HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID No: 2).

En algunas modalidades, el péptido GLP-1 comprende un sustituyente que está unido covalentemente al péptido. En algunas modalidades, el sustituyente comprende un ácido graso o un diácido graso. En algunas modalidades, el sustituyente comprende un ácido graso C16, C18 o C₂₀. En algunas modalidades, el sustituyente comprende un diácido graso C16, C18 o C₂₀. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X)

(X), en donde n es al menos 13, tal como n es 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n está en el intervalo de 13 a 19, tal como en el intervalo de 13 a 17. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 13, 15 o 17. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 13. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 15. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 17. En algunas modalidades, el sustituyente comprende uno o más del ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (OEG), tal como dos OEG.

En algunas modalidades, el sustituyente es [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilo].

En algunas modalidades, el sustituyente es [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilo]. En algunas modalidades el péptido GLP-1 es semaglutida, también conocida como W-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi]-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), que puede prepararse como se describe en el documento WO2006/097537, Ejemplo 4.

En algunas modalidades, la composición comprende el péptido GLP-1 o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la composición comprende el péptido GLP-1, uno o más contraiones farmacéuticamente aceptables.

En algunas modalidades la dosificación del péptido GLP-1 se encuentra en el intervalo de 0,01 mg a 100 mg. En algunas modalidades la composición o gránulo comprende una cantidad de un péptido GLP-1 en el intervalo de al menos 1 mg, tal como al menos 5 mg o al menos 10 mg. En algunas modalidades la composición o gránulo comprende 10 mg de péptido GLP-1.

En algunas modalidades, la composición comprende una cantidad de un péptido GLP-1 en el intervalo de 0,05 a 25 |jmol, tal como en el intervalo de 0,5 a 20 jmol.

En algunas modalidades, el péptido GLP-1 se selecciona de uno o más de los péptidos GLP-1 mencionados en los documentos WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 y WO2009/030774.

En algunas modalidades, el péptido GLP-1 se selecciona del grupo que consiste en N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidin-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amida; N-épsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidin-4-carbonil]amino} propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi] etoxi}acetil [desaminoHis7, Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxi-nonadecanoil) piperidin-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi] etoxi} acetilamino)etoxi] etoxi}acetil[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxiheptadecanoil)piperidin-4-ilcarbonilamino]3-carboxipropionilamino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi] etoxi)acetil][,DesaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe(m-CF3)₂8]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon26-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(l9-carboxinonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil}amino)butiril][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{4-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino) metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]butiril}[Aib8,Arg34]GLp-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino) metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(trans-19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino] etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi)acetil[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9-carboxinonadecanoilamino] metil) ciclohexilcarbonilamino]-4-carboxibutanoilamino)etoxi)etoxi]acetilamino) etoxi]etoxi)acetil][Aib8, Lys26] GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)-hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]-butirilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]-dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLp-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((s)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]hexanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoil-sulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino} butirilamino)butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35) ; N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36) amida; N-épsilon26-[2-(2-{2-[(s)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]hexanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butiril-amino)butirilamino]etoxi} etoxi)acetil][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amida; N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-(2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-(12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)a cetil][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxi-nonadecanoil) piperidin-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi} acetilamino)etoxi] etoxi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amida; N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidin-4-carbonil]amino} propionilamino) etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi] etoxi} acetil [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxiheptadecanoil)piperidin-4-ilcarbonilamino]3-carboxi-propionilamino) etoxi)etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22,Arg26, Arg34,Phe(m-CF3)₂8] GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi} etoxi)acetilamino] etoxi}etoxi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexano-carbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi} etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino) metil]ciclohexano-carbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino] etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoil-sulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino} butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-Hexadeciloxietoxi)etoxi)etoxi) etoxi) etoxi)) propionil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-amida; N-épsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4-carboxibutiril-amino)etoxi) etoxi] acetil)etoxi)etoxi)acetil)}-[desaminoHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4-carboxi-butiril-amino) etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi) acetil)}-[desaminoHis7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadecanoil-amino)etoxi)etoxi) acetilamino)etoxi) etoxi)acetilamino) etoxi)etoxi) acetil)[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon37-[4-(16-(1H-Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butiril] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino) butirilamino] etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi} etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-(2-{2-[2-((S)-4-carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[(S)-4-carboxi-4-(19-carboxi-nonadecanoilamino)butirilamino]butirilamino} butirilamino)etoxi]etoxi} acetil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-tert-Butil-2H-tetrazol-5-il)-hexadecanoilsulfamoil] butirilamino}dodecanoilamino)-4-carboxibutirilamino]-4-carboxibutirilamino} etoxi)etoxi]acetil}[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-alfa37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,épsilon-Lys37]GLP-1-(7-37)péptido; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-épsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(15-carboxipentadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys péptido; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[(S)-4-carboxi-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-carboxiheptadecanoilamino) etoxi] etoxi} acetilamino) etoxi] etoxi} acetilamino) butiril] [Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-épsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi) decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi] acetilamino}etoxi) etoxi]acetil}, N-épsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxi-fenoxi) decanoilamino] butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-0H; N-épsilon26 (17-carboxihepta-decanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-péptido; N-épsilon26-(19-carboxinonadecanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-(4-{[N-(2-carboxietil)-N-(15-carboxipenta-decanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi] acetilamino) etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-carboxinonadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi] acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2

[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi] acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][3-(4-Imidazolil)Propionil7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-(carboximetil-amino)acetilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-3(S)-Sulfopropionilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(l7-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-amida; N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)amida; Aib8,Lys26(N-épsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(pentadecanoilamino)-4-carboxibutirilamino)etoxi)etoxi]acetil)etoxi) etoxi)acetil)}), Arg34)GLP-1 ^h (7-37)-OH; N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17-carboxiheptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino]etoxi) etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-alfa7-formil, N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoil-amino)-4(S)-carboxi-butirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-dicarboxipropil) carbamoil)pentadecanoilamino)-(S)-4-carboxibutirilamino] etoxi)etoxi] etoxi}etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17-carboxi-heptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)-carboxibutiril-amino)etoxi) etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34] GLP-1(7-37); N-épsilon26-{(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-(19-carboxi-nonadecanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino) butirilamino} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-4-(17-carboxiheptadecanoil-amino)-4(S)-carboxibutiril-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]etoxi} etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(l7-carboxiheptadecanoilamino)-4-carboxibutirilamino) etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi)acetil)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)amida; N-épsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); y N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino] etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37). En una modalidad el péptido GLP-1 es N-épsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(s)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)]decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}, N-épsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxi-fenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH (Compuesto A).

En una modalidad el péptido GLP-1 es N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), conocido también como semaglutida.

En una modalidad los péptidos GLP-1 pueden producirse mediante derivatización apropiada de una cadena principal peptídica apropiada que se ha producido mediante tecnología de ADN recombinante o mediante síntesis peptídica (por ejemplo, síntesis en fase sólida de tipo Merrifield) como se conoce en la técnica de síntesis de péptidos y química de péptidos.

En una modalidad la producción de péptidos similares a GLP-1(7-37) y análogos de GLP-1 se conoce bien en la técnica. La porción GLP-1 del péptido GLP-1 (o los fragmentos de este) puede producirse, por ejemplo, mediante síntesis peptídica clásica, por ejemplo, síntesis peptídica en fase sólida mediante el uso de química t-Boc o Fmoc u otras técnicas bien establecidas, ver, por ejemplo, Greene y Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999, Florencio Zaragoza Dorwald, “Organic Synthesis on solid Phase”, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, y “Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”, editado por W.C. Chan y P.D. White, Oxford University Press, 2000. En una modalidad los péptidos GLP-1 pueden producirse mediante métodos recombinantes, a saber, mediante el cultivo de una célula hospedadora que contiene una secuencia de ADN que codifica el péptido GLP-1 y es capaz de expresar el péptido en un medio nutriente adecuado en condiciones que permitan la expresión del péptido. Los ejemplos no limitantes de células hospedadoras adecuadas para la expresión de estos péptidos son: Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, así como también las líneas celulares de mamíferos BHK o CHO.

En una modalidad los péptidos GLP-1 incluyen aminoácidos no naturales y/o un mimético monopéptido o dipéptido unido covalentemente en el extremo N-terminal puede, por ejemplo, producirse como se describe en la parte experimental. O ver, por ejemplo, Hodgson y otros: "The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids", Chemical Society Reviews, vol. 33, núm. 7 (2004), páginas 422-430; y el documento WO 2009/083549 A1 titulado "Semi-recombinant preparation of GLP-1 analogues".

Sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico

El agente de suministro usado en la presente invención es una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En algunas modalidades, el agente de suministro es un potenciador de la absorción. La fórmula estructural del N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato se muestra en la Fórmula (l).

En algunas modalidades la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico está en la forma de ácido caprílico y/o en la forma de caprilato. En algunas modalidades la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico comprende un catión monovalente, dos cationes monovalentes o un catión divalente. En algunas modalidades la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se selecciona a partir del grupo que consiste en la sal de sodio, la sal de potasio y la sal de calcio del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.

Las sales de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato pueden prepararse mediante el uso del método descrito en, por ejemplo, los documentos WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 o WO2008/028859.

La sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico puede ser cristalina y/o amorfa. En algunas modalidades el agente de suministro comprende el anhidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, un solvato o un tercio de un hidrato de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, así como también sus combinaciones. En algunas modalidades el agente de suministro es una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico como se describe en el documento WO2007/121318. La sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico puede ser cualquiera de sus polimorfos.

En algunas modalidades el agente de suministro es el N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (denominado “SNAC” en la presente descripción), conocido también como el 8-(saliciloilamino)octanoato de sodio.

En algunas modalidades la cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición está en el intervalo de 0,6-3,5 mmol. En algunas modalidades, la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición es al menos 0,6 mmol, tal como se seleccionó del grupo de al menos 0,8 mmol o al menos 0,9 mmol. En algunas modalidades la cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición es de hasta 2,5 mmol. En algunas modalidades la cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición es de 0,6-2,0 mmol. En algunas modalidades la cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es de 1 mmol, tal como 1,08 mmol.

En algunas modalidades, la cantidad de SNAC en la composición está en el intervalo de 100-1000 mg. En algunas modalidades la cantidad de SNAC en la composición es de al menos 150 mg o al menos 250 mg. En algunas modalidades, la cantidad de SNAC en la composición es hasta 800 mg, tal como hasta 700 mg o hasta 600 mg. En algunas modalidades, la cantidad de SNAC en la composición es 300 mg.

En algunas modalidades la relación molar entre el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido GLP-1) y el agente de suministro en la composición es de menos de 10, tal como menos de 5 o menos de 1. En algunas modalidades la relación molar entre el agonista de GLP-1 (es decir, el péptido GLP-1) y el agente de suministro en la composición es menos de 1/10, tal como menos de 1/100 o menos de 5/1000.

Indicaciones Farmacéuticas

La presente invención se refiere, además, a una composición o un gránulo como se define en las reivindicaciones para usar como un medicamento. En una modalidad la composición o el gránulo se administra por vía oral.

En modalidades particulares, la composición o un gránulo puede usarse para los tratamientos médicos siguientes, todos relacionados preferentemente de una manera o de otra con la diabetes:

(i) prevención y/o tratamiento de todas las formas de diabetes, tales como hiperglucemia, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes tipo 1, diabetes no dependiente de insulina, MODY (diabetes de aparición en la madurez de los jóvenes), diabetes gestacional y/o para la reducción de HbA1C;

(ii) retardar o prevenir la progresión de la enfermedad diabética, tal como la progresión en la diabetes tipo 2, retardar la progresión de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT) a diabetes tipo 2 que requiere insulina, y/o retardar la progresión de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina;

(iii) mejorar la función de las células p, tal como disminuir la apoptosis de las células p, aumentar la función de las células p y/o la masa de células p, y/o restablecer la sensibilidad a la glucosa de las células p;

(iv) prevención y/o tratamiento de trastornos cognitivos;

(v) prevención y/o tratamiento de trastornos alimentarios, tales como obesidad, por ejemplo, mediante disminución de la ingestión de alimentos, la reducción del peso del cuerpo, la supresión del apetito, por inducción de saciedad; tratamiento o prevención de los trastornos por atracón, bulimia nerviosa y/u obesidad inducida por la administración de un antipsicótico o un esteroide; la reducción de la motilidad gástrica; y/o el retardo del vaciamiento gástrico; (vi) prevención y/o tratamiento de complicaciones diabéticas, tales como neuropatía, lo que incluye la neuropatía periférica; nefropatía; o retinopatía;

(vii) mejorar los parámetros lipídicos, tales como la prevención y/o el tratamiento de la dislipidemia, la disminución de los lípidos séricos totales; disminución de HDL; disminución de LDL densa y pequeña; disminución de VLDL: disminución de triglicéridos; reducción del colesterol; aumentar HDL; reducir los niveles plasmáticos de lipoproteína a (Lp(a)) en un humano; inhibir la generación de apolipoproteína a (apo(a)) in vitro y/o in vivo;

(iix) prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como el síndrome X; aterosclerosis; infarto de miocardio; enfermedad coronaria; accidente cerebrovascular, isquemia cerebral; una enfermedad cardíaca temprana o cardiovascular temprana, tal como la hipertrofia ventricular izquierda; enfermedad de la arteria coronaria; hipertensión esencial; emergencia hipertensiva aguda; cardiomiopatía; insuficiencia cardíaca; tolerancia al ejercicio; insuficiencia cardíaca crónica; arritmia; disritmia cardíaca; síncope, aterosclerosis; insuficiencia cardíaca crónica leve; angina de pecho; reoclusión de derivación cardíaca; claudicación intermitente (aterosclerosis obliterante); disfunción diastólica; y/o disfunción sistólica;

(ix) prevención y/o tratamiento de enfermedades gastrointestinales, tales como síndrome inflamatorio del intestino; síndrome del intestino delgado o enfermedad de Crohn; dispepsia; y/o úlceras gástricas;

(x) prevención y/o tratamiento de enfermedades críticas, tales como el tratamiento de un paciente crítico, un paciente de polinefropatía por enfermedad crítica (CIPNP), y/o un paciente con CIPNP potencial; prevención de enfermedades críticas o desarrollo de CIPNP; prevención, tratamiento y/o curación del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) en un paciente; y/o para la prevención o reducción de la posibilidad de que un paciente sufra de bacteriemia, septicemia y/o choque séptico durante la hospitalización; y/o

(xi) prevención y/o tratamiento del síndrome del ovario poliquístico (PCOS).

En una modalidad particular, la indicación se selecciona del grupo que consiste en (i)-(iii) y (v)-(iix), tal como las indicaciones (i), (ii) y/o (iii); o indicación (v), indicación (vi), indicación (vii), y/o indicación (iix).

En otra modalidad particular, la indicación es (i). En una modalidad particular adicional la indicación es (v). Aún en otra modalidad particular la indicación es (iix).

En una modalidad la invención se refiere a una composición o un gránulo de la invención para el tratamiento de la diabetes u obesidad, en donde dicho gránulo se administra por vía oral. Se prefieren particularmente las siguientes indicaciones: Diabetes tipo 2 y/u obesidad.

Ejemplos

Materiales y métodos

Métodos generales de preparación

Granulación en seco

La granulación en seco se llevó a cabo mediante compactación con rodillos en un Gerteis MINI-PACT0R mediante el uso de rodillos lisos y los ajustes se enumeran en la Tabla 1.

Tabla 1. A r l r n l i n n n l m r n r ill

La fuerza de compactación con rodillo, es decir, la fuerza entre los rodillos del compactador con rodillos al compactar materiales en una tira continua de material comprimido, se determinó mediante un transductor de presión que convierte la presión hidráulica en señal eléctrica; la fuerza de compactación del rodillo puede medirse en kiloNewton (kN) o en kiloNewton por ancho del rodillo (kN/cm).

Después de la granulación en seco, se llevó a cabo la trituración de las piezas moldeadas en gránulos.

Preparación de comprimidos

Los comprimidos se produjeron en un Korsch PH106 o un Fette 102i montado con un alimentador por gravedad y un único conjunto de punzones que dan como resultado comprimidos ovales convexos de 13 mm x 7,5 mm sin estrías. La velocidad de la prensa del Korsch PH106 se estableció alrededor de 25 rpm y la contrapresión se ajustó a 40 kN. La velocidad de la prensa del Fette 102i se estableció alrededor de 20 rpm. El volumen de llenado se ajustó para obtener comprimidos con un peso objetivo de 407,7 mg. La fuerza de compresión se estableció para obtener comprimidos con una resistencia a la compresión de alrededor de 180 ± 20 N para el Korsch PH106 y de alrededor de 128 N para el Fette 102i.

Resistencia a la trituración de los comprimidos

La resistencia a la trituración de los comprimidos se determinó de acuerdo con la sección 2.9.8 en la Farmacopea Europea 7.5, 7ma edición de 2012 y con una velocidad de mandíbula de 20 N/s.

Métodos Generales de Detección y Caracterización

Ensayo (I): Prueba de disolución

La prueba de disolución se realizó con el aparato 2 de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos 35 mediante el uso de una velocidad de rotación de la paleta de 50 rpm. Para pruebas a pH 1,0, 2,5 o 6,8, el medio de disolución de 500 ml del ácido clorhídrico 0,1 N (pH 1,0), tampón de ftalato 0,05 M (pH 2,5) o tampón de fosfato 0,05 M (pH 6,8), respectivamente, se usó a una temperatura de 37 °C. Todos los medios de disolución tenían un contenido de Tween80 al 0,1 %. Las alícuotas de muestra se extrajeron a intervalos apropiados y las muestras con medio ácido se neutralizaron con fosfato de sodio tribási

muestras se determinaron mediante el uso de un método de RP-HPLC para la detección dual de SNAC y GLP-1 (por ejemplo, semaglutida). El método de HPLC se basó en la elución en gradiente en una columna C₈. El sistema solvente fue ácido trifluoroacético y acetonitrilo con detección UV a 210 y 335 nm. Los contenidos de las muestras se calcularon en base al área del pico de los picos de SNAC y GLP-1 (por ejemplo, semaglutida) en el cromatograma con relación a las áreas de los picos de las referencias de SNAC y GLP-1 (por ejemplo, semaglutida), respectivamente. Las cantidades liberadas de SNAC y GLP-1 (por ejemplo, semaglutida) se calcularon como porcentajes de los contenidos nominales en el comprimido, es decir, 300 mg/comprimido de SNAC y 10 mg/comprimido de GLP-1 (por ejemplo, semaglutida) y después se corrigieron opcionalmente por los contenidos reales en los comprimidos. El contenido real en los comprimidos se determinó mediante el uso del Ensayo (III). Ensayo (II): Biodisponibilidad en perros

Animales, dosificación y muestreo de sangre: Se incluyeron en el estudio perros beagle machos y hembras, con un peso de aproximadamente 6-22 kg durante el período de estudio. Los perros se dosificaron en ayunas y los perros se alimentaron aproximadamente 4 horas después de la dosificación. Las formulaciones se administraron por administración oral a los perros, típicamente en grupos de 8 (tal como 4 machos y 4 hembras).

Los estudios de biodisponibilidad se realizaron como estudios de dosis única (SD) o estudios de dosis múltiples (MD). En los estudios de MD, la formulación se administró con cinco ocasiones consecutivas de dosificación en cada estudio (dosificación una vez al día).

Se tomaron muestras de sangre para cubrir el perfil farmacocinético. Un ejemplo de un régimen de muestreo de sangre de SD podría ser los siguientes puntos de tiempo: predosis, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 y 240 horas después de la dosificación. Un ejemplo de un régimen de muestreo de sangre de MD podría ser los siguientes puntos de tiempo: predosis, 0,5, 1,5 y 3 horas después de la dosificación después de cada ocasión de dosificación y un régimen de muestreo de sangre equivalente a un régimen de muestreo de sangre de SD después de la última ocasión de dosificación.

Preparación del plasma: Todas las muestras de sangre se recolectaron en tubos de ensayo que contenían EDTA para la estabilización y se mantuvieron en hielo hasta la centrifugación. El plasma se separó de la sangre completa mediante centrifugación y el plasma se almacenó a -20 °C o menos hasta el análisis.

Análisis de las muestras de plasma: El plasma se analizó para determinar la semaglutida mediante el uso de un inmunoensayo luminiscente de canalización de oxígeno (LOCI). El ensayo LOCI utiliza perlas donadoras recubiertas con estreptavidina y perlas aceptoras conjugadas con un anticuerpo monoclonal que se une a una región molecular media de GLP-1 (por ejemplo, semaglutida). El otro anticuerpo monoclonal, específico para un epítopo del extremo N-terminal, se biotiniló. En el ensayo, los tres reactivos se combinaron con el GLP-1 (por ejemplo, semaglutida) lo que forma un inmunocomplejo con dos sitios. La iluminación del complejo liberó átomos de oxígeno singlete de las perlas donantes que se canalizaron hacia las perlas aceptoras y desencadenaron la quimioluminiscencia que se midió en un lector de placas Envision. La cantidad de luz fue proporcional a la concentración de semaglutida y el límite inferior de cuantificación (LLOQ) en plasma fue 100 μM.

Cálculos Farmacocinéticos: Los datos de concentración plasmática de GLP-1 (por ejemplo, semaglutida) se sometieron a análisis farmacocinético no compartimental mediante el uso del programa informático WinNonlin basado en PC, versión 5.2 o posterior (Pharsight, Mountain View, CA. 94041, Estados Unidos). Para cada perro individual se estimaron los siguientes parámetros farmacocinéticos: Årea bajo la curva (AUC), y AUC normalizada por dosis (AUC/D). La biodisponibilidad (F) se calculó como la fracción absorbida (en %) en función de la AUC normalizada por dosis (AUCinf./D) después de la administración oral e intravenosa. Los resúmenes de las estadísticas de los resultados farmacocinéticos se presentaron como media aritmética.

Ensayo (III): Análisis de la cantidad de GLP-1 y SNAC

Para el análisis del ensayo, los comprimidos se disolvieron mediante el uso de Na₂ HPO₄ 0,05 M con Tween20 al 0,01 % como tampón de extracción. El contenido de la muestra se determinó mediante el uso de un método RP-HPLC para la detección dual de SNAC y GLP-1 (por ejemplo, semaglutida). El método de HPLC se basó en elución en gradiente en una columna C₈. El sistema solvente fue ácido trifluoroacético y acetonitrilo con detección UV a 210 y 335 nm. Los contenidos de las muestras se calcularon en base al área del pico de los picos de SNAC y GLP-1 (por ejemplo, semaglutida) en el cromatograma con relación a las áreas de los picos de las referencias de SNAC y GLP-1 (por ejemplo, semaglutida), respectivamente. El contenido se informó como el promedio de 10 comprimidos.

Ejemplo 1: Preparación de composiciones de los comprimidos que comprenden GLP-1 y SNAC

Las composiciones de los comprimidos que comprenden GLP-1 y SNAC se prepararon con los componentes que se muestran en la Tabla 2. El compuesto A es N-épsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi) decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}, N-épsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxi-fenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH.

Tabla 2. Com osición de las com osiciones de los com rimidos

Las composiciones de los comprimidos se prepararon mediante la mezcla de los componentes que se enumeran en la Tabla 2 de maneras diferentes. Las composiciones de los comprimidos consisten en un primer tipo de gránulos, en algunos casos un segundo tipo de gránulos, así como también ingredientes extragranulares mezclados con el primer tipo de gránulos y, si está presente, el segundo tipo de gránulos. La preparación de gránulos mediante compactación con rodillos y la preparación de los comprimidos a partir de las composiciones de los comprimidos se realizaron como se describe en la sección Métodos Generales de Preparación. El diseño de las composiciones de los comprimidos se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3. Diseño de composiciones de los comprimidos (la cantidad de cada componente en mg/comprimido se muestra entre aréntesis

Los detalles adicionales de la preparación de las composiciones de los comprimidos se proporcionan más abajo. Composición de comprimido B

El estearato de magnesio para la primera fracción de gránulos se pasó a través de un tamiz de 355 μm. El estearato de magnesio se mezcló manualmente con SNAC en un recipiente de acero inoxidable en los volúmenes correspondientes. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica mediante mezclado durante alrededor de 60 s hasta que la mezcla fue homogénea visualmente. La cantidad restante de SNAC se transfirió a una mezcladora y se premezcló durante 2 min a 25 rpm. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio se añadió a la mezcladora y el proceso de mezclado se realizó durante 20 min a 25 rpm. La mezcla se compactó con rodillos. Los gránulos se tamizaron a través de una malla de 180 μm.

La semaglutida, la celulosa microcristalina y la povidona para la segunda fracción de gránulo se pesaron directamente en un recipiente de acero inoxidable en el orden de cantidades decrecientes y se mezclaron manualmente durante al menos 3 min hasta ser homogénea visualmente antes de transferir la premezcla a una botella Duma de 1000 ml. La botella Duma se cerró con una tapa y se volteó manualmente en un movimiento similar a Turbula durante 1 min. La mezcla se compactó con rodillos.

Los dos tipos de gránulos se añadieron a un contenedor de mezcla en orden de contenido decreciente y se mezclaron durante 5 minutos a 32 rpm. Se mezcló estearato de magnesio extragranular con la mezcla de gránulos mediante mezclado manual mediante el uso de duplicación de volumen seguido de 30 s de mezclado en el mezclador Turbula a 32 rpm. Se prepararon comprimidos a partir de esta composición.

Composición de comprimido C

El estearato de magnesio para la fracción de gránulos se pasó a través de un tamiz de 355 μm. El estearato de magnesio se mezcló manualmente con SNAC en un recipiente de acero inoxidable en los volúmenes correspondientes. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica mediante mezclado durante alrededor de 60 s hasta que la mezcla fue homogénea visualmente. La cantidad restante de SNAC se transfirió a una mezcladora y se premezcló durante 2 min a 25 rpm. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio se añadió a la mezcladora y el proceso de mezclado se realizó durante 20 min a 25 rpm. La semaglutida se diluyó geométricamente mediante el uso del SNAC y el estearato de magnesio mezclados en la mezcladora mediante el mezclado manual de estos durante al menos 60 s hasta ser homogénea visualmente. La premezcla se añadió después al SNAC y estearato de magnesio mezclados. La etapa de mezclado se finalizó mediante mezclado en la mezcladora durante 10 min a 25 rpm. La mezcla se compactó con rodillos.

Los gránulos y todos los otros constituyentes, excepto el estearato de magnesio extragranular, se añadieron a un contenedor de mezcla en orden de contenido decreciente y se mezclaron durante 5 minutos a 32 rpm. Se mezcló estearato de magnesio extragranular con la mezcla de gránulos mediante mezclado manual mediante el uso de duplicación de volumen seguido de 30 s de mezclado en el mezclador Turbula a 32 rpm. Se prepararon comprimidos a partir de esta composición.

Composición de comprimido D

El estearato de magnesio para la fracción de gránulos se pasó a través de un tamiz de 355 |jm. El estearato de magnesio se mezcló manualmente con SNAC en un recipiente de acero inoxidable en los volúmenes correspondientes. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica mediante mezclado durante alrededor de 60 s hasta que la mezcla fue homogénea visualmente. La cantidad restante de SNAC se transfirió a una mezcladora y se premezcló durante 2 min a 25 rpm. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio se añadió a la mezcladora y el proceso de mezclado se realizó durante 20 min a 25 rpm. La semaglutida y la povidona se pesaron en un recipiente de acero inoxidable en el orden de cantidades decrecientes y los componentes se mezclaron manualmente hasta ser homogéneos visualmente. Después se realizó una dilución geométrica mediante el uso del SNAC y el estearato de magnesio mezclados en la mezcladora mediante el mezclado manual de estos durante al menos 60 s hasta ser homogéneo visualmente. La premezcla se añadió después al SNAC y estearato de magnesio mezclados. La etapa de mezclado se finalizó en la mezcladora mediante mezclado durante 10 min a 25 rpm. La mezcla se compactó con rodillos.

Los gránulos y la celulosa microcristalina se añadieron a un contenedor de mezcla en orden de contenido decreciente y se mezclaron durante 5 minutos a 32 rpm. Se mezcló estearato de magnesio extragranular con la mezcla de gránulos mediante mezclado manual mediante el uso de duplicación de volumen seguido de 30 s de mezclado en el mezclador Turbula a 32 rpm. Se prepararon comprimidos a partir de esta composición.

Composición de comprimido E

El estearato de magnesio para la fracción de gránulos se pasó a través de un tamiz de 355 jm. El estearato de magnesio se mezcló manualmente con SNAC en un recipiente de acero inoxidable en los volúmenes correspondientes. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica mediante mezclado durante alrededor de 60 s hasta que la mezcla fue homogénea visualmente. La cantidad restante de SNAC se transfirió a una mezcladora y se premezcló durante 2 min a 25 rpm. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio se añadió a la mezcladora y el proceso de mezclado se realizó durante 20 min a 25 rpm. La semaglutida, la celulosa microcristalina y la povidona se pesaron en un recipiente de acero inoxidable en el orden de cantidades decrecientes y los componentes se mezclaron manualmente hasta ser homogéneos visualmente. Después se realizó una dilución geométrica mediante el uso del SNAC y el estearato de magnesio mezclados en la mezcladora mediante el mezclado manual de estos durante al menos 60 s hasta ser homogéneo visualmente. La premezcla se añadió después al SNAC y estearato de magnesio mezclados. La etapa de mezclado se finalizó en la mezcladora mediante mezclado durante 10 min a 25 rpm. La mezcla se compactó con rodillos.

El estearato de magnesio extragranular se mezcló con los gránulos mediante mezclado manual mediante el uso de duplicación de volumen seguido de 30 s de mezclado en el mezclador Turbula a 32 rpm. Se prepararon comprimidos a partir de esta composición.

Composición de comprimido F

El estearato de magnesio para la fracción uno de gránulos se pasó a través de un tamiz de 355 jm . El estearato de magnesio se mezcló manualmente con SNAC en un recipiente de acero inoxidable en los volúmenes correspondientes. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica mediante mezclado durante alrededor de 60 s hasta que la mezcla fue homogénea visualmente. La cantidad restante de SNAC se transfirió a una mezcladora y se premezcló durante 2 min a 25 rpm. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio se añadió a la mezcladora y el proceso de mezclado se realizó durante 20 min a 25 rpm. La celulosa microcristalina se diluyó geométricamente mediante el uso del SNAC y el estearato de magnesio mezclados en la mezcladora mediante el mezclado manual de estos durante al menos 60 s hasta ser homogéneo visualmente. La premezcla se añadió después al SNAC y estearato de magnesio mezclados. La etapa de mezclado se finalizó mediante mezclado en la mezcladora durante 10 min a 25 rpm. La mezcla se compactó con rodillos.

La semaglutida, la celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC Biopolymer) y la povidona (Kollidon 90F, BASF) para la fracción de gránulo dos se pesaron directamente en un recipiente de acero inoxidable en el orden de cantidades decrecientes y se mezclaron manualmente durante al menos 3 min hasta ser homogénea visualmente antes de transferir la premezcla a una botella Duma de 500 ml. La botella Duma se cerró con una tapa y se volteó manualmente en un movimiento similar a Turbula durante 1 min. La mezcla se compactó con rodillos.

Los dos tipos de gránulos se añadieron a un contenedor de mezcla en orden de contenido decreciente y se mezclaron durante 5 minutos a 32 rpm. Se mezcló estearato de magnesio extragranular con la mezcla de gránulos mediante mezclado manual mediante el uso de duplicación de volumen seguido de 30 s de mezclado en el mezclador Turbula a 32 rpm. Se prepararon comprimidos a partir de esta composición.

Composición de comprimido G

El estearato de magnesio para la primera fracción de gránulos se pasó a través de un tamiz de 355 jm. El estearato de magnesio se mezcló manualmente con SNAC en una bolsa de plástico en los volúmenes correspondientes. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica mediante mezclado durante alrededor de 60 s. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio se añadió a la mezcladora seguido de la adición del SNAC restante y el proceso de mezclado se realizó durante 50 min a 25 rpm. La mezcla se compactó con rodillos. Los gránulos se tamizaron a través de una malla de 1000 y 90 μm.

El compuesto A, la celulosa microcristalina y la povidona para la segunda fracción de gránulos se pesaron directamente en un recipiente de acero inoxidable en el orden de cantidades decrecientes y se mezclaron manualmente durante al menos 3 min hasta ser homogéneo visualmente antes de transferir la premezcla a una botella Duma de 500 ml. La botella Duma se cerró con una tapa y se volteó manualmente en un movimiento similar a Turbula durante 3 min. La mezcla se compactó con rodillos.

Los dos tipos de gránulos se añadieron a un contenedor de mezcla y se mezclaron durante 20 minutos a 25 rpm. Se pasó estearato de magnesio extragranular a través de un tamiz de 355 μm y se mezcló con la mezcla de gránulos mediante mezclado manual mediante el uso de duplicación del volumen seguido de mezclado durante 2 min en el mezclador Turbula a 25 rpm. Se prepararon comprimidos a partir de esta composición.

Composición de comprimido H

El estearato de magnesio para la fracción uno de gránulos se pasó a través de un tamiz de 355 μm. El estearato de magnesio se mezcló manualmente con SNAC en una bolsa de plástico en los volúmenes correspondientes. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica mediante mezclado durante alrededor de 60 s. La premezcla de SNAC y estearato de magnesio se añadió a la mezcladora seguido de la adición del SNAC restante y el proceso de mezclado se realizó durante 50 min a 25 rpm. Después se añadió celulosa microcristalina al SNAC y el estearato de magnesio mezclados y la etapa de mezclado se finalizó mediante mezclado en la mezcladora durante 20 min a 25 rpm. La mezcla se compactó con rodillos.

El compuesto A, la celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC Biopolymer) y la povidona (Kollidon 90F, BASF) para la fracción de gránulos dos se pesaron directamente en un recipiente de acero inoxidable en el orden de cantidades decrecientes y se mezclaron manualmente durante al menos 3 min hasta ser homogéneo visualmente antes de transferir la premezcla a una botella Duma de 500 ml. La botella Duma se cerró con una tapa y se volteó manualmente en un movimiento similar a Turbula durante al menos 3 min. La mezcla se compactó con rodillos. Los dos tipos de gránulos se añadieron a un contenedor de mezcla y se mezclaron durante 20 minutos a 25 rpm. El estearato de magnesio extragranular se pasó a través de un tamiz de 355 μm y se mezcló con la mezcla de gránulos mediante mezclado manual mediante el uso de duplicación de volumen seguido de 2 min de mezclado en el mezclador Turbula a 25 rpm. Se prepararon comprimidos a partir de esta composición.

Ejemplo 2: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de comprimido B

La disolución de semaglutida y SNAC de la composición de comprimido B se determinó mediante el uso del Ensayo (I) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 4. Los resultados corregidos se ajustaron para el contenido de semaglutida o SNAC determinado por análisis mediante el uso del Ensayo (III) descrito en la presente descripción. Los resultados corregidos muestran que el SNAC se liberó más rápido que la semaglutida durante los primeros 20 min de disolución. Además, muestra que la diferencia entre la liberación más rápida de SNAC en comparación con la semaglutida es la mayor en el medio de disolución con un valor de pH de 2,5. Por último, el dato demuestra que en los medios de disolución con valores de pH de 1,0 y 2,5, la cantidad de SNAC disuelto alcanza su máximo en los 45 y 30 min iniciales, respectivamente.

T l 4. Di l i n m l i NA rir l m i i n m rimi B

Ejemplo 3: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de comprimido C

La disolución de semaglutida y SNAC de la composición de comprimido C se determinó mediante el uso del Ensayo (I) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 5. Los resultados muestran que el SNAC se liberó más lentamente que la semaglutida después de los 5 min iniciales de disolución en los medios de disolución con valores de pH bajos de 1,0 y 2,5. Los resultados corregidos se ajustaron para el contenido de semaglutida o SNAC determinado por análisis mediante el uso del Ensayo (III) descrito en la presente descripción. Durante los 5 min iniciales de la disolución corregida en el medio de disolución con el valor de pH de 2,5, el SNAC se liberó con la misma rapidez que la semaglutida. Además, los valores de disolución corregidos muestran que el SNAC se liberó más rápido que la semaglutida en el medio de disolución con un valor de pH de 6,8.

Tabla 5. Disolución de sema lutida SNAC de la com osición de com rimido C

Ejemplo 4: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de comprimido D

La disolución de semaglutida y SNAC de la composición de comprimido D se determinó mediante el uso del Ensayo (I) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 6. Los resultados muestran que el SNAC se liberó más lentamente que la semaglutida después de los 5 min iniciales de disolución en los medios de disolución con valores de pH bajos de 1,0 y 2,5. Los resultados corregidos se ajustaron para el contenido de semaglutida o SNAC determinado por análisis mediante el uso del Ensayo (III) descrito en la presente descripción. Durante los 5 min iniciales de la disolución corregida en el medio de disolución con el valor de pH de 2,5, el SNAC se liberó igualmente rápido con semaglutida. Además, los valores de disolución corregidos muestran que el SNAC se liberó más rápido que la semaglutida en el medio de disolución con un valor de pH de 6,8.

Tabla 6. Disolución de sema lutida SNAC de la com osición de com rimido D

Ejemplo 5: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de comprimido E

La disolución de semaglutida y SNAC de la composición de comprimido E se determinó mediante el uso del Ensayo (I) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 7. Los resultados corregidos se ajustaron para el contenido de semaglutida o SNAC determinado por análisis mediante el uso del Ensayo (III) descrito en la presente descripción. Los resultados muestran que el SNAC se liberó más lentamente que la semaglutida durante todo el tiempo de disolución en un medio de disolución con un valor de pH de 1,0. En un medio de disolución con un valor de pH de 2,5, los resultados muestran que el SNAC se liberó inicialmente más rápido que la semaglutida durante los 10 a 15 min iniciales de disolución antes de volverse más lento. Además, los datos muestran que en medio de disolución con un valor de pH de 2,5, la cantidad de SNAC disuelto alcanza su máximo en los 20 min iniciales. Por último, los valores de disolución corregidos muestran que el SNAC se liberó más rápido que la semaglutida en el medio de disolución con un valor de pH de 6,8.

T l 7. Di l i n m l i NA rir l m i i n m rimi E

Ejemplo 6: Disolución de GLP-1 y SNAC de la composición de comprimido F

La disolución de semaglutida y SNAC a partir de la composición de comprimido F se determinó mediante el uso del Ensayo (I) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 8. Los resultados corregidos se ajustaron para el contenido de semaglutida o SNAC determinado por análisis mediante el uso del Ensayo (III) descrito en la presente descripción. Los resultados corregidos muestran que el SNAC se liberó más rápido que la semaglutida durante los 20 a 30 min iniciales de disolución. Además, muestra que la diferencia entre la liberación más rápida de SNAC en comparación con la semaglutida es la mayor en el medio de disolución con un valor de pH de 2,5. Por último, los datos muestran que, en un medio de disolución con un valor de pH de 2,5, la cantidad de SNAC disuelto alcanza su máximo en los 30 min iniciales.

T l . Di l i n m l i NA rir l m i i n m rimi F

Ejemplo 7: Biodisponibilidad de GLP-1 en perros a partir de las composiciones de los comprimidos B-F La biodisponibilidad de GLP-1 a partir de las composiciones de los comprimidos B-F se determinó en perros de acuerdo con el Ensayo (II) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9. Biodi ni ili LP-1 n rr rir l m i i n l m rimi B-F

Los resultados muestran que la composición de comprimido F proporcionó una biodisponibilidad del 1,0 %. Los resultados muestran que la composición de comprimido B proporcionó una biodisponibilidad del 0,7 %. Los resultados muestran que la composición de comprimido C proporcionó una biodisponibilidad del 0,5 %. Los resultados muestran que la composición de comprimido E proporcionó una biodisponibilidad del 0,4 %. Los resultados muestran que la composición de comprimido D proporcionó una biodisponibilidad del 0,3 %.

Ejemplo 8: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de comprimido G

La disolución del Compuesto A y SNAC a partir de la composición de comprimido G se determinó mediante el uso del Ensayo (I) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 10. Los resultados muestran que el SNAC se liberó más rápido que el Compuesto A durante los 20 min iniciales de disolución. Además, muestra que la diferencia entre la liberación más rápida de SNAC en comparación con el Compuesto A es la mayor en el medio de disolución con un valor de pH de 2,5. Por último, los datos muestran que, en los medios de disolución con un valor de pH de 2,5, la cantidad de SNAC disuelto alcanza su máximo en los 45 min iniciales, respectivamente.

T l 1. Di l i n l m A NA rir l m i i n m rimi

Ejemplo 9: Disolución de GLP-1 y SNAC a partir de la composición de comprimido H

La disolución del Compuesto A y SNAC a partir de la composición de comprimido H se determinó mediante el uso del Ensayo (I) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 11. Los resultados muestran que el SNAC se liberó más rápido que el Compuesto A durante los 20 min iniciales de disolución. Además, muestra que la diferencia entre la liberación más rápida de SNAC en comparación con el Compuesto A es la mayor en el medio de disolución con un valor de pH de 2,5. Por último, los datos muestran que, en un medio de disolución con un valor de pH de 2,5, la cantidad de SNAC disuelto alcanza su máximo en los 30 min iniciales.

T l 11. Di l i n l m A NA rir l m i i n m rimi H

Ejemplo 10: Biodisponibilidad de GLP-1 en perros a partir de las composiciones de los comprimidos G-H La biodisponibilidad de GLP-1 a partir de las composiciones de los comprimidos G-H se determinó en perros de acuerdo con el Ensayo (II) descrito en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 12.

Tabla 12. Bioi ni ili LP-1 n rr rir l m ii n l m rimi -H

Los resultados muestran que la composición de comprimido G proporcionó una biodisponibilidad del 2,1 %. Los resultados muestran que la composición de comprimido H proporcionó una biodisponibilidad del 2,5 %.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para producir un gránulo que consiste en una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante y/o un relleno, en donde el proceso comprende las etapas:

a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (tal como SNAC) con un lubricante y/o un relleno; y

b) granulación en seco de la mezcla de la etapa a.

2. Un gránulo que se obtiene mediante el proceso como se define en la reivindicación 1.

3. Una composición farmacéutica que comprende un gránulo que se produce de acuerdo con la reivindicación 1.

4. Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un péptido GLP-1, en donde el proceso comprende las etapas:

i. producir un gránulo que consiste en una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, un lubricante y/o un relleno al:

a) mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante, tal como estearato de magnesio y/o un relleno, tal como celulosa microcristalina;

b) granulación en seco de la mezcla de la etapa a;

ii. mezclar los gránulos que se obtienen en la etapa b) con una composición que comprende un péptido GLP-1; y

iii. opcionalmente añadir más lubricante, tal como estearato de magnesio.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 4, en donde dicha granulación en seco es compactación con rodillos.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es SNAC.

7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en donde dicho péptido GLP-1 es semaglutida.

8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4-7, en donde dicha etapa de mezclado que comprende mezclar una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico con un lubricante y/o un relleno antes de la granulación en seco tiene una duración de al menos 20 minutos, tal como al menos 30 minutos o al menos 40 minutos, tal como 50 minutos.

9. Una composición farmacéutica que se produce de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-8.

10. Una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 y 9 para usar en medicina, tal como para el tratamiento de diabetes u obesidad, en donde dicha composición se administra por vía oral.